Спосіб одержання циталопраму

1 Спосіб одержання циталопраму, під час якого здійснюють реакцію сполуки формули IV , (IV) де R являє собою СІ або Бї, із джерелом ціаніду у присутності нікелевого каталізатора і виділення відповідної 5-ціаносполуки, тобто циталопраму у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі 2 Спосіб за п 1, де R являє собою хлор 3 Спосіб за п 1 або 2, де джерело ціаніду являє собою KCN, NaCN, Zn(CN) 2 або (R' 4 N)CN, де R'4 означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та які вибирають з водню та прямого або розгалуженого Сі є алкілу 4 Спосіб за будь-яким з пп 1-3, де джерело ціаніду являє собою NaCN або KCN 5 Спосіб за будь-яким з пп 1-4, де нікелевий каталізатор являє собою №(РРпз)з або (ст -арил)Ni(PPh 3 ) 2 CI 6 Спосіб за будь-яким з пп 1-5, де нікелевим каталізатором є нікелевий (0) комплекс, одержаний m situ перед реакцією ціанування відновленням нікелевого (II) попередника, такого як NiCb, металом, таким як цинк, магній або марганець, у присутності надлишку комплексних лігандів 7 Спосіб за п 6, у якому нікелевий (II) попередник являє собою NiCb, металом є цинк, а комплексними лігандами є трифенілфосфши 8 Спосіб за п 1, у якому сполуку формули IV, де R являє собою СІ, вводять у реакцію з NaCN або KCN у присутності каталізатора Ы|(РРИз)з 9 Спосіб за п 8, у якому Ы|(РРИз)з одержують m situ перед реакцією ціанування відновленням NiCb цинком у присутності надлишку комплексних трифенілфосфшових лігандів 10 Спосіб за будь-яким з пп 1-9, у якому реакцію проводять у присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ C U + переважно у формі Cul 11 Спосіб за будь-яким з пп 1-9, у якому реакцію проводять у присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ Zn2+ 12 Спосіб за будь-яким з пп 1-11, у якому сполука формули IV являє собою S-енантюмер Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламшо)пропіл]-1(4-фторфеніл)-1,3-дипдро-5ізобензофуранкарбонітрилу Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру Він Є селективним інгібітором зворотного за О со сч о сч (О 62023 хоплення серотоніну (5-пдрокситриптаміну, 5-НТ) центральної дії, що ВІДПОВІДНО проявляє антидепресивну активність У літературі мається кілька публікацій, що описують антидепресивну активність цієї сполуки, наприклад, J Hyttel, Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat, 1982, 6, 277-295 і A Gravem, Ada Psychiatr Scand , 1987, 75, 478-486 Крім цього, додатково виявлено, що ця сполука має ефективність при лікуванні деменції і церебрально-судинних захворювань, ЕР-А-474 580 Уперше циталопрам був описаний у DE 2 657 013, що відповідає патенту США № 4 136 193 У зазначеному опублікованому патенті описано один із способів одержання циталопраму і приводиться схема іншого способу, який може використовуватися для одержання циталопраму Згідно З описаним способом ВІДПОВІДНИЙ 1-(4фторфеніл)-1,3-дипдро-5ізобензофуранкарбонітрил реагує з 3-(N,Nдиметиламшо)пропілхлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента Вихідну речовину одержують з ВІДПОВІДНОГО 5бромопохідного реакцією з ціанідом одновалентної МІДІ У ВІДПОВІДНОСТІ зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути отриманий замиканням кільця в сполуці .СНдОН в присутності депдратуючого агента з наступною заміною 5-бромогрупи з використанням ціаніду одновалентної МІДІ Вихідну речовину формули II одержують з 5-бромофталіду шляхом здійснення двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто з 4фторфенілмагнійхлоридом і N,N на патенти №№ W O 98019511, W O 98019512 і W O 98019513 Заявки № W O 98019512 і № W O 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор-амшокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гриньяра, реакції замикання кільця, та перетворенню отриманого похідного 1,3-дипдроізобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам У міжнародній заявці на патент № W O 98019511 розкрито спосіб одержання циталопраму, у якому сполуку (4-заміщений-2-пдроксиметилфеніл-(4фторфеніл)метанол піддають реакції замикання кільця, та отриманий 5-заміщений 1-(4фторфеніл)-1,3-дипдроізобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують (З-диметиламшо)пропілгалогенідом з одержанням циталопраму Нарешті, способи одержання індивідуальних енантюмерів циталопраму розкриті в патенті США № 4 943 590, з якого також випливає, що реакцію замикання кільця проміжної сполуки формули III можна здійснювати через утворення лабільного складного ефіру за допомогою основи Що стосується вищеописаних способів одержання циталопраму, то доведено, що процес, який включає заміну 5-бромогрупи на ціаногрупу, не дуже зручний у промисловому масштабі, оскільки він дає досить низький вихід, забруднений продукт і, особливо, через те, що важко відокремити отриманий циталопрам від відповідної 5-бромосполуки Було знайдено, що циталопрам може бути отриманий з високим виходом і дуже чистим продуктом шляхом нового каталітичного процесу, у якому 5-цианогрупа замінює 5-бром- або 5-хлоргрупу в 1-[3-(диметиламшо)пропіл]-1-(4-фторфеніл 1 -[З-дипдро-6-ізобензофурані, уникаючи в такий спосіб трудомісткої технології старого способу ціанідного обміну Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить реакцію сполуки формули IV диметиламшопропілмагнійхлоридом, ВІДПОВІДНО Новий і несподіваний спосіб, а також проміжну сполуку для одержання циталопраму описано в патенті США № 4 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули IV, СН2ОН наражають на реакцію замикання кільця шляхом дегідратації в присутності концентрованої сірчаної кислоти з одержанням циталопраму Проміжну сполуку формули 1 1 одержують 1 з 5ціанофталіду двома послідовними реакціями Гриньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійгалогенідом і г\І,г\І-диметиламінопропілмагній-галогенідом, ВІДПОВІДНО ІНШІ способи розкриті в міжнародних заявках де R являє собою СІ або Вг, із джерелом ціаніду, наприклад, KCN, NaCN або (R' 4 N)CN, де R'4 означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та які обирають з водню і прямого або розгалуженого Сі є алкілу, у присутності нікелевого каталізатора і виділення відповідної 5цианосполуки, тобто цитолапраму NC у вигляді основи або ятної солі фармацевтично прийн 62023 В іншому аспеїсгі винахід відноситься до виРеакцію можна проводити в будь-якому звищевказаного способу, у якому сполука формули IV чайному розчиннику, переважно в ацетонітрилі, являє собою S-енантюмер пропюнітрилі, ТГФ і етилацетаті Згідно З ІНШИМ аспектом цей винахід відноІнші умови реакції, розчинники і т п є звичайситься до антидепресивної фармацевтичної комними для таких реакцій і можуть бути легко визнапозиції, яка містить циталопрам, одержаний за чені фахівцями способом винаходу Сполука загальної формули І може застосовуЗа способом цього винаходу циталопрам одеватися у вигляді вільної основи або її фармацевржують у вигляді чистого продукту з високим витично прийнятної кислотно-адитивної солі У якості ходом, знижуючи в такий спосіб вартість процесу кислотно-адитивних солей можуть застосовуватиочищення Крім того, реакцію можна здійснити в ся солі органічних або неорганічних кислот Прибільш звичайних розчинниках при низькій темпекладами таких органічних солей є солі малеїнової, ратурі і малому надлишку CN у порівнянні з відофумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, мим процесом ціанообміну Спосіб має екологічні щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфопереваги в тому, що в ньому використовують лише нової, етандисульфонової, оцтової, пропюнової, невеликі КІЛЬКОСТІ шкідливих речовин Нарешті, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочцей спосіб дає продукт поліпшеної кристалічності, ної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, що уможливлює легке перетворення його в бажані аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітакосолі нової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а Використовуваним джерелом ціаніду може бутакож 8-галогентеофілшів, наприклад, 8ти будь-яке придатне джерело Кращими джеребромотеофіліну Прикладами таких неорганічних лами є KCN, NaCN або (R'4N)CN, де R'4 є таким, як солей є солі хлористоводневої, бромістоводневої, визначено вище Джерело ціаніду використовують сірчаної, сульфамшової, фосфорної й азотної кису стехіометричній КІЛЬКОСТІ або в надлишку, перелот важно використовують 1-2 еквівалента на еквівалент вихідної речовини формули IV У якості R'4N+ Кислотно-адитивні солі розглянутих сполук звичайно використовують (Bu)4N+ Ціанідною споможуть бути отримані способами, відомими з рівня лукою є переважно NaCN або KCN, або Zn(CN)2 техніки Основа взаємодіє або з розрахованою КІЛЬКІСТЮ кислоти в розчиннику, який змішується з Нікелевим каталізатором може бути будь-як водою, такому як ацетон або етанол, з наступним придатний комплекс, який містить Ni(0) або Ni(ll), виділенням отриманої солі концентруванням і що діє як каталізатор, такий як М(РРпз)з або (аохолодженням, або з надлишком кислоти в розарил)-М(РРпз)2СІ і т д Нікелеві каталізатори та їх чиннику, який не змішується з водою, такому як приготування описані в WO 96/11906, ЕР-А-613720 діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з або ЕР-А-384392 наступним спонтанним відділенням солі В одному варіанті здійснення винаходу реакцію ведуть у присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ С І / Фармацевтичні композиції цього винаходу моабо Zn + жуть бути введені будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перораУ найбільш кращому варіанті здійснення комльно у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиплекс нікелю(О) готують in situ перед реакцією ціаропів, або парентерально у вигляді звичайних стенування відновленням нікелевого(ІІ) попередника, рильних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ такого як NiCb або NiBr2, металом, таким як цинк, магній або марганець, у присутності надлишку Фармацевтичні препаративні форми цього викомплексного ліганду, переважно трифенілфосфінаходу можуть бути одержані звичайними спосону бами Так наприклад, таблетки можуть бути виготовлені змішуванням активного інгредієнта з Ni-каталізатор звичайно використовують у КІзвичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з ЛЬКОСТІ 0,5 - 10, переважно 2 - 6, найбільш перенаступним пресуванням суміші в звичайній таблеважно приблизно 4 - 5% мол тувальній машині Приклади ад'ювантів або розріКаталітичні КІЛЬКОСТІ С І / І Zn 2 + , ВІДПОВІДНО, джувачів включають кукурудзяний крохмаль, карозначають субстехюметричні КІЛЬКОСТІ, такі як 0,1 топляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, 5, переважно 1 - 3% Може бути використано будьжелатин, лактозу, смоли і т п Можуть використовуяке звичайне джерело С / і Zn 2 + Cu + переважно ватися будь-які ІНШІ ад'юванти або барвники, аровикористовують у вигляді Cul, a Zn 2 + звичайно виматизатори, консерванти і т п за умови їхньої сумікористовують у вигляді солі Zn(CN)2 або одержусності з активними інгредієнтами ють in situ відновленням сполук нікелю (II) з використанням цинку Розчини для ІН'ЄКЦІЙ можуть бути отримані У кращому варіанті здійснення винаходу R яврозчиненням активного інгредієнта і можливих ляє собою хлор добавок у частині розчину для ІН'ЄКЦІЙ, переважно в стерильній воді, доведенням розчину до бажаноУ найбільш кращому варіанті здійснення винаго об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм ходу сполуку формули IV, де R являє собою СІ, підхожих ампул або пляшечок Можуть бути додані вводять у реакцію з NaCN або KCN у присутності будь-які ПІДХОЖІ додатки, які звичайно використокаталізатора Ы|(РРИз)з, який одержують in situ, як вуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, описано вище консерванти, антиоксиданти тощо Проміжна сполука формули IV, де R являє собою бром або хлор, може бути одержана з бром- і Приклади хлорфталіду, ВІДПОВІДНО, як описано в DE 2 657 Далі цей винахід ілюструється наступними 013 і відповідному US 4 136 193 прикладами 62023 8 Приклад 1 0,0065 моль) і реакційну суміш нагрівали при КИП'ЯТІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом ночі, Циталопрам, оксалат охолодили, розбавили діетиловим ефіром і потім Суміш NiCb (0,077 г, 0,006 моль) і трифенілпрофільтрували через броунміллерит Фільтрат фосфіну (0,63 г, 0,0024 моль) в ацетонітрилі промили соляним розчином, висушили (MgSC^) і (50мл) нагрівали в атмосфері азоту при КИП'ЯТІННІ концентрували при зниженому тиску Залишок ЗІ зворотним холодильником протягом 45 хвилин розчинили в ацетоні (50 мл) і додавали при переПісля охолодження до кімнатної температури домішуванні розчин щавлевої кислоти (1,35 г, 0,015 дали цинковий порошок (0,39г, О.ООбмоль) і перемоль) в ацетоні (10 мл) Циталопрам, оксалат, мішували протягом 15 хвилин перед тим, як додавиділили фільтрацією, потім перекристалізували з ти розчин 1 -(4-фторфеніл)-1 -(3етанолу і висушили у вакуумі до чистого циталопдиметиламшопропіл)-5-хлорфталану (5,0 г, 0,015 раму, оксалату (3,4г, 55%) моль) в ацетонітрилі (25мл) Після перемішування протягом ще 10 хвилин додавали NaCN (0,32 г, Комп'ютерна верстка М Клюкш Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119