Спосіб одержання циталопраму

1. Спосіб одержання циталопраму, згідно з яким

а) здійснюють відновний гідроліз сполуки формули (IV)

, (IV)

де R являє собою

групу , де R1 і R2 незалежно вибирають з нижчого алкілу, арилу і гетероарилу, або R1 і R2 зв'язані та разом означають 4- або 5-членний ланцюг, що необов'язково містить атом S, О або N, або

4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл, необов'язково заміщений у 4- та/або 5-положенні одним або декількома нижчими алкільними, арильними або гетероарильними групами, і

b) перетворюють одержане 5-формільне похідне формули (V)

, (V)

у відповідне 5-ціанопохідне, циталопрам

 ,(І)

який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення 5-формільного похідного формули (V) у циталопрам здійснюють перетворенням формільної групи шляхом реакції з реагентом R3-X-NH2, де R3 являє собою водень, нижчий алкіл, арил або гетероарил, і Х являє собою О, N або S, з наступною дегідратацією дегідратуючим агентом.

3. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що R являє собою групу

.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що R1 і R2 являють собою нижчий алкіл, або R1 і R2 зв'язані і разом означають 4- або 5-членний ланцюг, який необов'язково містить атом S, О або N.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що R1 і R2 обидва являють собою метил, або R1 і R2 разом з атомом N, з яким вони зв'язані, утворюють морфолінільну групу.

6. Спосіб за пп. 1 або 2, де R являє собою необов'язково заміщену групу 4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що R являє собою 4,5-дигідро-4,4-диметил-1,3-оксазол-2-іл.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 7, який відрізняється тим, що використовують S-енантіомер сполуки формули (IV).

9. Похідні 1,3-дигідроізобензофурану, що мають загальну формулу (IV)

, (IV)

де R являє собою

групу , де R1 і R2 є незалежно вибраними з нижчого алкілу, арилу і гетероарилу, або R1 і R2 зв'язані та разом означають 4- або 5-членний ланцюг, що необов'язково містить атом S, О або N, або

4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл, необов'язково заміщений у 4- та/або 5-положенні одним або декількома нижчими алкільними, арильними або гетероарильними групами.

10. 5-Форміл-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран формули

 (V).

11. Спосіб одержання проміжної для одержання циталопраму сполуки формули (IV), визначеної у п. 9, за яким здійснюють замикання циклу у відповідній сполуці формули (VI)

, (VI)

де R являє собою

групу , де R1 і R2 є незалежно вибраними з нижчого алкілу, арилу і гетероарилу, або R1 і R2 зв'язані та разом означають 4- або 5-членний ланцюг, що необов'язково містить атом S, О або N, або

4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл, необов'язково заміщений у 4- та/або 5-положенні одним або декількома нижчими алкільними, арильними або гетероарильними групами.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що замикання циклу в сполуці формули (VI) здійснюють шляхом кислотного замикання циклу, яке відбувається під дією неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифтороцтова кислота.

13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що замикання циклу в сполуці формули (VI) здійснюють шляхом основного замикання циклу через лабільний складний ефір, переважно з одночасною етерифікацією і додаванням основи.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що лабільним складним ефіром є метансульфонільний, п-толуолсульфонільний, 10-камфорсульфонільний, трифторацетильний або трифторметансульфонільний складний ефір, і основою є триетиламін, диметиланілін або піридин.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 11 - 14, який відрізняється тим, що використовують S-енантіомер сполуки формули (VI).

16. Спосіб одержання проміжної для одержання циталопраму сполуки формули (VI)

, (VI)

де R являє собою

групу , де R1 і R2 є незалежно вибраними з нижчого алкілу, арилу і гетероарилу, або R1 і R2 зв'язані та разом означають 4- або 5-членний ланцюг, що необов'язково містить атом S, О або N, або

4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл, необов'язково заміщений у 4- та/або 5-положенні одним або декількома нижчими алкільними, арильними або гетероарильними групами,

за яким з відповідним похідним 5-заміщеного фталіду проводять дві послідовні реакції Гріньяра, тобто, з реактивом Гріньяра, одержаним з 4-галогенфторфенілу, і з реактивом Гріньяра, одержаним з 3-галоген-N,N-диметилпропіламіну, відповідно.

17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що сполуку формули (VI) розділяють на її енантіомери, одержуючи таким способом S-енантіомер.

18. Спосіб одержання проміжної для одержання циталопраму сполуки формули (VI)

, (VI)

де R являє собою 4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл, необов'язково заміщений у 4- та/або 5-положенні одним або декількома нижчими алкільними, арильними або гетероарильними групами,

за яким 4-диметиламіно-1-(4-фторфеніл)-бутан-1-он піддають реакції Гриньяра з належним чином захищеним похідним галогеніду 2-(гідроксиметил)-4-(1,3-оксазол-2-іл)фенілмагнію.

19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що сполуку формули (VI) розділяють на її енантіомери, одержуючи таким способом S-енантіомер.