Спосіб виробництва твердої фармацевтичної композиції периндоприлу

1. Спосіб виробництва твердої фармацевтичної композиції периндоприлу або його солі, що включає (і) сухе змішування периндоприлу або його солі з одним або декількома неорганічними карбонатами і з одним або декількома носіями або іншими компонентами, і (іі) суху обробку суміші, одержаної на стадії (і), до необхідної твердої форми. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що композиція містить трет-бутиламінову сіль периндоприлу. 3. Спосіб за п.1 або 2, який відрізняється тим, що неорганічним карбонатом є карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат магнію, карбонат кальцію або гідрокарбонат кальцію. 4. Спосіб за будь-яким з пп.1-3, який відрізняється тим, що молярне відношення периндоприлу або його солі до неорганічного карбонату складає 1 до 0,1-0,9, переважно 1 до 0,50-0,83. 5. Спосіб за будь-яким з пп.1-4, який відрізняється тим, що носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, лактозу або їх суміш. C2 2 (19) 1 3 ти, такі як таблетки, особливо страждають у результаті розкладання речовин, що приводить до зниження ефективної кількості периндоприлу. Основними шляхами розкладання є 1) гідроліз ефірної групи і 2) внутрішньомолекулярна циклізація, в результаті якої утворюється дікетопіперазин (ДКП), особливо в кислому середовищ. Здійснювалися різні спроби стабілізувати тверді композиції інгібіторів АПФ. [Згідно ЕР-280 999] для стабілізації препаратів інгібіторів АПФ використовували карбонати лужних або лужноземельних металів. Розкрито, що, зокрема, карбонат магнію є придатним стабілізуючим карбонатом, для якого доведена ефективність у сполученні з еналаприлом. Компоненти цих композицій обробляють способами вологої грануляції, одержуючи необхідні таблетки. і Крім того, [у WO 03/075842] розкриті препарати гідрохлориду моексиприла, що стабілізовані додаванням карбонатів лужних або лужноземельних металів. Як суміш, що включає гідрохлорид моексиприлу, так і карбонат з лужною реакцією обробляють способом вологої грануляції, тому стабілізуючий ефэкт, імовірно, є наслідком утворення натрієвої солі моексиприлу in situ. Далі розкрито, що кількість карбонату повинна бути більшою, ніж стехіометрична кількість гідрохлориду моексиприлу. У такий же спосіб [у US 5350582] розкрите використання стабілізації інгібітору АПФ малеата еналаприлу додаванням речовин з лужною реакцією, що приводить до утворення відповідної більш стабільної натрієвої солі еналаприлу. Цю реакцію in situ можна здійснити з використанням гідрокарбрнату натрію і і процесу вологої грануляції, що дає можливість нейтралізувати лужним стабілізатором малеат еналаприлу. На 1моль малеата еналаприлу використовують сумарно 3моль гідрокарбонату натрію. Однак, вищезгадані підходи до одержання стабілізованих препаратів інгібіторів АПФ, таких як периндоприл, мають недолік - вони завжди включають використання води, що, у свою чергу, знижує стабільність. Більш того ці способи часто не дозволяють виготовити фармацевтичну композицію, що володіє достатньою стабільністю, особливо при збереженні протягом тривалих періодів часу. Нарешті, використання стадії вологої грануляції вимагає засобів для видалення грануляційної рідини на більш пізній стадії з метою одержання готової твердої композиції. Отже, метою даного винаходу є розробка способу виробництва твердої фармацевтичної композиції периндоприлу, що дозволяє уникнути вищеописаних проблем загальноприйнятих способів, а також твердої фармацевтичної композиції периндоприлу, що має високу стабільність і містить тільки мінорні кількості продуктів розкладання. Дана мета несподівано досягнута за допомогою способу за пп.1-12 і композиції за пп.13-17. Спосіб виробництва твердої фармацевтичної композиції периндоприлу або його солі за винаходом включає 86969 4 (і) сухе змішування периндоприлу або його солі щонайменше з одним неорганічним карбонатом, щонайменше з одним носієм і можливо з іншими компонентами, і (іі) суху обробку суміші, отриманої на стадії (і), до необхідної твердої форми. На стадії (і) периндоприл або його сіль у сухому вигляді зміщують щонайменше з одним неорганічним карбонатом, щонайменше з одним носієм і можливо з іншими компонентами. Термін "сухе змішування" означає що до жодного з інгредієнтів, що змішуються, не додають рідину, таку як вода етанол або їхню комбінацію, і, крім того, змішування здійснюють без додавання такої рідини. Дослідження показали, що периндоприл краще використовувати у формі його mреmбутиламінової солі, що часто називають периндоприла ербуміном, оскільки це приводить до дуже стабільних композицій. Периндоприла ербумін може існувати в різних поліморфних формах, наприклад, у формі a, розкритої [в WO 01/87835], формі b, розкритої [в WO 01/87836], і у формі g, розкритої [в WO 01/83439]. Перевагою даної композиції є те, що небажане перетворення поліморфа відвернено або, принаймні, сильно зменшено. Неорганічний карбонат переважно являє собою карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат магнію, карбонат кальцію, гідрокарбонат кальцію або їхню суміш. Крім того, показано, що дуже стабільні композиції можуть бути отримані, коли молярне відношення периндоприлу або його солі до неорганічного карбонату складає 1 до 0,1-0,9, більш переважно 1 до 0,05-0,83. Носій може являти собою неорганічну або органічну речовину. Кращими прикладами таких носіїв є двоосновний фосфат кальцію, триосновний фосфат кальцію, оксид магнію, мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, лактоза і крохмаль. У більш кращому втіленні носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, лактозу або їхню суміш. Особливо краща мікрокристалічна целюлоза, що має низькій вміст вологи від 0,3 до 5,0мас.%, переважно від 0,3 до 1,5мас.%. Зміст вологи визначають як втрату при висушуванні зразка в термостаті при 100-150°С до досягнення постійної маси. Крім цього, лактоза переважно являє собою безводну лактозу. Композиції, що отримані при використанні мікрокристалічної целюлози з вищезгаданим вмістом вологи і/або безводної лактози, мають дуже низький рівень розкладання і, отже, є високостабильними продуктами. Необов'язково присутні інші компоненти являють собою типові речовини, використовувані у виробництві фармацевтичних композицій, що включають, наприклад, розпушувачі и ковзні речовини. Кращі ковзні речовини можуть бути обрані з групи, що складається із стеарата магнію, стеарата кальцію, касторової олії, гліцерилмоностеарату, гідрованої рослинної олії, поліетиленг 5 86969 ліколю, стеарилфумарата натрію, стеаринової кислоти, тальку і стеарата цинку. Крім того, виявлено, що особливо переважно, щоб композиція також містила індапамід або його гідрат. Вміст води такого гідрату може варіювати в залежності від рівня вологості атмосфери і може складати аж до 3% у випадку напівгідрату. Кращим гідратом є напівгідрат. Також показано, що кращі композиції, які містять індапамід або його гідрат у формі частинок, що мають визначені розміри. Переважно, щоб 90об.% частинок індапаміду або його гідрату мали розмір менше 80мкм, зокрема, менше 70мкм. Ці кращі розміри часток мають позитивний вплив на однорідність вмісту й вивільнення композиції. На стадії (іі) отриману суміш піддають сухій обробці до необхідної твердої форми. Термін "суха обробка" означає, що в суміш не додають рідину й обробку також здійснюють без додавання якої-небудь, рідини. Переважно, щоб суміш, отриману на стадії (і), обробляли за допомогою прямого пресування, використовуючи придатне устаткування, наприклад, штампувальний апарат для таблеток. Таким чином, спосіб за винаходом дозволяє уникнути використання яких-небудь рідин, включаючи воду або водяні рідини, що самі по собі можуть привести до небажаних реакцій розкладання. Несподівано, що незважаючи на усунення, наприклад, стадії вологої грануляції, за допомогою способу за винаходом можливо виготовити дуже стабільні композиції периндоприлу або його солі. Зокрема, було виявлено, що в таблетках, виготовлених даним способом, після збереження утворюються тільки невеликі кількості, дікетопіперазину (ДКП). Крім того, несподівано, було виявлено, і що; використання невеликих кількостей неорганічного карбонату, тобто нижче стехіометричної кількості, забезпечує додатковий стабілізуючий ефект, навіть незважаючи на те, що відповідно до попереднього рівня техніки необхідно використовувати щонайменше стехіометричні кількості. Способом за винаходом переважно одержують таблетки, міні таблетки або гранули. Крім того, винахід також відноситься до твердої фармацевтичної композиції периндоприлу або його солі, що містить (а) периндоприл або його сіль, (б) щонайменше одну речовину з: - мікрокристалічною целюлозою, що має вміст вологи від 0,3 до 5,0мас.%; 6 - безводну лактозу, (в) можливо, щонайменше, один неорганічний карбонат і (г) можливо, інші компоненти. Кращі втілення цієї композиції вже описані вище у відношенні способу за винаходом. У такому кращому втіленні щонайменше один неорганічний карбонат присутній у композиції за винаходом. Зокрема, бажано, щоб молярне відношення периндоприлу або його солі до неорганічного карбонату складало 1 до 0,1-0,9; переважно 1 до 0,50-0,83. Також переважно, щоб композиція додатково містила індапамід або його гідрат, і 90об.% частинок індапаміду або його гідрату мали розмір менше 80мкм, зокрема менше 70мкм. Більш того, мікрокристалічна целюлоза переважно повинна мати вміст вологи від 0,3 до 1,5мас.%. Несподівано було показано, що при використанні периндоприлу або його солі в сполученні або з мікрокристалічною целюлозою, що має зазначеній вміст вологи від 0,3 до 5,0мас.%, і/або з безводною лактозою одержують дуже стабільну композицію. Це суперечить вказівкам попереднього рівня техніки, де присутність рідини, такої як вода, як правило, необхідно для стадії вологої грануляції або реакції нейтралізації лужним стабілізатором кислого інгібітору АПФ. Крім того, даний спосіб не приводить до істотного перетворення поліморфів периндоприлу або його солі, що є додатковою перевагою в порівнянні з загальноприйнятими способами. Приведені нижче приклади служать для більш докладної демонстрації винаходу. і Приклади Приклад 1 (порівняння) і приклади 2-7 (винахід) Для прикладів 2-4 (винахід) периндоприлу ербумін, а також речовини, використовувані як носії, й інші компоненти просівали через сито. У прикладах 5-7 використовували кращу комбінацію периндоприлу ербуміну з індапамідом. Просіяні речовини, за винятком ковзні речовини стеарата магнію, змішували в сухому вигляді. Потім в отриману суміш додавали стеарат магнію і суміш гомогенізували. Після цього гомогенізовану суміш пресували, використовуючи штампувальний апарат для таблеток Exacta X від Wilhelm Fette, щоб одержати таблетки. Як порівняння використовували таблетки, що є у продажу в даний час, які містять периндоприлу ербумін і мають склад, зазначений у таблиці. Таблиця Приклад Інгредієнт Периндоприлу ербумін Індапамід Мікрокристалічна целюлоза Мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи