Похідні бензимідазолонкарбонової кислоти

1. Сполука формули: R2 O N m H N N R3 A O N 2 (19) 1 3 3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, де R1 являє собою ізопропільну груп у; R2 являє собою атом водню; R3 являє собою карбоксигрупу або тетразолільну груп у; А являє собою алкіленову груп у, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-6-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S; і m означає ціле число 2. 4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, де R1 являє собою ізопропільну груп у; R2 являє собою атом водню; R3 являє собою карбоксигрупу або тетразолільну груп у; А являє собою , , або O , m означає ціле число 2. 5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 4, де R1 являє собою ізопропільну груп у; R2 являє собою атом водню, атом фтору або гідроксигрупу; R3 являє собою карбоксигрупу; А являє собою 82297 4 , , або O ,; m означає ціле число 2. 6. Сполука за п. 1, яка вибрана з: 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклогексанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопентанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопропанкарбонової кислоти; 1-{[4-гідроксі-4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклогексанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклобутанкарбонової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей чи сольватів. 7.Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-6, а також фармацевтично прийнятний носій. 8.Фармацевтична композиція за п. 7, що додатково містить інший фармакологічно активний агент. 9.Спосіб лікування стану, опосередкованого активністю рецептора 5-НТ4, у ссавця, включаючи людину, що включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів за будь-яким з пп. 1-6. 10. Спосіб за п. 9, в якому вказаний стан являє собою гастроезофагальну рефлюксну хворобу, шлунково-кишкові захворювання, 5 82297 6 розлади перистальтики шлунка, невиразкову диспепсію, функціональну диспепсію, синдром подразненого кишечнику (IBS), запор, диспепсію, езофагіт, гастроезофагальні захворювання, нудоту, захворювання центральної нервової системи, хворобу Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювання, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцеву недостатність, серцеву аритмію, діабет і синдром зупинки дихання. Даний винахід стосується похідних бензимідазолонкарбонової кислоти. Ці сполуки володіють активністю селективних агоністів рецептора 5-НТ4. Крім цього, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, способу лікування і застосування, що включають вказані вище похідні, для лікування хворобливих станів, опосередкованих активністю рецептора 5-НТ4; зокрема активністю агоніста рецептора 5-НТ4. Було виявлено, що агоністи рецептора 5-НТ4 в основному застосовні для лікування різноманітних захворювань, таких як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкова диспепсія, функціональна диспепсія, синдром подразненого кишечнику (IBS), запор, диспепсія, езофагіт, гастроезофагіальні захворювання, нудота, захворювання центральної нервової системи, хвороба Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювота, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцева недостатність, серцева аритмія, діабет і синдром зупинки дихання. [Див. TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. Et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., NaunynSchmiedeberg's. 1991. 344, 150; and Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./DrugRes., 1993, 43, 913]. У [WO 94/00449] розкриті бензимідазолонові сполуки як агоністи або антагоністи 5-НТ4 і/або антагоністи 5-НТ3. Конкретно, сполуки, представлені наведеною нижче структурною формулою, розкриті у прикладі 10: повинні вільно проникати крізь бар'єр кров-мозок, і якщо селективною метою є рецептори периферичної нервової системи, вони не повинні проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Вони повинні бути нетоксичними і виявляти незначні побічні ефекти. Крім того, ідеальний кандидат на роль лікарського засобу повинен існувати у фізичній формі, яка є стабільною, негігроскопічною і яку можна легко включити до складу лікарського препарату. У даному винаході було виявлено, що (1) заміна хінуклідинового циклу піперидиновим/піролідиновим циклом поліпшує спорідненість до рецептора 5-НТ4 і/або (2) введення карбоксильного фрагмента знижує спорідненість до дофетиліду, що приводить до запобігання збільшенню тривалості інтервалу QT. Отже, у процесі роботи над даним винаходом було несподівано виявлено, що сполуки за даним винаходом володіють більш сильною і селективною активністю як агоністи 5-НТ4 і/або поліпшеною спорідненістю до дофетиліду у порівнянні зі сполуками відомого рівня техніки і, таким чином, вони застосовні для лікування хворобливих станів, опосередкованих активністю 5-НТ4, таких як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкова диспепсія, функціональна диспепсія, синдром подразненого кишечнику (IBS), запор, диспепсія, езофагіт, гастроезофагіальні захворювання, нудота, захворювання центральної нервової системи, хвороба Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювота, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцева недостатність, серцева аритмія, діабет і синдром зупинки дихання (особливо викликаних введенням опіоїдів). Даний винахід стосується сполуки наступної формули (І): Існує необхідність у розробці нових агоністів 5НТ4, які є хорошими кандидатами на роль лікарських засобів. Зокрема, переважні сполуки повинні міцно зв'язуватися з рецептором 5-НТ4, демонструючи при цьому незначну спорідненість до інших рецепторів, а також виявляти функціональну активність агоністів. Вони повинні добре всмоктуватися з шлунково-кишкового тракту, бути стійкими до метаболізму і володіти сприятливими фармакокінетичними властивостями. Якщо метою даних сполук є рецептори центральної нервової системи, вони або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або ж заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно 7 82297 вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-, 4-, 5або 6-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; R1 являє собою ізопропільну груп у або циклопентильну гр упу; R2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу; R3 являє собою карбоксигрупу, те тразолільну груп у, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-ільну гр упу або 5оксо-1,2,4-тіадіазол-3-ільну груп у; і m означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки наведеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, в яких: А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або ж заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 6членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; R1 являє собою ізопропільну груп у або циклопентильну гр упу; R2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксильну груп у; R3 являє собою карбоксильну групу, тетразолільну груп у, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3ільну групу або 5-оксо-1,2,4-тіадіазол-3-ільну груп у; і m означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки наведеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей і сольватів, в яких: А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будьякі два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; 8 R1 являє собою ізопропільну груп у або циклопентильну гр упу; R2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу; R3 являє собою карбоксигрупу, те тразолільну груп у, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-ільну гр упу або 5оксо-1,2,4-тіадіазол-3-ільну груп у; і m означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки наведеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей і сольватів, в яких: А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будьякі два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; R1 являє собою ізопропільну груп у або циклопентильну гр упу; R2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу; R3 являє собою карбоксигрупу, те тразолільну груп у, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-ільну гр упу або 5оксо-1,2,4-тіадіазол-3-ільну груп у; і m означає ціле число, що дорівнює 1 або 2. Крім цього, даний винахід стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, кожного, як описано у даній заявці, для виробництва лікарського засобу для лікування стану, опосередкованого активністю рецептора 5НТ4; зокрема, активністю агоніста рецептора 5НТ4. Переважно даний винахід також стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, кожного, як описано у даній заявці, для виробництва лікарського засобу для лікування захворювань, вибраних з гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, шлунково-кишкових захворювань, розладів перистальтики шлунка, невиразкової диспепсії, функціональної диспепсії, синдрому подразненого кишечнику (IBS), запору, диспепсії, езофагіту, гастроезофагіальних захворювань, нудоти, захворювань центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, розладів пізнавальної здатності, блювоти, мігрені, неврологічних захворювань, болю, серцевосудинних розладів, серцевої недостатності, серцевої аритмії, діабету і синдрому зупинки дихання. Крім цього, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, кожного, як описано у даній заявці, 9 82297 разом з фармацевтично прийнятним носієм для вказаної сполуки. Далі, у даному винаході розроблений спосіб лікування стану, опосередкованого активністю рецептора 5-НТ4, у ссавця, що включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, кожного, як описано у даній заявці. Приклади станів, опосередкованих активністю рецептора 5-НТ4, включають, не обмежуючись перерахованим, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, шлунково-кишкові захворювання, розлади перистальтики шлунка, невиразкову диспепсію, функціональну диспепсію, синдром подразненого кишечнику (IBS), запор, диспепсію, езофагіт, гастроезофагіальні захворювання, нудоту, захворювання центральної нервової системи, хворобу Альцгеймера, розлади пізнавальної здатності, блювоту, мігрень, неврологічні захворювання, біль, серцево-судинні розлади, серцеву недостатність, серцеву аритмію, діабет і синдром зупинки дихання. Крім того, даний винахід стосується сполук формули (XI) або їх солей, де: R2 означає атом водню, гідроксигрупу або атом галогену; R6 означає атом водню або амінозахисну груп у; Υ означає алкоксигрупу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, імідазолільну гр упу, фталімідильну груп у, сукцинімідильну групу або сульфонільну груп у; і m являє собою 1 або 2. Даний винахід також стосується сполук формули (ІХа) або їх солей, де: А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-6членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; R2 означає атом водню, гідроксигрупу або атом галогену; R4 означає гідроксигрупу або карбоксизахисну груп у; 10 R6 означає атом водню або амінозахисну груп у; і m являє собою 1 або 2. Сполуки за даним винаходом можуть демонструвати меншу токсичність, хороше всмоктування, розподіл, хорошу розчинність, меншу спорідненість до зв'язування з білками, меншу взаємодію з іншими ліками і хорошу стійкість до метаболізму. У сполуках за даним винаходом: Якщо А являє собою алкіленову груп у, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, вона може являти собою групу з нерозгалуженим ланцюгом, причому приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метилен, етилен, триметилен і тетраметилен. З вказаних груп переважними є метилен і етилен; причому етилен є найбільш переважним. Якщо замісник А є алкільною групою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, він може являти собою групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, причому приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. З перерахованих замісників переважними є алкільні групи, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю; метил, етил, пропіл та ізопропіл є більш переважними; і метил, і етил є найбільш переважними. Якщо замісник Υ є алкоксигрупою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, він являє собою атом кисню, заміщений вказаною алкільною групою, і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метокси, етокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси і трет-бутилокси. З перерахованого переважними є алкільні групи, що містять від 1 до 2 атомів вуглецю; більш переважною є метоксигрупа. Якщо замісник Υ є діалкіламіногрупою, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, він являє собою аміногрупу, заміщену двома з вказаних алкільних груп і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, диметиламіно, N-метил-Nетиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, діізопропіламіно, дибутиламіно, діізобутиламіно і N,N-ді(1-метилпропіл)аміно. З цих груп переважними є діалкіламіногрупи, що містять від 2 до 4 атомів вуглецю; більш переважними є диметиламіно, N-метил-N-етиламіно і діетиламіно. Якщо замісник А є гідроксіалкільною групою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, він може бути групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 2гідрокси-1-метил етил, 4-гідроксибутил, 3гідроксибутил, 2-гідроксибутил, 3-гідрокси-2метилпропіл і 3-гідрокси-1-метилпропіл. З вказаних груп переважними є гідроксіалкільні групи, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю; більш переважними є гідроксиметил, 2-гідроксіетил і 2гідроксипропіл; і найбільш переважними є гідроксиметил і 2-гідроксїетил. 11 82297 Якщо замісник А є алкоксіалкільною групою, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, він може бути групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, причому приклади включають, не обмежуючись перерахованим, метоксиметил, етоксиметил, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 1метоксіетил, 3-метоксипропіл, 3-етоксипропіл, 2метоксипропіл, 2-метокси-1-метилетил, 4метоксибутил, 4-етоксибутил, 3-метоксибутил, 2метоксибутил, 3-метокси-2-метилпропіл і 3метокси-1-метилпропіл. 3 перерахованих замісників переважними є алкоксіалкільні групи, що включають від 2 до 4 атомів вуглецю; більш переважними є метоксиметил, 2-метоксіетил і 3метоксипропіл; і найбільш переважними є 2метоксіетил і 3-метоксипропіл. Якщо два замісники А, що не є галогенами, можуть разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати 3, 4, 5 або 6-членні цикли, що необов'язково містять хоча б один гетероатом, вибраний з Ν, Ο або S. Такий цикл може бути циклоалкілом або гетероциклічною групою, і приклади включають циклопропіл, циклопентил, циклобутил, циклогексил, метилциклопропіл, етилциклопропіл, метилциклобутил, метилциклопентил, метилциклогексил, етилциклогексил, гідроксициклопропіл, гідроксициклобутил, гідроксициклопентил, гідроксициклогексил, метоксициклопропіл, метоксициклобутил, метоксициклопентил, метоксициклогексил, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл, переважно, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксициклогексил і тетрагідропіраніл, причому найбільш переважно циклобутил, циклопентил, циклогексил і тетрагідропіраніл. Якщо R6 є амінозахисною групою, вона являє собою захисну гр упу, здатну до відщеплення під дією хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, причому такі амінозахисні групи описані у [Protecti ve Groups in Organic Synthesis під ред. T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)] і приклади включають, не обмежуючись перерахованим, бензил, C2H5O(C=O)-, СН3(C=O), т-бутилдиметилсиліл, тбутилди фенілсиліл, бензилоксикарбоніл і тбутоксикарбоніл. З вказаних груп переважною є тбутоксикарбоніл. Якщо R4 є карбоксизахисною групою, вона являє собою захисну гр упу, здатну до відщеплення під дією хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, причому такі карбоксизахисні групи описані у [Protective Groups in Organic Synthesis під ред. T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)] і приклади включають метокси, етокси, т-бутилокси, метоксиметокси, 2,2,2-трихлоретокси, бензилокси, дифенілметокси, триметилсилілокси, тбутилдиметилсилілокси і алілокси. З цих груп переважними є т-бутилокси, метокси або етокси. Якщо R1 і замісник А є атомами галогену, вони можуть бути атомами фтору, хлор у, брому або йоду. З ци х атомів переважними є атоми фтору і хлору. 12 Термін «лікування» у межах даної заявки стосується зцілювального, паліативного і профілактичного лікування, включаючи зупинку, полегшення, сповільнення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого застосовується даний термін, або одного або декількох симптомів такого розладу або стану. Переважними класами сполук за даним винаходом є ті сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, кожний, як описано у даній заявці, в яких: (A) R1 являє собою ізопропільну груп у; (B) R2 являє собою атом водню, атом фтору або гідроксигрупу; (C) R2 являє собою атом водню; (D) R3 являє собою карбоксигрупу або тетразолільну груп у; (E) R3 являє собою карбоксигрупу; (F) А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 6членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; (G) А являє собою алкіленову гр уп у, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому гемінальні замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 6-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; (Н) А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два вказаних замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; (І) А являє собою алкіленову гр уп у, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що 13 включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; (J) А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-членні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; (K) А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-членні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; (L) А являє собою (М) А являє собою (N) А являє собою (О) А являє собою (Р) А являє собою 82297 14 або (Q) m є цілим числом, що дорівнює 2. Особливо переважними сполуками за даним винаходом є такі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких: (R) R1 є ізопропільної групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будьякі два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 6-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (S) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову груп у, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 6-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (Т) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою і m означає ціле число 2; (U) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена замісниками у кількості від 1 до 2, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два гемінальні замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть 15 82297 утворювати 6-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (V) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою і m означає ціле число 2; (W) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будьякі два вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (X) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову груп у, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (Y) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою і m означає ціле число 2; (Z) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будь-які два вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-членний цикл, який необов'язково містить щонайменше один 16 гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (AA) R 1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою і m означає ціле число 2; (AB) R 1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову групу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4членні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (AC) R є ізопропільною групою; R є атомом водню; R є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою алкіленову груп у, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома гемінальними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому вказані гемінальні замісники разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-членні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; (AD) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою і m означає ціле число 2; (AE) R 1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою алкіленову гр упу, що включає від 1 до 2 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група заміщена двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому будьякі два замісники, що не є галогенами, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати 3-4-членні цикли, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S; і m означає ціле число 2; 17 (AF) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою і m означає ціле число 2; (AG) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню, атомом фтор у або гідроксигрупою; R3 є карбоксигрупою; А являє собою і m означає ціле число 2; або (AH) R1 є ізопропільною групою; R2 є атомом водню; R3 є карбоксигрупою або тетразолільною групою; А являє собою і m означає ціле число 2. Один з варіантів здійсненняданого винаходу стосується сполук, вибраних з групи, яка складається з: 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклогексанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопентанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопропанкарбонової кислоти; 1-{[4-гідрокси-4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклогексанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклобутанкарбонової кислоти; а також їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки з групи, яка складається з: 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1 82297 18 іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклогексанкарбонової кислоти; а також їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки з групи, яка складається з: 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопентанкарбонової кислоти; а також її фармацевтично прийнятних солей і сольватів. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки з групи, яка складається з: 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопропанкарбонової кислоти; 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклобутанкарбонової кислоти; а також їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їх кислотно-адитивні солі і солі з основами (у т.ч. подвійні солі). Придатні кислотно-адитивні солі утворені кислотами, які дають нетоксичні солі. Приклади включають такі солі, як ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, едисилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфа т, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат. малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфа т/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат і трифторацетат. Придатні солі з основами утворені основами, які дають нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Для ознайомлення з оглядом придатних солей див. ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" Stahl і Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) можуть бути легко одержані при змішуванні розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи відповідно. Сіль можна осадити з розчину і зібрати фільтруванням або одержати шляхом випарювання розчинника. Ступінь іонізації солі може змінюватися від повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як у несольватованій, так і у сольватованій формах. Термін «сольват» у межах даної заявки застосовується для опису молекулярного комплексу, що включає сполуку за даним 19 82297 винаходом і одну або декілька фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанолу. Якщо вказаний розчинник є водою, застосовується термін «гідрат». Фармацевтично прийнятні сольвати за даним винаходом включають гідрати і сольвати, в яких розчинник, що входить у кристалічну структур у, може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. В об'єм даного винаходу включені комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарської речовини у носій, в яких, на противагу згаданим вище сольватам, ліки і носій представлені у стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім цього, в об'єм винаходу включені комплекси лікарських засобів, що містять два або більше органічних і/або неорганічних компонента, які можуть бути присутніми у сте хіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекси, що утворюються, можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для ознайомлення з оглядом подібних комплексів дивіться [Haleblian, J.Pharm.Sci, 64(8), 1269-1288 (August 1975)]. Далі у тексті заявки всі згадки сполук формули (І) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси, а також на сольвати і комплекси їх солей. Термін «сполука за даним винаходом» або «сполуки за даним винаходом», якщо не вказано інше, стосується сполук формули (І), визначених у даному описі вище, їх поліморфних модифікацій, проліків та ізомерів (включаючи оптичні і геометричні ізомери, а також таутомери), як визначено далі у даному описі, а також ізотопно мічених сполук формули (І). Крім цього, в об'єм даного винаходу входять так звані «проліки» сполук формули (І). Так, деякі похідні сполук формули (І), які самі по собі можуть мати невелику або відсутню фармакологічну активність, при введенні в організм або нанесенні на тіло можуть перетворюватися у сполуки формули (І), що володіють бажаною активністю, наприклад, за рахунок гідролітичного розщеплення. Такі похідні називають «проліками». Додаткова інформація із застосування проліків може бути знайдена у ["Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol.14, ACS Symposium Series (T.Higuchi і W.Stella) і "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B.Roche, American Pharmaceutical Association)]. Проліки відповідно до даного винаходу можуть, наприклад, бути одержані заміною придатних функціональних гр уп, наявних у сполуках формули (І), визначеними фрагментами, відомими фахівцям у даній галузі техніки як «профрагменти», що описано, наприклад, у ["Design of Prodrugs" H.Bundgaard (Elsevier, 1985)]. Деякі приклади проліків за даним винаходом включають: (і) якщо сполука формули (І) містить функціональну гр упу карбонової кислоти (-СООН), її складний ефір, наприклад, заміну водню (С1С8)алкілом; (іі) якщо сполука формули (І) містить функціональну груп у спирту (-ОН), її простий ефір, 20 наприклад, заміну водню (С1С6)алканоїлоксиметилом; і (ііі) якщо сполука формули (І) містить функціональну груп у первинного або вторинного аміну (-NH2 або NHR, де R¹H), її амід, наприклад, заміщення одного або обох воднів (С1С10)алканоїлом. Інші приклади замінних груп відповідно до згаданих вище прикладів, а також приклади проліків інших типів можуть бути знайдені у вказаних раніше посиланнях. Нарешті, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі служити проліками інших сполук формули (І). Сполуки формули (І), що містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати у вигляді двох або декількох стереоізомерів. Якщо сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову груп у, можлива наявність геометричних цис/транс (або Z/E) ізомерів. Якщо сполука містить, наприклад, групу кетону або оксиму, або ароматичний фрагмент, може мати місце таутомерна ізомерія («таутомерія»). З цього випливає, що одна сполука може виявляти більше одного типу ізомерії. В об'єм даного винаходу включені все стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (І), у т.ч. сполуки, які виявляють більше одного типу ізомерії, і суміш однієї або декількох таких сполук. Крім цього в об'єм винаходу входять кислотно-адитивні солі або солі з основами, в яких протиіон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічною сумішшю, наприклад DL-тартрат або DL-аргінін. Цис/транс ізомери можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, добре відомих фа хівцям у даній галузі техніки, наприклад, хроматографією і фракційною кристалізацією. Стандартні методики для одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з придатних оптично чистих вихідних речовин або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного) із застосуванням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (HPLC). З іншого боку, рацемат (або рацемічна вихідна речовина) може бути введений у взаємодію з придатною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом або, у випадку, якщо сполука формули (І) містить кислотний або основний фрагмент, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Суміш діастереомерів, що утворюється, може бути розділена хроматографією і/або фракційною кристалізацією, і один або обидва діастереомери перетворені у відповідний чистий енантіомер (енантіомери) способами, добре відомими фа хівцеві. Хіральні сполуки за даним винаходом (і хіральні вихідні речовини для їх одержання) можуть бути одержані в енантіомерно-збагаченій формі із застосуванням хроматографії, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі із 21 82297 застосуванням рухомої фази, що складається з вуглеводнів, як правило, гептану або гексану, що містять від 0 до 50% ізопропанолу, як правило, від 2 до 20% і від 0 до 5% алкіламіну, як правило, 0,1% діетиламіну. Концентрування елюату дозволяє одержати збагачену суміш. Конгломерати стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки, дивіться, [наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" E.L.Eliel (Wiley, New York, 1994)]. Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні сполуки формули (І), мічені ізотопами, в яких один або декілька атомів замінені атомами, що мають той самий атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, звичайно наявних у природі. Приклади ізотопів, придатних для введення у сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С, хлору, такі як 36СІ, фтору, такі як 18F, йоду, такі як 123 І і 125 І, азоту, такі як 13N і l5N, кисню, такі як 15 O,17 О і 18О, фосфору, такі як 32Р, і сірки, такі як 35 S. Деякі мічені ізотопами сполуки формули (І), наприклад, ті з них, які включають радіоактивні ізотопи, застосовні у дослідженнях розподілу у тканинах ліків і/або субстрату. Такі радіоактивні ізотопи як тритій, тобто 3Н, і вуглець-14, тобто 14С, особливо застосовні для цієї мети завдяки легкості їх включення у сполуки і наявним засобам виявлення. Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може принести визначені терапевтичні переваги, які є наслідком більш високої метаболічної стійкості, наприклад, збільшений час напівжиття або зменшене необхідне дозування і, отже, у деяких обставинах можуть бути переважними. Заміщення ізотопами, що емітують позитрони, такими як 11С, 18F, 15О і 13N, може бути застосовним у дослідженні позитронно-емісійної томографії (PET) для вивчення розміщення субстрату рецептора. Мічені ізотопами сполуки формули (І), як правило, можуть бути одержані за стандартними методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки або за допомогою способів, аналогічних описаним у супровідних Прикладах і Синтезах, із застосуванням придатних мічених ізотопами реагентів замість раніше використовуваних не мічених реагентів. Всі сполуки формули (І) можуть бути одержані за методиками, описаними у наведеному нижче розділі загальних способів, або конкретними способами, описаними у розділі Прикладів і розділі Синтезів, або ж шляхом стандартних модифікацій вказаних способів. Даний винахід також охоплює будь-які або більшість з цих способів одержання сполук формули (І), на додаток до будь-яких нових інтермедіатів, використовуваних у цих способах. Загальний опис способів синтезу Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою різноманітних способів, добре відомих для одержання сполук цього типу, 22 наприклад, як показано в описаних далі способах A-G. Наведені нижче способи А і В стосуються одержання сполук формули (І). Способи C-G дозволяють одержати різні інтермедіати. Якщо не вказано інше, R1, R2, R3, m і А у наведених нижче способах відповідають поданим вище визначенням. Термін «захисна група», що використовується далі у даному описі, означає гідрокси, карбокси і амінозахисні групи, які вибрані з типових гідрокси, карбокси і амінозахисних груп, описаних у [Protecti ve Groups in Organic Synthesis під ред. T.W.Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)]. Всі вихідні речовини в описаних нижче загальних способах синтезу можуть бути комерційно доступні або одержані стандартними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, такими як в [European Journal of Medicinal Chemistry, 12 (1), 87-91; 1977], і розкриття яких включене у дану заявку за допомогою посилання. Спосіб А Даний опис ілюструє одержання сполук формули (І). Схема реакції А На схемі реакції A, R3a являє собою R3, відповідно до поданого вище визначення, або груп у формули-C(=O)-R4, де R4 є карбоксизахисною групою. Термін «карбоксизахисна група» у межах даного опису означає захисну груп у, здатну до відщеплення під дією хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, і такі карбоксизахисні групи описані у [Protective Groups in Organic Synthesis під ред. T.W.Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)]. Типові карбоксизахисні групи включають, не обмежуючись перерахованими: метокси, етокси, тбутилокси, метоксиметокси, 2,2,2-трихлоретокси, бензилокси, дифенілметокси, триметилсилілокси, т-бутилдиметилсилілокси і алілокси. З вказаних груп переважними є т-бутилокси, метокси або етокси. Стадія А1 На цій стадії бажану сполуку формули (І) за даним винаходом одержують карбонілюванням сполуки формули (II) у присутності сполуки формули (III). Сполука формули (II) є комерційно доступною. Сполука формули (III) може бути одержана за способом С, викладеним нижче. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не впливає несприятливим чином на хід реакції і реагенти, що 23 82297 беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до певної міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; і аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід і Ν,Νдиметилацетамід. З вказаних розчинників переважним є дихлорметан. Також не існує спеціальних обмежень щодо природи застосовуваних карбонілюючих реагентів, і будь-який карбонілюючий реагент, що звичайно застосовується у реакціях такого типу, також може бути застосований і у цій реакції. Приклади таких карбонілюючих реагентів включають, не обмежуючись перерахованим: похідні імідазолу, такі як Ν,Ν-карбонілдіімідазол (CDI); хлорформіати, такі як трихлорметилхлорформіат і 4-нітрофенілхлорформіат; сечовину і трифосген. З перерахованих реагентів переважним є 4нітрофенілхлорформіат. Описувана реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідні матеріали. Однак, в основному, зручно виконувати реакцію при температурі від приблизно -78°С до приблизно 120°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може змінюватися у широких межах в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак за умови, що реакцію проводять у переважних умовах, описаних вище, звичайно достатній проміжок часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. У випадку, коли R3a є групою формули C(=O)4 R , реакція зняття захисту приведе до одержання карбоксигрупи. Ця реакція детально описана [T.W. Greene et al. у Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999)], причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описана типова реакція з використанням т-бутильної захисної групи. Реакцію зняття захисту звичайно і переважно здійснюють у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не здійснює шкідливого впливу на хід реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до певної міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; і ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол. З вказаних розчинників переважними є галогеновані вуглеводні. Реакцію зняття захисту виконують у присутності кислоти. Також не існує особливих 24 обмежень щодо природи застосовуваних кислот, і будь-яка з кислот, що звичайно застосовуються у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких кислот включають, не обмежуючись перерахованим, такі кислоти, як: хлористоводнева кислота, оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота. З цих кислот переважною є трифтороцтова кислота. Реакція зняття захисту може проводитися у присутності поглинача радикалів. Як і у попередніх випадках, немає конкретних обмежень щодо природи застосованого поглинача радикалів, і будь-який з поглиначів радикалів, що звичайно застосовуються у реакціях даного типу, також може бути застосований у цьому випадку. Приклади таких поглиначів радикалів включають, не обмежуючись вказаним: НВr, диметилсульфоксид або (СН3СН2)3SіН. З цих речовин переважною є (CH3CH2)3SiH. Реакція зняття захисту може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною з точки зору даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак в основному зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С, більш переважно від приблизно 0°С до приблизно 50°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних ви ще переважних умовах, звичайно буде достатній проміжок часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 1 години до приблизно 24 годин. Спосіб В Даний опис ілюструє альтернативне одержання бажаної сполуки формули (І). Схема реакції В На схемі реакції В R3a відповідає поданому вище визначенню, R5 являє собою амінозахисну груп у, Аа є гр упою А відповідно до поданого вище визначення або алкіленовою групою, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, причому вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщена 25 82297 замісниками у кількості від 1 до 4, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, алкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю і алкоксіалкільної групи, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, причому два з числа вказаних замісників можуть необов'язково, разом з атомом (атомами) вуглецю утворювати 3-6-членний цикл; і X являє собою атом галогену, як, наприклад, атом йоду, атом хлору або атом брому. Термін «амінозахисна група» у межах даного опису означає захисну груп у, здатну до відщеплення під дією хімічних засобів, таких як гідрогеноліз, гідроліз, електроліз або фотоліз, і такі амінозахисні групи описані у [Protecti ve Groups in Organic Synthesis під ред. T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)]. Типові амінозахисні групи включають, не обмежуючись перерахованими: бензил, С2Н5О(С: )-, О = СН3(C=O)-, тбутилдиметилсиліл, т-бутилди фенілсиліл, бензилоксикарбоніл і т-бутоксикарбоніл. З вказаних груп переважними є т-бутоксикарбоніл. Стадія В1 На цій стадії одержують сполуку формули (V) шляхом зняття захисту зі сполуки формули (IV), яка може бути одержана, наприклад, способом, подібним до описаного у способі А для одержання сполуки формули (І) зі сполуки формули (II). Спосіб зняття захисту детально описаний T.W.Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-635, (1999)], причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описаний типовий спосіб з участю т-бутоксикарбонільної захисної групи. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не здійснює шкідливого впливу на проходження реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; і спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважними є спирти. Реакцію здійснюють у присутності надлишку кислоти. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваних кислот, і будь-яка з кислот, що звичайно застосовуються у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких кислот включають, не обмежуючись вказаними, такі кислоти, як: хлористоводнева кислота або трифтороцтова кислота. З цих кислот переважною є трифтороцтова кислота. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною з точки зору даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних 26 речовин. Однак, в основному, зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Стадія В2 На цій стадії одержують бажану сполуку формули (І) шля хом взаємодії (В2-а) сполуки формули (V), одержаної на стадії В1, як описано вище, зі сполукою формули (VI) або за допомогою відновного амінування (В2-b) сполуки формули (V) з використанням сполуки формули (VII). (В2-а) взаємодія зі сполукою формули (V): Взаємодію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного розчинника, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції і реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; аміни, такі як N-метилморфолін, триетиламін, трипропіламін, трибутиламін, діізопропілетиламін, дициклогексиламін, N-метилпіперидин, Nметилпіролідин, піридин, 4-піролідинопіридин, Ν,Νдиметиланілін і Ν,Ν-діетиланілін; а також аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід і Ν,Νдиметилацетамід. З вказаних розчинників переважними є Ν,Ν-диметилформамід або Nметилпіролідин. Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної основи, і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: аміни, такі як N-метилморфолін, триетиламін, трипропіламін, трибутиламін, діізопропілетиламін, дициклогексиламін, N-метилпіперидин, піридин, 4піролідинопіридин, піколін, 4-(N,Nдиметиламіно)піридин, 2,6-ди(т-бутил)-4метилпіридин, хінолін, Ν,Ν-диметиланілін, Ν,Νдіетиланілін, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) і 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); гідриди лужних металів, такі як гідрид літію, гідрид натрію і гідрид калію; а також алкоксиди лужних металів, такі як мстоксид натрію, етоксид натрію, тбутоксид калію. З перерахованих основ переважною є діізопропілетиламін. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною з точки зору даного винаходу. 27 82297 Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак в основному зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 120°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин. (В2-b) відновне амінування: Цю реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь в ній, а також що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, диметоксіетан, тетрагідрофуран і діоксан; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол; оцтову кислоту; а також воду. З вказаних розчинників переважними є галогеновані вуглеводні. Реакцію здійснюють у присутності відновного реагенту. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного відновного реагенту, і будь-який відновний реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких відновних реагентів включають, не обмежуючись вказаними: боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію і триацетоксиборгідрид натрію. З перерахованих реагентів переважним є триацетоксиборгідрид натрію. Кількість відновного реагенту, необхідна для реакції, також може змінюватися у широких межах в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять у переважних умовах, звичайно буде задовільним співвідношення хімічних еквівалентів відновного реагенту до вихідної речовини, що складає від 1 до 3. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак в основному зручно виконувати цю реакцію при температурах від приблизно -20°С до приблизно 60°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи вихідних речовин і застосовуваного розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних ви ще 28 переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. У випадку, коли R3a являє собою груп у формули -C(=O)-R 4, реакція зняття захисту приведе до утворення карбоксигрупи. Ця реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії А1 способу А. Спосіб С Даний опис ілюструє одержання сполуки формули (III). Схема реакції С На схемі реакції кожний з символів С, X, А, Аа і R , R6 відповідає поданим вище визначенням. Отже, якщо R3a являє собою-C(=O)-R4, наведена вище сполука формули (IX) має наступну структур у. 3a Стадія С1 На цій стадії одержують сполуку формули (IX) взаємодією сполуки (VIII) зі сполукою формули (VI) або відновним амінуванням сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (VII). Сполука формули (VIII) може бути одержана відповідно до викладених нижче способів F і G, або вона є комерційно доступною. Стадія С2 На цій стадії одержують сполуку формули (III) шляхом зняття захисту зі сполуки формули (IX), одержаної відповідно до опису стадії С1. Реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії В1 способу В. Спосіб D Даний опис ілюструє одержання сполуки формули (lllа). Схема реакції D На схемі реакції кожний із символів D, R3a, R4 , R і Υ відповідає поданим вище визначенням, і R7 є кремнійвмісною групою, такою як тбутилдиметилсиліл, т-бутилди фенілсиліл, триетилсиліл або триметилсиліл, переважно триметилсилілом; R8 і R9 незалежно являють собою атом галогену, алкільну груп у, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксіалкільну гр упу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, і 6 29 82297 алкоксіалкільну групу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, причому R8 і R9 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані необов'язково можуть утворювати 3-6 членний цикл; А являє собою А, визначене вище, за умови, що виключаються метиленова група і заміщена метиленова група. Стадія D1 На цій стадії сполуку формули (IX) одержують конденсацією сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (X) у присутності параформальдегіду. Сполука формули (VIII) може бути одержана відповідно до способу F і G, або вона є комерційно доступною. У випадку якщо Υ не є алкоксигрупою, реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що бер уть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважними є дихлорметан або етанол. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 120°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин. Стадія D2 На цій стадії одержують сполуку формули (lllа) за допомогою реакції Манніха між сполукою формули (XI) і сполукою формули (XII). Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; нітрили, такі як ацетонітрил і бензонітрил; а також аміди, такі як формамід, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід і гексаметилтриамід 30 фосфорної кислоти. З вказаних розчинників переважним є дихлорметан. Реакцію проводять у присутності кислоти Льюїса. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної кислоти Льюїса, і будь-яка кислота Льюїса, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких кислот Льюїса включають, не обмежуючись вказаними: BF3, AICI 3, FeCl3, MgCl2, AgCl, Fe(NO 3)3, CF3SO3Si(CH3)3 , Yb(CF 3SO3) 3 і SnCl4. З перерахованих реагентів переважними є Yb(CF3SO 3)3 , MgCl2 або CF3SO 3Si(CH3)3. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Спосіб Ε Даний опис ілюструє одержання сполуки формули (III), де R 2 є а томом водню, і А являє собою Аb. Схема реакції Ε На схемі реакції кожний з символів Е, Аа, Аb і R3a відповідає поданим вище визначенням; кожний із замісників R і R' являє собою алкільну груп у, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно метальну груп у або аралкільну гр упу, таку як бензильна або фенілетильна, переважно бензильну гр упу. Стадія Е1 На цій стадії одержують сполуки формули (XIV) шляхом відновлення ціаногрупи сполуки формули (XIII), яка є комерційно доступною. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він 31 82297 здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є метанол. Реакцію здійснюють у присутності відновного реагенту. Як і у попередньому випадку не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного відновного реагенту, і будь-який відновний реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких відновних реагентів включають, не обмежуючись вказаними: боргідриди металів, такі як боргідрид натрію і ціаноборгідрид натрію; комбінації газоподібного водню і каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина і нікель Ренея, а також гідридні сполуки, такі як літійалюмінійгідрид і діізобутилалюмінійгідрид. З перерахованих відновників переважним є нікель Ренея. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Стадія Е2 На цій стадії одержують сполуки формули (XVI) взаємодією сполук формули (XV), які є комерційно доступними, зі сполуками формули (XIV). Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: воду; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є суміш води і етанолу. Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної основи і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, 32 гідроксид натрію і гідроксид калію; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, т-бутоксид калію; а також карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, карбонат натрію і карбонат калію. З перерахованих основ переважною є карбонат калію. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 120°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Стадія Е3 На цій стадії одержують сполуки формули (XVII) шляхом перетворення карбонільної групи сполуки формули (XVI) у ціаногрупу у присутності п-толуолсуль фонілметилізоціаніду. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, тетрагідрофуран і діоксан; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є суміш диметилового ефіру етиленгліколю і етанолу. Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної основи, і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т-бутоксид калію. З перерахованих основ переважною є т-бутоксид калію. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і 33 82297 розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Стадія Е4 На цій стадії одержують сполуки формули (lllb) шляхом відновлення ціаногрупи сполуки формули (XVII). Реакцію можна проводити у тих самих умовах, які описані для стадії Е1 способу Е. Спосіб F Даний опис ілюструє одержання сполук формули (VIII), в яких R2 являє собою атом галогену. Схема реакції F На схемі реакції F R2a являє собою атом галогену; R6 відповідає наведеному вище визначенню; і R10 являє собою амінозахисну гр упу, переважно бензоїльну груп у. Стадія F1 На цій стадії одержують сполуку формули (XIX), перетворюючи карбонільну груп у сполуки формули (XVIII) в епоксидну груп у. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: аміди, такі як формамід, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної кислоти; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид або сульфолан. З вказаних розчинників переважним є диметилсульфоксид. Реакцію здійснюють у присутності основи. Як і у попередньому випадку не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваної основи, і будь-яка основа, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосована і у цьому випадку. Приклади таких основ включають, не обмежуючись вказаними: алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т-бутоксид калію; а також карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, карбонат натрію і карбонат калію. З перерахованих основ переважним є т-бутоксид калію. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних 34 речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С, більш переважно від приблизно 10°С до приблизно 50°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатнім період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 60 хвилин до приблизно 12 годин. Стадія F2 На цій стадії одержують сполуку формули (XX) взаємодією галогеноводню зі сполукою формули (XIX). Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь в ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; аміди, такі як формамід, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної кислоти. З вказаних розчинників переважним є тетрагідрофуран. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С, більш переважно від приблизно 10°С до приблизно 50°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 60 хвилин до приблизно 12 годин. Стадія F3 На даній стадії одержують сполуку формули (XXI) взаємодією сполуки формули (XX) з азидом натрію (F3-a) з подальшим відновленням азидогрупи (F3-b). (F3-a) реакція з азидом натрію: Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, 35 82297 не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; аміди, такі як формамід, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід і гексаметилтриамід фосфорної кислоти; а також сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і сульфолан. З вказаних розчинників переважним є Ν,Ν-диметилформамід. Перед доданням азиду натрію гідроксигрупу перетворюють у відхідну груп у, таку як метилсульфонільна група, трифторметилсульфонільна група і 4метилфенілсульфонільна група, додаючи такі реагенти, як трифторметансульфонілхлорид, мезилхлорид і тозилхлорид. З цих реагентів переважним є мезилхлорид. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 120°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. (F3-b) відновлення: Реакцію можна проводити у тих самих умовах, які описані для стадії Е1 способу Е. Стадія F4 На цій стадії одержують сполуку формули (Vllla) введенням амінозахисної групи R6 до первинної аміногрупи (F4-a) і селективним зняттям амінозахисної групи R10 вторинної аміногрупи (F4b). (F4-a) введення амінозахисної групи: Ця реакція детально описана T.W.Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)], причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описана типова реакція з використанням тбутоксикарбонільної захисної групи. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: воду; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан; а також сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і сульфолан. З вказаних розчинників переважним є тетрагідрофуран. 36 Реакцію здійснюють із застосуванням реагенту. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного реагенту, і будь-який реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких реагентів включають, не обмежуючись вказаними: ди-т-бутилкарбонат і 1(т-бутоксикарбоніл)бензтриазол. З ци х реагентів переважним є ди-т-бутилкарбонат. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 120°С, більш переважно від приблизно 20°С до приблизно 80°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, більш переважно від приблизно 60 хвилин до приблизно 12 годин. (F4-b) зняття захисної групи: Цей спосіб детально описаний [T.W. Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)], причому цей опис включений у дану заявку за допомогою посилання. Далі як приклад описаний типовий спосіб з використанням бензоїльної захисної групи у присутності газоподібного водню і каталізатора, такого як паладій на вугіллі або платина. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2-дихлоретан; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2пропанол і бутанол; а також прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан. З вказаних розчинників переважним є метанол. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 120°С. Час, необхідний для проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а 37 82297 також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатнім період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Спосіб G Даний опис ілюструє одержання сполук формули (VIII), в якій R являє собою гідроксигрупу. Схема реакції G На схемі реакції G кожний із символів R6 і R10 відповідає поданому вище визначенню. Стадія G1 На цій стадії сполуку формули (XXII) одержують взаємодією карбонільної групи сполуки формули (XVIII), яка доступна комерційно, з триметилсилілціанідом. Реакцію звичайно і переважно проводять у присутності розчинника. Не існує особливих обмежень щодо природи розчинника, який потрібно застосовувати, за умови, що він не здійснює небажаного впливу на хід реакції або реагенти, що беруть участь у ній, а також, що він здатний розчиняти реагенти, принаймні, до деякої міри. Приклади придатних розчинників включають, не обмежуючись перерахованим: ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і нітробензол; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, чотирьоххлористий вуглець і 1,2дихлоретан; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, тетрагідрофуран і діоксан; нітрили, такі як ацетонітрил і бензонітрил; а також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол і бутанол. З вказаних розчинників переважним є толуол. Реакцію здійснюють із застосуванням реагенту. Як і у попередньому випадку, не існує особливих обмежень щодо природи застосовуваного реагенту, і будь-який реагент, що звичайно застосовується у реакціях даного типу, також може бути застосований і у цьому випадку. Приклади таких реагентів включають, не обмежуючись вказаними: кислоти Льюїса, такі як BF3, AlCl3, FeCl3, AgCl, Znl2, Fe(NO 3)3, CF3SO3Si(CH3)3 , Yb(CF3SO3) 3 і SnCl4; основи, такі як СаО; прості ефіри, такі як 18-краун-6; кислоти, такі як смола Amberlite Xad-4. З цих реагентів переважним є Znl2. Реакція може проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є вирішальною для даного винаходу. Переважна температура реакції буде залежати від таких факторів, як природа розчинника і вихідних речовин. Однак, як правило, зручно здійснювати цю реакцію при температурах від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Час, необхідний для 38 проходження реакції, також може варіюватися у широких межах, в залежності від багатьох факторів, особливо від температури реакції, а також природи застосовуваних вихідних речовин і розчинника. Однак, за умови, що реакцію проводять в описаних вище переважних умовах, звичайно буде достатній період часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин. Стадія G2 На цій стадії сполуку формули (XXIII) одержують перетворенням ціаногрупи сполуки формули (XXII) в аміногрупу з подальшим зняттям захисту, утвореною амінозахисною групою R10. Реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії Ε1 способу Ε і стадії F4 способу F. Стадія G3 На цій стадії одержують сполуку формули (VHIb) за допомогою захисту і зняття захисту аміногруп сполуки формули (XXIII). Ця реакція може бути проведена у тих самих умовах, які описані для стадії F4 способу F. Сполуки формули (І) та інтермедіати в описаних вище способах одержання можуть бути виділені і очищені за допомогою загальновідомих методик, таких як перегонка, перекристалізація або хроматографічне очищення. Сполуки за даним винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можуть вводитися в організм у вигляді кристалічних і аморфних продуктів. Вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердих пресованих лікарських форм, порошків або плівок, такими способами, як осадження, кристалізація, ліофілізація, розпилювальне сушіння або сушіння випарюванням. Для цієї мети може застосовуватися висушування хвилями мікрохвильового або радіочастотного діапазонів. Сполуки за даним винаходом можуть вводитися самі по собі або у комбінації з однією або декількома іншими речовинами за даним винаходом, або у комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або у вигляді будь-якої їх комбінації). В основному вони будуть вводитися у вигляді фармацевтичної композиції або складу у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. Термін «носій» або «наповнювач» у межах даної заявки використовується для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки (сполук) за даним винаходом. Вибір носія або наповнювача значною мірою буде залежати від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність, а також тип лікарської форми. Фармацевтичні композиції, придатні для доставки сполук за даним винаходом, і способи їх одержання легко зрозумілі фахівцеві у даній галузі техніки. Такі композиції і способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, у ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]. Пероральне введення 39 82297 Сполуки за даним винаходом можуть вводитися перорально. Пероральне введення може включати ковтання, так що сполука надходить у шлунково-кишковий тракт, або ж можуть застосовуватися букальне або сублінгвальне введення, за допомогою яких сполука надходить у кровотік безпосередньо з рота. Склади, придатні для перорального введення, включають тверді склади, такі як, наприклад, таблетки, капсули, що містять дрібні частинки, рідини або порошки, пастилки (у т.ч. заповнені рідиною), жувальні гумки, мульти- і нано-частинки, гелі, тверді розчини, ліпосоми, плівки (включаючи ті, що прикріпляються до слизових оболонок), овальні капсули, спреї і рідкі склади. Рідкі склади включають, наприклад, суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі склади можуть застосовуватися як наповнювачі у м'яких або твердих капсулах і, як правило, включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло, а також один або декілька емульгуючих засобів і/або суспендуючих засобів. Рідкі склади також можуть бути одержані шляхом розчинення твердих, наприклад, з упаковок саше. Сполуки за даним винаходом також можуть застосовуватися у швидко розчинних або таких, що швидко дезінтегруються, лікарських формах, як, наприклад, у лікарських формах, описаних [Liang і Chen в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)]. Для таблетованих лікарських форм, в залежності від дози, лікарський засіб може складати від приблизно 1мас.% до приблизно 80мас.% від маси лікарської форми, більш типово від приблизно 5мас.% до приблизно 60мас.% від маси лікарської форми. Крім лікарського засобу, таблетки, як правило, містять засіб для дезінтеграції. Приклади засобів для дезінтеграції включають натрієву сіль гліколяту крохмалю, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, заміщену нижчими алкілами, крохмаль, заздалегідь желатинований крохмаль і альгінат натрію. Як правило, засіб для дезінтеграції буде включатися у склад у кількості від, приблизно, 1мас.% до приблизно 25мас.%, переважно від приблизно 5мас.% до приблизно 20мас.% від загальної маси лікарської форми. Зв'язувальні речовини в основному застосовують для надання складу таблетки здатності до об'єднання в єдине ціле. Придатні зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукор, поліетиленгліколь, натуральні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, заздалегідь желатинований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Крім цього таблетки можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, моногідрат, висушений розпилювальним сушінням, безводна і т.п.), маніт, ксиліт, декстроза, сахароза, сорбіт, 40 мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат двохосновного фосфату кальцію. Крім цього таблетки можуть необов'язково містити ПАР, такі як лаурилсульфат натрію і полісорбат 80, і засоби для ковзання, такі як діоксид кремнію і тальк. У випадку наявності ПАР, їх вміст може складати від приблизно 0,2мас.% до приблизно 5мас.% від загальної маси таблетки, і засоби для ковзання можуть складати від приблизно 0,2мас.% до приблизно 1мас.% від загальної маси таблетки. Таблетки, як правило, містять змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні речовини, в основному, містяться у кількості від приблизно 0,25мас.% до приблизно 10мас.%, переважно від, приблизно, 0,5мас.% до, приблизно, 3мас.% від загальної маси таблетки. У число інших можливих інгредієнтів входять антиоксиданти, барвники, смакоароматичні засоби, консерванти і засоби для маскування смаку. Типові таблетки містять до 80% лікарського засобу, від, приблизно, 10мас.% до приблизно 90мас.% зв'язувальної речовини, від приблизно 0мас.% до приблизно 85мас.% розріджувача, від приблизно 2мас.% до приблизно 10мас.% дезінтегруючого засобу і від приблизно 0,25мас.% до приблизно 10мас.% змащувальної речовини. Суміші для одержання таблеток можна пресувати безпосередньо або за допомогою вала. З іншого боку, суміші для одержання таблеток або частини цих сумішей можна гранулювати у вологому, сухому або розплавленому стані, піддавати твердненню з розплаву або екструдува ти перед таблетуванням. Остаточний склад може включати один або декілька шарів і може бути покритим або не мати покриття; крім цього він може бути інкапсульований. Склад таблеток обговорюється у ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.l" by H.Lieberman and L.Lachman, Marcel Dekker, N.Y, 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х)]. Тверді склади для перорального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. Придатні для цілей даного винаходу склади з модифікованим вивільненням описані у [патенті США №6 106 864]. Подробиці інших придатних технологій вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії, а також осмотичні і покриті частинки, потрібно шукати у [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]. Застосування жувальної гумки для досягнення регульованого вивільнення описане у [WO 00/35298]. Парентеральне введення Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися безпосередньо у кровотік, м'язи і внутрішні органи. Придатні способи 41 82297 парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове і підшкірне. Придатні пристрої для парентерального введення включають пристрої для ін'єкцій з голками (у т.ч. мікроголками), пристрої для ін'єкції без голок і пристрої для інфузії. Парентеральні склади, як правило, є водними розчинами, які можуть містити наповнювачі, такі як солі, вуглеводи і буфер уючі агенти (переважно для підтримки рН у діапазоні від приблизно 3 до приблизно 9), але, для деяких застосувань, більш зручно створювати склади у вигляді стерильних неводних розчинів або у вигляді сухи х форм, що застосовуються у поєднанні з придатним носієм, таким як стерильна апірогенна вода. Одержання парентеральних складів у стерильних умовах, наприклад, за допомогою ліофілізації, можна легко здійснити із застосуванням стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. Розчинність сполук формули (І), що застосовуються у препаратах парентеральних розчинів, може бути збільшена за допомогою придатних методик складання рецептур, таких як включення засобів, що збільшують розчинність. Склади для парентерального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть включатися до складу твердих і напівтвердих препаратів, а також і тиксотропних рідин для введення як депо, що імплантується, що забезпечує модифіковане вивільнення діючої сполуки. Приклади таких складів включають покриті лікарським засобом ендопротези судин і мікросфери PGLA. Топічне введення Сполуки за даним винаходом також можна вводити топічно, на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально або трансдермально. Типові склади для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластири, пластини, імплантати, губки, волокна, бинти і мікроемульсії. Також можна застосовувати ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. У склад можуть бути включені засоби для поліпшення проникнення-дивіться, наприклад, [Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (Жовтень 1999)]. Інші засоби топічного введення включають доставку за допомогою електропорації, іонтофорезу, фонофорезу, сонофорезу та ін'єкцій із застосуванням або без застосування мікроголок (наприклад, Powderject™, Bioject™ і т.п.). 42 Склади для топічного введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. Інгаляційне/інтраназальне введення Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися інтраназально або за допомогою інгаляції, як правило, у формі сухого порошку (або самі по собі у вигляді суміші, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або у вигляді змішаних компонентних частинок, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора для сухих порошків, або у вигляді аерозольного спрею з ємності, що знаходиться під тиском, насоса, розпилювача, пульверизатора (переважно пульверизатора, що використовує електрогідродинамічні сили для одержання дрібнодисперсного туману) або аерозольного апарату із застосуванням або без застосування відповідного пропелента, такого як 1,1,1,2тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального застосування порошок може включати біоадгезивний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Ємність під тиском, насос, розпилювач, пульверизатор або аерозольний апарат містять розчин або суспензію сполуки (сполук) за даним винаходом, що включають, наприклад, етанол, водний етанол або інший придатний засіб для диспергування, розчинення або збільшення часу вивільнення діючої речовини, пропелент (пропеленти) як розчинник і, необов'язково, ПАР, таку як триолеат сорбітану, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. Перед застосуванням у сухому порошку або складі, що є суспензією, лікарський продукт тонко подрібнюють до розміру, придатного для введення інгаляцією (як правило, менше 5 мікрон). Цей результат може бути досягнутий будь-яким придатним способом подрібнення, таким як подрібнення на спіральному млині, подрібнення у киплячому шарі, обробка надкритичною рідиною з утворенням наночастинок, гомогенізація при високому тиску або розпилювальне сушіння. Склади капсул (виготовлених, наприклад, з желатину або НРМС), блістерних упаковок і картриджів для застосування в інгаляторах та інсуфляторах можуть бути розроблені таким чином, щоб вони містили суміш порошкоподібної сполуки за даним винаходом, придатну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль, і модифікатор характеристик, такий як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, причому остання форма є більш переважною. Інші придатні наповнювачі включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, са харозу і трегалозу. Придатний склад розчину для застосування у пульверизаторі з використанням електрогідродинамічних сил для одержання тонкодисперсного туману може містити від 43 82297 приблизно 1мкг до приблизно 20мкг сполуки за даним винаходом на одне спрацювання, причому об'єм, що виділяється при спрацюванні, може змінюватися від приблизно 1мкл до приблизно 100мкл. Типовий склад може включати сполуку формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлориди натрію. Інші розчинники, які можуть застосовуватися замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь. До цих складів за даним винаходом, призначених для інгаляційного/інтраназального введення, можуть бути додані придатні смакоароматичні домішки, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або натрієва сіль сахарину. Склади для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу, наприклад полі(DL)-молочна-гліколева кислота (PGLA). Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. У випадку інгаляторів сухи х порошків і аерозолів, одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який вивільняє відміряну кількість вмісту. Ці пристрої відповідно до даного винаходу, як правило, пристосовані для введення відміряної дози або одного «пшику», що містить від приблизно 1 до приблизно 100мкг сполуки формули (І). Загальна денна доза, як правило, буде знаходитися у діапазоні від приблизно 50мкг до приблизно 20мг, причому ця кількість може бути введена однією дозою або, частіше, окремими дозами протягом дня. Ректальне/інтравагінальне введення Сполуки за даним винаходом можуть вводитися ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторіїв, песаріїв або клізми. Олія какао являє собою традиційну основу супозиторіїв, але можна використовувати різні придатні альтернативи. Склади для ректального/вагінального введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. Очне/вушне введення Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися безпосередньо в очі або вуха, як правило, у формі крапель дрібнодисперсної суспензії або розчину в ізотонічному стерильному сольовому розчині з придатним значенням рН. Інші склади, придатні для очного або вушного введення, включають мазі, біорозкладані (наприклад, такі, що засвоюються, гелеві губки, колаген) і небіорозкладані (наприклад, силікон) імплантати, пластини, лінзи і системи мікрочастинок або пухирців, такі як ніосоми або ліпосоми. У склад може бути включений полімер, такий як поперечно-зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімери на основі целюлози, наприклад, 44 гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або ж полімери на основі гетерополісахаридів, наприклад желатинова камедь, разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі склади також можуть доставлятися за допомогою іонтофорезу. Склади для очного/вушного введення можуть бути розраховані на негайне і/або модифіковане вивільнення лікарського засобу. Склади з модифікованим вивільненням включають склади з відстроченим, підтримуваним, імпульсним, керованим, націленим і програмованим вивільненням. Інші те хнології Сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними об'єктами, такими як циклодекстрин і його придатні похідні або полімери, що містять поліетиленгліколь, для поліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності для застосування у будь-якому з вказаних вище способів введення. Наприклад, було знайдено, що комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, в основному, застосовні для більшості лікарських форм і шляхів введення. Можуть застосовуватися як комплекси включення, так і комплекси, що не є комплексами включення. Як альтернатива безпосередньому утворенню комплексу з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований як допоміжна домішка, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Більш звичайним для цих цілей є застосування альфа-, бета-і гаммациклодекстринів, приклади яких можуть бути знайдені [у міжнародних заявках на патент №№WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148]. Складова частина комплектів У зв'язку з тим, що може бути бажаним введення комбінації діючих сполук, наприклад, з метою лікування конкретного захворювання або стану, в об'єм даного винаходу входить такий спосіб застосування, при якому дві або декілька фармацевтичних композиції, хоча б одна з яких містить сполуку за даним винаходом, можуть бути легко об'єднані у форму комплекту, придатного для спільного введення цих композицій. Таким чином, комплект за даним винаходом включає дві або більше окремих фармацевтичних композиції, хоча б одна з яких містить сполуку формули (І) за даним винаходом і засоби для окремого зберігання вказаних композицій, такі як контейнер, розділений на відсіки бутель або розділений на відсіки пакет з фольги. Прикладом такого комплекту є добре відома блістерна упаковка, що застосовується для пакування таблеток, капсул і т.п. Комплект за даним винаходом є особливо придатним для введення різних лікарських форм, наприклад, перорального або парентерального, для введення окремих композицій у різних інтервалах дозування або для титрування окремих композицій по відношенню одна до одної. Для сприяння дотриманню правових норм комплект, як 45 82297 правило, включає вказівки із застосування і може бути забезпечений так званою інструкцією. Дозування У випадку введення людям, загальна денна доза сполук за даним винаходом, що безумовно залежить від способу введення, як правило, знаходиться у діапазоні від приблизно 0,05мг до приблизно 100мг, переважно у діапазоні від приблизно 0,1мг до приблизно 50мг і більш переважно у діапазоні від приблизно 0,5мг до приблизно 20мг. Наприклад, пероральне введення може потребувати загальної денної дози від приблизно 1мг до приблизно 20мг, тоді як внутрішньовенне введення може потребувати дозування лише від приблизно 0,5мг до приблизно 10мг. Загальна денна доза може бути введена однією дозою або окремими дозами. Ці дозування стосуються середньої людини, яка має масу від приблизно 65 кг до приблизно 70кг. Лікар без великих зусиль буде здатний визначити дозування для суб'єктів, чия вага знаходиться за межами цього діапазону, а також для дітей молодшого віку і літніх людей. Комбінації Як обговорювалося вище, сполуки за даним винаходом виявляють активність агоністів 5-НТ4. Агоністи 5-НТ4 за даним винаходом можуть бути успішно скомбіновані хоча б з одним з інших фармакологічно активних агентів або сполук, зокрема, при лікуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Наприклад, агоніст 5-НТ4, зокрема, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, визначені вище, можуть вводитися одночасно, послідовно або окремо, у комбінації з . одним або декількома фармакологічно активними агентами, вибраними з: (і) антагоністів гістамінового рецептора Н 2, наприклад, ранітидину, лафутидину, нізатидину, циметидину, фамотидину і роксатидину; (іі) інгібіторів протонового насоса, наприклад, омепразолу, езомепразолу, пантопразолу, рабепразолу, тенатопразолу, ілапразолу і ланзопразолу; (ііі) антагоністів кислотного насоса, наприклад, сорапразану, ревапразану (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 і YJA-20379-8; (iv) пероральних антацидних сумішей, наприклад Maalox®, Aludrox® і Ga viscon ®; (ν) засобів для захисту слизових оболонок, наприклад, полапрецинку, екабету натрію, ребаміпіду, тепренону, цетраксату, сукралфату, хлорпілін-міді і плаунотолу; (vi) агоністів GABAB, наприклад баклофену і AZD-3355; (vii) агоністів α2, наприклад клонідину, медетомідину, лофексидину, моксонідину, тизанідину, гуан фацину, гуанабенцу, таліпексолу і дексмедетомідину; (viii) похідних ксантину, наприклад, теофіліну, амінофеліну і доксофіліну; (іх) блокаторів кальцієвого каналу, наприклад, арандипіну, лацидипіну, фалодипіну, азелнідипіну, клінідипіну, ломеризину, дилтіазему, галопамілу, ефонідипіну, нісолдипіну, амлодипіну, 46 лерканідипіну, бевантололу, нікардипіну, ісрадипіну, бенідипіну, верапамілу, нітрендипіну, барнідипіну, пропафенону, манідипіну, бепридилу, ніфедипіну, нілвадипіну, німодипіну і фасудилу; (х) агоністів бензодіазепіну, наприклад діазепаму, залеплону, золпідему, галоксазоламу, клоназепаму, празепаму, квазепаму, флутазоламу, триазоламу, лорметазепаму, мідазоламу, тофізопаму, клобазаму, флунітразепаму і флутопразепаму; (хі) аналогів простагландину, наприклад, простагландину, мізопростолу, трепростинілу, езопростенолу, латанопросту, ілопросту, берапросту, енпростилу, ібудиласту і озагрелу; (хіі) агоністів гістаміну Н 3, наприклад Rальфаметилгістаміну і ВР-294; (хііі) протигастричних засобів, наприклад, вакцини анти-гастрин, ітриглуміду і Z-360; (xi v) антагоністів 5-НТ3, наприклад доласетрону, палоносетрону, алосетрону, азасетрону, рамосетрону, мітразапіну, гранісетрону, тропісетрону, Е-3620, ондансетрону та індисетрону; (xv) трициклічних антидепресантів, наприклад, іміпраміну, амітриптиліну, кломіпраміну, амоксапіну і лофепраміну; (xvi) агоністів GABA, наприклад габапентину, топірамату, цинолазепаму, клоназепаму, прогабіду, бротизоламу, зопіклону, прегабаліну і есзопіклону; (xvii) опіоїдних аналгетиків, наприклад, морфіну, героїну, гідроморфону, оксиморфону, леворфанолу, левалорфану, метадону, меперидину, фентанілу, кокаїну, кодеїну, дигідрокодеїну, оксикодону, гідрокодону, пропоксифену, налмефену, налорфіну, налоксону, налтрексону, бупренорфіну, буторфанолу, налбуфіну і пентазоцину; (xviii) аналогів соматостатину, наприклад октреотиду, AN-238 і PTR-3173; (хі х) активаторів СІ каналу, наприклад, лубіпростону; (хх) селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, наприклад, сертраліну, ескіталопраму, флуоксетину, нефазодону, флувоксаміну, циталопраму, мілнаципрану, пароксетину, венлафаксину, трамадолу, сибутраміну, дулоксетину, десвенлафаксину і дапоксетину; (ххі) антихолінергічних засобів, наприклад, дицикломіну і гіосціаміну; (ххіі) проносних, наприклад Trifyba®, Fybogel®, Konsyl ®, Isogel®, Regulan®, Celevac® і Normacol®; (xxiii) волокнистих продуктів, наприклад Metamucil ®; (xxi v) протиспазматичних засобів, наприклад мебеверину; (xxv) антагоністів допаміну, наприклад метоклопраміду, домперидону і левосулпіриду; (xxvi) холінергічних засобів, наприклад неостигміну; (xxvii) інгібіторів AChE, наприклад, галантаміну, метрифонату, ривастигміну, ітоприду і донепецилу; 47 82297 (xxviii) антагоністів тахікініну (NK), зокрема антагоністів NK-3, NK-2 і NK-1, наприклад непадутанту, саредутанту, талнетанту, (αR,9R)-7[3,5-біс(трифторметил)бензил]-8,9,10,11тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7Н[1,4]діазоцино[2,1-g][1,7]нафтридин-6-13-діону (ТАК-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси-3-(4-фторфеніл)4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол3-ону (МK-869), ланепітанту, дапітанту і 3-[[2метокси-5-(трифторметокси)феніл]метиламіно]-2фенілпіперидину (2S,3S). Способи оцінки біологічної активності: Спорідненість сполук за даним винаходом до зв'язування з рецептором 5-НТ4 визначали за допомогою наступних методик. Зв'язування з людським 5-НТ4 (1) Людські 5-HT4(d) трансфіковані клітини НЕK293 одержували і вирощували самостійно. Зібрані клітини суспендували у 50мМ HEPES (рН7,4 при 4°С) з доданням коктейлю інгібітору протеази (Boehringer, розбавлення 1:1000) і гомогенізували протягом 30 сек. на льоду, застосовуючи ручний подрібнювач Polytron PT 1200, встановлений на повну потужність. Гомогенати центрифугували при 40000´g при 4°С протягом 30 хвилин. Потім частинки осаду повторно суспендували у 50мМ HEPES (рН7,4 при 4°С) і центрифугували ще раз таким самим чином. Одержані частинки осаду знову суспендували у придатному об'ємі 50мМ HEPES (рН7,4 при 25°С), гомогенізували, ділили на аліквоти і зберігали при80°С до використання. Аліквоту мембранних фракцій використовували для визначення концентрації білка, застосовуючи набір для визначення білка ВСА (PIERCE) і зчитувач планшетів AR VOsx (Wallac). Для експериментів зі зв'язування, 25мкл досліджуваних сполук інкубували з 25мкл [3H]GR113808 (Amersham, кінцевий вміст 0,2нМ), а також з розчинами суспензій 150мкл гомогенату мембран і гранулами WGA-SPA (Amersham) (10мкг білка і 1мг гранул SPА/ямку) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 1мкМ GR113808 (Tocris) при кінцевій концентрації. Інкубування переривали центрифугуванням при 1000об./хв. Зв'язану рецептором радіоактивність кількісно визначали підрахунком імпульсів за допомогою лічильника планшетів MicroBeta (Wallac). Всі сполуки, описані у прикладах, демонстрували спорідненість до рецептора 5НТ4. Зв'язування з людським 5-НТ4 (2) Людські 5-HT4(d) трансфіковані клітини НЕK293 одержували і вирощували самостійно. Зібрані клітини суспендували у 50мМ буфері Tris (рН7,4 при 4°С) з доданням коктейлю інгібітору протеази (Boehringer, розбавлення 1:1000) і гомогенізували протягом 30сек. на льоду, застосовуючи ручний подрібнювач Polytron PT 1200, встановлений на повну потужність. Гомогенати центрифугували при 40000´g при 4°С протягом 10хв. Потім частинки осаду повторно суспендували у 50мМ буфері Tris (рН7,4 при 4°С) і 48 центрифугували ще раз таким самим чином. Одержані частинки осаду знову суспендували у придатному об'ємі 50мМ буфера Tris (рН7,4 при 25°С), що містить 10мМ MgCl2, гомогенізували, ділили на аліквоти і зберігали при -80°С до використання. Аліквоту мембранних фракцій використовували для визначення концентрації білка, застосовуючи набір для визначення білка ВСА (PIERCE) і зчитувач планшетів AR VOsx (Wallac). Для експериментів зі зв'язування 50мкл досліджуваних сполук інкубували з 50мкл [3Н]5-НТ (Amersham, кінцевий вміст 8,0нМ) і 400мкл гомогенату мембран (300мкг білка/пробірку) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 50мкМ GR113808 (Tocris) при кінцевій концентрації. Всі інкубування переривали швидкою вакуумною фільтрацією через папір зі скловолокна, просочений 0,2% РЕІ, використовуючи колектор BRANDEL, з подальшим трикратним промиванням 50мМ буфера Tris (рН7,4 при 25°С). Зв'язану рецептором радіоактивність кількісно визначали підрахунком сцинтиляції рідини, використовуючи лічильник Packard LS. Всі сполуки, описані у прикладах, демонстрували спорідненість до рецептора 5НТ4. Індуковане агоністом підвищення вироблення сАМР у людських 5-НТ4(н> трансфікованих клітинах НЕK293 Людські 5-HT4(d) трансфіковані клітини НЕK293 одержували самостійно. Клітини вирощували при 37°С в атмосфері з 5% вмістом СО2 у DMEM з домішками 10% FCS, 20мМ HEPES (рН7,4), 200мкг/мл гігроміцину В (Gibco), 100од./мл пеніциліну і 100мкг/мл стрептоміцину. Клітини вирощували до 60-80% конфлюентності. За один день до обробки досліджуваними сполуками діалізований FCS (Gibco) замінювали на нормальний та інкубували клітини протягом ночі. Сполуки вміщували у 96ямкові планшети (12,5мкл/ямку). Клітини збирали PBS/імМ ЕДТА, центрифугували і промивали PBS. На початку аналізу клітинний осад повторно суспендували у DMEM з домішками 20мМ HEPES, 10мМ паргіліну (Sigma) і 1мМ 3-ізобутил-1метилксантину (Sigma) при концентрації 1,6´105клітин/мл і залишали на 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію ініціювали доданням клітин у планшети (12,5мкл/ямку). Після інкубування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали 1% Triton X-100 для припинення реакції (25мкл/ямку), і планшети залишали при кімнатній температурі на 30 хвилин. Здійснювали гомогенне визначення сАМР на основі флуоресценції з розрізненням за часом (Shering) відповідно до інструкції виробника. Для вимірювання HTRF (збудження 320нм, емісія 665 нм/620нм, затримка 50мкс, часове вікно 400мкс) застосовували мультимітковий лічильник ARVOsx (Wallac). Дані аналізували, базуючись на співвідношенні інтенсивності флуоресценції кожної ямки при 620нм і 665нм, з подальшим кількісним визначенням сАМР шляхом використання 49 82297 стандартної кривої с AMP. Збільшення вироблення с АМР, викликане кожною сполукою, нормалізували по відношенню до кількості сАМР, що виробляється під дією 1000нМ серотоніну (Sigma). Всі сполуки, описані у прикладах, демонстрували активність агоністів рецептора 5НТ4. Зв'язування людського дофетиліду Людські HERG трансфіковані клітини HEK293S одержували і вирощували самостійно. Зібрані клітини суспендували у 50мМ Tris-HCl (pH7,4 при 4°С) і гомогенізували протягом 20сек. на льоду, застосовуючи ручний подрібнювач Polytron PT 1200, встановлений на повну потужність. Гомогенати центрифугували при 48000´g при 4°С протягом 20хв. Потім частини осаду знову суспендували, гомогенізували і центрифугували ще раз аналогічним способом. Одержані у результаті частини осаду знову суспендували у придатному об'ємі 50мМ Tris-HCl, 10мМ KСl, 1мМ MgCl2 (pH7,4 при 4°С), гомогенізували, ділили на аліквоти і зберігали при -80°С до використання. Аліквоту мембранних фракцій використовували для визначення концентрації білка, застосовуючи набір для визначення білка ВСА (PIERCE) і зчитувач планшетів ARVOsx (Wallac). Аналізи зв'язування проводили у загальному об'ємі 200мкл у 96-ямкових планшетах. Двадцятьмкл досліджуваних сполук інкубували з 20мкл [ Н]-дофетиліду (Amersham, підсумковий вміст 5нМ) і 160мкл гомогенату мембран (25мг білка) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 10мкМ дофетиліду при кінцевій концентрації. Інкубування переривали швидкою вакуумною фільтрацією через заздалегідь просочений фільтр 0,5% GF/B Betaplate, застосовуючи колектор клітин Skarton з 50 мМ TrisHCl, 10 мМ КС1, ІмМ MgCl2, pH7,4 при 4°С. Фільтри висушували, вміщували у пакети для зразків і заповнювали Betaplate Scint. Зв'язану на фільтрі радіоактивність підраховували лічильником Wallac Betaplate. Проникність Сасо-2 Проникність Сасо-2 вимірювали відповідно до способу, описаного у Shiyin, Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997). Клітини Сасо-2 вирощували на фільтруючи х підкладках (Falcon HTS multiwell insert system) протягом 14 днів. Культуральне середовище видаляли з обох відсіків апікального і базолатерального, і моношари передінкубували із заздалегідь підігрітими 0,3мл апікального буфера і 1,0мл базолатерального буфера протягом 0,5 години при 37°С у вібраційний водяній бані при 50 циклах/хв. Апікальний буфер складався з Hanks Balanced Salt Solution, 25мМ моногідрату Dглюкози, 20мМ MES Biological Buffer, 1,25мМ СаСl2 і 0,5мМ MgCl2 (pH6,5). Базолатеральний буфер складався з Hanks Balanced Salt Solution, 25мМ моногідрату D-глюкози, 20мМ HEPES Biological Buffer, 1,25мМ СаСl2 і 0,5мМ MgCl2 (pH7,4). У кінці передінкубування середовища видаляли і в апікальний відсік додавали розчин досліджуваної 50 сполуки (10мкМ) у буфері. Вставки на 1год. переміщували у комірки, що містять свіжий базолатеральний буфер. Концентрацію лікарського засобу у буфері вимірювали способом РХ/МС. Швидкість потоку (F, маса/час) розраховували, виходячи з нахилу кривої інтегрального надходження субстрату на сторону приймача, і розраховували уявний коефіцієнт проникності (Рарр) з наступного рівняння. Рарр (см/сек.)-(F*VD)/(SA*MD), де SA означає площу поверхні для перенесення речовини (0,3cм 2), VD означає об'єм, з якого надходить речовина (0,3мл), MD означає загальну кількість лікарської речовини на вихідній стороні у момент часу t=0. Всі дані являють собою середні значення для 2 виміряних вставок. Цілісність моношару визначали за перенесенням Lucifer Yellow. Час напівжиття у мікросомах печінки людини (HLM) Досліджувані сполуки (1мкМ) інкубували з 3,3мМ MgCl2 і 0,78мг/мл HLM (HL101) у 100мМ калієвого фосфатного буфера (рН7,4) при 37°С на 96-ямковому планшеті з глибокими ямками. Реакційні суміші ділили на дві групи: групу не-Р450 і груп у Р450. NADPH додавали тільки у реакційні суміші групи Р450. Аліквоти зразків групи Р450 відбирали у моменти часу 0, 10, 30 і 60хв., де момент часу 0хв. відповідав часу, коли NADPH додавали у реакційні суміші групи Р450. Аліквоти зразків групи не-Р450 відбирали у моменти часу 10 і 65 хвилин. Зібрані аліквоти екстрагували ацетонітрильним розчином, що містить внутрішній стандарт. Осаджений білок ущільнювали обертанням у центрифузі (2000об./хв., 15хв.). Концентрацію сполуки у над осадовій рідині вимірювали у системі РХ/МС/МС. Величину часу напівжиття одержували побудовою графіка залежності натурального логарифма співвідношення площ піків сполук до внутрішнього стандарту від часу. Нахил лінії, що найкращим чином відповідає одержаним точкам, давав швидкість метаболізму (к). Одержану величину перераховували у значення часу напівжиття, використовуючи наступне рівняння: час напівжиття = In2/k Приклади Даний винахід проілюстрований наведеними далі необмежувальними прикладами, в яких, якщо не вказано інакше: всі реагенти комерційно доступні, всі операції виконували при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто у діапазоні приблизно 18-25°С; випарювання розчинника проводили із застосуванням роторного випарника при зниженому тиску при температурі бані до, приблизно, 60°С; за ходом реакцій стежили за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) і часи протікання реакцій наведені лише як ілюстрація; вказані температури плавлення не відкориговані (поліморфізм може приводити до відмінних температур плавлення); структуру і чистоту всі х виділених сполук підтверджували хоча б однією з наступних методик: ТШХ (Merck 51 82297 silica gel 60 F254 заздалегідь покриті пластини для ТШХ або Merck NH 2 F254S заздалегідь покриті пластини для ВЕТШХ), мас-спектрометрією, ядерним магнітним резонансом (ЯМР), інфрачервоними абсорбційними спектрами (14) або мікроаналізом. Виходи вказані тільки для ілюстративних цілей. Колонкову флешхроматографію проводили з використанням Merck silica gel 60 (230-400 меш ASTM) або Fuji Silysia Chromatex® DU 3050 (Amino Type, 30-50мкм). Дані мас-спектрометрії низького розрізнення (ЕІ) реєстрували на мас-спектрометрі Integrity (Waters) або мас-спектрометрі Automass 120 (JEOL). Дані мас-спектрометрії низького розрізнення (ESI) одержували на мас-спектрометрі ZMD2 (Waters) або мас-спектрометрі Quattro II (Micromass). Дані ЯМР реєстрували на 270мгц спектрометрі (JEOL JNM-LA270) або 300мгц спектрометрі (JEOL JNMLA300), використовуючи як розчинник дейтерований хлороформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (99,9% D), якщо не вказано інше, відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту у мільйонних частках (м.ч.); стандартними абревіатурами є: s=синглет, d=дублет, t=триплет, q=квартет, m-мультиплет, br=уширений і т.д. ІЧ-спектри реєстрували на інфрачервоному спектрометрі Shimazu (IR-470). Оптичне обертання вимірювали з використанням цифрового поляриметра JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic Co., LTD). Хімічні скорочення мають своє звичайне значення: т.кип. (температура кипіння), т.пл. (температура плавлення), л (літр (літри)), мл (мілілітр (мілілітри)), г (грам (грами)), мг (міліграм (міліграми)), моль (молі), ммоль (мілімолі), екв. (еквівалент (еквіваленти)). Картину дифракції рентгенівських променів на кристалічному порошку (PXRD) реєстрували із застосуванням порошкового рентгенівського дифрактометра Rigaku RINT-TTR, обладнаного пристроєм для автоматичної заміни зразків, 2 тета-тета гоніометром, щілинами розходження пучків, вторинним монохроматором і сцинтиляційним лічильником. Зразки готували для аналізу, упаковуючи порошок в алюмінієвий резервуар для зразків. Зразок обертали зі швидкістю 60,00об./хв. і сканували зі швидкістю 4°/хв. при кімнатній температурі з випромінюванням Сu-Kα. Приклад 1: 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонова кислота Стадія 1. трет-бутил 4-ціанотетрагідро-2Нпіран-4-карбоксилат До перемішуваної суспензії NaH (17,7г, 0,443моль) у ДМФА (200мл) по краплях додавали трет-бутилціаноацетат (25,0г, 0,177моль) у ДМФА (100мл) при 0°С в атмосфері N2. Суміші давали 52 нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Потім до суміші додавали біс(2-брометиловий)ефір (49,3г, 0,177моль), і одержану суміш перемішували при 90°С протягом 24год. Після охолоджування до 0°С суміш гасили водою (100мл). Леткі компоненти видаляли випарюванням і осаджували залишок сумішшю EtOAc-толуол (1:2, 500мл) і води (500мл). Органічну фазу три рази промивали водою (500мл), висушували над Na2SO4, фільтрували і упарювали. Твердий залишок промивали гексаном і висушували у вакуумі, одержуючи 19,0г (57%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білих кристалів. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 3,96 (2Н, дт, J=3,9Гц, 12,3Гц), 3,73 (2Н, дт, J=2,6Гц, 12,3Гц), 2,20-1,94 (4Н, м), 1,52 (9Н, с). Стадія 2. трет-бутил 4-(амінометил)тетрагідро2Н-піран-4-карбоксилат Суміш трет-бутил 4-ціанотетрагідро-2Н-піран4-карбоксилату (18,95г, 0,0897моль, стадія 1) і Ni Ренея (1,00г) у метанолі (200мл) обробляли газоподібним воднем (3 атм) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім суміш фільтрували через подушку целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи 16,01г (83%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,86 (2Н, дт, J=4,1Гц, 11,4Гц), 3,48 (2Н, дт, J=2,5Гц, 11,5Гц), 2,75 (2Н, с), 2,03 (2Н, ушир.д, J=10,7Гц), 1,55-1,35 (13Н, м, включаючи 9Н.с, 1,49м.ч.). Стадія 3. трет-бутил 4-[(4-оксопіперидин-1іл)метил1тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат До киплячої суміші трет-бутил 4(амінометил)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (8,00г, 0,0372моль, стадія 2) і K2СО3 (0,51г, 0,0372моль) в ЕtOН-Н2О (2:1, 240мл) по краплях додавали йодид 1-етил-1-метил-4-оксопіперидинію (12,0г, 0,0445моль, [J.Org.Chem. 1995, 60, 43244330]) в ЕtOН-Н2О (2:1, 150мл) і одержану суміш перемішували при тій же температурі (кип'ятіння зі зворотним холодильником) протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник видаляли у вакуумі. Залишок виливали у насичений водний розчин NaHCO3 (200мл), і суміш екстрагували СН 2Сl2 (200мл´ три рази). Екстракти висушували над Na2SO4 і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (3:1 до 2:1), і одержували 10,77г (98%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного сиропу. MC (ESI) m/z: 298 (М+Н)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,84 (2Н, ушир.д, J=11,4Гц), 3,50 (2Н, дт, J=2,0Гц, 11,7Гц), 2,85 (4Н, т, J=5,9Гц), 2,61 (2H, с), 2,39 (4Н, т, J=6,1Гц), 2,05 (2Н, д, J=11,5Гц), 1,75-1,45 (11H, м, включаючи 9Н, с, 1,49м.ч.). Стадія 4. трет-бутил 4-[(4-ціанопіперидин-1іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат До перемішуваного розчину трет-бутил 4-[(4оксопіперидин-1-іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4карбоксилату (8,77г, 0,0295моль, стадія 3) в 1,2диметоксіетані (250мл) додавали п 53 82297 толуолсульфонілметилізоціанід (11,51г, 0,0590моль), ЕtOН (3,96мл, 0,0678моль) і т-ВuОK (11,58г, 0,1032моль) при 0°С. Одержану суміш перемішували при 50°С протягом 16 годин. Після охолоджування реакційну суміш виливали у насичений водний розчин NаНСО3 (200мл), і суміш екстрагували СН 2Сl2 (200мл´ 3 рази). Екстракти висушували над Na2SO4 і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (2:1), і одержували 5,76г (63%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. MC (ESI) m/z: 309 (М+Н+). 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,81 (2Н, дт, J=3,1Гц, 11,0Гц), 3,48 (2Н, дт, J=2,1Гц, 11,7Гц), 2,76-2,64 (2Н, м), 2,64-2,52 (1Н, м), 2,50-2,35 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,46м.ч.), 1,98 (2Н, ушир.д, J=11,9Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,40 (11Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.). Стадія 5. трет-бутил 4-{[4(амінометил)піперидин-1-іл]метил|тетрагідро-2Нпіран-4-карбоксилат Суміш трет-бутил 4-[(4-ціанопіперидин-1іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (5,76г, 0,0187моль, стадія 4) і Ni Ренея (3,00г) у метанолі (100мл) обробляли воднем (3атм.) при кімнатній температурі протягом 12год. Потім суміш фільтрували через подушку целіту і концентрували фільтрат у вакуумі, одержуючи 5,72г (98%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. MC (ESI) m/z: 313 (М+Н+). 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,80 (2Н, дт, J=3,1Гц, 11,5Гц), 3,49 (2Н, дт, J=2,1Гц, 12,2Гц), 2,80 (2Н, ушир.д, J=11,5Гц), 2,58-2,40 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,43м.ч.), 2,15 (2Н, ушир.т, J=7,3Гц), 1,98 (2Н, ушир.д, J=13,7Гц), 1,70-1,40 (16Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.), 1,30-1,10 (2Н, м). Стадія 6. трет-бутил 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат Суміш n-нітрофенілхлорформіату (4,14г, 0,0205моль), 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-ону (3,62г, 0,0205моль, [J.Med.Chem. 1999, 42, 2870-2880]) і Et3N (7,81мл, 0,0560моль) у СН2Сl2 (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Потім додавали трет-бутил 4-{[4-(амінометил)піперидин1-іл]метил }тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат (5,72г, 0,0187моль, стадія 5) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином NaНСО3 (300мл), три рази екстрагували СН 2СІ2 (300мл). Об'єднані екстракти висушували над Na2SO4 і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з NH-силікагелем, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (1:1), і одержували 9,83г (100%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. MC (ESI) m/z: 515(M+H)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 8,90 (1H, т, J=4,9Гц), 8,318,21 (1H, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,80 (2Н, дт, J=3,1Гц, 11,5Гц), 3,49 (2Н, дт, J=1,7Гц, 11,4Гц), 3,28 (2Н, т, J=6,4Гц), 2,81 (2Н, 54 ушир.д, J=10,4Гц), 2,44 (2Н, с), 2,16 (2Н, т, 1=10,4Гц), 1,98 (2Н, д, J=12,4Гц), 1,81-1,20 (22Н, м, включаючи 6Н, д, J=7,1Гц, 1,56м.ч. і 9Н, с, 1,47м.ч.). Стадія 7. 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно)метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонова кислота До перемішуваного розчину трет-бутил 4-{[4({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол1-іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (3,67г, 7,13ммоль, стадія 6) у ТГФ (80мл) при 0°С додавали концентровану НСI (40мл), і одержану суміш перемішували 20год. при кімнатній температурі. Суміш концентрували для видалення розчинника, і одержаний залишок виливали у насичений водний розчин NaHCO3. С уміш три рази екстрагували СН 2СІ2, і органічний шар висушували над Na2SO4. Видалення розчинника приводило до одержання залишку, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю МеОН/СН2Сl2 (1:10), і одержували 3,01г (92%) сполуки, вказаної у заголовку. Продукт перекристалізовували з ТГФ, одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,893), у вигляді білих кристалів. MC (ESI) m/z: 459 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 8,99 (1Η, т, J=5,6Гц), 8,308,15 (1H, м), 7,25-7,105 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,95-3,70 (4Н, м), 3,34 (2Н, т, J=6,3Гц), 3,14 (2Н, ушир.д, 1=12,0Гц), 2,65-2,45 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,59мл.), 1,92 (4Н, т, J=13,8Гц), 1,85-1,40 (11Н, м, включаючи 6Н, д, J=6,9Гц, 1,57м.ч.). т.пл.: 176°С. ІЧ (KВr) ν: 3281, 2947, 1720, 1688, 1611, 1595, 1547, 1481, 1447, 1375, 1200, 1159, 1136, 1105, 760 см -1. Дані елементного аналізу: Обчислено для C24H34N4O 5: С, 62,86; Η, 7,47; Ν, 12,22; Знайдено: С, 62,77; Η, 7,42; Ν, 12,16. Нижче описаний альтернативний спосіб синтезу 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти. Стадія 8.трет-бутил{[1(етоксиметил)піперидин-4-іл]метил}карбамат До перемішуваного розчину третбутил(піперидин-4-ілметил)карбамату (7,0г, 33ммоль) в етанолі (19мл) при кімнатній температурі додавали параформальдегід (1,2г, 39ммоль) і карбонат калію (5,4г, 39ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш фільтрували і коржик відфільтрованого осаду промивали етанолом (50мл). Леткі компоненти видаляли випарюванням, одержуючи 8,9г (кількісний вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 4,60 (1Н, ушир.с), 4,07 (2Н, с), 3,49 (2Н, кв., J=7,1Гц), 3,08-2,83 (4Н, м), 2,502,36 (2Н, м), 1,75-1,60 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,521,35 (1Н, м), 1,19 (3Н, т, J=7,1Гц), 1,31-1,12 (2Н, м). 55 82297 Стадія 9. [Метокси(тетрагідро-4Н-піран-4іліден)метокси](триметил)силан До перемішуваного розчину діізопропіламіну (1,6г, 0,016моль) у тетрагідрофурані (4мл) по краплях додавали н-бутиллітій (1,59Μ у гексані, 9,2мл, 0,014моль) при 0°С в атмосфері азоту і перемішували протягом 20 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до -40°С, додавали метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат (1,9г, 0,013моль) і триметилсилілхлорид (2,0мл, 0,015моль) у те трагідрофурані (1мл), і одержану суміш поступово нагрівали до кімнатної температури протягом 3 годин. Леткі компоненти видаляли випарюванням, і залишок фільтрували через подушку целіту, промиваючи гексаном. Фільтрат висушували у вакуумі, одержуючи 2,9г (кількісний вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого жовтого масла. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,64-3,59 (4Н, м), 3,52 (3Н, с), 2,24 (2Н, т, J=5,2Гц), 2,15 (2Н, т, J=5,3Гц), 0,22 (9Н, с). Стадія 10. 4-[(4-{[(третбутоксикарбоніл)аміно]метил}піперидин-1іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат До перемішуваного розчину трет-бутил{[1(етоксиметил)піперидин-4-іл]метил}карбамату (4г, 14ммоль, стадія 8) і [метокси(тетрагідро-4Н-піран4-іліден)метокси](триметил)силану (2,9г, 13ммоль, стадія 9) у дихлорметані (30мл) при 0°С по краплях додавали триметилсилілтрифторметансульфонат (0,24мл, 1,3ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (150мл), екстрагували дихлорметаном (30мл´ 2), і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію. Видалення розчинника дозволяло одержати залишок, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/гексан (1:1), і одержували 6,3г (64%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого безбарвного масла. MC (ESI) m/z: 371 (М+Н)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 4,57 (1Н, ушир.с), 3,84-3,78 (2H, м), 3,70 (3Н, с), 3,49-3,41 (2Н, м), 2,99-2,95 (2Н, м), 2,73-2,68 (2Н, м), 2,47 (2Н, с), 2,19-2,11 (2Н, м), 2,06-2,01 (2Н, м), 1,61-1,51 (5Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,24-1,11 (2Н, м). Стадія 11. 4-[(4-{[(третбутоксикарбоніл)аміно]метил)піперидин-1іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4-карбонова кислота До розчину метил-4-[(4-{[(третбутоксикарбоніл)аміно]метил}піперидин-1іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилату (6,47г, 17,5ммоль, стадія 10) в МеОН (32мл) при кімнатній температурі додавали 5н водний розчин NaOH (10мл) (реакція екзотермічна). Одержаний розчин перемішували при 60°С протягом 7 годин, потім охолоджували до 5~10°С на льодяній бані. До цього розчину додавали 5н водний розчин НСI (10мл) і одержаний розчин (значення рН приблизно 6) концентрували. До залишку додавали 2-пропанол (80мл). Розчин концентрували. До залишку додавали 2-пропанол 56 (80мл) і знову концентрували. Залишок розбавляли EtOH (80мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш фільтрували через подушку целіту (5,0г) для видалення NaCl. Шар целіту промивали EtOH (20мл) і концентрували об'єднані фільтрати. До залишку додавали CH3CN (40мл) і концентрували одержану суміш. У процесі цього спостерігалося утворення білого осаду. До осаду додавали CH3CN (40мл) і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі 2 години. Цю суміш фільтрували і одержували тверду речовину, яку промивали CH 3CN (10мл), потім висушували при зниженому тиску, одержуючи 4,1г (65%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. 1 Н ЯМР (300Мгц, CDCI3) δ: 4,66 (1H, м), 3,933,82 (3Н, м), 3,15-2,99 (4Н, м), 2,58 (2Н, с), 2,582,45 (2Н, м), 1,98-1,76 (4Н, м), 1,55-1,35 (6Н, м), 1,44 (9Н, с). т.пл. 129°С. Стадія 12. 4-метилбензолсульфонат4-{[4(амінометил)піперидин-1-іл]метил|тетрагідро-2Нпіран-4-карбонової кислоти У 300мл 3-горлу круглодонну колбу в атмосфері азоту вміщували 4-[(4-{[(третбутоксикарбоніл)аміно]метил}піперидин-1іл)метил]тетрагідро-2Н-піран-4-карбонову кислоту (10г, 28ммоль, стадія 11) і при кімнатній температурі підливали розчин p-TsOH-H2O (16г, 84ммоль) в ІРА (ізопропіловому спирті) (150мл). Одержану суміш перемішували при 60°С протягом 7год. в атмосфері N2 і повільно по краплях додавали Et3N (8,6мл, 62ммоль) протягом 2год., вносячи затравки для кристалізації. У ході додання Et3N утворювався білий осад. Одержану білу суспензію перемішували при 60°С протягом 3год., при 50°С протягом 5 годин і при кімнатній температурі протягом 10год. Суспензію фільтрували, і одержану тверду речовину промивали ІРА (100мл), висушували при 50°С протягом 5год., одержуючи 10,5г (87%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку. 1 Н ЯМР (D2O) δ: 7,54 (2Н, д, J=7,4Гц), 7,22 (2Н, J=7,4Гц), 3,80-3,65 (2Н, м), 3,55-3,40 (4Н, м), 3,202,75 (6Н, м), 2,24 (3Н, с), 1,90-1,80 (6Н, м), 1,551,35 (4Н, м). т.пл. 247°С. Стадія 13. 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно)метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонова кислота Суміш 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-ону (1,0г, 5,7ммоль) і 4нітрофенілового ефіру хлормурашиної кислоти (1,14г, 5,7ммоль) у СН 2Сl2 (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин в атмосфері N2. До цієї суміші повільно додавали Et3N (1,7мл, 12,5ммоль) і одержану таким чином суміш додавали до суміші 4метилбензолсульфонату 4-{[4(амінометил)піперидин-1-іл]метил}тетрагідро-2Нпіран-4-карбонової кислоти (2,4г, 5,7ммоль, стадія 12) з СН2СІ2 (15мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш промивали 0,5 н 57 82297 водним розчином НСI і органічний шар промивали насиченим водним розчином NaHCO3 (75мл), після чого органічний шар концентрували. Залишок розбавляли ЕtOАс (75мл) і концентрували до об'єму приблизно 15мл. Після внесення затравки цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30хв. У ході цієї процедури утворювалася тверда речовина, і одержану суміш фільтрували. Одержану тверду речовину промивали ЕtOАс (10мл), висушували при 50°С у вакуумі, одержуючи 1,9г (73%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Стадія 14. бензолсульфонат 4-{[4-({[(3ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти До суспензії 4-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти (750мг, стадія 13) у CH3CN (5мл) при кімнатній температурі додавали розчин моногідрату бензолсульфонової кислоти (288мг) в CH3CN (5мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів і концентрували. Залишок висушували, одержуючи 909мг (90%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (CD3OD) δ: 9,10 (1Н, т, J=5,7Гц), 8,11 (1Н, дт, J=8,0, 0,8Гц), 7,88-7,76 (2Н, м), 7,46-7,36 (3Н, м), 7,32 (1Н, дт, J=8,0, 0,8Гц), 7,22 (1H, тд, J=7,8, 1,4Гц), 7,13 (1Н, тд, J=7,8, 1,4Гц), 4,70 (1Н, секстет, J=6,9Гц), 3,85-3,55 (5Н, м), 3,50-3,38 (4Н, м), 3,23-3,05 (2Н, м), 2,15-1,90 (5Н, м), 1,78-1,58 (5Н, м), 1,55 (6Н, д, J=6,9Гц). т.пл.: 223°С. Дані елементного аналізу: Обчислено для C30H40N4O8S: С, 58,42; Η, 6,54; Ν, 9,08; Знайдено: С, 58,50; Η, 6,51;Ν, 9,11. PXRD (2θ(+/-0,1): 5,3, 12,6, 21,4, 21,9). Приклад 2: 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1Іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклогексанкарбонова кислота Стадія 1. трет-бутил 4ціаноциклогексанкарбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 1 прикладу 1, використовуючи 1,5-дибромпентан. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 2,07 (2Н, д, J=13,0Гц), 1,851,57 (7Н, м), 1,50 (9Н, с), 1,35-1,15 (1Н,м). Стадія 2. трет-бутил 1(амінометил)циклогексанкарбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 2 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 214 (М+Н)+. 58 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 2,69 (2Н, с), 2,02 (2Н, д, J=13,2Гц), 1,65-1,05 (19Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.). Стадія 3. трет-бутил 1-[(4-оксопіперидин-1іл)метил]циклогексанкарбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 3 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 296 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 2,84 (4Н, т, J=6,1Гц) 2,57 (2Н, с), 2,38 (4Н, т, J=6,1Гц), 2,04 (2Н, д, J=12,2Гц), 1,65-1,15 (17Н, м, включаючи 9Н, с, 1,47м.ч.). Стадія 4. трет-бутил 1-[(4-ціанопіперидин-1іл)метил]циклогексанкарбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 4 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 307 (M+H)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 2,53-2,66 (2H, м), 2,53-2,48 (1Н, м), 2,48-2,30 (4Н, м, включаючи 2Н, с, 2,41м.ч.), 1,97 (2Н, д, J=12,5Гц), 1,92-1,70 (4Н, м), 1,65-1,10 (19Н, м, включаючи 9Н, с, 1,45м.ч.). Стадія 5. трет-бутил 1-{[4(амінометил)піперидин-1-іл]метил}циклогексанкарбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 5 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 311(M+H)+. 1H ЯМР (CDCI3) δ: 2 ,81 (2Н, д, J=11,37Гц), 2,55 (2Н, д, J=5,8Гц), 2,39 (2Н, с), 2,11 (2Н, т, J=11,0Гц), 2,03-1,85 (5H, м), 1,65-1,10 (21Н, м, включаючи 9Н, с, 1,45м.ч.). Стадія 6. трет-бутил 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил)циклогексан-карбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 6 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 513(M+H)+. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 8,89 (1Н, т, J=5,3Гц), 8,338,20 (1H, м), 7,23-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,27 (2Н, т, J=6,3Гц), 2,82 (2Н, д, J=11,5Гц), 2,39 (2Н, с), 2,12 (2Н, т, J=11,4Гц), 1,97 (2Н, д, J=13,2Гц), 1,73-1,10 (28Н, м, включаючи 6Н, д, J=6,9Гц, 1,56м.ч. і 9Н, с, 1,45м.ч.). Стадія 7. 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил)циклогексанкарбонова кислота Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 7 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 457 (М+Н)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 8,98 (1Н, т, J=5,8Гц), 8,288,18 (1H, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,34 (2Н, т, J=6,3Гц), 3,11 (2Н, д, J=11,9Гц), 2,61 (2Н, с), 2,48 (2Н, т, J=12,2Гц), 2,05-1,20 (21Н, м, включаючи 6Н, д, J=6,9Гц, 1,57м.ч.). т.пл.: 151°С. ІЧ (KВr) ν: 3291, 2930, 1732, 1690, 1545, 1481, 1373, 1298, 1202, 1134, 762см-1. Дані елементного аналізу: 59 82297 Обчислено для C25H36N4O 4: С, 65,76; Η, 7,95; Ν, 12,27; Знайдено: С, 65,41; Η, 8,18; Ν, 12,18. Приклад 3: 1-{[4-{([(3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Нбензимідазол-1iл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопентанкарбонова кислота Стадія 1. метил 1(йодметил)циклопентанкарбоксилат До перемішуваного розчину HN(iPr)2 (1,31мл, 9,36ммоль) у ТГФ (5мл) додавали H-BuLi (1,58Μ у гексані, 5,43мл, 8,58ммоль), підтримуючи температуру -10°С в атмосфері Ν 2, і суміш перемішували при-10°С протягом 1 години. Потім до цієї суміші при 0°С по краплях додавали розчин метилциклопентанкарбоксилату (1,00г, 7,80ммоль) у ТГФ (3мл), і суміш перемішували при 0°С протягом 2год. Нарешті, до суміші при 0°С додавали СН 2І2 (0,628мл, 7,80ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином NH4CI (50мл), два рази екстрагували Et2O (75мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (75мл). Органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Видалення розчинника дозволяло одержати залишок, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю ЕtOАс/гексан (1:20>1:10), і одержували 1,085г (52%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,73 (3Н, с), 3,42 (2Н, с), 2,30-2,15 (2Н, м), 1,80-1,55 (6Н, м). Стадія 2. метил 1-[(4-{[(третбутоксикарбоніл)аміно]метил)піперидин-1іл)метил]циклопентанкарбоксилат Суміш метил 1(йодметил)циклопентанкарбоксилату (5,52г, 0,0206моль, стадія 1), трет-бутил(піперидин-4ілметил)карбамату (8,83г, 0,0412моль) і iPR2NEt (10,76мл, 0,0618моль) в N-метилпіролідоні (70мл) перемішували при 120°С протягом 24 годин. Після охолоджування реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином NaHCO3 (200мл), три рази екстрагували AcOEt (200мл), і об'єднані органічні шари промивали водою (200мл) і насиченим розчином солі (200мл). Органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Видалення розчинника давало залишок, який хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю ЕtOАс/гексан (1:1), і одержували 4,91г (67%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. MC (ESI) m/z: 355 (М+Н)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 4,58 (1H, ушир.с), 3,66 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, J=6,3Гц), 2,77 (2H, ушир.д, J=11,5Гц), 2,55 (2Н, с), 1,70-1,50 (9Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,25-1,08 (2Н, м). 60 Стадія 3. метил 1-([4-(амінометил)піперидин-1іл]метил}циклопентан-карбоксилат Розчин метил 1-[(4-{[(третбутоксикарбоніл)аміно]метил}піперидин-1іл)метил]циклопентанкарбоксилату (1,16г, 3,27ммоль, стадія 2) в СН2Сl2 (25мл) і трифтороцтовій кислоті (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. Потім реакційну суміш концентрували і підлуговували насиченим водним розчином NaHCO3 (100мл), п'ять разів екстрагували СНСІ3 (100мл). Об'єднані екстракти висушували і концентрували, одержуючи 0,831г (100%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтого сиропу. MC (ESI) m/z: 255 (М+Н)+. 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 3,66 (3Н, с), 2,78 (2Н, д, J=l 1,5Гц), 2,62-2,50 (4Н, м), 2,15-1,98 (4Н, м), 1,801,40 (9Н, м), 1,30-1,05 (2Н, м). Стадія 4. метил 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопентанкарбоксилат Вказану у заголовку сполуку одержували способом, аналогічним показаному для стадії 6 прикладу 1. MC (ESI) m/z: 457 (М+Н)\ 1 H ЯМР (CDCI3) δ: 8,94 (1Н, т, J=5,7Гц), 8,288,20 (7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,27 (2Н, т, J=6,4Гц), 2,84 (2Н, д, J=11,6Гц), 2,62 (2Н, с), 2,20-2,00 (4Н, м), 1,75-1,50 (15Н, м, включаючи 6Н, д, J=7,0Гц, 1,56м.ч.), 1,40-1,20 (2Н, м). Стадія 5. 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно)метил)піперидин-1іліметиліциклопентанкарбонова кислота Суміш метил 1-{[4-({[(3-ізопропіл-2-оксо-2,3дигідро-1Н-бензимідазол-1іл)карбоніл]аміно}метил)піперидин-1іл]метил}циклопентанкарбоксилату (1,33г, 2,90ммоль, стадія 4), 4н НСI (6мл) і оцтової кислоти (6мл) перемішували при кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 18год. Після охолоджування реакційну суміш концентрували і підлуговували насиченим водним розчином NaHCO3 (100мл), три рази екстрагували СН 2Сl2 (150мл). Об'єднані екстракти висушували над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю МеОН/СН 2СІ 2 (1:10), і одержували 1,12г (85%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Неочищену сполуку два рази перекристалізовували з EtOAc і висушували у вакуумі при 50°С протягом 2 днів, одержуючи 610мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білих кристалів. MC (ESI) m/z: 443 (М+Н)+. т.пл.: 165°С. ІЧ (KВr) ν: 3271, 2934, 1736, 1684, 1607, 1558, 1483, 1454, 1379, 1358, 1298, 1209, 1167, 1097,758 см -1. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 9,00 (1H, т, J=5,5Гц), 8,308,18 (1Н, м), 7,25-7,10 (3Н, м), 4,80-4,60 (1H, м),