Спосіб одержання чистого циталопраму

1. Спосіб одержання циталопраму формули I 2 (19) 1 3 71635 одержання чистого циталопраму за допомогою ціанідного обміну. Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну стр уктур у: Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокси-триптаміну; 5-НТ) центральної дії, який, як було додатково встановлено, є ефективним при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень, дивіться ЕР-А-474580. Уперше циталопрам був описаний у DE 2 657 013, що відповідає патенту США 4 136 193. Дана патентна публікація, серед іншого, розкриває в загальних рисах спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бром-похідного за допомогою реакції з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. Крім того, способи одержання циталопраму за допомогою заміни 5-галогену або 5-CF3(CF2)n-SO 2-O-, n дорівнює 0-8, ціаногрупою описані в WO 0011926 і WO 0013648. Інші способи включають: Перетворення 5-амідо- або 5-складноефірної групи в 5-ціаногрупу (WO 9819513). Перетворення 5-аміногрупи в 5-ціаногрупу (WO 9819512). Перетворення 5-форміл-групи в 5-ціаногрупу (WO 9900548). Перетворення 5-оксазолініл- або 5-тіазолінілгрупи в 5-ціаногрупу (WO 0023431). Виявилося, що важко виробляти циталопрам необхідної якості. Було знайдено, що способи за DE 2 657 013, WO 0011926 і WO 0013648, що містять описану ви ще заміну 5-галогену ціаногрупою, дають деякі високомолекулярні домішки, що включають димерні продукти реакції в неприйнятних кількостях. Ці домішки важко видалити за допомогою звичайних процедур переробки, що приводить до трудомістких і дорогих способів очищення. Таким чином, для створення промислово привабливого способу виробництва циталопраму необхідним є спосіб одержання циталопраму, у якому видалялися б домішки, які утворюються в ході реакції ціанідного обміну, тобто заміни 5-галогену або аналогічних 5-ціаногрупою. Зараз знайдено, що ці високомолекулярні реакційні домішки можуть бути видалені за допомогою процесу плівкової дистиляції. Суть винаходу Відповідно, цей винахід надає новий спосіб одержання циталопраму формули за яким сполуку формули II 4 де Ζ означає йод, бром, хлор або CF3-(CF2)nSO2-O-, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну, у якій групу Ζ замінюють ціанідною групою за допомогою реакції з ціанідним джерелом; одержаний сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім сиру основу циталопраму піддають процесу плівкової дистиляції; одержаний продукт - циталопрам, потім, необов'язково, додатково очищають і потім обробляють і виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до додаткового аспекту винахід стосується вищевказаного способу, у якому сполука формули II є S-енантіомером. Згідно з ще одним аспектом цей винахід стосується антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом винаходу. Відповідно до способу винаходу високомолекулярні домішки, що утворюються в реакції ціанідного обміну видаляють із сирого продукту - циталопраму. Основну частину цих високомолекулярних домішок, що утворюються в ході реакції ціанування, складають продукти реакції за формулами III та IV Крім реакційних продуктів формул III та IV можуть утворюватися інші димерні і полімерні домішки, наприклад, за допомогою реакцій між радикалами десціаноі десметилциталопраму, утвореними під час реакції ціанідного обміну. Крім того, реакція може здійснюватися в звичайних умовах. Реакція ціанідного обміну може здійснюватися: - коли Ζ означає Вг, за реакцією з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику, як описано в патенті США № 4 136 193; - коли Ζ означає йод, бром, хлор або CF3(CF2)n-SO2-O-, n дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, за реакцією з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си+ або Ζn2+, як описано в WO 0013648. Кращими ціанідними джерелами є KCN, NaCN або ((Ra)4N)CN, де (Ra)4 означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з во 5 71635 6 дню і лінійного або розгалуженого алкілу. Альтершарі. нативно, реакція може здійснюватися з Zn(CN)2 у Перегонкою в тонкому плівковому шарі, що присутності паладієвого каталізатора. може також називатися перегонкою в рівномірно Паладієвим каталізатором може бути будьнанесеній плівці, є процес, у якому суміш, яку пеякий придатний каталізатор, що містить Pd(0) або реганяють, наносять на поверхню в нагрітому апаPd(ll), такий як Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 раті у вигляді тонкої плівки. Звичайно, матеріал тощо. Ка талізатори, реакційні умови, джерела Си+ наносять на внутрішню стінку нагрітого циліндричта Zn2+ і т.ін. додатково описані в WO 0013648. ного випарника за допомогою ротора або контактСпосіб, де каталізатором є паладій, є, зокреної щітки, що концентрично вмонтовано в апарат. ма, зручним, коли Ζ означає Вг. Дистилят звичайно конденсується в зовнішньому Коли Ζ означає СІ або Вг, з ціанідним джереконденсаторі. Молекулярна дистиляція є процесом лом у присутності нікелевого каталізатора, як опиперегонки в плівковому шарі, у якому внутрішній сано в WO 0011926. Кращими ціанідними джереконденсатор розташовують, забезпечуючи коротлами є KCN, NaCN або ((Ra)4N)CN, де (Ra)4 кий шлях для пару від поверхні випару до конденозначає чотири групи, які можуть бути однаковими сатора. або різними та обрані з водню і лінійного або розВідповідно до способу винаходу процес плівгалуженого алкілу. Реакція, необов'язково, може кової дистиляції може проводитися в наступних здійснюватися в присутності каталітичної кількості умовах: Сu+ або Zn2+. Температура подачі вище 93°С, переважно Нікелевим каталізатором може бути будь-як приблизно 100°С. придатний комплекс, який містить Ni(0) або Ni(ll), Температура конденсованого дистиляту ви ще що діє як каталізатор, такий як Ni(PPh3)4, (σ-арил)93°С, переважно приблизно 100°С. Ni(PPh3)2CI тощо, і переважно готується in situ. Температура перегонки 200-330°С при тиску Нікелеві каталізатори та реакційні умови додатко0,1-2,0мм Hg. Точна температура залежить від во описані у WO 0011926. тиску та може бути визначена фахівцем у даній Спосіб, де каталізатором є нікель, є, зокрема, галузі. зручним, коли Ζ означає СІ. Подаваний у випарник сирий циталопрам у виТермін "алкіл" означає розгалужену або нерозгляді основи може бути розчинений в придатному галужену алкільну груп у, таку як метил, етил, 1розчиннику, тобто інертному органічному розчинпропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2нику, що є рідким при температурі нижче 93°С і пропіл і 2-метил-1-пропіл. газоподібним при температурі випарника. Проміжна сполука формули II, де Ζ означає У конкретному кращому варіанті здійснення бром або хлор, може бути одержана з бром- та винаходу використовують спосіб перегонки в тонхлорфталіду, відповідно, як описано в DE 2 657 кому плівковому шарі. Перегонку в тонкому плівко013, що відповідає патенту США 4 136 193. Сполувому шарі здійснюють у випарнику з тонким плівка, де Ζ означає йод або Ζ означає CF3-(CF2)nковим шаром, який є циліндричним апаратом з SO2-O-, може бути одержана, як описано у WO подвійною стінкою, що забезпечує циркуляцію се0013648. Переважно використовують проміжну редовища теплоносія, і з роторами або контактнисполуку, де Ζ означає Вг. ми щітками, розташованими по осі концентрично в Після реакції ціанідного обміну і перед перегоциліндрі. У ньому мається вихід для залишку і для нкою реакційна суміш може піддаватися деякому дистиляту, відповідно. Вихід останнього здійснюпервісному очищенню, такому як промивання, ексється через конденсатор. Відповідно до винаходу тракція, кристалізація. Переважно реакційну суміш перегонка в тонкому плівковому шарі може зручно промивають сумішшю водного розчинника й оргапроводитися в наступних умовах: нічного розчинника, наприклад, сумішшю - температура подачі вище 93°С, переважно Н2О/етилендіамін і толуолу або водного розчину приблизно 100°С; EDTA (ЕДТОК) і толуолу, для видалення солі ме- температура конденсованого дистиляту виталу (що походить з ціанідного джерела), а потім ще 93°С, переважно приблизно 120°С; одержаний сирий циталопрам виділяють у вигляді - температура перегонки, більш конкретно, теоснови, що уявляє собою масло. мпература контактної щітки або ротора, дорівнює Сирий циталопрам у вигляді масла, що пере200-330°С і тиск дорівнює 0,1-2,0мм Hg, переважганяється, може зручно бути розчиненим в придано, 240-270°С при тиску 0,6 - 0,8мм Hg; тному розчиннику, наприклад, інертному органіч- швидкість обертання ротора або контактних ному розчиннику, який є рідким при температурі щіток дорівнює 500-2000об./хв. (обертів за хвилинижче 93°С і газоподібним при температурі випарну) в залежності від ротора і відповідно до розміру ника, щоб уникнути того, щоб перегонка приводиапарата. Чим менше ротор, тим вище швидкість. ла до утворення кам'янистого продукту. ПереважПридатна швидкість ротора становить 1700но використовують сульфолан. 1800об./хв. у менших апаратах або 700об./хв. у Процесом плівкової дистиляції може бути промислових випарниках з тонким плівковим шабудь-який спосіб перегонки, корисний у промислором; вих масштабах. Термін "плівкова дистиляція" - подаваний у випарник сирий або неочищений означаєпроцес дистиляції, у якому випарювання циталопрам у вигляді основи може бути розчинелетких речовин із суміші, що переганяється, здійсний в придатному розчиннику, тобто інертному нюють шляхом нагрівання суміші у вигляді плівки. органічному розчиннику, який є рідким при темпеПридатними способами перегонки є молекулярна ратурі нижче 93°С і газоподібним при температурі дистиляція або перегонка в тонкому плівковому випарника. Переважно використовують суль 7 71635 8 фолан. Нарешті, знайдено, що основа може бути Подальше очищення продукту - циталопраму, сформована в дуже гарні та стабільні тверді готові одержаного шляхом перегонки, форми з гарними характеристиками вивільнення можна, якщо необхідно, здійснювати проми(дивіться голландський патент № 1016435). ванням сумішшю кислота/основа, кристалізацією і Винахід додатково ілюструється наступними перекристалізацією циталопраму-основи (див. прикладами. голландський патент №1016435) та/або кристаліПриклад 1. Одержання сирого циталопраму у зацією та перекристалізацією фармацевтично вигляді основи (5-ціано-1-(3-диметиламінопропіл)прийнятної солі циталопраму. 1-(4-фторфеніл)фталану) Фармацевтично прийнятна сіль циталопраму, Cu(l)CN (197г, 2,2моль) додають до розчину 5така як гідробромід або гідрохлорид, може бути бром-1-(4-фторфеніл)-1-(3одержана за відомими з рівня техніки способами. метиламінопропіл)фталану (720г, 1,9моль) у суТак, основа може піддаватися взаємодії або з розльфолані (250мл). Після нагрівання реакційної рахованою кількістю кислоти у здатному змішувасуміші до 150°С протягом 5 годин, додають сультися з водою розчиннику, такому як ацетон або фолан (500мл). Реакційну суміш о холоджують до етанол, з наступним виділенням солі концентру80°С і додають етилендіамін (водн., 50% мас/об.). ванням і охолодженням, або з надлишком кислоти Додають толуол (2л) і розділяють фази. Далі оргау нездатному змішува тися з водою розчиннику, нічну фаз у промивають ЕДТОК (водн., 500мл, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихло5%мас/об.) і водою (2´500мл). Леткі речовини з рометан, з безпосереднім відділенням солі. Гідроорганічної фази видаляють у вакуумі. бромід або гідрохлорид циталопраму, одержаний Виділяють 540г сирої основи циталопраму у за способом винаходу, має дуже високу чистоту, вигляді масла. Чистота приблизно 85% за даними переважно, більше ніж 99,7% чистоти, найбільш HPLC (ВЕРХ) (площа піка). переважно, більше ніж 99,8% чистоти. Інші солі Приклад 2. Очищення сирого циталопраму за циталопраму, наприклад, оксалат, також можуть допомогою тонкоплівкової дистиляції бути одержані даним способом у дуже чистій Сирий циталопрам у вигляді основи (5-ціано-1формі. (3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)фталан) Фармацевтичні композиції винаходу можуть (20кг, чистота приблизно 89% за даними ВЕРХ бути введені будь-яким придатним способом і в (площа піка)) і сульфолан (4л) нагрівають приблибудь-якій придатній формі, наприклад, перорально зно до 100°С. Гарячу суміш подають в апарат для у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів, тонкоплівкової дистиляції (перегонки в рівномірно або парентерально у формі звичайних стерильних нанесеній плівці), у якому температура контактної розчинів для ін'єкцій. щітки складає 245°С, даючи в результаті тиск блиФармацевтичні готові форми винаходу можуть зько 0,7мм Hg. Температуру конденсованого дисодержуватися загальноприйнятими в даній галузі тиляту підтримують при 120°С, для запобігання способами. Наприклад, таблетки можуть бути кристалізації вільної основи. одержані змішуванням активного інгредієнта зі Дистилят містить сирий циталопрам (чистота звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і приблизно 96% за даними ВЕРХ (площа піка)) і наступним пресуванням суміші в звичайній таблесульфолан. тувальній машині. До прикладів ад'ювантів або Приклад 3. Додаткове очищення дистиляту розріджувачів належать кукурудзяний крохмаль, (сирої основи циталопраму) за допомогою кристакартопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желізації вільної основи циталопраму латин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юваОписаний вище дистилят (4кг) розчиняють у нти або добавки, барвники, ароматизатори, консеМеОН (12л) при температурі навколишнього серерванти тощо можуть використовуватися, за умови, довища. Додають воду доти, доки не буде зберігащо вони сумісні з активними інгредієнтами. тися "молочне" забарвлення суміші. У цю суміш Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані вносять затравлювальні кристали вільної основи розчиненням активного інгредієнта і можливих циталопраму. Кристали відокремлюють фільтрудобавок у частині розчинника для ін'єкції, переваванням після того, як температура знижується до жно стерильній воді, доведенням розчину до не10 °С протягом 2 годин. Повторюють описану виобхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповще кристалізацію із суміші МеОН/вода. ненням їм придатних ампул або пляшечок. Може Дві додаткові перекристалізації з н-гептану додаватися будь-яка придатна добавка, звичайно дають вільну основу циталопраму (2,3кг) з чистовикористовувана в даній галузі, така як тонізуючі тою приблизно 99,5% (ВЕРХ: площа піка) агенти, консерванти, антиоксиданти тощо. Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601