Заміщені 4-фенілпіридини для лікування хвороб, пов’язаних з рецептором nk-1

Реферат: UA 115136 C2 (12) UA 115136 C2 У даному документі описані сполуки, композиції й способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно опосередковуються рецептором (ΝΚ1) нейрокініну. Сполуки мають загальну формулу (І): (R1)m R R6 (R2)n X R4 Z Y N R5 (O)p формула (І). R3 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА ЗВ'ЯЗАНІ ЗАЯВКИ Дана заявка має пріоритет попередньої заявки U.S. 61/564, 537, поданої 29 листопада 2011 року, і є продовженням частини не попередньої заявки U.S. 13/478, 361, поданої 23 травня 2012 року. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ Область винаходу Даний винахід відноситься до нових сполук 4-фенілу-піридину, і їхньому медичному застосуванню, зокрема, у профілактиці й/або лікуванні захворювань, які модулюються рецептором нейрокініну (NK1). Опис використаних матеріалів Речовина Р є 11-амінокислотним нейропептидом, що, як на даний момент відомо, бере участь у різних патологічних станах включаючи астму, запалення, біль, псоріаз, мігрень, дискінезію, цистит, шизофренію, блювоту й тривожність, у зв'язку з його локалізацією й функціями. Речовина Р є агоністом для NK1 рецептора, і викликає внутрішньоклітинну передачу сигналу через його взаємодію з NK1 рецептором. Було з'ясовано, що NK1 рецептор бере участь у різних розладах і хворобах, і різні NK1 антагоністи були розроблені з метою лікування або профілактики таких захворювань і хвороб. Наприклад, Kramer et al. (Science 281 (5383), 1640-1645, 1988) описує клінічні дослідження для антагоністів NK1 рецептора в лікуванні занепокоєння, депресії, психозу, шизофренії й блювоти. Gesztesi et al. (Anesthesiology 93(4), 931-937, 2000) також описує використання антагоністів NK1 рецептора в лікуванні блювоти. U.S. Patent No. 6,297,375 фірми Hoffmann-La Roche описує клас сполук 4-фенілу-піридину, які є антагоністами NK1, які корисні для лікування розладів ЦНС, таких як депресія, тривожність або блювота. Нетупитант являє собою селективний антагоніст NK1 рецептора серед цих сполук 4-фенілу-піридину, і в цей час проходить клінічні розробки в сполученні з палоносетроном (антагоніст 5-HT3 рецептори) для профілактики нудоти й блювоти, викликаних хіміотерапією (CINV) фірми Helsinn Healthcare. Похідні моно--N-оксиду сполук 4-фенілу-піридину описані в патенті U.S. Patent No. 6,747,026 фірми Hoffmann-La Roche. Ці похідні N-оксиду, як повідомляється, призначені для подолання обмежень вихідних сполук, які могли б обмежити їхню клінічну корисність, наприклад, обмеження розчинності або фармакокінетичних параметрів. Однак ніякі фізико-хімічні або біологічні дані про похідні моно--N-оксиду не описані в патенті '026. U.S. Patent No. 5,985,856 університету Канзаса описує водорозчинні похідні Nфосфорилоксиметилу вторинних і третинних амінів, і використання таких похідних для поліпшення профілів розчинності локсапіну й цинарізину. Патент '856 не розкриває, яким чином фрагмент N-фосфорилоксиметилу вплине на інші важливі атрибути лікарського продукту, такі як структура(и) проліків, стабільність проліків, синтетична вартість, і селективність протоколу фосфорилоксиметилювання. У звязку з вищевикладеним, існує необхідність знайти нові похідні й способи для одержання сполук 4-фенілу-піридину, які є ефективними антагоністами NK1 рецептора, і які мають поліпшені фізико-хімічні й/або біологічні властивості. КОРОТКИЙ ОПИС Через вищевикладений, винахідники розробили новий клас похідних 4-фенілу-піридину, які особливо добре підходять для протидії NK1 рецептору, які мають наступну загальну формула (I): формула (I) і їх фармацевтично прийнятні солі або продукти приєднання. Сполуки формули (I), також називані, як похідні 4-фенілу-піридину, є особливо корисними для профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно пов'язані з NK 1 рецептором в суб'єкта. Відповідно, в іншому варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування захворювання, що опосередковується рецептором NK1, що включає введення зазначеному 1 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 суб'єктові терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання. Також розкриваються фармацевтичні композиції для профілактики й/або лікування хвороб, які є патофізіологічно пов'язаними з NK1 рецептором у суб'єкта, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання, і один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. В одному варіанті здійснення винахід являє собою сполуку формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання, формула (I) у якій: R є вибраним із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, 101 101 102 101 102 101 алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , -NR C(O)R , -C(O)R , 101 101 102 101 102 102 101 101 102 C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , -S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилулкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного 103 R заступника; R1 і R2 є незалежнови із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, 101 101 102 101 102 алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , -NR C(O)R , 101 101 101 102 101 102 102 101 101 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , -S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилулкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного 103 R заступника; або R1 разом з атомами й/або іншим заступником(ами) на тому ж фенільному кільці, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно заміщеним за 103 допомогою одного або більше R заступника; або R2 разом з атомами й/або іншим заступником(ами) на тому ж фенільному кільці, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково 103 незалежно заміщеним за допомогою одного або більше R заступника; R3 і R4 є незалежно вибраними із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, 101 101 102 101 102 аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , -NR C(O)R , 101 101 101 102 101 102 102 101 101 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , -S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного 103 R заступника; або R3 і R4, разом з атомом, що їх з'єднує, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що 103 є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше R заступника; R5 і R6 є незалежно вибраними із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, 101 101 102 101 102 аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , -NR C(O)R , 101 101 101 102 101 102 102 101 101 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , -S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного 103 R заступника; 101 102 101 102 101 X є вибраним із групи, що складається з -C(O)NR R , -алкілO, -алкілNR R , -NR C(O) 101 і -NR алкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або 103 більше незалежного R заступника; 101 102 101 101 Y є вибраним із групи, що складається з -NR R , -NR алкілOH, -NR S(O)2алкілу, 101 101 102 NR S(O)2фенілу, -N=CH-NR R , гетероциклоалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де кожний є 103 необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного R заступника; Z являє собою структурну формулу, вибрану із групи, що складається з: 2 UA 115136 C2 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ih) і (Ig), (Ii), 5 10 15 20 25 30 де формула (Ia) відноситься до оксиду; 100 100" 101 102 103 R , R , R , R і R кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з водню, 104 ціано, -NO2, -OR , оксиду, гідрокси, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, 104 104 104 105 104 105 104 105 гетероарилалкілу, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -NR S(O)2R , 104 105 104 104 104 105 NR C(O)R , -S(O)2R , -SR і -S(O)2NR R , де кожний є необов'язково незалежно 103 101 102 заміщеним за допомогою одного або більше незалежного R заступника; або R , R , разом з атомом, що їх з'єднує, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно 103 100 100" заміщеним за допомогою одного або більше R заступника; або R , R , разом з атомом, що їх з'єднує, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно заміщеним за 103 допомогою одного або більше R заступника; 104 105 R і R кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з водню, ціано, -NO2, гідрокси, оксиду, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу; m являє собою 0, 1, 2, 3, або 4; n являє собою 0, 1, 2, 3, 4 або 5; p являє собою 0 або 1; і + за умови, що якщо не-піридиновий N-оксид (N →O ) є присутнім на сполуці формули (I), тоді повна кількість N-оксиду на сполуці формули (I) являє собою більше ніж одна. В іншому варіанті здійснення винахід являє собою спосіб застосування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), як зазначено вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання, у виробництві лікарського препарату, що здатний лікувати блювоту, дисфункцію сечового міхура, депресію або тривожність в пацієнта, що потребує цього. В альтернативному варіанті здійснення винахід являє собою спосіб лікування блювоти, дисфункції сечового міхура, депресії або тривожності у пацієнта, що потребує цього, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) як зазначено вище. У ще одному варіанті здійснення винахід являє собою сполуку, вибрану із групи, що складається з: GA1 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1-метил-1((фосфоноокси)метил)піперазин1-ій, 3 UA 115136 C2 GA2 1-(ацетоксиметил)-4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1метилпіперазин-1-ій, GA3 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1((бутирилокси)метил)-1метилпіперазин-1-ій, GA4 1-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-4метилпіперазин 1,4-діоксид, 2 2 GA5 1-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-1-оксидо4-(o-толіл)піридин-2-іл)-4метилпіперазин 1-оксид, GA6 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-1-оксидо4-(o-толіл)піридин-2-іл)-1метилпіперазин 1-оксид, GA7 5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-2-(4метилпіперазин-1-іл)-4-(oтоліл)піридин 1-оксид, і GA8 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1метилпіперазин 1-оксид. або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання. 4 2 2 UA 115136 C2 У додатковому варіанті здійснення винахід являє собою сполуку формули GA1, Формула GA1 5 10 15 20 25 30 35 40 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1-метил-1((фосфоноокси)метил)піперазин1-ій або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ ФІГУРА 1 відтворює дані про стабільність для різних солей 4-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-4-(o-толіл)піридин-2-іл)-1-метил-1((фосфоноокси)метил)піперазин-1-ію. ДОКЛАДНИЙ ОПИС Перед тим, як сполуки відповідно до даного винаходу, композиції, товари, пристрої, і/або способи будуть розкриті й описані, варто розуміти, що вони не обмежуються конкретними способами синтезу або спеціальними методами лікування, якщо не зазначено інше, або конкретними реагентами, якщо не зазначено інше, які як такі можуть, звичайно, варіюватися. Крім того, варто розуміти, що використовувана термінологія в даному документі є тільки для цілей опису конкретних варіантів здійснення, і не призначена для обмеження. Матеріали A. Сполуки Розкритими є сполуки і її фармацевтично прийнятні солі або продукти приєднання, представлені формулою (I): формула (I) у якій: R є вибраним із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, 101 101 102 101 102 алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , -NR C(O)R , 101 101 101 102 101 102 102 101 101 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , -S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного 103 R заступника; R1 і R2 є незалежно вибраними із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, 101 101 102 аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , 101 102 101 101 101 102 101 102 102 101 NR C(O)R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , 101 102 S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або 103 більше незалежного R заступника; або R1 разом з атомами й/або іншим заступником(ами) на тому ж фенільному кільці утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно 103 заміщеним за допомогою одного або більше R заступника; або R2 разом з атомами й/або іншим заступником(ами) на тому ж фенільному кільці утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що 103 є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше R заступника; R3 і R4 є незалежно вибраними із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, 101 101 102 аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , 101 102 101 101 101 102 101 102 102 101 NR C(O)R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , 101 102 S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й 5 UA 115136 C2 5 10 15 гетероарилалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або 103 більше незалежного R заступника; або R3 і R4, разом з атомом, що їх з'єднує, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або 103 більше R заступника; R5 і R6 є незалежно вибраними із групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, 101 101 102 аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, -OR , -NR R , 101 102 101 101 101 102 101 102 102 101 NR C(O)R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR , 101 102 S(O)2NR R , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або 103 більше незалежного R заступника; 101 102 101 102 101 X є вибраним із групи, що складається з -C(O)NR R , -алкілO, -алкілNR R , -NR C(O) 101 і -NR алкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або 103 більше незалежного R заступника; 101 102 101 101 Y є вибраним із групи, що складається з -NR R , -NR алкілOH, -NR S(O)2алкілу, 101 101 102 NR S(O)2фенілу, -N=CH-NR R , гетероциклоалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де кожний є 103 необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного R заступника; Z являє собою структурну формулу, вибрану із групи, що складається з: 20 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ih) і (Ig), (Ii), 25 30 35 40 45 де формула (Ia) відноситься до оксиду; 100 100" 101 102 103 R , R , R , R і R кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з водню, 104 ціано, -NO2, -OR , оксиду, гідрокси, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, 104 104 104 105 104 105 104 105 гетероарилалкілу, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -NR S(O)2R , 104 105 104 104 104 105 NR C(O)R , -S(O)2R , -SR і -S(O)2NR R , де кожний є необов'язково незалежно 103 101 102 заміщеним за допомогою одного або більше незалежного R заступника; або R , R , разом з атомом, що їх з'єднує, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно 103 100 100" заміщеним за допомогою одного або більше R заступника; або R , R , разом з атомом, що їх з'єднує, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є необов'язково незалежно заміщеним за 103 допомогою одного або більше R заступника; 104 105 R і R кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з водню, ціано, -NO2, гідрокси, оксиду, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу й гетероарилалкілу; m являє собою 0-4; n являє собою 0-5; p являє собою 0-1; і з умовою, що якщо не+ піридиновий N-оксид (N →O ) є присутнім на сполуці формули (I), значить повна кількість Nоксиду на сполуці формули (I) являє собою більше чим одна. В іншому варіанті здійснення, винахід виключає всі форми N-оксиду. У деяких формах, сполуки, як розкриті тут є сполуками формули (I), або їх фармацевтично прийнятними солями або продуктами приєднання, у якій R, R 1, R2, R3, R4, R5 і R6 кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з водню, гідрокси, аміно, алкілу, алкенілу, 101 циклоалкілу, галогену, ціано, -OR і CF3. 6 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 У деяких інших формах, сполуки, як розкриті тут є сполуками формули (I), або їх фармацевтично прийнятними солями або продуктами приєднання, у якій X являє собою 101 NR C(O). У деяких інших формах, сполуки, як розкриті тут є сполуками формули (I), або їх фармацевтично прийнятними солями або продуктами приєднання, у якій Y являє собою гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл. У ще деяких інших формах, сполуки, як розкриті тут є сполуками формули (I), або їх фармацевтично прийнятними солями або продуктами приєднання, у якій сполука формули (I) має структуру формули (II): формула (II) де Q і R" кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з C, O, S, і N, де кожний є 103 необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного R 101 заступника; R7 є вибраним із групи, вибраної з водню, алкокси, алкоксіалкілу, -OR , гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу й галогену, де кожний є необов'язково 103 незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного R заступника; s являє собою 0-4; і всі інші змінні мають значення, що визначаються для формули (I). У деяких формах, сполуки, як розкриті тут є сполуками формула (I), або їх фармацевтично прийнятними солями або продуктами приєднання, у якій сполука формули (I) має структуру формули (III): формула (III) де R8 є вибраним із групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу й циклоалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше незалежного 103 R заступника; R9 являє собою алкіл або циклоалкіл, де кожний необов'язково заміщеним за 103 допомогою одного або більше незалежного R заступника; і всі інші радикали мають значення, зазначені для формули (I) і формули (II). У деяких інших формах, сполуки які розкриті тут, є сполуками формули (I), їх фармацевтично прийнятними солями й продуктами приєднання, у якій сполука формули (I) має структуру формули (IV): формула (IV) де p являє собою незалежно 0 або 1; і всі інші радикали мають значення, зазначені для формули (I), формули (II) і формули (III). У деяких інших формах, сполуки які розкриті тут, є сполуками формули (I), їх 7 UA 115136 C2 фармацевтично прийнятними солями й продуктами приєднання, у якій сполука формули (I) має структуру формули (V): 5 10 15 формула (V) де p являє собою незалежно 0 або 1; і всі інші радикали мають значення, зазначені для формули (I), формули (II), формули (III) і формули (IV). У деяких інших формах, сполуки як розкриті тут, є сполуками формули (I), їх фармацевтично прийнятними солями й продуктами приєднання, у якій сполука формули (I) має структуру формули (VI): формула (VI) де R200 і R300 кожний є незалежно вибраним із групи, що складається з водню, алкілу й циклоалкілу, де кожний є необов'язково незалежно заміщеним за допомогою одного або більше 103 незалежного R заступника; або R200 і R300 кожний незалежно являє собою органічний або неорганічний катіон; p являє собою незалежно 0 або 1; і всі інші радикали мають значення, зазначені для формули (I), формули (II), формули (III), формули (IV) і формули (V). У деяких інших формах, сполуки які розкриті тут, є сполуками формули (I), їх фармацевтично прийнятними солями й продуктами приєднання, у якій сполука формули (I) являє собою сполуку, вибрану із групи, що складається з: 20 GA1 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1-метил-1((фосфоноокси)метил)піперазин-1ій, GA2 1-(ацетоксиметил)-4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1метилпіперазин-1-ій, 8 2 UA 115136 C2 GA3 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1((бутирилокси)метил)-1метилпіперазин-1-ій, GA4 1-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-4метилпіперазин 1,4-діоксид, 2 2 GA5 1-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-1-оксидо-4(o-толіл)піридин-2-іл)-4метилпіперазин 1-оксид, GA6 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметилпропанамідо)-1-оксидо-4(o-толіл)піридин-2-іл)-1метилпіперазин 1-оксид, GA7 5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)N, 2-диметилпропанамідо)-2-(4метилпіперазин-1-іл)-4-(oтоліл)піридин 1-оксид, і GA8 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1метилпіперазин 1-оксид. 2 Особливо кращою сполукою є гідрохлорид хлорид HCl GA1, що має наступну хімічну структуру, що, як з'ясувалося, є надзвичайно стійкою до розпаду оксо-фосфонoметилу, і реверсії активного фрагмента в його вихідний стан. 9 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Солі й продукти приєднання Описані композиції й сполуки можуть бути використані у формі солей, похідних з неорганічних або органічних кислот. Залежно від конкретної сполуки, сіль сполуки може бути вигідної через одну або декілька фізичних властивостей солі, такі як посилена стабільність при зберіганні при різних температурах і вологості або краща розчинності у воді або нафті. У деяких випадках, сіль сполуки також може бути використана як допоміжний засіб у відділенні, очищенні, і/або розчиненні сполуки. У випадку, коли сіль призначена для введення пацієнтові (на відміну від, наприклад, використовуваної в контексті in vitro), сіль переважно є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, одержаної шляхом об'єднання сполуки, наприклад, описаних сполук, з кислотою, аніон якої, або основою, катіон якої звичайно вважається придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі є особливо корисними як речовини описаних способів через їх більшу водну розчинність стосовно вихідної сполуки. Для використання в медичних цілях солі описаних сполук є нетоксичними "фармацевтично прийнятними солями". Солі, які входять у термін "фармацевтично прийнятні солі" відносяться до нетоксичних солей описаних сполук, які звичайно одержують шляхом взаємодії вільної основи підходящою органічною або неорганічною кислотою. Підходящі фармацевтично прийнятні адитивні солі кислоти описаних сполук, по можливості включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як соляна, бромисто-воднева, фтористоводнева, борна, фтороборна, фосфорна, метафосфорна, азотна, карбонова, сульфонова, і сірчана кислоти, і органічних кислот, таких як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифторметансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна, і трифтороцтова кислоти. Підходящі органічні кислоти, як правило, включають, наприклад, аліфатичну, циклоаліфатичну, ароматичну, араліфатичну, гетероциклічну, карбонову, і сульфонові класи органічних кислот. Конкретні приклади підходящих органічних кислот включають ацетат, трифторацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винну кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілову кислоту, мезилат, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксіетансульфонат, суфанілат, циклогексиламіносульфонат, альгінову кислоту, β-гідроксибутанову кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталесульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат, тозилат, і ундеканоат. Крім того, якщо описані сполуки несуть кислотний фрагмент, придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, міді, солі кальцію або магнію; і солі, утворені з підходящими органічними лігандами, наприклад четвертинні амонієві солі. У деяких формах, солі основ одержують із основ, які утворюють нетоксичні солі, у тому числі алюміній, аргінін, бензатин, холін, діетиламін, діоламін, гліцин, лізин, меглумін, oламін, трометамін і солі цинку. Органічні солі можуть бути одержані із солей вторинних, третинних або четвертинних амінів, таких як трометамін, діетиламін, N, N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилeндіамін, меглумін (N-метилглюкамін), і прокаїн. Основні азотовмісні групи, можуть бути кватернізовані за допомогою агентів, таких як (нижчий алкіл)галогеніди (C1-C6) (наприклад, метил, етил, пропіл, і бутилові хлориди, броміди, і йодиди), діалкіл сульфати (наприклад, диметил, діетил, дибутил, і діаміл сульфати), галогеніди довгого ланцюга (наприклад, децил, лаурил, мірістил, і стеарил хлориди, броміди, і йодиди), арилалкільні галогеніди (наприклад, бензилілові й фенетилові броміди), і інші. У деяких формах, напівсолі з кислот і основ також 10 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть бути утворені, наприклад, гемісульфатною і гемікальцієвою солями. Описані сполуки можуть існувати в обох несольватованих і сольватованих формах. "Сольват", використовуваний тут, являє собою неводний розчин або дисперсію, у якій є присутньою не ковалентна або легко диспергована комбінація між розчинником і розчиненою речовиною, або дисперсія означає й дисперсну фазу. Описані композиції й сполуки можуть бути використані у вигляді продуктів приєднання, одержаних шляхом утворення пар Л`юїса, ковалентно зв'язаних продуктів приєднання, наприклад, між атомами N і карбоніловмісними реагентами, гідратами й алкоголятами, хазяїнгість продуктами приєднання, що містять молекулярні частки не з'єднані або пов'язані з лікарською сполукою, і інші клатрати. Залежно від конкретної сполуки, продукт приєднання сполуки може бути вигідним через одну або декілька фізичних властивостей продукту приєднання, таких як розширення фармацевтичної стабільності при різних температурах і вологості або бажаної розчинності у воді або маслі. У деяких випадках продукт приєднання сполуки також можна використати як допоміжний засіб у відділенні, очищенні, і/або розчиненні сполуки. У випадку, коли продукт приєднання призначений для введення пацієнтові (на відміну від, наприклад, використовуваного в контексті in vitro), продукт приєднання переважно є фармацевтично прийнятним. Термін "фармацевтично прийнятний продукт приєднання" означає продукт приєднання, одержаний шляхом об'єднання сполуки, наприклад, описаних сполук, з газом, водою, розчинником, основою Л`юїса, карбоніловмісною молекулою або молекулою гостя, що, як правило, вважається придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні адитивні види особливо корисні як продукти описаних способів через їхню більшу розчинність у воді в порівнянні з вихідною сполукою. Для використання в медицині, продукти приєднання описаних сполук є нетоксичними "фармацевтично прийнятними продуктами приєднання". Продукти приєднання, які охоплюються терміном "фармацевтично прийнятні солі" відносяться до нетоксичних продуктами приєднання описаних сполук, які звичайно одержують шляхом взаємодії сполуки винаходу з підходящими органічними або неорганічними адитивними типами. Підходящі фармацевтично прийнятні продукти приєднання описаних сполук, коли це можливо, включають похідні, одержані з основ Л`юїса, таких як борна кислота, алюміній гідроксид, органічні сульфоксиди, органічні сульфони, органічні солі, H 3PO3, сілоксани, і інші основи Л`юїса. Підходящі фармацевтично прийнятні продукти приєднання описаних сполук, коли це можливо, також включають похідні, одержані з ковалентного зв'язку між атомом кисню, азоту або сірки сполуки й діоксиду вуглецю, (нижчий алкіл)альдегіду або кетону, ваніліну, амінокислоти, або нуклеїнової кислоти. Підходящі фармацевтично прийнятні продукти приєднання описаних сполук, коли це можливо, також включають похідні, одержані шляхом включення газу, що не зв'язується, такого як дикисень, діазот, діоксид вуглецю, оксид азоту, етиловий ефір, або інший газ, що міститься усередині, але не пов'язаний із кристалічною або аморфною фазою сполуки. Підходящі фармацевтично прийнятні продукти приєднання описаних сполук, коли це можливо, також включають похідні, одержані шляхом асоціації з молекулою сполуки з водою, фармацевтично прийнятним нижчим алкіловим спиртом, або іншим фармацевтично прийнятним розчинником у певному молекулярному співвідношенні зі сполукою. В одному варіанті здійснення продукт приєднання необов'язково являє собою клатрат. Загальні схеми синтезу Сполуки формули (I) (і інші розкриті сполуки), або їх фармацевтично прийнятні солі або продукти приєднання, можуть бути одержані за допомогою методів, як проілюстровано в прикладах, описаних у розділі "Приклади", разом із синтетичними способами, відомими в області органічної хімії, або модифікації й похідними, які є відомими звичайним спеціалістам у даній області. Вихідні матеріали, використовувані тут, є комерційно доступними або можуть бути одержані звичайними способами, відомими в даній області техніки (наприклад, ті способи, які розкриті в стандартних довідниках, таких як Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. IVI (видавництво Wiley-Interscience)). Кращі способи включають, але не обмежуються ними, ті, які описані нижче. Під час однієї з наступних послідовностей синтезу може бути необхідно й/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи на кожній з молекул. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, таких як ті, які описані в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, і P. G. M. Wuts і T.W.Greene, 11 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006. Екстрагування й очищення продуктів здійснюється за допомогою стандартних процедур, відомих звичайному спеціалістухіміку. Винахід також відноситься до способів одержання відповідних проліків похідних 4-фенілупіридину. В одному варіанті здійснення винахід забезпечує одностадійний, безкислотний синтез для функціоналізації третинних амінів за допомогою реакції із хлорметилалкілфосфатними складними ефірами, щоб створити (фосфоокси)метилові проліки, які є субстратами для ферментів фосфатази. На відміну від попереднього рівня техніки, існує необхідність у декількох синтетичних стадіях для порівнянних реакцій, у тому числі які потребують використання протонних очисників під час первісної реакції й які потребують сильну кислоту для зняття захисту з фосфатної групи на іншій стадії. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до способів одержання складних ефірів хлорметилдіалкіл фосфату, що мають підходящу чистоту й економію, тому що якість композицій фосфатних ефірів з комерційних джерел є занадто низькою, щоб забезпечити прийнятні виходи для реакцій відповідно до винаходу. У додатковому варіантівинаходу забезпечується спосіб стабілізації (фосфоокси)метилових проліків відповідно до винаходу шляхом комбінації із двома еквівалентами хлористоводневої кислоти, тому що в той час як у попередньому рівні техніки кращим було використання двохосновних солей (фосфоокси)метилових заступників для четвертинних амонієвих солей у проліках, даний винахід виявив, що такі солі є нестійкими й перетворюють основний препарат при зберіганні. Визначення термінів Термін "алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого, насиченого гідрокарбільного заступника (тобто, заступник, одержаний з вуглеводню шляхом видалення водню), що містить від одного до двадцяти атомів вуглецю; в одному варіанті здійснення від одного до дванадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення, від одного до десяти атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення, від одного до шести атомів вуглецю; і в іншому варіанті здійснення, від одного до чотирьох атомів вуглецю. Приклади таких заступників включають метил, етил, пропіл (у тому числі н-пропіл і ізопропіл), бутил (включаючи н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил), пентил, ізоаміл, гексил, тощо. Термін "алкеніл" відноситься до лінійного або розгалуженого гідрокарбільного заступника, що містить один або кілька подвійних зв'язків і від двох до двадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення, від двох до дванадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті здійснення, від двох до шести атомів вуглецю; і в іншому варіанті здійснення, від двох до чотирьох атомів вуглецю. Приклади алкенілу включають етеніл (також відомий як вініл), аліл, пропеніл (у тому числі 1-пропеніл і 2-пропеніл) і бутеніл (у тому числі 1-бутеніл, 2-бутеніл і 3-бутеніл). Термін "алкеніл" охоплює заступники, що мають "цис" і "транс" орієнтації, або, альтернативному варіанті, "E" і "Z" орієнтації. Термін "бензил" відноситься до метильного радикала, заміщеному за допомогою фенілу. Термін "карбоциклічне кільце" відноситься до насиченого циклічного, частково насиченого циклічного або ароматичного кільця, що містить від 3 до 14 атомів вуглецю в кільці ("кільцеві атоми" є атомами, зв'язаними разом з утворенням кільця). Карбоциклічне кільце звичайно містить від 3 до 10 атомів вуглецю в кільці. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, і феніл. "Карбоциклічна кільцева система", в альтернативному варіанті, може являти собою два або три кільця, сконденсованих разом, наприклад, нафталініл, тетрагідронафталеніл (також відомий як "тетралініл"), інденіл, інданіл, ізоінденіл, біциклодеканіл, антраценіл, фенантрен, бензонафтеніл (також відомий як "феналеніл"), флуореніл, і декалініл. Термін "гетероциклічне кільце" відноситься до насиченого циклічного, частково насиченого циклічного або ароматичного кільця, що містить від 3 до 14 атомів у кільці ("кільцеві атоми" є атомами, зв'язаними разом з утворенням кільця), у якому щонайменше один з кільця атоми являє собою гетероатом, що являє собою кисень, азот або сірку, а інші кільцеві атоми являють собою незалежно вибрані із групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту й сірки. Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченого карбоциклічного заступника, що містить від трьох до чотирнадцяти атомів вуглецю. В одному варіанті здійснення, циклоалкільний заступник містить від трьох до десяти атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "циклоалкіл" включає також заступники, які сконденсовані з C 6-C10 ароматичним кільцем або 5-10-членним гетероароматичним кільцем, у якому група, що має таку конденсовану циклоалкільну групу як заступник пов'язана з атомом вуглецю циклоалкільної групи. Коли така конденсована циклоалкільна група є заміщеною одним або декількома заступниками, один або більше заступник, якщо не зазначено інше, кожний пов'язаний з атомом 12 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю циклоалкільної групи. Конденсоване C6-C10 ароматичне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщеним за допомогою галогену, C 1-C6 алкілу, C3-C10 циклоалкілу або = O. Термін "циклоалкеніл" відноситься до частково ненасиченого карбоциклічного заступника, що містить від трьох до чотирнадцяти атомів вуглецю, звичайно від трьох до десяти атомів вуглецю. Приклади циклоалкенілу включають циклобутеніл, циклопентеніл, і циклогексеніл. Циклоалкіл або циклоалкеніл можуть бути одним кільцем, що звичайно містить від 3 до 6 атомів у кільці. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, і феніл. Альтернативним чином, два або три кільця можуть бути об'єднані разом, наприклад, біциклодеканіл і декалініл. Термін "арил" відноситься до ароматичного заступника, що містить одне кільце або два або три конденсованих кільця. Арильний заступник може містити від шести до вісімнадцяти атомів вуглецю. Наприклад, арильний заступник може містити від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю. Термін "арил" може відноситися до заступників, таким як феніл, нафтил і антраценіл. Термін "арил" також включають заступники, такі як феніл, нафтил і антраценіл, які сконденсовані з карбоциклічним кільцем C4-C10, наприклад, C5 або C6 карбоциклічним кільцем або 4-10-членним гетероциклічним кільцем, у якому група, що має таку конденсовану арильну групу як заступник, пов'язана з ароматичним вуглецем арильної групи. Коли така конденсована арильна група заміщена за допомогою ще одного заступника, один або більше заступник, якщо не зазначено інше, кожний пов'язаний з ароматичним вуглецем конденсованої арильної групи. Конденсоване C4-C10 карбоциклічне або 4-10-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене за допомогою галогену, C1-C6 алкілу, C3-C10 циклоалкілу або =O. Приклади арильних груп включають феніл, відповідно, нафталініл, тетрагідронафталеніл (також відомий як "тетралініл"), інденіл, ізоінденіл, інданіл, антраценіл, фенантреніл, бензонафтеніл (також відомий як "феналеніл"), і флуореніл. В деяких випадках число атомів вуглецю в гідрокарбільному заступнику (наприклад, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил і т.д.) позначається префіксом "C x- Cy-", у якому x являє собою мінімальне й у максимальне число атомів вуглецю в заступнику. Так, наприклад, "C 1- C6алкіл" відноситься до алкільного заступника, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Ілюструючи далі, C3- C6-циклоалкіл відноситься до насиченого циклоалкілу, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю в кільці. У деяких випадках число атомів у циклічному заступнику, що містить один або трохи гетероатомів (наприклад, гетероарил або гетероциклоалкіл) позначається префіксом "X-Yчленний", у якій х являє собою мінімальне й у максимальне число атомів, що утворюють циклічний фрагмент заступника. Так, наприклад, 5-8-членний гетероциклоалкіл позначає гетероциклоалкіл, що містить від 5 до 8 атомів, у тому числі один або трохи гетероатомів, у циклічному фрагменті гетероциклоалкілу. Термін "водень" позначає заступник водню, і може бути зображений як H. Термін "гідрокси" відноситься до -ОН. При використанні в сполученні з іншим терміном(ами), префікс "гідрокси" позначає, що заступник, до якого приєднаний префікс, є заміщеним одним або декількома гідрокси заступниками. Сполуки, що несуть вуглець до одному або більше гідрокси заступникові включають, наприклад, спирти, еноли й фенол. Термін "гідроксіалкіл" означає алкіл, що заміщений за допомогою щонайменше одного гідрокси заступника. Приклади гідроксіалкілу включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і гідроксибутил. Термін "нітро" позначає -NO2. Термін "ціано" (також згадується як "нітрил ") -CN. Термін "карбоніл" позначає -C(O)-. Термін "аміно" відноситься до -NH2. Термін "алкіламіно" відноситься до аміногрупи, у якій щонайменше один алкільний ланцюг приєднаний до азоту аміногрупи в місці приєднання атома водню. Приклади алкіламіно заступників включають моноалкіламіно, такі як метиламіно (прикладом може служити формула -NH(CH3)), і діалкіламіно наприклад, диметиламіно. Термін "амінокарбоніл" позначає -C(O)- NH2. Термін "галоген" відноситься до фтору (який може бути зображений як F), хлору (який може бути зображений як Cl), брому (який може бути зображений як Br) або йоду (який може бути зображений як I). В одному варіанті здійснення, галоген являє собою хлор. В іншому варіанті здійснення, галоген являє собою фтор. Приставка "гало" вказує, що заступник, до якого приєднаний префікс, заміщений за допомогою одного або більш незалежно вибраного заступника галогену. Наприклад, галоалкіл 13 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься до алкілу, що є заміщеним за допомогою щонайменше одного заступника галогену. Термін "оксо" відноситься до =O. Термін "окси" відноситься до заступника простого ефіру, і може бути зображений як O. Термін "алкокси" відноситься до алкілу, пов'язаного з атомом кисню, що також може бути представлений як -O-R, де R являє собою алкільну групу. Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси й бутокси. Термін "алкілтіо" позначає -S-алкіл. Наприклад, "метилтіо" є –S-CH3. Інші приклади алкілтіо включають етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, і гексилтіо. Термін "алкілкарбоніл" позначає -C(O)-алкіл. Приклади алкілкарбонілу включають метилкарбоніл, пропілкарбоніл, бутилкарбоніл, пентилкарбоніл, і гексилкарбоніл. Термін "аміноалкілкарбоніл" позначає -C(O)- алкіл- NH2. Термін "алкоксикарбоніл" позначає -C(O)- O- алкіл. Приклади алкоксикарбонілу включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл, і гексилоксикарбоніл. В іншому варіанті здійснення, де атом вуглецю карбонілу є приєднаним до атома вуглецю, другого алкілу, одержана в результаті функціональна група являє собою складний ефір. Терміни "тіо" і "тіа" означають двовалентний атом сірки, і такий заступник може бути зображений як -S-. Наприклад, тіоефір, представлений як "алкіл-тіо-алкіл" або, альтернативно, алкіл-S-алкіл. Термін "тіол" відноситься до сульфгідрильного заступника, і може бути зображений як -SH. Термін "тіон" відноситься до =S. Термін "сульфоніл" позначає -S(O)2-. Так, наприклад, "алкіл-сульфоніл-алкіл" відноситься до алкіл- S(O)2- алкілу. Приклади алкілсульфонілу включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, і пропілсульфоніл. Термін "аміносульфоніл" позначає -S(O)2- NH2. Термін "сульфініл" або "сульфоксидо" позначає -S(O)-. Так, наприклад, "алкілсульфінілалкіл" або "алкілсульфоксидоалкіл" відноситься до алкіл- S(O)- алкілу. Приклади груп алкілсульфінілу включають метилсульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл, і гексилсульфініл. Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до насиченої або частково насиченої кільцевої структури, що містить у цілому від 3 до 14 атомів у кільці. Щонайменше один з кільцевих атомів являє собою гетероатом (тобто, кисню, азоту або сірки), при цьому інші кільцеві атоми являють собою незалежно вибрані із групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту й сірки. Гетероциклоалкіл альтернативним чином може включати 2 або 3 кільця, сконденсованих разом, де щонайменше одне з таких кілець містить гетероатом як атом кільця (наприклад, азоту, кисню або сірки). У групі, що містить гетероциклоалкільний заступник, кільцевий атом гетероциклоалкільного заступника, що пов'язаний із групою, може являти собою щонайменше один гетероатом, або може являти собою кільцевий атом вуглецю, де атом вуглецю може бути в тому ж кільці, що й щонайменше один гетероатом або де кільцевий атом вуглецю може бути в кільці, відмінному від того, яке містить щонайменше один гетероатом. Аналогічним чином, якщо гетероциклоалкільний заступник у свою чергу заміщений за допомогою групи або заступника, група або заступник можуть бути пов'язані із щонайменше одним гетероатомом, або можуть бути пов'язані з кільцевим атомом вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може бути в тому ж кільці, що й щонайменше один гетероатом або де кільцевий атом вуглецю може бути в кільці відмінному, від того, яке містить щонайменше один гетероатом. Приклади гетероциклоалкілу включають, але не обмежуються ними, азациклобутан, 1,3діазатидин, піролідин, 2-піролін, 3-піролін, 2-імідазолін, імідазолідин, 2-піразолін, піразолідин, піперидин, 1,2-діазациклогексан, 1,3-діазациклогексан, 1,4-діазациклогексан, октагідроазоцин, oксaциклобутан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, 1,2-діоксациклогексан, 1,3діоксaциклогексан, 1,4-діоксaциклогексан, 1,3-діоксолан, тіациклобутан, тіоциклопентан, 1,3дитіолан, тіациклогексан, 1,4-дитіан, 1,3-оксатіалан, морфолін, 1,4-тіаксан, 1,3,5-тритіан і тіоморфолін. Термін "гетероциклоалкіл" також включають заступники, які сконденсовані з C 6-C10 ароматичним кільцем або з 5-10-членним гетероароматичним кільцем, у якому групу, що має таку конденсовану гетероциклоалкільну групу як заступник зв'язана з гетероатомом з гетероциклоалкільної групи або з атомом вуглецю гетероциклоалкільної групи. Коли така конденсована гетероциклоалкільна група є заміщеною за допомогою ще одного заступника, один або більше заступник, якщо не зазначено інше, кожний пов'язаний з гетероатомом гетероциклоалкільної групи або з атомом вуглецю гетероциклоалкільної групи. Конденсоване C6-C10 ароматичне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщеним за допомогою галогену, C1-C6 алкілу, C3-C10 циклоалкілу або =O. 14 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гетероарил" відноситься до ароматичної кільцевої структури, що містить від 5 до 14 атомів у кільці, у якому щонайменше один з атомів кільця являє собою гетероатом (тобто, кисень, азот, або сірка), а інші атоми кільця незалежно вибрані із групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту й сірки. Гетероарил може бути одним кільцем або двома або трьома конденсованими кільцями. Приклади гетероарильних заступників включають 6-членні кільцеві заступники, такі як піридил, піразил, піримідиніл, піридазиніл і; 5-членні кільцеві заступники, такі як триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,3,4- або оксадіазоліл і ізотіазоліл; 6/5-членний конденсований кільцевий заступник, такий як бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пурініл, і антраніліл; і 6/6-членні конденсовані кільця, такі як хінолініл, ізохінолініл, цінолініл, хіназолініл, і 1,4 бензоксазиніл. Термін "гетероарил" також включає піридил N-оксиди й групи, що містять N-оксид піридинове кільце. Приклади однокільцевих гетероарилів включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофеніл (також названий "тіофураніл"), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, ізопіроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, ізоімідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, дитіоліл, oксaтіоліл, oксaзоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіадіазоліл, oксaтіазоліл, oксaдіaзоліл (включаючи оксадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл (також називаний "азоксиміл"), 1,2,5- оксадіазоліл (також називаний як "фуразаніл"), або 1,3,4оксадіазоліл), оксатриазоліл (включаючи 1,2,3,4- оксатризоліл або 1,2,3,5- оксатриaзоліл), діоксазоліл (включаючи 1,2,3- діоксазоліл, 1,2,4- діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, або 1,3,4діоксазоліл), oксaтіазоліл, oксaтіоліл, oксaтіоланіл, піраніл (включаючи 1,2- піраніл або 1,4піраніл), дигідропіраніл, піридиніл (також називаний як "азиніл"), піперидиніл, діазиніл (включаючи піридазиніл (також називаний як "1,2- діазиніл"), піримідиніл (також називаний як "1,3- діазиніл" або "піримідил"), або піразиніл (також називаний як "1,4- діазиніл")), піперазиніл, триазиніл (включаючи s- триазиніл (також називаний як "1,3,5- триазиніл"), as- триазиніл (також відомий як 1,2,4- триазиніл), і v- триазиніл (також називаний як "1,2,3- триазиніл")), оксазиніл (включаючи 1,2,3- оксазиніл, 1,3,2- оксазиніл, 1,3,6- оксазиніл (також називаний як "пентоксaзоліл"), 1,2,6- оксазиніл, або 1,4- оксазиніл), ізоксазиніл (включаючи o- ізоксазиніл або п- ізоксазиніл), оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, oксaтиазиніл (включаючи 1,2,5- oксaтіазиніл або 1,2,6- oксaтіазиніл), оксадіазиніл (включаючи 1,4,2- оксадіазиніл або 1,3,5,2- оксадіазиніл), морфолініл, азепініл, oксeпініл, тієпініл, і діазепініл. Приклади 2-конденсовано-кільцевих гетероарилів включають, індолізиніл, піриндиніл, піранопіроліл, 4H-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридо[3,4- b]піридиніл, піридо[3,2- b]- піридиніл, або піридо[4,3- b]- піридиніл), і птеридиніл, індоліл, ізоіндоліл, індоленініл, ізоіндазоліл, бензазиніл, фталазиніл, хіноксалініл, хінaзолініл, бензодіазиніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензоксaзоліл, індоксазиніл, антраніліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензофураніл, ізобензофураніл l, бензотієніл, ізобензотієніл, бензотіазоліл, бензотіадіaзоліл, бензімідазоліл, бензотриaзоліл, бензоксазиніл, бензізоксазиніл, і тетрагідроізохінолініл. Приклади 3-конденсованих-кільцевих гетероарилів або гетероциклоалкілів включають 5,6дигідро-4H-імидазо[4,5,1-ij]хінолін, 4,5-дигідроімідазо[4,5,1-hi]індол, 4,5,6,7тетрагідроімідазо[4,5,1-jk][1]бензазепін, і дибензофураніл. Термін "гетероарил" також включають заступники, такі як піридил і хінолініл, які є зконденсованими з C4-C10 карбоциклічним кільцем, таким як C5 або C6 карбоциклічне кільце, або з 4-10-членним гетероциклічним кільцем, де група, що містить таку конденсовану арильну групу як заступник, пов'язана з ароматичним вуглецем гетероарильної групи. Коли така конденсована гетероарильна група є заміщеною одним або більше заступником, один або більше заступник, якщо явно не зазначено інше, кожний є пов'язаним з ароматичним вуглецем гетероарильної групи або з гетероатомом гетероарильної групи. Конденсоване C 4-C10 карбоциклічне або 4-10членне гетероциклічне кільце може необов'язково бути заміщене за допомогою галогену, C 1-C6 алкілу, C3-C10 циклоалкілу, або =O. Термін "етилeн" відноситься до групи –CH2-CH2-. Термін "етинелен" відноситься до групи – CH=CH-. Термін "пропілeн" відноситься до групи –CH2-CH2-CH2-. Термін "бутилeн" відноситься до групи –CH2-CH2-CH2-CH2-. Термін "метилeнокси" відноситься до групи –CH2-O-. Термін "метилeнтіокси" відноситься до групи –CH2-S-. Термін "метилeнаміно" відноситься до групи – CH2-N(H)-. Термін "етилeнокси" відноситься до групи –CH2-CH2-O-. Термін "етилeнтиокси" відноситься до групи – CH2-CH2-S-. Термін "етилeнаміно" відноситься до групи –CH2–CH2-N(H)-. Заступник являє собою "заміщений", якщо він містить щонайменше один атом вуглецю, сірки, кисню або азоту, що пов'язаний з одним або декількома атомами водню. Так, наприклад, 15 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 водень, галоген, і ціано не підпадають під це визначення. Якщо заступник описаний як "заміщений", не-водневий заступник знаходиться в місці водневого заступника на вуглеці, кисні, сірці або азоті заступника. Так, наприклад, заміщений алкільний заступник являє собою алкільний заступник, де щонайменше, один не-водневий заступник знаходиться в місці водневого заступника на алкільному заступнику. Якщо заступник описаний як "необов'язково заміщений", заступник може бути, або (1) не заміщеним або (2) заміщеним. Коли заступник, складається з декількох фрагментів, якщо не зазначено інше, цей намір для кінцевого фрагмента стати як точка приєднання до іншої частини молекули. Наприклад, у заступнику A-B-C, частина C приєднана до іншої частини молекули. Якщо заступники описані як "незалежно вибрані" із групи, причому кожний заступник є вибраним незалежно від іншого. Кожний заступник, таким чином, може бути таким самим або відрізнятися від іншого заступника (їй). Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції для профілактики й/або лікування суб'єкта додатково містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання, і один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. "Фармацевтично прийнятний" ексципієнт являє собою той, який не є біологічно або іншим способом небажаним, тобто, речовина може бути введена суб'єктові, не викликаючи ніяких небажаних біологічних ефектів або не взаємодіючи шкідливим чином з кожним з інших компонентів фармацевтичної композиції, у якій він міститься. Ексципієнт може бути вибраний, щоб звести до мінімуму будь-які деградації активного компонента й щоб звести до мінімуму побічні ефекти в суб'єкта, як буде добре відомо спеціалісту в даній області техніки. Ексципієнт може бути твердим, рідким, або й таким, і таким. Описані сполуки можна вводити будь-яким підходящим способом, переважно у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до такого способу, і в дозі, ефективній для призначеного лікування для профілактики. Активні сполуки й композиції, наприклад, можуть бути введені перорально, ректально, парентерально, через очі, інгаляційно або місцево. Зокрема, введення може бути нашкірним, інгаляційним способом, за допомогою клізми, кон`юнктивально, очними краплями, вушними краплями, альвеолярно, назально, інтраназально, вагінально, інтравагінально, трансвагінально, очно, внутрішньоочно, крізьочно, ентерально, перорально, внутрішньоорально, трансорально, кишечно, ректально, інтраректально, трансректально, ін`єкційно, інфузійно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом`язево, внутрішньомозково, внутрішньошлуночково, інтрацеребровентрикулярно, внутрішньосерцево, підшкірно, внутрішньокістково, внутрішньошкірно, внутрішньооболонково, внутрішньочеревинно, внутрішньопузирно, інтракавернозно, інтрамедулярно, внутрішньоочно, внутрішньочерепно, трансдермально, через слизову оболонку, трансназально, інгаляційно, інтрацистернально, епідурально, перидурально, інтраветріально й т.д. Підходящі носії і їхні лікарські форми описані в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995. Пероральне введення у вигляді твердої дози може бути, наприклад, представлено в дискретних одиницях, таких як тверді або м'які капсули, пігулки, облатки, коржі або таблетки, кожна з яких містить певну кількість щонайменше однієї з розкритих сполук або композицій. У деяких формах, пероральне введення може бути у формі порошку або гранул. У деяких формах, форма для пероральної дози являє собою під'язикову, як, наприклад, пастилки. У таких твердих дозованих формах, сполуки формула I звичайно сполучають із одним або декількома ад`ювантами. Такі капсули або таблетки можуть містити лікарську форму з контрольованим вивільненням. У випадку капсул, таблеток, і пігулок дозовані форми можуть також містити буферні агенти або можуть бути одержані з ентеросолюбільним покриттям. У деяких формах, пероральне введення може бути у формі рідкої дози. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, і еліксири, що містять інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній області техніки (наприклад, вода). Такі композиції можуть також містити ад`юванти, такі як змочувальні, емульгуючі, суспендуючі речовини, ароматизатори (наприклад, підсолоджувачі), і/або віддушки. У деяких формах, описані композиції можуть містити парентеральну лікарську форму. "Парентеральне введення" включає, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньочеревні, внутрішньом'язові ін'єкції, внутрішньогрудинні ін'єкції, і інфузію. Препарати для ін'єкцій (наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії) можуть бути перетворені в лікарську форму відповідно до відомого рівня техніки з використанням підходящих диспергуючих, змочувальних агентів, і/або суспендуючих агентів. Як правило, 16 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідна кількість фармацевтично прийнятного носія використовується в лікарській формі для того, щоб зробити лікарську форму ізотонічною. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежуються ними, сольовий розчин, розчин Рінгера й розчин декстрози. Інші прийнятні наповнювачі включають, але не обмежуються ними, загусники, розріджувачі, буфери, консерванти, поверхнево-активні агенти тощо. Інші речовини-носії й способи введення, відомі у фармацевтичній області також можуть бути використані. Описані фармацевтичні композиції можуть бути одержані кожним з відомих методик фармацевтики, наприклад, за допомогою ефективних методик створення лікарських форм і введення. Наведені вище міркування у відношенні ефективних лікарських форм і методик введення, добре відомі в рівні техніки й описані в стандартних підручниках. Створення лікарських форм препаратів обговорюється в, наприклад, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; і Kibbe, et al., Eds., Handbook rd of Pharmaceutical Excipients (3 Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. Описані сполуки можуть бути використані окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, у лікуванні або профілактиці різних умов або хворобливих станів. Введення двох або більше сполук "у комбінації" означає, що дві сполуки вводять досить близько за часом, що присутність одного змінює біологічні ефекти іншого. Дві або більше сполуки можна вводити спільно, одночасно або послідовно. Розкрито фармацевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки винаходу або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, клатрат або проліки; і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Ці композиції можуть додатково містити додаткові агенти. Ці композиції можуть бути використані для модулювання активності рецептора нейрокініну (NK1) рецептора, таким чином, щоб поліпшити профілактику й лікування хвороб, пов'язаних з NK 1 рецептором, таких як, нудота й блювота, дисфункції сечового міхура, депресія й тривожність. У деяких формах, розкриті фармацевтичні композиції для профілактики й/або лікування суб'єкта, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до формули (I), і один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. У деяких інших формах, описані фармацевтичні композиції, що додатково містять один або більше терапевтичний агент або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких формах, зазначений терапевтичний агент являє собою 5-HT3 антагоніст, антагоніст NK1 або дексаметазон. У деяких інших формах, зазначений 5-HT3 антагоніст являє собою ондансетрон, палоносетрон, гранісетрон або тропісетрон, або його фармацевтично прийнятну сіль. Способи Всі способи відповідно до винаходу можуть бути здійснені зі сполукою відповідно до винаходу окремо, або в комбінації з іншими агентами. Лікування Описані вище сполуки й композиції є корисними для інгібування, зниження, профілактики, і/або лікування від хвороби, які є патофізіологічно модульованими рецептором нейрокініну (NK1). Відповідно, у деяких формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються рецептором NK1, які включають введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання. Підходящі об'єкти можуть включати ссавців. Ссавці включають, але не обмежуються ними, собак, кішок, велику рогату худобу, кіз, коней, овець, свиней, гризунів, зайцеподібних, приматів, тощо, і охоплюють ссавців в утробі. У деяких формах, люди є суб'єктами. Людина-субєкт може бути будь-якої статі й на будь-якій стадії розвитку. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються рецептором NK1, де зазначеною хворобою є нудота й блювота, дисфункція сечового міхура, депресія або тривожність. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються рецептором NK1, де зазначена нудота й блювота, викликані хіміотерапією (CINV), променевою терапією (RINV), або післяопераційним періодом (PONV). У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються рецептором NK1, де зазначена нудота й блювота індукуються помірно або високо еметогенною хіміотерапією. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються рецептором NK 1, де зазначена нудота й блювота є гострою й/або відстроченою фазою CINV. Гостра блювота відноситься до першого двадцятичотирьохгодинного періоду після події, що викликає блювоту. Відстрочена блювота відноситься до другого, третього, четвертого й п'ятого 17 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 двадцятичотирьохгодинного періоду після події, що викликає блювоту. Коли лікування виявилося ефективним протягом відстроченої фази, то це буде означати, що ефективність лікування є статистично значимою протягом всієї відстроченої фази, незалежно від того, чи є лікування ефективним протягом будь-якого конкретного двадцятичотирьохгодинного періоду відстроченої фази. Варто також мати на увазі, що спосіб може бути визначений на підставі його ефективності протягом будь-якого одного із двадцятичотирьохгодинних періодів відстроченої фази. Таким чином, якщо не зазначено інше, будь-який зі способів лікування нудоти й/або блювоти протягом відстроченої фази, як описано тут, також може бути реалізовано на практиці для лікування нудоти й/або блювоти протягом другого, третього, четвертого або п'ятого двадцятичотирьохгодинного періоду, після події, що викликає блювоту, або їхньої комбінації. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де зазначена гостра й/або відстрочена фаза CINV індукується помірно або високо еметогенною хіміотерапією. "Високо еметогенна хіміотерапія" відноситься до хіміотерапії, що має високий ступінь еметогенного потенціалу, і 2 включає хіміотерапію на основі кармустіну, цисплатіну, циклофосфаміду ≥ 1500 мг/м , дакарбазину, дактиноміцину, мехлоретаміну, і стрептозотоцину. "Помірно еметогенна хіміотерапія" відноситься до хіміотерапії, що має помірний ступінь еметогенного потенціалу, і 2 включає хіміотерапію на основі карбоплатину, циклофосфаміду 1 2 мг/м , даунорубіцину, доксорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину, іфосфаміду, іринотекану, і оксаліплатину. У кращому варіанті здійснення способи згідно із даним винаходом є ефективними для лікування гострої й відстроченої блювоти в результаті помірно й високо еметогенної хіміотерапії, від однієї дози введеного похідного нетупітанта до хіміотерапії, необов'язково в комбінації з іншими активними компонентами. Особливо кращий режим для лікування блювоти, особливо блювоти, викликаної хіміотерапією, містить у собі похідне нетупітанта згідно із даним винаходом, антагоніст 5-НТ3, наприклад, палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль, і кортикостероїд, такий як дексаметазон. Підходящий фіксований режим для лікування гострого і відстроченого CINV включає однократне введення похідного нетупітанта в перший день (переважно до хіміотерапії), однократне введення антагоніста 5-HT3 у перший день (переважно перед хіміотерапією). Кортикостероїд необов'язково додавали до комбінації в перший день, і коли високо еметогенну хіміотерапію вводили в дні 2, 3 і 4, також. Краща внутрішньовенна доза палоносетрона HCl становить 0.25 мг розраховуючи на вагу вільної основи. Кращими дозами дексаметазону є 12 мг перорально в 1 день, з наступними 8 мг перорально в дні 2, 3 і 4 для високо еметогенної хіміотерапії. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де зазначена дисфункція сечового міхура є вибраної з невідкладних позивів до сечовипускання, частого сечовипускання, полакіурії, ноктурії, занадто короткого утримання перед сечовипусканням, субоптимального граничного об'єму, і нейрогенного сечового міхура, або їхньої комбінації. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання, вводять по одному або декількох вибраних маршрутах із групи, що складається з ректального, букального, під'язикового, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньошкірного, крізьшкірного, внутрішньочеревинного, перорального шляху введення, за допомогою очних краплею, місцевого й парентерального шляхів введення. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де зазначене введення здійснюється за допомогою внутрішньовенного введення рідкої форми зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або продукту приєднання. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, зокрема, за допомогою похідних нетупітанта, де зазначене введення здійснюється шляхом перорального введення зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або продукту приєднання. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де зазначене похідне нетупітанта вводять перорально при дозуванні приблизно від 50 мг до приблизно 500 мг, від 100 мг до приблизно 400 мг, від приблизно 150 мг до приблизно 350 мг або 300 мг, у перерахуванні на масу компонента нетупітанта молекули. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, зокрема, за допомогою похідних нетупітанта, 18 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання вводять внутрішньовенно при дозі від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 75 мг до приблизно 125 мг або приблизно 100 мг, у перерахуванні на масу компонента нетупітанта молекули. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, зокрема, за допомогою похідних нетупітанта, де зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання роблять із концентрацією від приблизно 1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 5 до приблизно 15 мг/мл, від приблизно 7 до приблизно 2 мг/мл, або приблизно 10 мг/мл, у перерахуванні на масу компонента нетупітанта молекули. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або продукт приєднання, вводять у вигляді однократної дози в день, однократної дози протягом мульти-денного курсу терапії (наприклад, п'ятиденного терапевтичного режиму для відстроченої блювоти), або в декількох дозах у день. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, у яких зазначені кілька дозувань являють собою від 2 до 4 доз у день. В деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, які додатково включають введення одного або більше терапевтичного агента або його фармацевтично прийнятної солі. У деяких інших формах, зазначений терапевтичний агент являє собою 5-HT3 антагоніст, антагоніст NK1 або дексаметазон. У деяких інших формах, зазначений 5-HT3 антагоніст являє собою ондансетрон, палоносетрон, гранісетрон або тропісетрон, або його фармацевтично прийнятну сіль. У ще деяких інших формах, зазначений 5-HT3 антагоніст являє собою палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких інших формах, пероральне дозування палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі становить від приблизно 0.1 мг до приблизно 2.0 мг, від приблизно 0.25 мг до приблизно 1.0 мг, від приблизно 0.5 мг до приблизно 0.75 мг або приблизно 0.5 мг. У деяких інших формах, внутрішньовенне дозування палоносетрона або його фармацевтично прийнятної солі становлять від приблизно 0.05 мг до приблизно 2.0 мг, приблизно від 0.075 мг до приблизно 1.5 мг, від приблизно 0.1 мг до приблизно 1.0 мг, від приблизно 0.25 мг до приблизно 0.75 мг або приблизно 0.25 мг. У деяких інших формах, зазначений палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль одержують із концентрацією від приблизно 0.25 мг/5 мл. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, які додатково включають введення одного або більше терапевтичних агента або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений терапевтичний агент являє собою антагоніст NK1, що є 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2диметил-N-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(o-толіл)піридин-3-іл)пропанамідом (нетупітант). В одному варіанті здійснення, нетупітант вводять у комбінації з GA8, і відношення GA8 і нетупітанта більше ніж 1:200 або 1:100. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де суб'єкт являє собою людину. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування хвороб, які патофізіологічно модулюються NK1 рецептором, де суб'єкт був визначений як той, що потребує лікування хвороби або введення. Спеціаліст в області лікування такої хвороби може, без зайвого експериментування й на основі особистих знань і розкриття цієї заявки, встановити терапевтично ефективну кількість сполуки формули I для даного захворювання. У деяких інших формах, описані способи профілактики й/або лікування суб'єкта, які додатково включають один або більше терапевтичний агент. Ще визначення й терміни 1. Форми однини Використовувані в описі й прикладеній формулі винаходу форми однини включають множину, якщо з контексту явно не треба інше. Таким чином, наприклад, згадування "фармацевтичний носій" включає не тільки окремі носії, але також і суміші двох або більше таких носіїв, тощо. 2. Скорочення Можуть бути використані скорочення, які добре відомі спеціалісту в даній області техніки (наприклад, "год." або "година" для години або годин, "г" або "гр" для грам(ів), "мл" для мілілітрів, і "кт" для кімнатної температури, "нм" для нанометрів, "M" для молярного, і подібні 19 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 скорочення). 3. Приблизно Термін "приблизно", при використанні для модифікації кількості інгредієнта в композиції, концентрації, об'ємі, температурі процесу, часу процесу, виходу, швидкості потоку, тиску, і як їхні величини й діапазони, які відносяться до варіантів здійснення опису, термін також відноситься до зміни в чисельній кількості, що може відбуватися, наприклад, через стандартні процедури вимірювання й обробки, використовувані для одержання сполук, композицій, концентратів або лікарських форм; внаслідок випадкової помилки в цих методиках; внаслідок розходжень у виробництві, джерелі або чистоти вихідних матеріалів або компонентів, використовуваних для здійснення способів; і подібні міркування. Термін "приблизно" також охоплює кількості, які відрізняються через старіння композиції або лікарської форми з певною початковою концентрацією або суміші, і кількості, які відрізняються через змішування або обробку композиції або лікарської форми з певної початкової концентрації або суміші. У випадку змін за допомогою терміна "приблизно", у прикладеній формулі винаходу включають еквіваленти цих величин. 4. Містить Протягом опису й формули винаходу даної специфікації, слово "містити" і варіації слова, такі як "який містить" і "містить" позначає "включаючи, але не обмежуючись" і не призначено, щоб виключити, наприклад, інші добавки, компоненти, цілі числа або стадії. 5. Публікації У даній заявці робляться посилання на різні публікації. Для того щоб більш повно задокументувати рівень техніки, до якого відноситься даний винахід, описи цих публікацій, варто розглядати як ті, які містять матеріали, на які посилаються індивідуально, зокрема й у повному об'ємі, які обговорюються в пропозиції, у якому посилання приводиться. 6. Суб'єкт Використовуваний у даному описі термін "суб'єкт" має на увазі особину. Таким чином, "суб'єкт" може включати, наприклад, свійських тварин, таких як кішки, собаки й т.д., домашні тварини (наприклад, велика рогата худоба, коні, свині, вівці, кози й ін.), лабораторні тварини (наприклад, миша, кролик, пацюк, морська свинка й т.д.) ссавці, відмінні від людини ссавці, примати, відмінні від людини примати, гризуни, птахи, рептилії, амфібії, риби, і будь-яка інша тварина. Суб'єкт може бути ссавцем, таким як примат або людина. Суб'єкт також може не бути людиною. ПРИКЛАДИ Наступні приклади наведені таким чином, щоб забезпечити спеціалістів у даній області техніки повним описом і розкриттям того, як сполуки, композиції, продукти, пристрої й/або способи, заявлені тут одержані й оцінені, і призначені для чисто ілюстративного розкриття без обмежувального характеру. Були початі зусилля для забезпечення точності відносно чисел (наприклад, кількості, температура й т.д.), але деякі помилки й відхилення повинні враховуватися. Якщо не зазначено інше, частини є масовими частинами, температура є в C або температурою навколишнього середовища, і тиск є атмосферним або біля нього. Приклад 1 Одержання сполук формули (I) Далі наведені приклади одержання сполук формули (I). Цей приклад є чисто ілюстративний і не призначений для обмеження розкриття. Загальна схема одержання сполук формули (I) 20 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 Схема 1 Інші загальні методики одержання аналогічних сполук до проміжних сполук 1 зі Схеми 1 також розкриті в U.S. Patent Nos. 6,303,790, 6,531,597, 6,297,375 і 6,479,483, які містять матеріали, на які посилаються індивідуально, зокрема й у повному об'ємі, які мають відношення до одержання проміжної сполуки I. Синтез метил-[6-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-піридин-3-іл]-аміну Стадія 1: 13.0 г (82.5 ммоль) 6-хлор-нікотинової кислоти в 65 мл ТГФ охолоджували до 0 °C і 206.3 мл (206.3 ммоль) розчину o-толілмагній хлориду (1M у ТГФ) додавали протягом 45 хвилин. Одержаний розчин додатково перемішували 3 годин при 0 °C і протягом ночі при кімнатній температурі. Його охолоджували до -60 °C і 103.8 мл (1.8 моль) оцтової кислоти додавали, з наступним 35 мл ТГФ і 44.24 г (165 ммоль) дигідрату марганець(III) ацетату. Після 30 хвилин при -60 °C і однієї години при кімнатній температурі, реакційну суміш фільтрували й ТГФ видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між водою й дихлорметаном і екстрагували. Неочищений продукт фільтрували на силікагелі (елюент: етил ацетат/толуол/мурашина кислота 20:75:5) потім розділяли між 200 мл водного напівнасиченого розчину карбонату натрію й 100 мл дихлорметану. Органічну фазу промивали за допомогою 50 мл водного напівнасиченого розчину карбонату натрію. Об'єднані водні фази підкислювали за допомогою 25 мл водного HCI 25 % і екстрагували за допомогою дихлорметану. Органічні екстракти сушили (Na 2SO4) і концентрували при зниженому тиску з виходом 10.4 г (51 %) 6-хлор-4-o-толіл-нікотинової кислоти у вигляді піни жовтого кольору. MС (ISN): 246 (M-H, 100), 202 (M-CO2H, 85), 166 (36). Стадія 2: До розчину 8.0 г (32.3 ммоль) 6-хлор-4-o-толіл-нікотинової кислоти в 48.0 мл ТГФ додавали 3.1 мл (42.0 ммоль) тіонілхлориду й 143 мкл (1.8 ммоль) ДМФА. По закінченні 2 годин при 50 °C, 21 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали до розчину 72.5 мл водного амоній гідроксиду 25 % і 96 мл води й охолоджували дo 0 °C. По закінченні 30 хвилин при 0 °C, ТГФ видаляли при зниженому тиску й водний шар екстрагували за допомогою етил ацетату. Видалення розчинника дало вихід в 7.8 г (98 %) 6-хлор-4-o-толіл-нікотинаміду у вигляді + кристалічної піни бежевого кольору. MС (ISP): 247 (M+H , 100). Стадія 3: 1.0 г (4.05 ммоль) 6-хлор-4-o-толіл-нікотинаміду в 9.0 мл 1-метил-піперазину нагрівали до 100 °C протягом 2 годин. Надлишок N-метил-піперазину видаляли в умовах високого вакууму, і залишок фільтрували на силікагелі (елюент: дихлорметан) з виходом 1.2 г (95 %) 6-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-o-толіл-нікотинаміду у вигляді кристалічної піни світло-жовтого кольору. MС + (ISP): 311 (M+H , 100), 254 (62). Стадія 4: Розчин 0.2 г (0.6 ммоль) 6-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-нікотинаміду в 1.0 мл метанолу додавали до розчину 103 мг (2.6 ммоль) натрій гідроксиду в 1.47 мл (3.2 ммоль) NaOCl (13 %) і нагрівали протягом 2 годин при 70 °C. Після видалення метанолу, водний шар екстрагували за допомогою етил ацетату. Об'єднані органічні екстракти сушили (Na 2SO4), концентрували при зниженому тиску, і залишок фільтрували на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 4:1) з виходом 100 мг (70 %) 6-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-піридин-3-іламіну у вигляді смоли + коричневого кольору. MС (ISP): 283 (M+H , 100), 226 (42). Стадія 5: 2.15 мл (11.6 ммоль) натрій метоксиду в метанолі додавали протягом 30 хвилин до суспензії 0.85 г (4.6 ммоль) N-бромсукциніміду в 5.0 мл дихлорметану охолоджували до -5 °C. Реакційну суміш перемішували 16 годин при -5 °C. При такій самій температурі, розчин 1.0 г (3.1 ммоль) 6(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-нікотинаміду в 5.0 мл метанолу додавали протягом 20 хвилин і перемішували протягом 5 годин. 7.1 мл (7.1 ммоль) водного HCl 1н. і 20 мл дихлорметану додавали. Фази розділяли й органічну фазу промивали за допомогою деіонізованної води. Водні фази екстрагували за допомогою дихлорметану, встановлювали значення pН=8 за допомогою водного NaOH 1н. і додатково екстрагували за допомогою дихлорметану. Останні органічні екстракти поєднували, сушили (Na2SO4) і концентрували з виходом 1.08 г (кільк.) метилового ефіру [6-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-піридин-3-іл]-карбамінової кислоти у вигляді піни + сірого кольору. MС (ISP): 341 (M+H , 100), 284 (35). Стадія 6: Розчин 0.5 г (1.4 ммоль) метилового ефіру [6-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-піридин-3іл]-карбамінової кислоти в 3.0 мл дихлорметану додавали протягом 10 хвилин до розчину 1.98 мл (6.9 ммоль) Red-Al.RTM. (70 % у толуолі) і 2.5 мл толуолу (екзотермічний, охолоджувати за допомогою ванни з водою щоб уникнути зміни температури >50 °C). Реакційну суміш перемішували 2 годин при 50 °C в CH2Cl2, екстрагували за допомогою етил ацетату й охолоджували до 0 °C. 4 мл водного NaOH 1н. акуратно (екзотермічний) додавали протягом 15 хвилин, з наступним 20 мл етил ацетату. Фази розділяли й водну фазу екстрагували за допомогою етил ацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали за допомогою деіонізованної води й сольового розчину, сушили (Na 2SO4) і концентрували при зниженому тиску з виходом 0.37 г (89 %) метил-[6-(4-метил-піперазин-1-ил)-4-o-толіл-піридин-3-ил]-аміну у вигляді смоли + оранжевого кольору. MС (ISP): 297 (M+H , 100). Синтез 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-2-метил-пропіоніл хлориду 15.0 г (50 ммоль) 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-2-метил-пропіонової кислоти розчиняли в 127.5 мл дихлорметану в присутності 0.75 мл ДМФА. 8.76 мл (2 екв.) Оксаліл хлорид додавали й по закінченні 4.5 годин, розчин упарювали на роторному випарнику досуха. 9 мл толуолу додавали, і одержаний розчин знову упарювали на роторному випарнику, потім сушили в умовах високого вакууму з виходом 16.25 г (кільк.) 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-2-метилпропіоніл хлориду у вигляді масла жовтого кольору 86 % чистоти згідно ВЕРХ аналізу. ЯМР (250 МГц, CDCl3): 7.86 (br s, 1H); 7.77, (br s, 2H, 3 Hаром); 1.77 (s, 6H, 2 CH3). Синтез 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметил-N-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(o 22 UA 115136 C2 толіл)піридин-3-іл)пропанаміду (нетупітант) 5 10 15 20 25 30 Розчин 20 г (67.5 ммоль) метил-[6-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-o-толіл-піридин-3-іл]-аміну й 17.5 мл (101 ммоль) N-етилдіізопропіламіну в 200 мл дихлорметану охолоджували у ванні з льодом і розчині 24 г (75 ммоль)2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-2-метил-пропіоніл хлориду в 50 мл дихлорметану додавали по краплях. Реакційну суміш нагрівали до 35-40 °C протягом 3 год., охолоджували до кімнатної температури знову й перемішували з 250 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Органічний шар розділяли й водну фазу екстрагували за допомогою дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушили (магній сульфат) і упарювали. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 31.6 г (81 %) 2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметил-N-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(o-толіл)піридин-3+ іл)пропанаміду у вигляді кристалів білого кольору. M.P. 155-157 °C; MС m/e (%): 579 (M+H , 100). Синтез 1-оксиду 5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-2-(4метилпіперазин-1-іл)-4-(o-толіл)піридину Схема 2 Стадія 1: Розчин 6-хлорпіридин-3-аміну (115 г, 0.898 моль) і (Boc)2O (215.4 г, 0.988 моль) в 900 мл діоксану нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Одержаний розчин виливали в 1500 мл води. Одержану тверду речовину збирали, промивали за допомогою води й перекристалізували з EtOAc з одержанням 160 г трет-бутил (6-хлорпіридин-3-іл)карбамату у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 78.2 %). Стадія 2: До розчину трет-бутил (6-хлорпіридин-3-іл)карбамату (160 г, 0.7 моль) в 1 л безводного ТГФ додавали н-BuLi (600 мл, 1.5 моль) при -78 °C в атмосфері N2. Після того, як додавання було завершено, розчин перемішували при -78 °C протягом 30 хв, і розчин I2 (177.68 г, 0.7 моль) в 800 мл безводного ТГФ додавали. Потім розчин перемішували при -78 °C протягом 4 годин. ТШХ вказувала, що реакція завершилася. Воду додавали для гасіння, і EtOAc додавали для здійснення двократного екстрагування. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Na2SO4, фільтрували й очищали за допомогою флешхроматографії, щоб забезпечити 80 г трет-бутил (6-хлор-4-йодпіридин-3-іл)карбамату у вигляді твердої речовини жовтого кольору (32.3 %). Стадія 3: 23 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 До розчину трет-бутил (6-хлор-4-йодпіридин-3-іл)карбамату (61 г, 0.172 моль) в 300 мл безводного ТГФ додавали 60 % Na (7.6 г, 0.189 моль) при 0 °C в атмосфері N2. Після того, як додавання було завершено, розчин перемішували протягом 30 хв, і потім розчин Me (26.92 г, 0.189 моль) в 100 мл сухого ТГФ додавали. Потім розчин перемішували при 0 °C протягом 3 годин. ТШХ позначило, що реакція завершилася. Воду додавали для гасіння, і EtOAc додавали для здійснення двократного екстрагування. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Na 2SO4, фільтрували й концентрували, щоб забезпечити 63 г твердого трет-бутил (6-хлор-4-йодпіридин-3-іл)(метил)карбамату, що використовується в наступному знятті захисту без додаткового очищення. Стадія 4: До розчину трет-бутил (6-хлор-4-йодпіридин-3-іл)(метил)карбамату (62.5 г, 0.172 моль) в 500 мл безводного ДХМ додавали 180 мл ТФО. Потім розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Концентрували щоб видалити розчинник, і очищали за допомогою флеш-хроматографії, щоб забезпечити 45.1 г 6-хлор-4-йод-N-метилпіридин-3-аміну у вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід: 97.3 %). Стадія 5: До розчину 6-хлор-4-йод-N-метилпіридин-3-аміну (40.3 г, 0.15 моль) і 2-метилбензол борної кислоти (24.5 г, 0.18 моль) в 600 мл безводного толуолу додавали 400 мл 2 н. вод. Na 2CO3 розчину, Pd(OAc)2 (3.36 г, 15 ммоль) і PPh3 (7.87 г, 0.03 ммоль). Розчин перемішували при 100 °C протягом 2 годин. Прохолоджували до кімнатної температури, і розбавляли водою. EtOAc додавали, щоб зробити двократне екстрагування. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою води й сольового розчину послідовно, сушили над Na 2SO4, концентрували й очищали за допомогою флеш-хроматографії щоб забезпечити 19 г 6-хлор-N-метил-4-(oтоліл)піридину-3-аміну у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 54.6 %). Стадія 6: До розчину 6-хлор-N-метил-4-(o-толіл)піридину-3-аміну (18.87 г, 81.3 ммоль) і DMAP (29.8 г, 243.9 ммоль) в 200 мл безводного толуолу додавали розчин 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-2метил-пропіоніл хлориду (28.5 г, 89.4 ммоль) у толуолі в атмосфері N 2. Розчин нагрівали при 120 °C протягом 23 годин. Охолоджували до кімнатної температури, виливали в 1 л 5 % вод. NaHCO3 розчину, і екстрагували за допомогою EtOAc двічі. Об'єднані органічні фази промивали водою й сольовим розчином послідовно, сушили над Na 2SO4, фільтрували й очищали за допомогою флеш-хроматографії, щоб забезпечити 35 г 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N-(6хлор-4-(o-толіл)піридин-3-іл)-N, 2-диметилпропанаміду у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 83.9 %). Стадія 7: До розчину 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N-(6-хлор-4-(o-толіл)піридин-3-іл)-N, 2диметилпропанаміду (5.14 г, 10 ммоль) в 60 мл ДХМ додавали m-CPBA (6.92 г, 40 ммоль) при 0 °C в атмосфері N2. Потім розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. 1 н. вод. NaOH розчину додавали, щоб двічі промити для видалення надлишку m-CPBA і побічного продукту. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Na 2SO4, фільтрували й концентрували щоб забезпечити 5.11 г твердого 1-оксиду 5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-2-хлор-4-(o-толіл)піридину у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 96.4 %). Стадія 8: До розчину твердого 1-оксиду 5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)2-хлор-4-(o-толіл)піридину (5.1 г, 9.62 ммоль) в 80 мл н-BuOH додавали N-метилпіперазин (7.41 г, 74.1 ммоль) в атмосфері N2. Потім розчин перемішували при 80 °C протягом ночі. Концентрували й очищали за допомогою флеш-хроматографії, щоб забезпечити 4.98 г 1-оксиду 5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(o1 толіл)піридину у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 87.2 %). HЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.50 (s, 3H), 2.72 (d, J=4.4Hz, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.45~1.20 (m, 6H). Синтез 1-оксиду 4-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-1-оксидо-4(o-толіл)піридин-2-іл)-1-метилпіперазину 55 24 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 Схема 3 До розчину 1-оксиду 5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-2-(4метилпіперазин-1-іл)-4-(o-толіл)піридину (3 г, 5.05 ммоль) і NaHCO3 (0.354 г, 12.66 ммоль) в 60 мл MeOH і 15 мл H2O додавали потрійну сіль калій моноперсульфату (1.62 г, 26.25 ммоль) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі в атмосфері N2, реакційну суміш концентрували у вакуумі й очищали за допомогою флеш-хроматографії (елюент: MeOH). Продукт розчиняли в ДХМ, тверду речовину, що утворилася відфільтровували, і розчин концентрували при зниженому тиску щоб забезпечити 1.77 г 1-оксиду 4-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-1-оксидо-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-1-метилпіперазину у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 1 57.4 %). HЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.37~7.20 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.31 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). Синтез 1,4-діоксиду 1-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-4-метилпіперазину Схема 4 До розчину 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметил-N-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(oтоліл)піридин-3-іл)пропанаміду (11.1 г, 19.2 ммоль) в 75 мл метанолу додавали натрій бікарбонат (3.38 г, 40.3 ммоль) розчинений в 20 мл води. Потім оксон (14.75 г, 48.0 ммоль) додавали до перемішуваного розчину, при кімнатній температурі в 3-4 порціях. Суспензію нагрівали протягом 4 годин при 50 °C. Після фільтрації солей (промивали за допомогою 3 × 8 мл метанолу), розчинник упарювали при зниженому тиску й заміщали за допомогою ДХМ (30 мл). Органічну фазу промивали за допомогою води (5 × 30 мл), сушили над Na 2SO4, фільтрували, концентрували й очищали за допомогою осадження в толуолі, щоб забезпечити 9.3 г 1,4-діоксиду 1-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-4-(oтоліл)піридин-2-іл)-4-метилпіперазину у вигляді твердої речовини білого кольору (Вихід: 80 %). 1 H-ЯМР (CDCl3, 400МГц, при 333K) δ 8.27 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.26~7.19 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J=7.4 Гц), 7.09 (d, 1H, J=7.4 Гц), 4.93 (t, 2H, J=11.6 Гц), 4.70 (t, 2H, J=11.6 Гц), 4.12 (d, 2H, J=10.7 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J=10.3 Гц), 2.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). Синтез (A) ди-трет-бутил(хлорметил) фосфату Схема 5 Ди-трет-бутил фосфіт (40.36 ммоль) поєднували з бікарбонатом калію (24.22 ммоль) в 35 мл води. Розчин перемішували у ванні з льодом і калій перманганат (28.25 ммоль) додавали в трьох рівних порціях протягом періоду часу, рівному 1 годині. Реакції потім дозволяли продовжитися при кімнатній температурі додаткові півгодини. Знебарвлюючий вуглець (600 мг) потім вводили під час того, як реакцію нагрівали до 60 °C протягом 15 хвилин. Реакцію потім 25 UA 115136 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 фільтрували у вакуумі, щоб видалити твердий двооксид магнію. Тверду речовину промивали кілька разів водою. Фільтрат потім поєднували з одним грамом знебарвлюючого вуглецю, і нагрівали при 60 °C додаткові двадцять хвилин. Розчин знову фільтрували з виходом безбарвного розчину, що потім упарювали у вакуумі, щоб забезпечити тверду сіль ди-третбутил фосфату калію. Сіль ди-трет-бутил фосфату калію (5 г, 20.14 ммоль) розчиняли в метанолі (15 г): до цього розчину при 0 °C концентрований HCl повільно додавали з невеликим надлишком при енергійному перемішуванні при 0 °C. Додаткова кислота обумовила осадження калій хлориду. Тверду речовину потім фільтрували й промивали за допомогою метанолу. Сполуку в матковому розчині потім перетворювали у форму амонію за допомогою додавання ідентичної молярної кількості тетраметиламоній гідроксиду (3.65 г, 20.14 ммоль) у той час як реакцію охолоджували за допомогою ванни із сіллю/льодом при енергійному перемішуванні. Одержаний чистий розчин поміщали в умови зниженого тиску з одержанням твердого продукту. До тетраметиламоній ди-трет-бутил-фосфату розчиненого в диметоксиметані зі зворотним холодильником потім додавали 4.3 грам хлорйодметану (24.16 ммоль) і перемішували протягом 1-2 годин. Реакцію потім фільтрували й фільтрат поміщали в умови зниженого тиску, щоб концентрувати розчин в DME. Хлорметил ди-трет-бутил фосфат 12-16 % в DME використали в синтезі 4-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-4-(o-толіл)піридин-2-іл)1H 1-метил-1-((фосфоноокси)метил)піперазин-1-ію без додаткового очищення (60 % вихід): ЯМР 31 (CD3OD, 300 МГц) δ 1.51 (s, 12H), 5.63 (d, 2H, J=14.8). P-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ -11.3 (s, 1 P). Синтез (Б) ди-трет-бутил(хлорметил) фосфату Схема 5A Сіль ди-трет-бутил фосфату калію (5 г, 20.14 ммоль) розчиняли в метанолі (15 г): до цього розчину при 0 °C концентрований HCl повільно додавали з невеликим надлишком при енергійному перемішуванні при 0 °C. Додаткова кислота обумовила осадження калій хлориду. Тверду речовину потім фільтрували й промивали за допомогою метанолу. Сполуку в матковому розчині потім перетворювали у форму амонію за допомогою додавання ідентичної молярної кількості тетрабутиламоній гідроксиду 1 M у метанолі (20.14 ммоль) у той час як реакцію охолоджували при 0 °C при енергійному перемішуванні. Одержаний чистий розчин поміщали в умови зниженого тиску з одержанням проміжної речовини. Тетрабутиламоній ди-трет-бутилфосфат розчиняли в ацетоні, потім додавали по краплях до 53.3 грамів хлорйодметану (302.1 ммоль) і перемішували при 40 °C протягом 1-2 годин. Розчинник і надлишок хлорйодметану відганяли, реакційну масу суспендували в TBME і потім фільтрували. Фільтрат промивали за допомогою насиченого розчину натрій бікарбонату й води, і потім поміщали в умови зниженого тиску, щоб замінити розчинник на ацетон, тобто, видалити розчинник після того, як він був поміщений в ацетон. Хлорметил ди-трет-бутил фосфат 7-20 % в ацетоні використали в 1 наступній стадії без додаткового очищення (70-80 % вихід): H-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 1.51 (s, 31 12H), 5.63 (d, 2H, J=14.8). P-ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ -11.3 (s, 1P). Вивчення стабільності солі 4-(5-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)4-(o-толіл)піридин-2-іл)-1-метил-1-((фосфоноокси)метил)піперазин-1-ію Для того, щоб далі поліпшити стабільності й розчинність 4-(5-(2-(3,5біс(трифторметил)феніл)-N, 2-диметилпропанамідо)-4-(o-толіл)піридин-2-іл)-1-метил-1((фосфоноокси)метил)піперазин-1-ію, безліч його похідних солей синтезували й вивчали. Їхній синтез використовував або а) нейтралізацію сушених типів двокислотного фосфату і його відповідних основних солей або б) безпосереднє зняття захисту з кислоти, виходячи із сушених ди-(трет-бутил)-захищених типів фосфату. Нейтралізацію проводили за допомогою L-гістидину, солі магнію, N-метил-D-глюкаміну (диметилглюкамін), і L-лізину. Обидві процедури були 26 UA 115136 C2 випробувані в синтезі похідних лимонної кислоти, де з іншими кислотами реакція безпосереднього зняття захисти була використана. На малюнку нижче показані найбільш релевантні структури. Вихідні типи кислоти 5 Типи - двокислотні фосфати Типи - двоосновні фосфати 10 15 Типи - захищені фосфати Типи - гідрохлориди хлориди Коли вихідний тип кислоти не зберігається в сухих умовах, було встановлено, що він піддається розпаду на 8 % під час першого тижня й розпаду більш ніж на 65 % протягом перших шести місяців. Коли висушений тип вихідної кислоти витримували при температурі повітря 30 °C, він піддався розпаду на 0.05 % протягом перших 7 днів, і в цілому розпад на 7.03 % протягом шести місяців. Коли висушений тип вихідної кислоти тримали в атмосфері аргону при кімнатній температурі, він піддався розпаду до 0.13 % протягом перших 7 днів, але потім був у цілому стабільним протягом шести місяців. Результати для різних похідних солей, наведені нижче в Таблиці 1. 27 UA 115136 C2 Таблиця 1: Результати розпаду для солей Розчинники Добавки Вихід% Чистота A% ВЕРХ MeOH L-Гістидин, 2 екв. 26.6 % 95.94 % MeOH Mg(OH)2, 2 екв. 48.6 % 94.11 % MeOH + ДХМ, лимонна кислота, 2 екв. Н. Д. 1:1 1. HCl діоксан, 4 екв. MeOH > 90 % 2. Ca(OH)2 MeOH H3PO4, 85 %, 2 екв. > 90 % MeOH HBr, 48 %, 4 екв. MeOH + ДХМ, CH3SO3H 1:4 Від захищеного типу. 94.50 % Від захищеного типу. 98.81 % 84.6 % 96.11 % Н. Д. 61.54 % Na2PO4, 4 екв. Н. Д. MeOH N-метил-D-глюкамін (меглумін), 2 екв. Н. Д. 96.88 % MeOH N-метил-D-глюкамін (меглумін), 1 екв. > 99 % 97.42 % 96.5 % 97.49 % 93.8 % 97.46 % > 99 % 97.62 % 1. NaOH, 3 екв 2. лимонна кислота, 1 екв. 1. NaOH, 3 екв. MeOH + ДХМ, 2. фумарова кислота, 1 5:2 екв. MeOH 5 L-лізин, 1 екв. Розпад: +0.70 % через 6 днів (в атмосфері повітря) +0.46 % через 6 днів (в атмосфері аргону) Розпад: +0.81 % через 6 днів (в атмосфері повітря) +0.29 % через 6 днів (в атмосфері аргону) 94.40 % MeOH MeOH + ДХМ, 5:2 Коментарі н. буд. Від захищеного типу й зберігає 0,39 % цього типу. Від захищеного типу. Речовина розкладається швидко. Від захищеного типу. Речовина НЕ стабільно: містить 32,45 % продукту розпаду. Тільки 1.27 вихідного типу утворилося. Слабка реакція. Розпад: +0.87 % через 6 днів (в атмосфері повітря) +1.52 % через 11 днів (в атмосфері аргону) Розпад: +0.77 % через 6 днів (в атмосфері повітря) +0.83 % через 7 днів (в атмосфері аргону) Розпад: +0.09 % через 2 днів (в атмосфері аргону) +0.59 % через 89 днів (в атмосфері аргону) Розпад: +1.95 % через 14 днів (в атмосфері повітря) +1.80 % через 12 днів (в атмосфері аргону) Розпад: +0.69 % через 14 днів (в атмосфері повітря) +0.48 % через 12 днів (в атмосфері аргону) Більш повний показ результатів стабільності подається у фіг. 1, де горизонтальна вісь представляє кількість днів тестування й вертикальна вісь представляє масовий відсоток розпаду. Букви використовуються для позначення точок даних на графіку, що відповідають 28