Похідні 4-фенілпіперидину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція

1 Сполука і фармацевтично прийнятні солі, що мають формулу 1 X Де R - 3'4'-метилендюксифенільна група, R1 - водень, трифтор(Сі 4)алкіл, алкіл або алкініл, X - водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, метилтю або аралкокси, R2 С-і-С-ю алкільна група, фенільна група, необов'язково заміщена однією або декількома наступними групами - С-і-С-ю алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - пдроксигрупою, - і/або алкоксигрупою 2 Сполука згідно з пунктом 1, де R група є 3'4'метилендюксифенільною групою формули о і R1 є воднем 3 Сполука згідно з пунктом 1 або 2, де X група переважно є фторгрупою, приєднаною в позиції 4 до фенільного кільця 4 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де R2 група є С1-С4 алкільною групою 5 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-4, де R2 група є С1-С2 алкільною групою 6 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що має розчинність при 20°С, принаймні, 10 мг на мл води 7 Сполука згідно з пунктом 6, що має розчинність у воді, принаймні, 100, переважно 500 і найбільш переважно 1000 мг/мл 8 Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, вибрана з групи, що складається головним чином з - пароксетину м етан сул ьфон ату (формула 1), де X - фтор у п-положенні, R - 3'4'метилендюксифеніл, R1 - водень і R2 - метил, - пароксетину бензол сул ьфон ату (формула 1), де X фтор у п-позицм, R - 3'4'метилендюксифеніл, R1 - водень і R2 - феніл, - пароксетину п-толуол сул ьфон ату (формула 1), де X фтор у п-позицм, R - 3'4'метилендюксифеніл, R1 - водень і R2 - метил, феніл, - пароксетину п-хлорбензолсульфонату (формула 1), де X фтор у п-позицм, R - 3'4'метилендюксифеніл, R1 - водень і R2 -хлорфеніл, 9 Спосіб отримання сполуки згідно з будь-яким з попередніх пунктів, який полягає в тому, що змішують сполуку, и сіль і/або основу, що має формулу II О 1 со Ю 53707 X OR Де - R - 3'4'-метилендюксифенільна група, - R1- водень, трифтор(Сі 4)алкіл, алкіл або алкініл, - X - водень, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси, галоген, метилтю або аралкокси, з сульфоновою кислотою загальної формули F?2SO3H, де R2- С-і-С-ю алкільна група, - фенільна група, необов'язково заміщена однією або декількома наступними групами - С-і-С-ю алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - пдроксигрупою, - і/або алкоксигрупою, з утворенням розчину, з якого може бути виділена тверда речовина, що утворилася 10 Спосіб отримання сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-8 у формі сольвату, який полягає втому, що змішують сполуку, згідно з будь-яким з пунктів 1-8, з реагентом, вибраним із групи, що складається, головним чином, з води метанолу етанолу 11 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8 або и сольват, отримані способом згідно з пунктом 9 або 10 12 Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8 і 11 для використання як медикаменту 13 Медикамент, що включає сполуку, згідно з будь-яким з пунктів 1-8, 11, 12 і фармацевтично прийнятні носи і/або розчинники 14 Спосіб отримання солі, який полягає в тому, що змішують сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1 -8 з реагентом, вибраним із групи, що складається, ГОЛОВНИМ ЧИНОМ, ІЗ хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, йодоводневої кислоти, оцтової кислоти, пропюновоі кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, ембоновоі/памової кислоти, сірчаної кислоти 15 Сіль, отримана згідно зі способом за пунктом 16 16 Сіль ЗГІДНО З пунктом 17, що має чистоту, принаймні, 90 мас%, переважно, принаймні, 95 мас% і більш переважно, принаймні, 98 мас% 17 Малеат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98% 18 Ацетат пароксетину, що має чистоту, принаймні, 98% 19 Спосіб отримання вільних основ, що включає змішування сполуки згідно з будь-яким з пунктів 18, 11 з органічногю і/або неорганічною основою 20 Спосіб згідно з пунктом 21, де основа вибрана з групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду амонію, карбонату натрію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піридину 21 Вільна основа, отримана способом згідно з пунктом 21 або 22, що має чистоту, принаймні, 95 % і більш переважно, принаймні, 98% 22 Вільна основа пароксетину згідно з пунктом 23, що має чистоту, принаймні, 98% Даний винахід стосується групи тризаміщених, 4-фенілпіперидинів, процесу створення таких сполук і використання таких сполук для виготовлення медикаментів Сполука пароксетин, транс-4-(4'-фторфеніл)-3(3',4'-метилен-диоксифеноксиметил)піперидин, що має формулу Пароксетин використовується як терапевтичний агент у формі солей фармацевтично прийнятних кислот Перші КЛІНІЧНІ випробування були проведені з ацетатами Відомою використовуваною сіллю пароксетину є пдрохлорид Вважається, що ця сіль є активною субстанцією декількох комерційних фармацевтичних продуктів, наприклад, РахіІ і Seroxat Декілька форм пдрохлориду пароксетину були описані - депдратована форма в декількох кристалічних модифікаціях (РСТ Appl WO 96/24595), - пдратована форма - напівпдрат (ЕР 223403) і в сольватованих формах Порівняння поведінки між депдратованою і пдратованою формами пдрохлориду пароксетину описане в Intl Journal of Pharmaceutics, 42, 135 143(1988) відома і використовується в препаратах для лікування, зокрема, депресії мають непридатні фізико-хімічні характеристики для забезпечення безпечної й ефективної обробки БІЛЬШІСТЬ ІЗ ЦИХ ВІДОМИХ солей пароксетину 53707 в процесі їхнього виробництва і створення кінцевих форм, тому що вони нестабільні (ацетат, малеат) і мають небажану гігроскопічність Крім того, їхнє виробництво за допомогою кристалізації з водних і неводних розчинників звичайно низькопродуктивне і важке, тому що вони звичайно містять невизначену і непередбачену КІЛЬКІСТЬ зв'язаного розчинника, який складно видалити Кристалічний напівпдрат пдрохлориду пароксетину вирішує ці проблеми, але, як стверджується в WO 95/16448, його обмежена фотостабільність викликає небажане забарвлення під час класичної процедури вологого таблетування Крім того, кристалічний напівпдрат пдрохлориду пароксетину проявляє тільки обмежену розчинність у воді Загалом, передбачається, що в тих випадках, коли розчинність у воді низька, наприклад, Змг/л, швидкість розчинення при застосуванні in vivo може обмежуватися швидкістю в процесі абсорбції Водна розчинність напівпдрату пароксетину при кімнатній температурі відносно слабко перевищує цей поріг Об'єктом представленого винаходу є створення сполуки з поліпшеними характеристиками ВІДПОВІДНО ДО першого аспекту, представлений винахід включає сполуку і фармацевтичне прийнятні солі, що мають формулу І R являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену Сі 4 алкілом, алкілтю, алкокси, галогеном, нітро, ациламшо, метилсульфонил або мети лен диокси, або являє собою тетрапдронафтил, - R1 являє собою водень, трифторо (Сі 4) алкіл, алкіл або алкініл, - X являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифторалкіл, гідрокси галоген, метилтю або аралкокси, - R являє собою - Сі - Сю алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома наступними групами - Сі - Сю алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - пдроксигрупою, - і/або алкоксигрупою Винахідники виявили, що ці сполуки проявляють гарну стабільність і дуже високу розчинність Це є перевагою, тому що високі концентрації сполуки можуть бути отримані в маленьких об'ємах R група переважно є 3, 4 метилендюксифенільною групою формули X група переважно є фтором, приєднаною в позиції 4 до фенільного кільця R2 група, переважно, є Сі - С4 алкільною групою, і, найбільш переважно, Сі - C-z алкільною групою, для забезпечення оптимальної розчинності Сполуки можуть мати розчинність, при 20°С, принаймні, 10мг/мл води, переважно вони мають розчинність у воді, принаймні, 100, наприклад, 500 і, найбільш переважно, принаймні, 1000мг/мл води У ВІДПОВІДНОСТІ з другим аспектом представлений винахід охоплює процес виготовлення вищезгаданої сполуки, включаючи етапи змішування 4-фенілпіперидиновоі сполуки, солі і /або її основи, що має формулу - R являє собою алкільну або алкінільну групу, що має 1-4 атома вуглецю, або фенільну групу, необов'язково заміщену Сі 4 алкілом, алкілтю, алкокси, галогеном, нітро, ациламшо, метилсульфонил або метилендиокси, або являє собою тетрапдронафтил, - R1 являє собою водень, трифторо (Сі 4) алкіл, алкіл або алкініл, - X являє собою водень, алкіл, що має 1-4 атома вуглецю, алкокси, трифтороалкіл, гідрокси, галоген, метилтю або аралкокси, із сульфоновою кислотою загальної формули R2-SO3H, де R2 являє собою - Сі - Сю алкільну групу, - фенільну групу, необов'язково заміщену одним або великим числом наступних груп - Сі - Сю алкільною групою, - галогеном, - нітрогрупою, - пдроксигрупою, - і/або алкоксигрупою, щоб створити розчин, з наступним відокремленням утвореної сполуки з цього розчину Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з вільної основи 4-фенілпіперидину, що має формулу II, переважно пароксетину, обробкою сульфоновою кислотою, як визначено вище, у відповідному розчиннику, щоб утворення розчину цільової кислотно-адитивної солі, після чого сполука випадає в осад у даному розчині Схема реакції пароксетину вільної основи та сульфонової кислоти є наступною 53707 X X ) Утворення розчину може переважно відбуватися при температурах від приблизно 0°С до температури кипіння розчинника При необхідності розчин може бути очищений обробкою активованим вугіллям, силікагелем або іншими придатними матеріалами Альтернативно, розчин солі згідно з винаходом може бути утворений розчиненням солі 4фенілпіперидину, що має формулу II, з органічною сульфоновою кислотою Наприклад, сполуки даного винаходу можуть бути одержані з пароксетин Сі-Сбкарбоксилату, такого як ацетат, додаванням відповідної органічної сульфокислоти до розчину зазначеного карбоксилату за наступною схемою ,хх:> У ВІДПОВІДНОСТІ з третім аспектом представлений винахід охоплює сполуку, яку можливо отримати цим процесом ВІДПОВІДНО ДО четвертого аспекту представлений винахід стосується використання вищезгаданої сполуки для використання у якості медикаменту і, ВІДПОВІДНО до п'ятого аспекту винахід стосується медикаменту, що містить таку сполуку, та и використання для лікування депресій, обесивно-компульсивних розладів, панічних розладів, булімм, анорексм, болю, ожиріння, сенільного недоумства, мігрені, соціальної фобії, депресії, що виникли внаслідок предменструальної напруги Згідно З ШОСТИМ аспектом представлений винахід стосується використання сполуки даного винаходу в якості реагенту в подальшому синтезі Більш конкретно, сполуки представленого винаходу можуть використовуватися в якості вихідного реагенту для подальшого створення кислотноадитивних солей, наприклад, для подальшого одержання кислотно-адитивних солей пароксетину, шляхом взаємодії з ВІДПОВІДНИМ реагентом, тобто з ВІДПОВІДНОЮ кислотою Наприклад, утворення малеата пароксетину ВІДПОВІДНО ДО представленого винаходу відбувається за наступною схемою реакції і утворення ацетату пароксетину відбувається за наступною схемою реакції Це вигідний шлях, тому що, використовуючи суттєво чисті солі сульфонової кислоти ВІДПОВІДНО до представленого винаходу в якості вихідного реагенту, отримання наступної солі, як вказано вище, приводить в подальшому до утворення солі, що має високу ступінь чистоти Винахідники показали, що такі солі мають наподив високу чистоту Аналогічним чином, сполуки даного винаходу можуть взаємодіяти з основою, такою як неорганічна і/або органічна основа для утворення (вивільнення) вільних основ ВІДПОВІДНИХ сполук Це ілюструється на прикладі пароксетину, коли реакція відбувається згідно з наступною схемою X X ) ВІЛЬНІ ОСНОВИ, вивільнені з сполук представленого винаходу, мають наподив більш високий ступінь чистоти ніж, якби вони утворювалися з використанням відомих методів, що особливо важливо у випадку їхнього використання для виробництва лікарських засобів ВІДПОВІДНО, НОВІ сполуки у першому аспекті даного винаходу можуть також утворювати гідрати і /або сольвати при взаємодії з ВІДПОВІДНИМИ реагентами, тобто з водою і/або розчинником Прикладами таких подальших солей, гідратів і сольватів, наприклад, солей, гідратів і сольватів пароксетину, є пдрохлорид оксалат дипдрат пдробромид сукцинат трипдрат пдройодид тартрат гексапдрат ацетат цитрат метанолат пропюнат ембонат этанолат малеат гем і гідрат фумарат гідрат Винахідники показали, що такі солі мають наподив високий ступінь чистоти Прикладами основ, що можуть використовуватися при отриманні вільних основ, є гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид амонію, карбонат натрію, метиламин, диметиламін, триметиламін, піридин і т п Оскільки сполуки ВІДПОВІДНО ДО представленого винаходу проявляють високу розчинність, вони можуть бути дозовані, наприклад, шляхом ІН'ЄКЦІЙ, у високих концентраціях при невеликих об'ємах розчину, такий метод дозування особливо вигідний при лікуванні деяких пацієнтів, таких, що мають маніакально-депресивний синдром і т п , тобто пацієнтів, що не можуть або не бажають ковтати медикаменти Сполуки представленого винаходу можуть бути подані в різних типах фармацевтичних компо 53707 зицій для лікування людей і тварин Фармацевтичні композиції ВІДПОВІДНО до представленого винаходу містять сполуку даного винаходу самостійно або разом із фармацевтичне прийнятним носієм або розчинником Кращими є композиції для орального застосування (таблетки, капсули), але композиції для парентерального або місцевого застосування також знаходяться в рамках представленого винаходу Високий ступінь розчинності у воді сполук даного винаходу допускає високу швидкість розчинення твердих форм дозування, заснованих на сполуках даного винаходу, під час виділення in vitro, так само як гарну бюдоступність після орального застосування in vivo Таблетки, що містять сполуку представленого винаходу можуть бути виготовлені як за допомогою процедури таблетування, у якій є присутньою вода (наприклад, вологе гранулювання), так і з використанням методів таблетування, де вода відсутня (прямий стиск, сухе гранулювання) і можуть бути покриті оболонкою будь-якими прийнятними способами покриття Даний винахід буде далі пояснено з використанням наступних прикладів і результатів ЕКСПЕРИМЕНТ Зародок кристалу метан сул ьфонату пароксетину був виготовлений таким способом 2,7г (8,2ммоль) пароксетину було розчинено в 15мл гарячого етанолу 1,0г (10,4ммоль) метансульфокислоти додавали в 15мл этанолу і суміш охолоджували до кімнатної температури Після досягнення сумішшю кімнатної температури и переміщували в морозильник при - 20°С на ніч Кристалічна сполука не була отримана Суміш випаровували до сухого залишку, отримуючи масло Після 1-МІСЯЧНОГО знаходження при кімнатній температурі була отримана тверда воскоподібна речовина Частину цієї речовини відбирали, а залишок розчиняли у Юмл ЕЮАс Додавали воскоподібні кристали, і суміш переміщували в морозильник при - 20°С на ніч Осаджувався білий кристалічний продукт Після фільтрації і сушіння у вакуумній печі було отримано 2,5г (5,9ммоль) метансульфонату пароксетину Вихід 72% Цей зародковий кристал потім використовувався в наступних прикладах 1 і З Приклади Приклад 1 Пароксетину метансульфонат із пароксетину До розчину 43,5г (132ммоль) пароксетину, виготовленого з використанням процедури, описаної в Патенті США 4007196, 12,7г (132ммоль) метансульфокислоти додавали до 150мл киплячого етилацетату Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин Потім суміш поміщали на ніч при - 20°С із зародковим кристалом Отриману тверду речовину відфільтровували і промивали 50мл ефіру Отриману білу тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумній печі 47,1г (111ммоль) продукту було отримано 10 Вихід 99,5% Отримані аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл 1 Чистота отриманої сполуки була 98% (HPLC) Приклад 2 Пароксетину бензолсульфонат із пароксетина 3,8г (11,5ммоль) пароксетину розчиняли в Юмл гарячого етилацетату Після чого додавали 1,82 (11,5ммоль) безводної бензолсульфокислоти Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин Суміш випарювали до сухого залишку і розчиняли в дихлорметані, після чого знову випарювали до сухого залишку, отримуючи масло Це масло тверділо при вакуумному випарюванні (0,1мм Нд), утворюючи 5,0г (1,3ммоль) білуватої твердої речовини До цієї твердої речовини додавали 5мл ацетону і суспензію перемішували 5 хвилин, протягом яких була отримана біла суспензія Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі 4,8г (9,9ммоль) продукту було отримано Вихід 85% Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл 1 Чистота отриманої сполуки була 99,4% (HPLC) Приклад З Пароксетину п-толуолсульфонат із пароксетину 5,0г (15ммоль) пароксетину розчиняли в 25мл гарячого етилацетату 2,9г (15ммоль) п-толуолсульфокислоти додавали Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім поміщали в морозильник із зародковим кристалом на 14 годин Тверду речовину відфільтровували і промивали один раз з Юмл н-гексану Отриману тверду речовину висушували протягом ночі у вакуумній печі 4,8г (Юммоль) білої твердої речовини було отримано Вихід 67% Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл 1 Чистота отриманої сполуки була 99,4% (HPLC) Приклад 4 Пароксетину п-хлоробензолсульфонат із пароксетина 1,1г (З.Зммоль) пароксетину розчиняли в Змл гарячого етилацетату 0,76г (З.Зммоль) 90%-ноі пхлоробензолсульфокислоти додавали Суміш залишали при кімнатній температурі протягом 1 години і потім промивали з 5мл води Органічний шар висушували над Na2SO4, видфільтровували і випаровували до сухого залишку з одержанням 1,5г (2,9ммоль) білої твердої речовини Вихід 88% Аналітичні характеристики отриманої сполуки наведені в Табл 1 Чистота отриманої сполуки була 99,4% (HPLC) Приклад 5 Малеат пароксетину з пароксетинметануль1,0г (2,4ммоль) пароксетину метансульфонату 11 розчиняли в 5мл гарячої води До цього розчину додавали 0,32 г (2,8ммоль) малеїнової кислоти Суміш витримували при 4°С протягом ночі, після чого тверда речовина з жовтим маслом випала в осад на дно колби Суміш тверда речовина/масло відфільтровували і промивали 3 рази з 10мл ефіру і висушували у вакуумній печі 0,8г (2,0ммоль) білуватих кристалів було отримано Вихід 85% Чистота отриманої сполуки була 99,5% (HPLC) Приклад 6 Ацетат пароксетину з пароксетину метансул ьфон ату 1,0г (2,4ммоль) метан сул ьфон ату пароксетину було розчинено в 5мл гарячого ізо-пропанолу До цього розчину було додано 0,2г (3,2ммоль) оцтової кислоти Суміш поміщали на ніч при 4°С, після чого тверда речовина випадала в осад Тверду речовину відфільтровували і промивали 3 рази Юмл ефіру і висушували у вакуумній печі 0,5г (1,3ммоль) білих кристалів було отримано Вихід 54% Чистота отриманої сполуки була 99,5% (HPLC) Приклад 7 Пароксетину вільна основа з пароксетину метансульфонату 10,0г (24,0ммоль) метан сул ьфон ату пароксетину було розчинено в 150мл гарячої води і 200мл етилацетата До цього розчину додавали 12,4г (Зіммоль) водного розчину Юваг % NaOH і суспензію перемішували протягом 15 хвилин Шари відокремлювали і водний шар екстрагували один раз з використанням 50мл етилацетату Об'єднані органічні шари промивали один раз ЮОмл води і висушували над Na2SO4 Na2SO4 відфільтровували і один раз промивали 50мл етилацетату Етилацетат випаровували, отримуючи 7,5г (22,8ммоль) маслянистого продукту Вихід 95% Чистота отриманої сполуки була 99,5% (HPLC) 53707 12 Таблі Характеристика еолаи паргаюетину з деяими органічними сульфокислотами R SO5H R=CHs - [парокетину метэнсульфоиЕт| тпл 142°144°С ДСКвривэ (эакоитачаша 10°(ЇВИЛ) початок 1458" 790ДМГ И спектри(КВг см ) 531 646 777 838 931 982 1038 1100 1169 1208 1469 1500 1515 1615 2Ё77 2369 2903 3023 !НЯМР[Ч/ИПН) 19Э(ШД Н ^ , 1Н} 227 Iflm (м Н, СНз 4Н> 2Э5-320(м H!sr H S a c 1Н) 2 4 8 2 6 Ё ( м Нз 1Н) 282-292 Нк«» 2Н) 347 (дд Н, 1Н) 35В-374(м Н ^ ЗН) 5 88 (с Н г 2 Н) 6 10 (дд Н Р 1Н) 633(д Ні Щ 6 S1 (д H s Hte>B Ну 1H) 709 feq H3 Hs 2Щ 7 22 (дд Н г И* 2Н) 8 85(шд NH,,» 1H) 911 (шд N H № 1H) 1ХЯМР(ч/млн) 3 0 0 ( c C s ) 333(0 С,) 39Е(с С4) 41 7 (с вС) 4 4 6 ( 0 С9) 4 5 8 ( 0 Cj) 67 4 (с, С7) 97 S (с, С г ) 1012(0 С-) 1054 (с, ОД 10? 8 (о Crf 115 8 (д, Су Су 128 4|о Ci Crf 1371 (с С а ) 142 0 (с С,) 148 2 (с Q,) 153 Г (с. С,) 181 t (д, Сг) R=CeH( - (пароксетину бензопсульфомат) тпл 55°6tfC 14 спектри (К&- см 1 } 530 5S4 614 689 728 764 8Е8 92S 1D07 1029 1121 1178 1229 1443 1471 1436 1514,1600 1628 2557 2S42 3029 1НЯМР(ч/мпп) 13В(ЩД Н*™ 1Н) 2 1В 2 23 (н H s ^ Щ ) £3S-ZS2(u Н^ !Н) 2 82 (ддд Нд 1Н) 3 0 2 3 1 В ( м На™ Щ^^Щ И», Н ^ г Н ) 337 (да. Нг Щ 348 (д Н, 1Н) 3.60 3 82 (м 5S7 ( с Н г 2Н) 6 Ш ( д д Hs- 1Н] Ё2Э(д Hj- 1Н) 6 80 (д Н« 1Н) 6 Э О (ДД, Hj Из ЇЙ) 7 04 (яд Hj. Pfe 2Н> 740(Д^«ЗН> 7 34 (д ЗЛЖ 2Н) S 31 (ш д. ТаБп1 Харакгер4гегикэ солей гізрокіетину з деякими органічними сульфокислотами fi SO3H 1 3 С - Я М Р ( Ч / М І » І ) 29S(c,Cs) 392(0 Сэ) 41 5 (с С,) 448 {с Се) 470(с Сг) 073{й С-) Э7 8(с Сг) 101 2 (ft ft) 105 Б (с С,) 107 В (с, С в і 1157 (д С„ С э ) 125S(C Cs) 123 6 (с Се) 128 8 (с C s Сі) 13DS,c C J 137 1 (с ад 141 9 (с Сі) 144 1 (с CJ 148 Е (ь Сз) 153 7(0 С ) 1613(0 &У (пароксетшу п-толуопоупь ва(эафюачаша 10°/яаил! початок 151 6 ІЧ сшктри (Кбг ем") 52S 557 671 771 800 В14 821 °36 1000 1028 1100 1157 1186 122Э 1471 1507 1600 2557 2829 3029 1НЯМР{«ЛУИТ*! 1 8 9 ( ш д Н ^ Ш) 2 10 2 SO Ш Н а к CHj 5Н) 2 82(ддд Нд, 1Н) 189 (шд На,, 1Н) 2.10-2^0 (м Н»,с Hs GHa 5Н) г 82 (дзд Н а 1Н) 2 9 7 3 1 Е ( н На» Н 8 м а SH) 338 (д,Нт- 2Н) 606(дд Н^ 1Н) 82ЭШ Нг- 1Н) 6 8 0 ( д , Н , 1Н) 6Э0(дд Hj Ha 2Н) 7 04 (ДД Нт Щ 587 (С Нг ЙН) S06 ЗЛЗІМ Н 7 1Н) 3 5 2 3 7 7 (м Н ! м H ^ Z H ) (ЯП Не- 1Н) 628(д На- 1Н) S 5 S ^ t V Щ 680ідв,Нз Н г 2Н) 705(ДД Н г Не SH) 7 24 (д, СНИ'2Н) S S K i y f t N H ™ 1Н> 9 17 (Ш Д, N H ^ 1H) 13СЯМР(ЧЙ*ПН) 213(0 Су 293(с Gj), 3S 2 (о, С3| 41 5 (о Сд) 4 4 7 ( с ОД 489JC Сг) 67 3 (с, С,) 97 3(е Сг) 101 1 (о, Сг) 105 5 (с ОД 107 В (с C s ) 115 6 (д С 5 С5) 125B(cGJ 1Э9 0(о Ct Сг! 1291 (о CJ 137 2 (с C f ) 140 В (с С ) 141 5 (о С,) 1419 (с С,) 148 2 (с С,) 153 3 161 S (с, С,) 161 8 (д С ) R л-СССаН» - (пзргакатину п-«порбеизалсуяьфонат) т п п 75'Ш°С ІЧ спекїри (КВг ьм ! ) 4S6 557 S43 738,821 1000 10Z9 10SS 1114 1186 1229 1471 1486 1614 1600 1857 2357 3029 1НЯМР(чЛ»1Ян) 1 9 1 ( ш д Hs™ 1Н) 2 15 (ддд Н » Н І !Н) 2 S3 3.3' {и H f c 1И) 2 37 2 52 (м Нэ 1И) 2В1(вдд Нщ„ 2Н) 3 37 (да Н, 1Н) 348 (д Н, 1Н) 3 61 3 81 (ддд, Н« 53707 13 14 відрізнятися від описаних тут Сполуки винаходу є також загалом дуже стабільними і непгроскопічними Повинно бути зрозумілим, що в представленому винаході кислотно-адитивні солі з органічними сульфоновими кислотами є по суті вільними від зв'язаного органічного розчинника Переважно, КІЛЬКІСТЬ зв'язаного органічного розчинника повинна бути меншою, ніж 2,0% (ваг/ваг), у перерахунку на безводну основу Вони, однак, можуть містити кристалізаційну воду і, також, незв'язану воду, тобто воду, що не є водою кристалізації У наступних таблицях 2 і 3 подані результати дослідження гігроскопічності та стабільності (у порівнянні з відомими солями пароксетину) тзбп-і Характерисгока солей ларокоетану з деякими пргэнмними сульфокислотами 1Н> 2.93-3.21 {м На.» Н м в 2Н) 33 37 (яд, Hr 1H) 3 4 9 { f i H r 1 H ) 3S1 3 81 (м Н и . Нв™,2Н) 5 88(с Нг 2Н) ЄО5ІДЙ Нр 1Н] Є27(Д Н г Щ Ё5Й(д, НЕС 1Н) В 91 (дд Hj Hs 2Н) 7 03 ідд Не Hs 2Н) 7 3S & СИгН 2Н) 7 8S (Д S4/H 2Н) Є 78 (ш д PJH™ і н і 9 02{шд,г#-и іні 13С-ЯМР (ч Лллн) ЗО 0 (о С5) 39 З (0 С3) 41 5 (ft Ct) 44 9 {С Се) 47 1 (С ОД 67 З (С С ) 97 9 (с CV) 101 2 (с С-) 105 5 (с, С* > 107 9 (с C s ) 115 8 [Д C j C 6 ) 127 8 {с О,} І2ВВ(С CV С] 132 0(c,Cj) 1370 (с, С ) 1372 (с С ) 141 Э (с С,} 142 0 (с, С.) 148.2 (о Cg-j 153б!о с о 1618 {д ад Сполуки винаходу є кристалічними речовинами з визначеними температурами плавлення, ДСК-кривими і ІЧ-спектрами Не можна виключити, що в різних умовах їх утворення і при специфічних умовах, вони також могли б існувати в кристалічних або поліморфних модифікаціях, що можуть Табл 2 Гігроскопічність деяких солей пароксетину (40°С, 75% відн волог) t=0 0,35 0,70 Вміст ВОДІ (у%) при метансульфонат п -тол ул сул ьфо н ат пдрохлорид х = 4 тижні + 0,04 1000 > 1000 4,9 8,2 метансульфонат л -тол уол сул ьфо н ат напівпдрат пдрохлориду анпдрат пдрохлориду 50°С 1300 > 1000 12,6 24,2 Табл 4 Стабільність солей пароксетину HPLC (загальний розклад у %) розклад 20°С не спостерігався не спостерігався метансульфонат п -тол уол суп ьфо нат малеат 0 , 2 % , 1 2 М І С Я Ц І В 80°С < 0,02%, 50%, 5 3 3 МІСЯЦІ МІСЯЦІ ДНІВ Табл 5 Розчинність солей пароксетину у неводних розчинниках (у мг/мл) Етанол 2-пропанол Ацетон Етилацетат П-Гексан 20°С 78°С 20°С 82°С 20°С 56°С 20°С 77°С 20°С 69°С метансульфонат 36 250 7 330 5 37 2 23 500 14 >500 16 125 22 >500