Спосіб одержання циталопраму, проміжні сполуки та фармацевтична композиція на його основі

1. Спосіб одержання циталопраму, при якому

а) здійснюють реакцію сполуки формули IV

, IV

де R1 - це Н або С1-6-алкілкарбоніл, з реактивом Гриньяра 4-галогенфторофенілу,

b) здійснюють реакцію отриманої сполуки формули V

, V

де R1 має значення, як визначено вище, з реактивом Гриньяра 3-галоген-N,N-диметилпропіламіну,

с) здійснюють замикання кільця в отриманій сполуці формули VI

, VI

де R1 є таким, як визначено вище, і

d) перетворюють отриману сполуку формули VII

, VII

де R1 є таким, як визначено вище, у відповідне 5-ціанопохідне, тобто циталопрам, який виділяють у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 - це Н.

3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 - це С1-6-алкілкарбоніл.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що С1-6-алкіл - це метил, етил, пропіл або бутил.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4, який відрізняється тим, що як реактив Гриньяра використовують галогенід магнію, переважно хлорид, бромід або йодид.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як реактив Гриньяра на стадії а) використовують бромід магнію.

7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що як реактив Гриньяра на стадії b) використовують хлорид магнію.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що замикання кільця в сполуці формули VI здійснюють шляхом кислотного замикання кільця дією неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифторооцтова кислота.

9. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що замикання кільця в сполуці формули VI здійснюють шляхом основного замикання кільця через лабільний складний ефір переважно з одночасними естерифікацією і додаванням основи.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що як вказаний лабільний складний ефір використовують метансульфоновий, п-толуолсульфоновий, 10-камфорсульфоновий,

трифторооцтовий або трифторометансульфоновий складний ефір, а як основу використовують триетиламін, диметиланілін або піридин.

11. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що перетворення групи R1-NH- в ціаногрупу здійснюють діазотуванням і наступною реакцією з CN-.

12. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що перетворення групи R1-NH- в ціаногрупу проводять гідролізом С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, R1-NH-, у відповідну аміногрупу, де R1 - це Н, з наступним діазотуванням і реакцією з CN-.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що сполуку формули VI, перед її використанням в реакції замикання кільця на стадії с), поділяють на оптично активні енантіомери, одержуючи таким чином (S)-енантіомер.

14. (4-фторофеніл)-(2-гідроксиметил-4-амінофеніл)метанон та (4-фторофеніл)-(2-гідроксиметил-4-алкілкарбоніламінофеніл)метанони загальної формули V

, V

де R1 - це Н або С1-6-алкілкарбоніл.

15. 4-диметиламіно-1-(4-аміно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-1-ол та 4-диметиламіно-1-(4-алкілкарбоніламіно-2-гідроксиметилфеніл)-1-(4-фторофеніл)бутан-1-оли загальної формули VI

, VI

де R1 - це Н або С1-6-алкілкарбоніл.

16. 5-аміно-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран та 5-алкілкарбоніламіно-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроізобензофурани загальної формули VII

, VII

де R1 - це Н або С1-6-алкілкарбоніл.

17. Фармацевтична композиція з антидепресивним ефектом , що містить циталопрам, яка відрізняється тим, що як активне начало вона містить циталопрам, одержаний за способом згідно з будь-яким з пп. 1-13.