Гетероциклічні інгібітори янус-кінази 3

1. Конденсована сполука піридину, представлена наступною формулою (І): R1 2 3 41 R означає -Н або гетероарил, який може бути заміщений ціаногрупою, 42 R означає з'єднаний місточковим зв'язком циклічний вуглеводень або з'єднаний місточковим зв'язком азациклічний вуглеводень, кожний з який може бути заміщений, 5 R означає групу, вибрану з групи, що складається з галогену, ціано, нижчого алкілкарбонілу, нижчого алкілоксикарбонілу, гідроксикарбонілу, формілу, амідинооксикарбонілу, гуанідинооксикарбонілу, гуанідино, карбамоїлу, -С(=О)-5- або -6-членного гетероциклоалкілу, -С(=О)-5- або -6-членного гетероарилу, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, -Онижчого алкілу, 5- або 6-членного гетероциклоалкілу і 5-членного гетероарилу, кожний з який може бути заміщений, 5 за умови, що, коли R означає 5-членний гетероа3 рил, X означає -CR . 42 3. Сполука за п. 1 або 2, в якій R означає адамантил, біцикло[2.2.1]гептил або тропаніл, кожний з який може бути заміщений. 5 4. Сполука за п. 1, 2 або 3, в якій R означає карбамоїл, 5-членний гетероарил, нижчий алкілкарбоніл, кожний з який може бути заміщений NH2, гідроксиметилом або ОН, 41 5 або R і R можуть бути зв'язані через визначену функціональну групу з утворенням (І-А), 41 5 або R і R можуть бути зв'язані через визначену функціональну групу з утворенням (І-В), 41 5 або R і R можуть бути зв'язані через визначену функціональну групу з утворенням (І-С), причому A R означає -С(=О)-С(=О)NН-нижчий алкіл, який може бути заміщений нижчим алкілокси. 5 5. Сполука за п. 1, 2 або 3, в якій R означає оксадіазол або тіадіазол, кожний з який може бути заміщений. 6. Сполука, вибрана з описаних нижче: 1) 4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2-иламіно]-1Hпіроло[2,3-b]піридин-5-карбоксамід, 2) 4-{[(3-екзо)-8-(5-ціанопіридин-2-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл]аміно}-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-карбоксамід, 3) рел-4-{[(1R,2S,3S,5s)-5-гідроксіадамантан-2іл]аміно}-1H-піроло[2,3-b]піридин-5-карбоксамід, 4) рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гідроксіадамантан-2іл]аміно}-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбоксамід, 5) 4-{[(3-екзо)-8-(5-нітропіридин-2-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміно}-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-карбоксамід, 6) рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол2-іл)-1H-піроло[2,3-b]піридин-4іл]аміно}адамантан-1-ол, 7) 4-{[(3-екзо)-8-(6-ціанопіридазин-3-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміно}-1H-піроло[2,3b]піридин-5-карбоксамід, 8) рел-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[3-(гідроксиметил)-1,2,4оксадіазол-5-іл]-1H-піроло[2,3-b]піридин-4іл}аміно)адамантан-1-ол, 9) N-(ціанометил)-N-метил-4-(2-оксо-3,6дигідроімідазо[4,5d]піроло[2,3-b]піридин-1(2Н)іл)адамантан-1-карбоксамід, 10) 7-[(5-ціаноадамантан-2-іл)аміно]-3Німідазо[4,5-b]піридин-6-карбоксамід, 94437 4 11) рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)1Н-піроло[2,3-b]піридин-4-іл]аміно}адамантан-1ол, 12) 2-гідрокси-1-(рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5гідроксіадамантан-2-іл]аміно}-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-іл)етанон, 13) 3-{[4-(3-оксо-3,6-дигідропіразоло[3,4d]піроло[2,3-b]піридин-1(2Н)-іл)адамантан-1іл]окси}пропаннітрил, 14) рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гідроксіадамантан-2іл]-1,6-дигідропіразоло[3,4-d]піроло[2,3-b]піридин3-іл}-N'-(2-метоксіетил)етандіамід, 15) рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гідроксіадамантан-2іл]-1,6-дигідропіразоло[3,4-d]піроло[2,3-b]піридин3-іл}-N'-метилетандіамід, 16) рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гідроксіадамантан-2іл]-1,6-дигідропіразоло[3,4-d]піроло[2,3-b]піридин3-іл}-N'-(транс-4-метоксициклогексил)етандіамід, 17) 3-{[4-(2-оксо-3,6-дигідроімідазо[4,5d]піроло[2,3-b]піридин-1(2Н)-іл)адамантан-1іл]окси}пропаннітрил. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, що є оптично активною речовиною і/або ендо-екзо-ізомером. 8. Спосіб одержання сполуки, представленої наступної формулою (II), або її солей: R1 N N R2 H N X R42 N M R'' N O , (II) 1 2 42 в якій R , R , R , X і М мають значення, визначені в п. 1; R" означає придатний замісник, в якому вводять в реакцію сполуку, представлену наступною формулою (III): R1 N N R2 N X Lv N O R'' , (III) в якій R , R , R" і Lv мають значення, визначені вище; з первинним аміном, представленим формулою 42 R -M-NH2. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, використовувана як лікарський засіб. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, використовувана для лікування і/або профілактики захворювань, включаючи відторгнення в ході трансплантації органа/тканини, аутоімунне захворювання, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астму, атопію, хворобу Альцгеймера, пухлини, плазмацитарну мієлому і лейкоз, у людини або тварин. 11. Лікарський засіб, що містить сполуку за будьяким з пп. 1-7 як активний інгредієнт. 12. Лікарський засіб, що містить сполуку за будьяким з пп. 1-7 як активний інгредієнт з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. 13. Інгібітор Янус-кінази 3 (JAK3), що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-7. 1 2 5 94437 6 14. Спосіб лікування і/або профілактики захворювань, включаючи відторгнення в ході трансплантації органа/тканини, аутоімунне захворювання, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астму, атопію, хворобу Альцгеймера, пухлини, плазмацитарну мієлому і лейкоз, у людини або тварин, що включає введення людині або тваринам сполуки за будь-яким з пп. 1-7. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для лікування і/або профілактики захворювань, включаючи відторгнення в ході трансплантації органа/тканини, аутоімунне захворювання, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астму, атопію, хворобу Альцгеймера, пухлини, плазмацитарну мієлому і лейкоз, у людини або тварин. 16. Продукт, що містить фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 і письмову інструкцію щодо фармацевтичної композиції, причому в зазначеній письмовій інструкції зазначено, що сполука (І) може бути або повинна використовуватися для лікування і/або профілактики захворювань, включаючи відторгнення в ході трансплантації органа/тканини, аутоімунне захворювання, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астму, атопію, хворобу Альцгеймера, пухлини, плазмацитарну мієлому і лейкоз, у людини або тварин. Даний винахід стосується нової конденсованої гетероциклічної сполуки і лікарського засобу, що містить цю сполуку як активний інгредієнт, і більш конкретно, засобу для лікування імунопатологічного захворювання. Янус-кіназа 3 (далі позначена як JAK3) складає сімейство протеїнкіназ. Хоча кінази цього сімейства, крім JAK3, експресуються в різних тканинах, JAK3 експресується локально в гематопоетичних клітинах. Це не суперечить тому факту, що JAK3 відіграє важливу роль у передачі сигналів через різні рецептори, такі як інтерлейкін (далі позначений як IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 і IL21, нековалентною асоціацією з загальним ланцюгом γ (див. непатентну літературу 1 і непатентну літературу 2). У популяції пацієнтів з XSCID (Х-зв'язаний важкий комбінований імунодефіцит) знижений вміст білка JAK3 або виявляється генетичний дефект у загальному ланцюзі γ. Указується, що ця проблема має місце, тому що імуносупресія блокує JAK3залежні шляхи передачі сигналів (див. непатентну літературу 3 і непатентну літературу 4). Експерименти на тваринах показали, що JAK3 відіграє важливу роль не тільки в дозріванні В-лімфоцитів і Т-лімфоцитів, але також і в підтримці функції Тклітин. Отже, очікується, що захворювання, які включають проліферативну аномалію Т-клітин, таку як відторгнення в ході трансплантації органу/тканини та аутоімунне захворювання, можуть бути піддані лікуванню шляхом контролю імунної відповіді через цей механізм. З іншого боку, похідне піролопіридину (патентна література 1), представлене формулою (А) або (В), або похідне імідазопіридину (див. патентну літературу 2) відома як сполука, що має активність відносно інгібування JAK3. туру 6), представлене формулою (С), також відома як сполука, що має активність відносно інгібування JAK3. (відносно символів у формулах, див. відповідні патентні публікації.) Крім того, похідне піролопіримідину (див. патентну літературу 3, патентну літературу 4, патентну літературу 5 і патентну літера (відносно символів у формулі, див. відповідні патентні публікації.) Крім того, похідне піролопіридину (див. патентну літературу 7), представлене формулою (D), також відома як сполука, що має активність відносно інгібування JAK3. (відносно символів у формулі, див. відповідні патентні публікації.) Однак, у жодному з літературних джерел сполука згідно із даним винаходом специфічно не розкрита. [Непатентна література 1] J. J. O'shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002 [Непатентна література 2] K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630, 2002 [Непатентна література 3] P. Macchi et al, Nature, Vol. 377, p. 65, 1995 [Непатентна література 4] S. Μ. Russell et al, Science, Vol. 270, p. 797, 1995 [Патентна література 1] WO 2004/099205 [Патентна література 2] WO 2004/099204 [Патентна література 3] WO 99/065908 [Патентна література 4] WO 99/065909 [Патентна література 5] WO 01/042246 [Патентна література 6] WO 02/000661 [Патентна література 7] WO 2006/069080 Проблема, розв'язувана відповідно до винаходу У результаті інтенсивних досліджень з метою одержання корисної фармацевтичної композиції, що має активність відносно інгібування JAK3, автори винаходу виявили, що нова конденсована гетероциклічна сполука має чудову активність відносно інгібування JAK3, і здійснили даний винахід. 7 Більш конкретно, даний винахід стосується нової конденсованої гетероциклічної сполуки, представленої наступною формулою (І), або її фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичної композиції, що містить сполуку, більш конкретно, фармацевтичної композиції, що служить засобом для лікування і/або профілактики аутоімунних захворювань, запальних захворювань і алергійних захворювань. Конденсована гетероциклічна сполука є конденсованим піридином, представленим наступної формулою (І): в якій 3 X означає N або CR , Μ означає (СН2)т; т = 0 або 1, 1 R означає -Н або нижчий алкіл, який може бути заміщений, 2 R означає -Н або нижчий алкіл, який може бути заміщений, 3 R означає -Н, або галоген нижчий алкіл, який може бути заміщений, 41 R означає -Н або гетероарил, який може бути заміщений, 42 R означає з'єднану місточковим зв'язком кільцеву групу, яка може бути заміщена, 5 R означає групу, вибрану з групи, що складається з галогену, ціано, ацилу, ациламіно, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, -О-нижчого алкілу, 5- або 6-членного гетероциклоалкілу, 5- або 6-членного гетероциклоалкенілу і 5-членного гетероарилу, кожний з який може бути заміщений, 5 за умови, що, коли R означає 5-членний гете3 роарил, X означає -CR , 41 5 або R і R можуть бути зв'язані через визначену функціональну групу з утворенням двовалентних груп, показаних нижче: A в якій R означає -Н або ацил, що може бути заміщений, або її фармацевтично прийнятними солями. Ефект винаходу Сполука згідно із даним винаходом має активність відносно інгібування JAK3 і, таким чином, може бути використана як активний інгредієнт засобу для лікування і/або профілактики захворювань, викликаних небажаною передачею сигналу цитокіну (наприклад, відторгнення в ході трансплантації органу/тканини, аутоімунне захворювання, астма, алергійний дерматит, хвороба Альцгеймера й атеросклеротичне захворювання), або захворювань, викликаних патологічною передачею сигналу цитокіну (наприклад, рак і лейкоз). 94437 8 Переважні способи здійснення винаходу Сполука згідно із даним винаходом, представлена формулою (І), характеризується у своїй хімічній структурі тим, що сполука має поперечно зшитий амін і також має скелет, в якому 5- і 6членний гетероцикли конденсовані, як у 1Нпіроло[2,3-b]піридині, 1Н-імідазо[4,5-b]піридині або піразоло[1,5-а]піримідині, і далі характеризуються у фармакологічному відношенні тим, що сполука має активність відносно інгібування JAK3. Даний винахід описаний докладно нижче. Термін "алкіл" у даному описі означає пряму або розгалужену моновалентну групу. Термін "нижчий алкіл" в описі означає прямий або розгалужений С1-C6 алкіл і може включати такі радикали як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил і н-гексил, переважно метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і ізобутил, і особливо переважно метил і етил. Термін "нижчий алкеніл" в описі означає прямий або розгалужений С2-С6 алкеніл, що має подвійний зв'язок у кожному можливому положенні, і може включати такі радикали як етеніл (вініл), 1пропеніл, 2-пропеніл (аліл), 1-метилетен-1-іл, 1бутен-1-іл, 2-бутен-1-іл, 3-бутен-1-іл, 1-метил- 1пропен-1-іл, 2-метил-1-пропен-1-іл, 1-метил-2пропен-1-іл і 2-метил-2-пропен-1-іл, переважно 1метил-2-пропен-1-іл. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод, переважно фтор. Термін "циклоалкіл" означає моновалентну неароматичну карбоциклічну групу С3-С8, і може частково мати ненасичені зв'язки або може конденсуватися з бензольним кільцем. Однак, з'єднані місточковим зв'язком циклічні вуглеводні з цього визначення виключені. Циклоалкіл може включати такі радикали як циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклобутеніл, циклогексеніл, циклооктадієніл, інданіл і тетрагідронафтил, переважно циклогексил. Термін "гетероциклоалкіл" означає 5-6членний неароматичний насичений гетероцикл, що може мати один або більше однакових або різних гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атомів азоту, атомів кисню й атомів сірки, що можуть бути окислені. Гетероциклоалкіл може бути частково ненасиченим або може конденсуватися з бензольним кільцем. Однак, з'єднані місточковим зв'язком азациклічні вуглеводні з цього визначення виключені. Гетероциклоалкіл може включати такі радикали як азиридиніл, азетидиніл, піролізиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, індолініл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл і бензоксазиніл, переважно дигідрооксазоліл, оксадіазоліл, оксадіазоланіл і фураніл. Термін "гетероциклоалкеніл" означає частково заміщений "гетероциклоалкіл". Термін "циклічний аміно" означає, серед груп, визначених у "гетероциклоалкілі", моновалентний 3-8-членний неароматичний циклічний амін, що має щонайменше один атом азоту і може мати один або більше однакових або різних гетероато 9 мів, вибраних із групи, що складається з атомів азоту, атомів кисню й атомів сірки, що можуть бути окислені, причому щонайменше один атом азоту має зв'язок. Однак, з'єднані місточковим зв'язком аза-циклічні вуглеводні з цього визначення виключені. "Циклічний аміно" може включати такі радикали як азиридино, азетидино, піролідино, піперидино, гомопіперидино, морфоліно, тіоморфоліно і піперазино. Термін "арил" означає ароматичну вуглеводневу групу і може включати феніл, нафтил і інденіл, переважно С6-С10 арил, і більш переважно феніл. Термін "гетероарил" означає моновалентну 5або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу, що має один або більше однакових або різних гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і може конденсуватися з бензольним кільцем. "Гетероарил" може включати такі радикали як піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, фурил, оксадіазоліл, тіадіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, індоліл, індазоліл, хіноксаліл і хіназоліл, переважно піридазиніл, піридил, піразиніл, тіазоліл, піразоліл і тіоксазоліл. Термін "з'єднана містечковим зв'язком кільцева група" означає "з'єднаний місточковим зв'язком циклічний вуглеводень" і " з'єднаний місточковим зв'язком аза-циклічний вуглеводень". Термін "з'єднаний місточковим зв'язком циклічний вуглеводень" є насиченою або ненасиченою, біциклічною або поліциклічною з'єднаною місточковим зв'язком вуглеводневою групою, що має два або три С3-С10 циклоалкільних кільця. Не з'єднані місточковим зв'язком циклоалкіли з цього визначення виключені. Біциклічні або поліциклічні з'єднані місточковим зв'язком С4-С16 вуглеводневі групи є особливо переважними. З'єднаний місточковим зв'язком циклічний вуглеводень може включати такі радикали як біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[4.3.1]децил, біцикло[3.3.1]ноніл, борніл, борненіл, норборніл, норборненіл, 6,6диметилбіцикло[3.1.1]гептил, трициклобутил і адамантантил, переважно адамантантил або біцикло[2.2.1]гептил. Термін "з'єднаний місточковим зв'язком азациклічний вуглеводень" є насиченою або ненасиченою, біциклічною або поліциклічною з'єднаною місточковим зв'язком вуглеводневою групою, в якій щонайменше один з атомів, що складають кільце, є атомом азоту. Не з'єднані місточковим зв'язком гетероциклоалкіли з цього визначення виключені. Біциклічні або поліциклічні С4-С16 з'єднані місточковим зв'язком аза-вуглеводневі групи є особливо переважними. Термін "з'єднаний місточковим зв'язком аза-циклічний вуглеводень" може включати такі радикали як азанорборніл, хінуклідиніл, ізохінуклідиніл, тропаніл, азабіцикло[3.2.1]октаніл, азабіцикло[2.2.1]гептаніл, 2азабіцикло[3.2.1]октаніл, азабіцикло[3.2.1]октаніл, азабіцикло[3.2.2]нонаніл, азабіцикло[3.3.0]нонаніл і азабіцикло[3.3.1]нонаніл, переважно тропаніл, 2окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил. 94437 10 Термін "ацил" означає -С (=O) -нижчий алкіл, С (=O) -циклоалкіл, -С (=O) -гетероциклоалкіл, -С (=O) -арил, -С (=O) -гетероарил, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, -С (=O) -С (=O)-NH-нижчий алкіл, циклоалкілкарбамоїл, гетероциклоалкілкарбамоїл, арилкарбамоїл і гетероарилкарбамоїл. Термін "нижчий алкіл," "циклоалкіл," "гетероциклоалкіл", "арил" і "гетероарил" мають зазначені вище значення. X у формулі (І) переважно означає СН. 1 2 R у формулі (І) переважно означає -Н. R у формулі (І) переважно означає -Η або СН3 і більш переважно -Н. 41 R у формулі (І) переважно означає -Н. 42 Крім того, R у формулі (І) переважно означає адамантантил або тропаніл, кожний з який може бути заміщений ОН. 5 Крім того, R у формулі (І) переважно означає карбамоїл, що може бути заміщений або -С (=O) нижчий алкіл, що може мати ОН, більш переважно 41 5 -CONH2, або гідроксіацетил. Як варіант, R і R зв'язані через визначену функціональну групу з утворенням циклічної структури, описаної вище, переважно формули (І-С). Як замісники, що можуть використовуватися 1 для "який може бути заміщений" у відношенні R , 2 3 41 42 5 R , R , R , R і/або R , включені наступні групи, описані в параграфах від (а) до (g): (a) Галоген Z Z (b) -ОН, -O-R , -О-феніл, -OCO-R , -OCONHZ R , оксо (=O); (c) -SH, -S-R , -S-феніл, -S-гетероарил, -SO-R , -SO-феніл, -SO-гетероарил, -SO3H, -SO2-R , -SО2феніл -SО2-гетероарил, сульфамоїл, що може буZ ти заміщений однією або двома групами R . (d) Аміно, що може бути заміщений однією або Z Z двома групами R , -NHCO-R , -NHCO-феніл, Z Z 0 NHCO2-R , -NHCONH2, -NHCONH-R , -NHSO2-R , Z NHSO2-феніл, -NHSO2NH2, -NO2, =N-O-R ; Z Z (e) -СНО, -CO-R , -СО2Н, -CO2-R , карбамоїл, що може бути заміщений однією або двома групаZ Z ми R , -С-циклічний аміно, -COCO-R , ціано; Z (f) R (g) Феніл, що може бути заміщений однією або більше групами, вибраними з замісників, описаних вище в параграфах від (а) до (f), 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, 5- або 6-членний гетероарил, 5або 6-членний гетероциклоарил. z R у вищезгаданих параграфах від (а) до (g) може включати "ціано; -ОН; і нижчий алкіл, який може бути заміщений одними-трьома групами, вибраними з групи, що складається з -О-нижчого алкілу, -NH-нижчого алкілу, -CONH-нчжчого алкілу, 5- або 6-членного гетероциклоалкілу і 5- або 6членний гетероарилу". Сполука згідно із даним винаходом може включати геометричні ізомери і таутомерні ізомери в залежності від типу компоненту. Крім того, сполука згідно із даним винаходом може мати асиметричні атоми вуглецю. Всі ізомери, включаючи розділені ізомери і їх суміші, включені в межі даного винаходу. Крім того, мічені сполуки, тобто, сполуки, отримані заміщенням одного або більше атомів сполуки згідно із даним винаходом радіоак 11 94437 тивними або нерадіоактивними ізотопами, також включені в межі даного винаходу. Крім того, фармацевтично прийнятні проліки сполуки згідно із даним винаходом також включено в межі даного винаходу. Фармацевтично прийнятні проліки являють собою сполуку, що має групу, яка може бути перетворена в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу і т.д. через сольволіз або у фізіологічних умовах. Групи, описані в Prog. Med., Vol. 5, p. 2157-2161, 1985 і "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Pub. Co., 1990), Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198 узяті як приклади груп, що утворюють такі проліки. Сполука, представлена формулою (І), може утворювати солі приєднання з кислотою або основою. Ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними солями. Більш конкретно, солі можуть включати сіль приєднання з неорганічною кислотою (наприклад, соляною кислотою, бромистоводневої кислотою, йодистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою і фосфорною кислотою), і сіль приєднання з органічною кислотою (наприклад, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, молочною кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, аспарагіновою кислотою і глутаміновою кислотою); сіль з неорганічною основою (наприклад, натрієм, калієм, магнієм, кальцієм і алюмінієм) і сіль з органічною основою (наприклад, метиламіном, етиламіном, етаноламіном, лізином і орнітином); сіль амонію; і т.п. Крім того, різні гідрати, сольвати і кристалічні поліморфні форми сполуки, представленої формулою (І), і її солей також включені в межі даного винаходу. Спосіб Сполука згідно із даним винаходом може бути отримана з використанням характеристик, заснованих на основному скелеті або типі його замісни 12 ка і з застосуванням різних відомих способів синтезу. У ході одержання, захист відповідної функціональної групи придатною захисною групою або заміну відповідної функціональної групи групою, що може бути легко перетворена у функціональну групу на стадії вихідної речовини або проміжної сполуки, може іноді виявитися ефективним в залежності від типу функціональної групи в технології одержання. Цей вид функціональної групи може включати, наприклад, аміногрупу, гідроксильну групу і карбоксильну групу. Захисна група для такої функціональної групи може включати, наприклад, захисні групи, описані в "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd. Ed, 1999)", T. W. Greene і P. G. Wuts, і можуть вибиратися і використовуватися в міру необхідності в залежності від умов реакції. У цьому виді способу бажаний компонент може бути отриманий шляхом введення захисної групи, виконання реакції і видалення захисної групи при необхідності або перетворення групи в бажану групу. Крім того, проліки сполуки згідно із даним винаходом можуть бути отримані шляхом введення визначеної групи або виконання реакції з використанням отриманої сполуки, представленої формулою (І), на стадії вихідної речовини або проміжної сполуки, так само, як у випадку вищезгаданої захисної групи. Реакція може бути виконана з використанням способів, відомих фахівцю, таких як звичайна етерифікація, амідування і дегідрування. Скорочення, використовувані в описі, є наступними: Отрим: Приклад одержання номер; Прикл: Приклад номер; Структура: хімічна структура; RfSyn: номер Приклада, на який було зроблене посилання (номер вказує, що відповідна сполука була отримана відповідно до способу одержання, подібного до способу одержання сполуки, описаної в Прикладі, обумовленої цим номером); ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; TLC: тонкошарова хроматографія; Rf: швидкість витрати рідини; Дані: дані ЯМР і/або дані MS; 1Н-ЯМР: 1 Н-ядерний магнітний резонанс; MS: мас+ + + + спектрометрія; (М+Н) : (М+Н) ; (M+Na) : (M+Na) ; (М-Н) : (М-Н) . Перший спосіб 1 2 41 42 5 [де R , R , R , R , R , Μ і X мають зазначені вище значення, a Lv означає групу, що видаляється]. У цьому способі сполуку, представлена формулою (l-а) і яка містить групу, що видаляється, вводять у реакцію з аміном, представленим формулою (І-b), щоб одержати сполуку згідно із даним винаходом, представлена формулою (І). Група Lv, що видаляється, може включати галоген (напри клад, хлор і бром); сульфонілокси (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, бензолсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, пнітробензолсульфонілокси і трифторметансульфонілокси); і т.д. На Стадії 1 групу Lv сполуки, що видаляється, представленої формулою (l-а) заміщають аміном. Цю реакцію виконують при атмосферному тиску 13 94437 або під тиском під час відсутності розчинника або в присутності придатного розчинника. Розчинник може включати, наприклад, ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол і ксилол); кетони (наприклад, ацетон і метилетилкетон); прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан і діетоксіетан); спирти (наприклад, метанол (МеОН), етанол (EtOH), 2-пропанол (і-РrOН), і 1-бутанол (н-BuOH)); галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і тетрахлорметан); ацетонітрил; апротонні розчинники (наприклад, диметилформамід (DMF), 1,3-диметил-2-імідазолідинон, Nметилпіролідон (NMP) і диметилсульфоксид (диметилсульфоксид)); воду; або їх суміш. Переважно, реакцію виконують у присутності основи, і основа може включати, наприклад, карбонати лужних металів (наприклад, карбонат натрію і карбонат калію); гідрокарбонати лужних металів (наприклад, гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію); алкоголяти (наприклад, метилат натрію, етилат натрію і трет-бутоксид калію); третинні аміни (наприклад, триетиламін, трибутиламін і діізопропілетиламін); органічні основи (наприклад, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундека-7-єн, піридин і диметилпіридин). Однак може також використовуватися надлишок сполуки (І-b). Хоча температура реакції відрізняється в залежності від типу вихідної сполу 14 ки й умов реакції, реакція може зазвичай виконуватися при температурі приблизно в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника. Реакція може також зазвичай виконуватися в присутності основи, такої як гідроксид натрію і карбонат натрію, в органічному розчиннику, інертному до реакції, такому як Ν,Ν-диметилформамід і Ν,Ν-диметилацетамід, при температурі навколишнього середовища при нагріванні. Крім того, амін, представлений формулою (І-b), може також використовуватися як сіль для реакції. Крім того, при нагріванні також може бути виконане мікрохвильове опромінення. Крім того, реакція може також бути виконана шляхом реакції сполучення з використанням реагентів фосфору, таких як 2-(ди-трет-бутилфосфіно)дифеніл, і паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію, у присутності основи, такої як карбонат цезію. Для реакції можливо використовувати способи, описані в Прикладі(ах) одержання або в Прикладі(ах) даного опису, або подібні їм способи. Сполука, представлена формулою (l-а), може в такий спосіб бути отримана з використанням відомих способів, способів, очевидних для фахівця, або способів, описаних у порівняльних прикладах або Прикладах даного опису або подібних їм способів. Другий спосіб 1 2 41 42 5 [де R , R , R , R , R , Μ і Lv мають зазначені вище значення]. У цьому способі сполуку нітропіридину, представлену формулою (2-а), вводять у реакцію з аміном, представленим формулою (2-b), і групу, що видаляється, у другому положенні заміщають аміном, щоб одержати сполуку амінонітропіридину, представлену формулою (2-c). Отриману сполуку використовують, щоб одержати сполуку згідно із даним винаходом, представлену формулою (і-2). Спосіб, використовуваний на Стадії 1 першого способу, може бути включений у Стадію 2-1. Амін, представлений формулою (2-b), може також використовуватися як сіль для реакції. 2 На Стадії 2-2 у випадку, коли -R означає -Н, імідазольне кільце може бути утворене реакцією ортоформіату, такого як етилортоформіат, у при сутності кислотного каталізатора. Бажано, щоб нітрогрупа була відновлена перед використанням ортоформіату для реакції. Крім того, спосіб, що використовується у випадку, коли синтезують спо2 луку, представлену формулою (1-2), в якій -R не означає -Н, може включати, наприклад, спосіб, в якому аміногрупа сполуки, представленої формулою (2-c), ацилується заздалегідь, спосіб, в якому тетраалкілортокарбонат або алкілізотіоціанат використовуються замість ортоформіату, і спосіб, в якому карбонову кислоту або ангідрид карбонової кислоти вводять у реакцію із сильною кислотою, такою як сульфокислота. Ці дії можуть бути виконані в розчиннику, інертному до реакцій, або під час відсутності розчинника, при температурі навколишнього середовища при нагріванні або при нагріванні зі зворотним холодильником. 15 94437 16 Третій спосіб 1 2 42 [де R , R , R , X і Μ мають значення, визначені вище]. У цьому способі сполука згідно із даним винаходом, представлена формулою (3-а) і яка містить карбоксильну групу, використовується як вихідна сполука для одержання сполуки згідно із даним винаходом, представлена формулою (1-3). На Стадії 3 карбоксильну групу сполуки, представленої формулою (3-а), вводять у реакцію з азидувальним агентом, таким як дифенілфосфо рилазид (DPPA) і азид натрію, з утворенням імідазолонового кільця згідно з так званою реакцією перегрупування Куртіуса. Переважно, реакцію проводять у присутності основи. Зазвичай як основа може використовуватися триетиламін, піридин, і т.д., і реакція може бути виконана при температурі навколишнього середовища при нагріванні або при нагріванні зі зворотним холодильником. Четвертий спосіб 1 2 42 [де R , R , R , Μ, Χ і Lv мають зазначені вище значення]. У цьому способі сполуку з карбоксильною групою, представлену формулою (4-а), вводять у реакцію з гідразиновим похідним, представленим формулою (4-b), щоб одержати гідразид, представлений формулою (4-c). З цього гідразиду одержують сполуку згідно із даним винаходом, представлену формулою (і-4). Стадія 4-1 може бути виконана аналогічно реакції, в якій сполуку, представлену формулою (4а), і сполуку, представлену формулою (4-b), конденсують амідуванням. Сполука (4-а) може використовуватися у формі вільної кислоти для реакції, і її реакційноздатне похідне може також використовуватися для реакції. Реакційноздатне похідне сполуки (4-а) може включати галогенангідрид кислоти (наприклад, хлорангідрид кислоти і бромангідрид кислоти); звичайний складний ефір (наприклад, складний метиловий ефір, складний етиловий ефір і складний бензиловий ефір); азид кислоти; активований складний ефір з Nгідроксибензотриазолом (HOBt), п-нітрофенілом або N-гідроксисукцинімідом); симетричний ангідрид кислоти; змішаний ангідрид кислоти з алкіловим ефіром галогенкарбонової кислоти (наприклад, карбонат галогеналкілу), пивалоїлгалогенід, хлорангідрид п-толуолсульфонової кислоти і т.д.; і змішаний ангідрид кислоти, такий як змішаний ангідрид фосфорної кислоти, отриманий реакцією з дифенілфосфорилхлоридом або Nметилморфоліном; і т.д. Коли сполуку (4-а) вводять у реакцію у формі вільної кислоти або вводять у реакцію без виділення активованого складного ефіру, переважно використовувати конденсуючий засіб, такий як дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1,1'-карбонілбіс1Н-імідазол (CDI), дифенілфосфорилазид (DPPA), діетилфосфорилціанід (DEPC) і 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімід гідрохлорид (EDCI HCl). Реакцію проводять в органічному розчиннику, інертному до реакції, такому як галогеновані вуглеводні, ароматичні вуглеводні, прості ефіри, складні ефіри (наприклад, етилацетат), ацетонітрил, DMF і ДМСО, при охолодженні, при охолодженні до температури навколишнього середовища або при температурі навколишнього середовища при нагріванні, хоча умови відрізняються в залежності від реакційноздатного похідного або конденсуючого засобу, що використовуються. Для спокійного протікання реакції іноді переважно використовувати для реакції надлишок сполуки (4-b), або реакцію проводять у присутності основи, такої як N-метилморфолін, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, Ν,Νдиметиланілін, піридин, 4-(N,Nдиметиламіно)піридин, піколін і диметилпіридин. Піридин може також використовуватися як розчинник. Спосіб, використовуваний на Стадії 1 першого способу, може бути включений у Стадію 4-2. 17 94437 18 П'ятий спосіб 1 2 41 42 [де R , R , R , R і Μ мають значення, визначені вище, R є придатним замісником. Карбонова кислота, представлена формулою (5-f), може бути комерційним продуктом або може бути отримана з використанням комерційного продукту]. На стадії 5-2, стадії 5-4 і стадії 5-6 проводять реакцію з утворенням оксадіазольного кільця на R5. На стадії 5-1 проводять реакцію для синтезу гідразиду кислоти з карбонової кислоти, представленої формулою (5-а). Крім того, проміжна сполука, представлена формулою (5-c), може також синтезуватися з карбонової кислоти, представленої формулою (5-а). Реакція на стадії 4-1 може бути включена в кожну з цих реакцій. На стадії 5-2, стадії 5-4 і стадії 5-6 реакцію з утворенням оксадіазольного кільця проводять при температурі навколишнього середовища при нагріванні. Для розвитку реакції може бути додана органічна основа. На стадії 5-5 ароматичну нітрильну сполуку, представлену формулою (5-d), вводять у реакцію з гідроксиламіном, щоб одержати гідроксіамідин, представлений формулою (5-е). Отриманий гідроксіамідин вводять у реакцію з карбоновою кислотою, представленою формулою (5-f), щоб одержати сполуку згідно із даним винаходом, представлену формулою (l-53). На стадії 5-5 реакцію з вільним гідроксиламіном або гідрохлоридом гідроксиламіну проводять у присутності основи, у результаті чого може бути отриманий гідроксіамідин, представлений формулою (5-е). Реакція може бути виконана в розчиннику, інертному до реакції. Розчинник може включати, наприклад, спирти (наприклад, метанол (МеОН), етанол (EtOH) і 2-пропанол (iРrOН)); ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол і ксилол); прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан і діетоксіетан); галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, 1,2дихлоретан, хлороформ і тетрахлорметан); апротонні розчинники (наприклад, DMF, 1,3-диметил-2імідазолідинон і диметилсульфоксид); воду; або їх суміш. Зазвичай для реакції використовуються спирти. У випадку, коли для реакції використовується гідрохлорид гідроксиламіну, як описано вище, переважно реакцію проводять у присутності основи, і основа може включати, наприклад, карбонати лужних металів (наприклад, карбонат натрію і карбонат калію); гідрокарбонати лужних металів (наприклад, гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію); алкоголяти (наприклад, метилат натрію, етилат натрію і трет-бутоксид калію); третинні аміни (наприклад, триетиламін і діізопропілетиламін); і органічні основи (наприклад, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундека-7-єн, піридин і диметилпіридин). Хоча температура реакції розрізняється в залежності від типу вихідної сполуки й умов реакції, реакція може зазвичай виконуватися при температурі приблизно в межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника. Реакція може зазвичай виконуватися в присутності основи, такої як карбонату натрію, в органічному розчиннику, інертному до реакції, такому як метанол, при температурі навколишнього середовища при нагріванні. Стадія 5-6 складається з двох стадій: ацилування гідроксіамідину і наступна циклізація. Проміжний спосіб одержання на стадії 4-1 може бути включений в ацилування на першій стадії. Однак, реакція звичайно виконується при температурі навколишнього середовища при нагріванні або при нагріванні зі зворотним холодильником. Циклізація на другій стадії може бути здійснена шляхом виділення й очищення ацилу і нагрівання ацилу в органічному розчиннику, інертному до реакції, такому як етанол і діоксан, у присутності або під час відсутності основи. Основа може включати неорганічну основу, таку як ацетат натрію, або органіч 19 ну основу, таку як діізопропілетиламін. Реакція, що складається з цих двох стадій, може бути виконана в одну дію шляхом проведення звичайного ацилування і потім безпосереднім нагріванням реакційної суміші або здійсненням реакції під мікрохвильовим опроміненням. Розчинник може включати, наприклад, ароматичні сполуки (наприклад, толуол, ксилол і піридин); прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан і діетоксіетан); галогено 94437 20 вані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, 1,2дихлоретан, хлороформ і тетрахлорметан); ацетонітрил; апротонні розчинники (наприклад, DMF, Ν,Ν-диметилацетамід (DMA), 1,3-диметил-2імідазолідинон, N-метилпіролідон (NMP) і диметилсульфоксид)); воду; або їх суміш. Хоча температура реакції розрізняється в залежності від типу вихідної сполуки й умов реакції, реакція може бути виконана при температурі навколишнього середовища при нагріванні. Шостий спосіб 1 2 42 [де R , R , R , Μ і Lv мають значення, визначені вище; R" є придатним замісником]. На стадії 6, у випадку, коли сполуку, представлену формулою (6-а), вводять у реакцію з первинним аміном, представленим формулою (6-b), після ipso-заміщення, оксадіазольне кільце розкривають, щоб створити амінопіразолонове кільце. Умови реакції, описані на стадії 1, можуть бути включені як умови цієї реакції. Реакцію можна виконувати при температурі від температури навколишнього середовища до температури кипіння. Крім того, деякі зі сполук, представлених формулою (І), можуть також бути отримані зі сполуки згідно із даним винаходом, отриманої як описано вище, відповідною комбінацією способів, зазвичай використовуваних фахівцем, таких як відоме алкілування, ацилування, заміщення, окислення, відновлення, гідроліз, видалення захисної групи, галогенування і реакція Манніха. Наприклад, коли 5 сполуку згідно із даним винаходом, в якій -R означає -СО2Н, одержують зі сполуки згідно із даним 5 винаходом, в якому R означає нижчий алкілоксикарбоніл, може використовуватися гідроліз як у способі, описаному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)". Крім того, коли сполуку згідно із даним винаходом, в 5 якій R означає галоген, одержують зі сполуки згі3 5 дно із даним винаходом, в якому як R , так і R позначають -Н, може використовуватися галогенування як у способі, описаному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)." Крім того, коли сполуку згідно із даним ви3 находом, в якій R означає нижчий алкіл, заміщений групою, вибраною з групи, що складається з моно(нижчий алкіл)аміно, ді(нижчий алкіл)аміно і циклічного аміно, одержують зі сполуки згідно із 3 даним винаходом, в якій R означає -Н, може використовуватися реакція Манніха як у способах, описаних у "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)"; С Mannich et al., Arch. Pharm., 1912, Vol. 250, p. 647; J. H. Brewster et al, Org. React., 1953, Vol. 7, p. 99; F. F. Blicke, Org. React., 1942, Vol. 1, p. 303; K. W. Merz et al., Pharmazie, 1956, Vol. 11, p. 505; і т.д. Способи, що зазвичай використовуються фахівцем, не тільки використовуються для одержання сполуки згідно із даним винаходом, але можуть також використовуватися для одержання проміжних сполук, що утворюються в процесі одержання. Ці способи можуть також використовуватися в наступних способах. Сполука, отримана, як описано вище, знаходиться у вільній формі або піддається солеутворювальній обробці з використанням звичайного способу, і її виділяють і очищають у формі її солі. Виділення й очищення проводять, виконуючи звичайні хімічні операції, такі як екстракція, концентрація, розпарювання, кристалізація, фільтрація, перекристалізація і різні типи хроматографії. Різні типи ізомерів можуть бути виділені з використанням розходжень у фізико-хімічних властивостях між ізомерами з використанням звичайного способу. Наприклад, рацемічна суміш може бути перетворена на оптично чистий ізомер з використанням загального способу розділення рацемічної суміші, такого як спосіб, в якому рацемічну суміш перетворять у діастереомерну сіль із загальною оптично активною кислотою, такою як винна кислота, і піддають оптичному розділенню. Крім того, діастереомерна суміш може бути розділена, наприклад, фракційною кристалізацією або різними типами хроматографії. Крім того, оптично активна сполука може також бути отримана з використанням придатного оптично активного матеріалу. Фармакологічну активність сполуки згідно із даним винаходом підтверджували, виконуючи наступний тест. Приклад тестування 1: тест інгібування JAK3 Тест інгібування JAK3 був виконаний як описано нижче відповідно до способу Okimoto et al. (1) Одержання людської JAK3 Очищений домен людської кінази JAK3 був придбаний у Carna Biosciences, Іnс (Кобе, Японія). Його одержували як описано нижче. His-мітку (41 кДа) приєднували до N-кінця 796-1124 (С-кінець) фрагмента людського білка JAK3 (номер доступу #NM_000215), експресували, використовуючи ба 21 94437 куловірусну систему експресії, і потім очищували афінною хроматографією на колонках Ni-NTA. (2) Вимірювання активності JAK3 Як субстрати використовували Biotin-LynSubstrate-2 (Biotin-XE KBE EPEGF YFEWL ЕРЕ, Χ=ε-Acp (PEPTIDE INSTITUTE, INC., Осака, Японія) і АТФ. Як тестовий буфер використовували 15 мМ Tris-HCl pH 7,5, що містить 0,01% Tween 20 і 2 мМ DTT. Зазвичай 20 мкл розчину субстрату (тестовий буфер, що містить 627 нМ Biotin-LynSubstrate-2, 20 мкМ АТФ, і 25 мМ MgCl2), тестовий буфер, що містить 10 мкл тестованої речовини і 20 мкл ферментного розчину додавали на мікропланшет і перемішували протягом достатньої кількості часу. Після інкубації при температурі навколишнього середовища протягом однієї години, планшет промивали очищувальним буфером (50 мМ TrisHCl pH 7,5, 150 мм NaCl, 0,02% Tween 20), і до планшета додавали блокуючий (очищувальний буфер, що містить бичачий сироватковий альбумін (0,1%)). Після інкубації при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин блокувальний буфер видаляли і додавали розчин HRP-PY20 (отриманий 500-кратним розведенням розчину HRP-PY-20 блокувальним буфером). Після інкубації при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, планшет промивали чотири рази, і на планшет додавали розчин субстрату ТМВ (Sigma). Після інкубації при температурі навколишнього середовища протягом чотирьох хвилин додавали 1М сірчаної кислоти, щоб зупинити реакцію. Ферментативну активність вимірювали як поглинання при 450 нм. Ефективність тестованої сполуки як інгібітору JAK3 виражали у вигляді значення ІС50. Значення ІС50, описані нижче, являють собою результати, отримані в тесті. Результати цих тестів показані в Таблиці 1. Таблиця 1: ІАКЗ-інгібувальна активність сполуки згідно із даним винаходом. Таблиця 1 Прикл. 29 32 33 34 121 122 133 143 ІС50 (нМ) 2,3 1,9 2,1 0,17 1,1 0,43 4,4 0,69 Прикл. 379 384 405 426 434 484 498 543 ІС50 (нМ) 1,2 0,28 0,65 2,3 0,86 0,31 1,3 0,33 Ці результати підтверджують, що сполука згідно із даним винаходом має активність відносно інгібування JAK3 і можуть бути використані як активного інгредієнта засобу для лікування або профілактики захворювань, викликаних небажаною передачею сигналу цитокіну (наприклад, відторгнення в ході трансплантації органу/тканини, аутоімунне захворювання, астма, алергійний дерматит, хвороба Альцгеймера й атеросклеротичне захворювання), або захворювань, викликаних патологі 22 чною передачею сигналу цитокіну (наприклад, рак і лейкоз). Крім того, на підставі активності відносно інгібування JAK3, сполука згідно із даним винаходом може бути використана для лікування і/або профілактики наступних захворювань. Фармацевтична композиція згідно із даним винаходом, що включає інгібітор JAK3, такий як сполука (І), може бути використана як терапевтичний засіб або профілактичний засіб для лікування або профілактики захворювань або станів, що викликаються небажаною передачею сигналу цитокіну, таких як реакція відторгнення при трансплантації органу/тканини, аутоімунне захворювання, астма, алергійний дерматит, хвороба Альцгеймера, атеросклероз, пухлини, мієломи і лейкоз, як ілюструється нижче: реакції відторгнення при трансплантації органів або тканин, таких як серце, нирка, печінка, кістковий мозок, шкіра, рогівка, легеня, підшлункова залоза, острівець Лангерганса, тонка кишка, кінцівка, м'яз, нерв, міжхребцевий диск, трахея, міобласт, хрящ і т.д.; і реакції трансплантата-проти-хазяїна після пересадження кісткового мозку; аутоімунне захворювання, такі як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашімото, розсіяний склероз, міастенія гравіс, діабет типу 1 і ускладнення діабету і т.д. Крім того, фармацевтичні препарати інгібітору JAK3, такого як сполука (І), є придатними для терапії або профілактики наступних захворювань. Запальні чи гіперпроліферативні шкірні захворювання або шкірні прояви імнологічноопосередкованих захворювань (наприклад, псоріаз, алергійний дерматит, контактний дерматит, екзематоїдний дерматит, себорейний дерматит, червоний плоский лишай, пухирчатка, бульозний пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропивниця, хвороба Квінке, васкуліт, еритема, шкірна еозинофілія, червоний вовчак, вугри, осередкова алопеція і т.д.); аутоімунне захворювання очей (наприклад, кератокон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, увеїт, пов'язаний із хворобою Бехчета, кератит, герпетичний кератит, конічний кератит, епітеліальна дистрофія рогівки, кератолейкома, окулярна пухирчатка, виразка Мурена, склерит, офтальмопатія Грейва, синдром Vogt-Koyanagi-Harada, сухий кератокон'юнктивіт (сухе око), фліктена, іридоцикліт, саркоїдоз, ендокринна офтальмопатія і т.д.); оборотні обструктивні захворювання дихальних шляхів [астма (наприклад, бронхіальна астма, алергійна астма, ендогенна бронхіальна астма, екзогенна бронхіальна астма, пилова бронхіальна астма і т.д.), особливо хронічна або невиліковна астма (наприклад, пізня астма, гіперчутливість дихальних шляхів і т.д.), бронхіт, і т.д.]; запалення слизової або судин (наприклад, виразка шлунку, ішемічне або тромботичне ушкодження судин, ішемічні захворювання кишечнику, ентерит, некротичний ентероколіт, ушкодження кишечнику, пов'язані з термічними опіками, лейкотрієн В4опосередковані захворювання і т.д.); 23 запалення/алергії кишечнику (наприклад, целіакії, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт і т.д.); пов'язані з їжею алергійні захворювання із симптоматичними проявами, віддаленими від шлунково-кишкового тракту (наприклад, мігрень, риніт, екземи і т.д.); аутоімунне захворювання і запальні стани (наприклад, первинний набряк слизової, аутоімунний атрофічний гастрит, передчасна менопауза, чоловіче безпліддя, ювенільний цукровий діабет, пухирчатка звичайна, пемфігоїд, симпатична офтальмія, кришталико-індукований увеїт, ідіопатична лейкопенія, активний хронічний гепатит, ідіопатичний цироз, дископодібний червоний вовчак, аутоімунний орхіт, артрит (наприклад, деформуючий артрит і т.д.), поліхондрит і т.д.); алергійний кон'юнктивіт. Тому фармацевтична композиція згідно із даним винаходом може бути використана для терапії і профілактики захворювань печінки [наприклад, імуногенні захворювання (наприклад, хронічні аутоімунне захворювання печінки, такі як аутоімунне захворювання печінки, первинний жовчний цироз, склерозувальний холангіт і т.д.), часткова резекція печінки, гострий некроз печінки (наприклад, некроз, викликаний токсинами, вірусним гепатитом, інсультом, гіпоксією і т.д.), гепатит В, не-А/не-В гепатит, цироз печінки, відмова печінки (наприклад, миттєвий гепатит, гепатит з пізнім початком, "гостра-при-хронічній" відмова печінки (гостра відмова печінки при хронічних захворюваннях печінки і т.д.) і т.д.) і т.д.]. Фармацевтичні препарати інгібітору JAK3, такого як сполука (І), індивідуально або в комбінації з одним або більше додатковими засобами, що можуть включати, але не обмежені ними, циклоспорин А, такролімус, сиролімус, еверолімус, мікофенолат (наприклад. Целцепт (R), Міфортик (R) і т.д.), імуран, брехінар, лефлуномід, агоніст рецептора сфингозин-1-фосфату (наприклад, фінголімод, KRP-203 і т.д.), LEA-29Y, антитіло до рецептора анти-ІЬ-2 (наприклад, даклізумаб і т.д.), антитіло анти-СБЗ (наприклад, ОКТЗ, і т.д.), АнтиТ-клітинний імуноглобулін (наприклад, AtGam і т.д.) аспірин, CD28-B7 молекули, що блокують, (наприклад, Белатацепт, Абатацепт і т.д.), CD40CD154 молекули, що блокують, (наприклад, Антитіло Ahth-CD40 і т.д.), інгібітор протеїнкінази С (наприклад, АЕВ-071 і т.д.), ацетамінофен, ібупрофен, напроксен, піроксикам і протизапальний стероїд (наприклад, преднізолон або дексаметазон) можуть бути введені як частина тих же самих або окремих лікарських форм, через ті ж самі або інші шляхи введення, і згідно з тими ж самими або іншими схемами введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики. Фармацевтична композиція, що містить один або два або більше видів сполуки, представленої формулою (І), або її фармацевтично прийнятних солей як активний інгредієнт може бути отримана з використанням носіїв, ексципієнтів і інших домішок, зазвичай використовуваних для фармацевтичних препаратів. 94437 24 Терапевтичне введення може бути здійснене або пероральним введенням у формі таблеток, пігулок, капсул, гранул, порошків, розчинів і т.д., або парентеральним введенням за допомогою внутрішньовенних або внутрішньом'язових ін'єкцій, супозиторіїв, трансдермальних засобів, трансназальних засобів, інгаляторів і т.д. Дозу сполуки визначають відповідним чином з урахуванням симптомів, віку, статі і т.п. кожного пацієнта. Зазвичай, у випадку перорального введення, добова доза приблизно від 0,001 до 100 мг/кг сполуки може вводитися один або два-чотири рази 3 на добу для дорослого пацієнта. Коли потрібно внутрішньовенне введення в залежності від симптомів, доза від 0,0001 до 10 мг/кг сполуки може зазвичай вводитися від одного до декількох разів на добу для дорослого пацієнта. У випадку інгаляції, доза від 0,0001 до 1 мг/кг сполуки може зазвичай вводитися від одного до декількох разів на добу для дорослого пацієнта. Тверда композиція для використання в пероральному введенні згідно із даним винаходом використовується у формі таблеток, порошків, гранул і т.д. У такій твердій композиції один або більше активних інгредієнтів змішані щонайменше з одним неактивним ексципієнтом, таким як лактоза, маніт, глюкоза, гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, полівінілпіролідон і алюмінометасилікат магнію. Відповідно до звичайного способу, композиція може містити неактивні домішки, такі як лубрикант (наприклад, стеарат магнію), дезінтегратор (наприклад, карбоксиметилкрохмаль натрію) і засіб, що сприяє солюбілізації. У разі потреби, таблетки або пігулки можуть бути покриті цукром або плівкою речовини шлункового або ентеросолюбільного покриття. Рідка композиція для перорального введення містить фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, або еліксири, і також містить зазвичай використовуваний інертний розріджувач, такий як очищена вода або етанол. На додаток до інертного розріджувача, композиція може також містити допоміжні засоби, такі як засіб, що сприяє солюбілізації, зволожувальний засіб і суспендуючий агент, а також підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори й антисептики. Ін'єкції для парентерального введення містять асептичні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії. Розчинник для використання у водяних розчинах може включати, наприклад, дистильовану воду для ін'єкцій і фізіологічний сольовий розчин. Розчинник для використання в неводних розчинах може включати, наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинну олія (наприклад, маслинова олія), спирт (наприклад, етанол), і полісорбат 80 (офіційна назва). Така композиція може додатково містити адитивні засоби, такі як засіб тонічності, антисептик, зволожувальний засіб, емульгатор, диспергувальний агент, стабілізатор і засіб, що сприяє солюбілізації. Ці композиції стерилізують фільтрацією через фільтр, що затримує бактерії, змішуванням з герміцидом або опроміненням. Крім того, вони можуть також бути отримані у формі стерильних твердих композицій і розчинені або суспендовані в стерилізованій воді або 25 стерильному розчиннику для ін'єкцій перед їх використанням. Засоби для черезшкірного введення, такі як інгалятори і трансназальні засоби, використовуються у твердій, рідкій або напівтвердій формі і можуть бути отримані відповідно до звичайних відомих способів. Наприклад, при необхідності можуть також бути додані ексципієнти (наприклад, лактоза і крохмаль), регулятори рН, антисептики, поверхнево-активні речовини, лубриканти, стабілізатори, загусники і т.д. Для введення можуть використовуватися придатні пристрої для інгаляції або вдування. Наприклад, використовуючи відомі пристрої і розпилювачі, такі як відмірювальні пристрої для інгаляції, сполуку можна вводити незалежно або у формі порошків запропонованої суміші. Крім того, сполука, комбінована з фармацевтично прийнятними носіями, може також вводитися у формі розчинів або суспензій. Сухі порошкові інгалятори і т.п. можуть бути пристроями для однократного або багаторазового введення, і також можуть використовуватися сухі порошки або капсули, що містять порошки. Крім того, пристрої можуть бути у формі аерозольного розпилювача під тиском і т.п., в якому використовують придатний виштовхувальний засіб, такий як хлорфторалкан або гідрофторалкан, або придатний газ, такий як діоксид вуглецю. 94437 26 Лікарський засіб для зовнішнього застосування може включати мазі, пластири, креми, гелі, спреї, лосьйони, очні краплі, очні мазі і т.д. Лікарський засіб містить зазвичай використовувані основи мазі, основи лосьйону, водні або неводні розчини, суспензії, емульсії і т.д. Основи або мазі основи лосьйону можуть включати, наприклад, поліетиленгліколь, карбоксивінільний полімер, білий вазелін, вибілений бджолиний віск, поліоксіетильовану гідровану рицинову олію, гліцерилмоностеарат, стеариловий спирт, цетиловий спирт, лауромакрогол і сорбітан сесквіолеат. ПРИКЛАДИ Хоча даний винахід описаний нижче за допомогою конкретних Прикладів, даний винахід не обмежений цими Прикладами. Вихідні сполуки, використовувані в Прикладах, включають нові речовини, і способи одержання таких вихідних сполук з відомих сполук описані в Прикладах Одержання. Приклад Одержання 1 Сполуки в Прикладах Одержання з 1-1 по 125, показані в наступній таблиці, були отримані при використанні відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 1. 27 94437 28 29 94437 30 31 Приклад одержання 2 До гліцинамідгідрохлориду (34 мг) додавали розчин 3-(4-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)1,2,4-оксадіазол-5-етилкарбоксилату (60 мг) у 1метил-2-піролідоні (0,6 мл) і 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ені (0,092 мл), і суміш перемішували при 70°С протягом 1 години. Після охолодження реакційний розчин безпосередньо очищували препаративної ВЕРХ (10 мМ NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):СН3СN = від 90:10 до 20:80). Актив 94437 32 ну фракцію концентрували і висушували до твердого стану, щоб одержати 3-(4-хлор-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-іл)-N-метил-1,2,4-оксадіазол-5карбоксилат (23 мг) у формі твердої речовини. Сполуки в Прикладах Одержання з 2-1 по 226, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі Одержання 2. 33 94437 34 35 94437 36 37 94437 38 Приклад Одержання 3 4-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5бензилкарбоксилат (55 мг), {[(4-аміно-1адамантил)карбоніл]аміно} етилацетат (54 мг) і триетиламін (80 мкл) розчиняли в N-метил-2піролідоні (0,55 мл) і перемішували при 180°С протягом 1 години, використовуючи мікрохвильову реакційну систему. До реакційного розчину додавали етилацетат і воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію й упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на колонках із силікагелем (н-гексан:етилацетат), отриману сполуку розчиняли в діоксані (1,1 мл) і метанолі (1,1 мл), додавали 10%-ий паладій на куті (вологість 50%) і здійснювали каталітичне відновлення протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища при 1 атм.Додавали метанол, діоксан і 1М соляної кислоти, і осаджену тверду речовину розчиняли і фільтрували, щоб видалити каталізатор. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, щоб одержати 4-({5-[(2-етоксі-2оксоетил)карбамоїл]адамантан-2-іл}аміно)-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-каобонову кислоту (18 мг). Приклад Одержання 4 До етанолу (3 мл) при 4°С акуратно додавали ацетилхлорид. Реакційний розчин перемішували при 4°С протягом 30 хвилин. До реакційного розчину додавали розчин 4-{[(2r,5s)-5 гідроксіадамантан-2-іл]аміно}-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-карбонітрилу (50 мг) у хлороформі (0,5 мл) і 2М розчину соляна кислота/етанол (0,5 мл) по краплях. Реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 39 94437 40 18 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, щоб одержати 4-{[(2r,5s)-5гідроксіадамантан-2-іл]аміно}-1H-піроло[2,3 b]піридин-5-етилкарбоксіімідат тригідрохлорид (75 мг). Приклад Одержання 5 Сполуки в Прикладах Одержання з 5-1 по 532, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 3. 41 94437 42 43 94437 44 45 94437 46 47 94437 48 Приклад Одержання 6 До 7-[(транс-5-гідроксіадамантан-2-іл)аміно]3Н-імідазо[4,5-b]піридин-6-етилкарбоксилату (50 мг) додавали 47%-ий водний розчин бромистоводневої кислоти (0,75 мл), і суміш перемішували при 120°С протягом 1 години, використовуючи мікрохвильову реакційну систему. Після охолодження реакційного розчину рН встановлювали на рН 5 водним розчином карбонату калію, і отриману тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою, щоб одержати 7-[(транс-5-бромадамантан2-іл)аміно]-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-6-карбонову кислоту (44 мг). Сполуки в Прикладах Одержання 6-1, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібно описаному в Прикладі Одержання 6. Приклад Одержання 7 Суміш 7-[(3-екзо)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3иламіно]-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-6етилкарбоксилату (400 мг), ди-третбутилбикарбонату (203 мг), триетиламіну (130 мкл), діоксану (4 мл) і води (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли етилацетатом (5 мл) і водою (20 мл). Отриманий осад збирали фільтрацією (7-{[(3екзо)-8-(трет-бутоксикарбоніл)-8 азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміно}-3Н-імідазо[4,5b]піридин-6-етилкарбоксилат, (200 мг)). Фільтрат розбавляли етилацетатом (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і концентрували. Перекристалізацією із суміші етилацетат/н-гексан одержували 7-{[(3екзо)-8-(трет-бутоксикарбоніл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміно}-3Н-імідазо[4,5 49 94437 50 b]піридин-6-етилкарбоксилат (100 мг) у формі твердої речовини білого кольору. Сполуки в Прикладах Одержання 7-1, показані в наступній таблиці були отримані з використан ням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 64. Приклад Oдержання 8 Сполуки в Прикладах Одержання з 8-1 по 8-3, показані в наступній таблиці, були отримані з ви користанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 44. Приклад Одержання 9 Сполуки в Прикладах Одержання з 9-1 по 9-2, показані в наступній таблиці, були отримані з ви користанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 10. Приклад Oдержання 10 Сполуки в Прикладах Одержання з 10-1 по 1018, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 4. 51 94437 52 53 94437 54 55 94437 56 Приклад Одержання 11 До розчину 4-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонової кислоти (350 мг) у Ν,Νдиметилформаміді (4 мл) послідовно при температурі навколишнього середовища додавали Ν,Νкарбонілдіімідазол (289 мг) і гідрохлорид складного метилового ефіру гліцину (447 мг). Суміш пере мішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. До реакційного розчину додавали воду. Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали водою і висушували, щоб одержати 4-хлор-5-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)-1Нпіроло[2,3-b]піридин (325 мг) у формі твердої речовини білого кольору. Приклад Одержання 12 До розчину 4-хлор-5-(1Н-імідазол-1ілкарбоніл)-1H-піроло[2,3-b]піридини (300 мг) у Ν,Ν-диметилформаміді (3 мл) при температурі навколишнього середовища додавали N-етил-Nізопропілпропан-2-амін (0,64 мл) і гідрохлорид складного метилового ефіру гліцину (305 мг). Суміш нагрівали негайно до 60°С і перемішували при 60°С протягом 2 годин. Після додавання води до реакційного розчину суміш перемішували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою і висушували, щоб одержати Ν-[(4-хлор-1Η-піроло[2,3-b]піридин-5іл)карбоніл]метилгліцинат (267 мг) у формі твердої речовини білого кольору. 57 94437 58 Приклад Одержання 13 До розчину рел-[(1R,2S,3S,5s)-5гідроксіадамантан-2-іл]бензилкарбамату (1,3 г) у дихлоретані (13 мл) додавали триметилоксонійтетрафторборат (1,28 г), 2,6-ди-трет-бутил-4метилпіридин (2,21 г). Реакційний розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, додавали етилацетат і нерозчинну речовину відфільтровували. До фільтрату додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на колонках із силікагелем (н-гексан:етилацетат = від 19:1 до 7:3), щоб одержати рел-[(1R,2S,3S,5s)5-метоксіадамантан-2-іл]бензилкарбамат (540 мг) у формі безбарвної маслянистої речовини. Сполуки в Прикладах Одержання з 13-1 по 132, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі Одержання 13. Приклад Одержання 14 Сполуки в Прикладах Одержання з 14-1 по 146, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладах 12 до Прикладів 14. 59 94437 60 До розчину (3-екзо,7-ендо)-7гідроксибіцикло[3.3.1]нонан-3-карбонової кислоти (700 мг) у метанолі (14 мл) додавали по краплях концентровану сірчану кислоту (2 мл) і реакційний розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. До реакційного розчину додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, щоб одержати метил-(3-екзо,7-ендо)7-гідроксибіцикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (730 мг). Приклад Одержання 15 Приклад Одержання 16 Сполуки в Прикладах Одержання з 16-1 по 163, показані в наступній таблиці, були отримані з використанням відповідних вихідних сполук відповідно до способу, подібного до описаного у Прикладі 28.