Спосіб одержання чистого циталопраму

1. Спосіб одержання циталопраму формули І 2 (19) 1 3 71634 4 10. Спосіб за будь-яким з пп.1-5, який відрізняково, у присутності каталітичної кількості Сu+ або ється тим, що Z означає Сl або Br, і реакцію ціаZn2+. нідного обміну здійснюють з ціанідним джерелом 11. Спосіб за п.10, який відрізняється тим, що Z у присутності нікелевого каталізатора, необов'язозначає Сl. Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, зокрема, способу одержання чистого циталопраму за допомогою ціанідного обміну. Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну стр уктур у: Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, який, як було додатково встановлено, є ефективним при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень, див. ЕР-А-474580. Уперше циталопрам був описаний у DE 2 657 013, що відповідає патенту США 4 136 193. Дана патентна публікація, серед іншого, розкриває в загальних рисах спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бром-похідного за допомогою реакції з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. Крім того, способи одержання циталопраму за допомогою заміни 5-галогену або 5-CF3(CF2)n-SO 2-O-ціаногрупою описані в WO 0011926 і WO 0013648. Інші способи включають: Перетворення 5-амідо- або 5-складноефірної групи в 5-ціаногрупу (WO 9819513). Перетворення 5-аміногрупи в 5-ціаногрупу (WO 9819512). Перетворення 5-форміл-групи в 5-ціаногрупу (WO 9900548). Перетворення 5-оксазолініл- або 5-тіазолінілгрупи в 5-ціаногрупу (WO 0023431). Виявилося, що важко виробляти циталопрам необхідної якості. Було знайдено, що способи за DE 2 657 013, WO 0011926 і WO 0013648, що містять описану ви ще заміну 5-галогену ціаногрупою, дають похідне десметилциталопраму в неприйнятних кількостях. Цю домішку важко видалити за допомогою звичайних процедур переробки, що приводить до трудомістких і дорогих способів очищення. Таким чином, для створення промислово привабливого виробництва циталопраму необхідним є спосіб видалення домішок, які утворюються в ході одержання циталопраму за реакцією ціанідного обміну, тобто заміни 5-галогену або чогось аналогічного на 5-ціано. Зараз знайдено, що домішка десметилциталопраму може бути вилучена за реакцією з амідоутворюючою групою або аналогічною групою. Отриманий амід може бути відділений від кінцевого продукту загальноприйнятими способами обробки. Відповідно, цей винахід надає новий спосіб одержання циталопраму формули за яким сполуку формули II в якій Ζ означає йод, бром, хлор або CF3-(CF2)nSO2-O-, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; отриманий сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, обраним з агентів формул (а), (b) або (с): де X означає галоген або групу O-CO-R', Hal означає галоген, Υ означає О або S, W означає О, N або S і кожний з R, R', R" і R"' є незалежно обраним з групи, що складається з водню, алкілу, необов'язково заміщеного арилу або аралкілу; 5 71634 6 потім реакційну суміш піддають промиванню групою. Реакція ціанідного обміну може здійснюкислотою/основою та/або кристалізації і перекрисватися: талізації циталопраму для видалення із сирого коли Ζ означає Вr, за реакцією з ціанідом одциталопраму амідів, що утворилися; та новалентної міді в придатному розчиннику, як опиодержаний продукт - циталопрам, необов'язсано в патенті США №4 136 193; ково, додатково очищають, обробляють та/або коли Ζ означає йод, бром, хлор або CF3-(CF2) nвиділяють у вигляді основи або її фармацевтично SO2-O-, η дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, за прийнятної солі. реакцією з ціанідним джерелом у присутності паВідповідно до додаткового аспекту винахід ладієвого каталізатора і каталітичної кількості Сu+ стосується вищевказаного способу, у якому сполуабо Ζn2+, як описано в WO 0013648. Кращими ціака формули II є S-енантіомером і одержаний пронідними джерелами є KCN, NaCN або ((Ra)4N)CN, дукт є есциталопрамом. де (Ra)4 означає чотири групи, які можуть бути одЗгідно з ще одним аспектом цей винахід стонаковими або різними та обрані з водню і лінійного сується антидепресивної фармацевтичної компоабо розгалуженого алкілу. Альтернативно, реакція зиції, яка містить циталопрам, одержаний за споможе здійснюватися з Zn(CN)2 у присутності паласобом винаходу. дієвого каталізатора. Відповідно до способу винаходу домішку десПаладієвим каталізатором може бути будьметилциталопраму формули III який придатний каталізатор, що містить Pd(0) або Pd(ll), такий як Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 тощо. Ка талізатори, реакційні умови, джерела Сu+ та Zn2+ і т.ін. додатково описані в WO 0013648. Спосіб, де каталізатором є паладій, є, зокрема, зручним, коли Ζ означає Вr. Коли Ζ означає СІ або Вг, з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, як описано в WO 0011926. Кращими ціанідними джерелами є KCN, NaCN або ((Ra)4N)CN, де (Ra)4 означає чотири групи, які можуть бути однаковими піддають реакції з реагентом, що здатний утворюабо різними та обрані з водню і лінійного або розвати амідну або аналогічну амідній групу, формули галуженого алкілу. Реакція може необов'язково (а), (b) або (с), з утворенням амідної або аналогічздійснюватися в присутності каталітичної кількості ної амідній сполуки формули IV: Сu+ або Zn2+. Нікелевим каталізатором може бути будь-який придатний комплекс, який містить Ni(0) або Ni(ll), що діє як каталізатор, такий як №(РРhз)3, (σ-арил)Ni(PPh3)2CI тощо, і переважно готується in situ. Нікелеві каталізатори і реакційні умови додатково описані в WO 0011926. Спосіб, де каталізатором є нікель, є, зокрема, зручним, коли Ζ означає СІ. Проміжна сполука формули II, де Ζ означає бром або хлор, може бути отримана з бром- та хлорфталіду, відповідно, як описано в DE 2 657 де А означає групу R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY- або 013. Сполука, де Ζ означає йод або Ζ означає CF3R'"-SO2-, де R, R', R" і R'", W і Υ є такими, як визна(CF2)n-SO 2-O-, може бути одержана, як описано в чено вище. Реакційний продукт формули IV може WO 0013648. Переважно використовують проміжбути вилучений промиванням кислотою/основою ну сполуку, де Ζ означає Вr. або кристалізацією і відкинутий, а циталопрам Агентом, що утворює амідну або аналогічну може бути одержаний у вигляді чистого продукту, амідній групу, який використовують за способом що задовольняє вимогам служби охорони здорозгідно з винаходом, переважно є сполука формули в'я. Крім того, реакція може здійснюватися в зви(а), бажано ангідрид карбонової кислоти або галочайних умовах. генід карбонової кислоти, найбільше переважно, Усюди в даному описі та формулі винаходу оцтовий ангідрид або ацетилхлорид. Даний агент галоген означає хлор, бром або йод. використовують у кількості до 10моль/мольн.% Термін "алкіл" означає розгалужену або нерозкількості циталопраму в залежності від вмісту дегалужену алкільну груп у, таку як метил, етил, 1сметил-домішки формули III. пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2Сирий продукт - циталопрам, отриманий за пропіл і 2-метил-1-пропіл. реакцією ціанідного обміну, може піддаватися деТермін "арил" означає карбоциклічну аромаякому початковому очищенню перед тим, як протичну гр упу, таку як феніл. Аралкіл означає ариладукт-циталопрам піддається реакції з агентом, що лкільну групу, у якій арил і алкіл є такими, як виутворює амідну або аналогічну амідній групу, назначено вище. Арильна і аралкільна групи, приклад, за допомогою екстракції, кристалізації, необов'язково, можуть бути заміщені, наприклад, промивання сумішшю водного та органічного розалкільними групами, з утворенням, наприклад, чинника для видалення солей металів. толілу. Промивання кислотою/основою може здійснюРеакція ціанідного обміну є реакцією, у якій ватися за допомогою: замісник Ζ у сполуці формули II замінюється ціано 7 71634 8 розчинення сирого продукту-циталопраму, що Так, кристалічна основа може піддаватися містить амідний або аналогічний амідному продукт взаємодії або з розрахованою кількістю кислоти у формули IV, у придатному розчиннику, наприклад, здатному змішуватися з водою розчиннику, такому толуолі, як ацетон або етанол, з наступним виділенням наступного додавання водної кислоти доти, солі концентруванням і охолодженням, або з наддоки суміш не стане кислою (наприклад, доти, долишком кислоти у нездатному змішува тися з воки рН не буде близько 0,5-3, більш переважно, дою розчиннику, такому як діетиловий ефір, етибіля 1), і відділення водної фази, що містить циталацетат або дихлорометан, з безпосереднім лопрам, виділенням солі. Гідробромід або гідрохлорид цивідкидання органічної фази, що містить амідталопраму, одержаний за способом винаходу, має ний або аналогічний амідному продукт формули дуже високу чистоту, переважно, більше 99,7% IV, і чистоти, найбільше переважно, вище 99,8% чистонаступного підлужування водної фази додати. Інші солі циталопраму, наприклад, оксалат, ванням основи і розчинення суміші в органічному можуть також бути одержані даним способом у розчиннику. дуже чистій формі. Наступного збору органічної фази. Фармацевтичні композиції винаходу можуть Сирий циталопрам може бути розчинений в бути введені будь-яким придатним способом у будь-якому придатному розчиннику, переважно, будь-якій придатній формі, наприклад, перорально толуолі. у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів, Використовуваною кислотою може бути будьабо парентерально у формі звичайних стерильних яка неорганічна кислота, наприклад, НСІ, HBr, розчинів для ін'єкцій. H2SO4 або Н3РО4, або карбонова кислота, така як Фармацевтичні готові форми винаходу можуть оцтова кислота, і використовуваною основою може одержуватися загальноприйнятими в даній області бути будь-як придатна основа, переважно NH3 або способами. Наприклад, таблетки можуть бути NaOH. Другим органічним розчинником може бути одержані змішуванням активного інгредієнта зі будь-який придатний розчинник, переважно такий звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і же, як і той, що використовувався на першій стадії наступним пресуванням суміші в звичайній таблепромивання кислотою/основою. тувальній машині. До прикладів ад'ювантів або Подальше видалення амідного або аналогічрозріджувачів належать кукурудзяний крохмаль, ного амідному продукту формули IV і інши х домікартопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, жешок, при необхідності, може здійснюватися крислатин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юваталізацією та/або перекристалізацією основи нти або добавки, барвники, ароматизатори, консециталопраму (див. голландський патент рванти тощо можуть використовуватися, за умови, №1016435) та/або кристалізацією і перекристаліщо вони сумісні з активними інгредієнтами. зацією фармацевтично прийнятної солі циталопРозчини для ін'єкцій можуть бути одержані раму. розчиненням активного інгредієнта і можливих Відповідно до одного з кращих варіантів здійсдобавок у частині розчинника для ін'єкції, переванення винаходу: жно стерильній воді, доведенням розчину до не5-бромциталопрам піддають взаємодії з ціаніобхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповдним джерелом, як описано вище; ненням їм придатних пляшечок або ампул. Можуть сирий циталопрам, який утворюється, виділядодаватися будь-які придатні добавки, які звичайють у вигляді основи в формі масла; но використовуються в даній області, такі як тоніреакційну суміш промивають сумішшю водного зуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо. розчинника та органічного розчинника, наприклад, Нарешті, знайдено, що основа може бути сумішшю Н 2О/етилендіамін і толуолу або водним сформована в дуже гарні і стабільні тверді готові розчином EDTA (ЕДТОК) і толуолу для видалення форми з гарними характеристиками вивільнення солі металу (що походить з ціанідного джерела); (див. голландський патент №1016435). додають до 10моль/мольн.% оцтового ангідВинахід далі ілюструється наступними пририду; кладами. дають можливість протікати реакції між оцтоПриклад 1 вим ангідридом і домішкою десметилциталопраму, Одержання сирого циталопраму у ви гляді осабо в чистому вигляді, або в розчиннику; нови (1-[3-(диметиламіно)-пропіл]-1-(4реакційну суміш підкислюють додаванням софтор феніл)-1,3-дигідро-5ляної кислоти; ізобензофуранкарбонітрил) водну фазу, що містить продукт-циталопрам, Cu(l)CN (197г, 2,2моль) додають до розчину відокремлюють від органічної фази, що містить (1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3ацетамідну домішку формули IV (А=ацетил); дигідро-5-бромізобензофурану (720г, 1,9моль) у органічну фазу відкидають; сульфолані (250мл). Після нагрівання реакційної водну фаз у підлужують додаванням NH3 або суміші до 150°С протягом 5 годин додають сульNaOH і додають органічний розчинник; фолан (500мл). Реакційну суміш о холоджують до органічну фазу збирають і вільну основу крис80°С і додають етилендіамін (водн., 50% мас/об.). талізують; Додають толуол (2л) і розділяють фази. після цього фармацевтично прийнятна сіль Потім органічну фазу промивають ЕДТОК циталопраму, така як гідробромід або гідрохлорид, (водн., 500мл, 5%мас/об.) і водою (2´500мл). Леткі може бути одержана за відомими з рівня техніки речовини з органічної фази видаляють у вакуумі. способами. Виділяють 540г сирої основи циталопраму у 9 71634 10 вигляді масла. Чистота приблизно 85% за даними реакційну суміш нагрівають до 60°С протягом 30 HPLC (ВЕРХ) (площа піка). хвилин. Додають воду (2л), рН доводять до 1 доПриклад 2: даванням концентрованої НСІ (водн., 12Μ) і роздіОчищення сирого циталопраму видаленням 1ляють фази. Органічну фазу відкидають, а рН во[3-(метиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3дної фази доводять до 9 додаванням аміаку дипдро-5-ізобензофуранкарбонітрилу у вигляді (водн., 25%мас/об.). Додають толуол (1,5л) і фази його ацетаміду розділяють. Водну фаз у відкидають і розчинники Сирий циталопрам у вигляді основи з приклавидаляють з органічної фази у вакуумі. Відокремда 1 (324г, 1моль) з вмістом приблизно люють з виходом 330г масло, яке містить сиру 2,5мольн.%/моль 1-[3-(метиламіно)пропіл]-1-(4вільну основу циталопраму, і толуол. Вміст 1-[3фтор феніл)-1,3-дигідро-5(метиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуранкарбонітрилу розчиняють у толуолі 5-ізобензофуранкарбонітрилу складає менше 0,1% (1,5л). Додають оцтовий ангідрид (10г, 0,1моль) і моль/моль. Комп’ютерна в ерстка Н.Трухан Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601