Сполука 1-заміщеного-4-нітроімідазолу та спосіб її одержання

1. Сполука 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (1) R N 3 80839 4 груп у RA' із сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (25) X1 NH X N O2 N R A , (4) де XA та X1 кожний - атоми галогену. N (10) S(O)nR1 N O2 N , (25) де n та R1 визначені вище; а RA’ - нижча алкільна група, заміщена нижчою алкоксигрупою, нижча алкільна група, заміщена нижчою фенілалкоксигрупою, нижча алкільна група, заміщена ціаногрупою, феніл-нижчоалкільна група, яка може мати нижчу алкоксигрупу у ролі замісника у фенільному кільці. RB 6. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2с) H N 4. Спосіб одержання сполуки 1-заміщеного-4нітроімідазолу загальної формули (10) CH2 R A N N O2 N X , де RA - гр упа формули RB або 0 0 , де RB - атом водню або нижча алкільна група; Х атом галогену або група формули -S(O)n-R1; n - 0 або ціле число 1 або 2; R1 - фенільна група, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну груп у в фенільному кільці, який відрізняє ться тим, що здійснюють реакцію сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2) NH N O2 N X , (2) де Х визначено вище, з гліцидилбензолсульфонатом загальної формули (11) O RC A' S O CH2 RA , (11) O A C де R визначено вище; a R - група формули RD (RE)a , де R - нітрогрупа; RE - атом галогену або нижча алкільна група; а - 0 або ціле число 1 або 2, за умови, що, якщо а дорівнює 2, то обидва RE можуть бути однакові або різні. D 5. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2b) H N S(O)nR1 N O2 N , (2b) де R1 - фенільна група, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нітрогрупи, атома галогену та нижчої алкільної групи у фенільному кільці; n - 0 або ціле число 1 або 2, який відрізняється тим, що видаляють S(O)nR1 N O2 N , (2c) де R1 - фенільна група, яка може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що складається з нітрогрупи, атома галогену та нижчої алкільної групи у фенільному кільці; n - ціле число 1 або 2, який відрізняється тим, що видаляють групу RA’ із сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (25а) R A' N S(O)nR1 N O2 N , (25a) де n та R1 визначені вище; а RA’ - нижча алкільна група, заміщена нижчою алкоксигрупою, нижча алкільна група, заміщена нижчою фенілалкоксигрупою, нижча алкільна група, заміщена ціаногрупою, феніл-нижчоалкільна група, яка може мати нижчу алкоксигрупу у ролі замісника у фенільному кільці. 7. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2b) H N O2 N SR1 N , (2b) де R1 - фенільна група, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу в фенільному кільці, який відрізняється тим, що перегруповують сполуку 1-нітроімідазолу загальної формули (26) NO2 N N SR1 , (26) де R1 такий самий, як визначений вище. 8. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (25а) 5 80839 6 R RB N або S(O)n1R 1 N O2 N RB , (25a) 1 де R - фенільна група, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу в фенільному кільці; R - нижча алкільна група, заміщена нижчою алкоксигрупою, нижча алкільна група, заміщена нижчою фенілалкоксигрупою, нижча алкільна група, заміщена ціаногрупою, нижча фенілалкільна група, що може мати нижчі алкоксигрупи у ролі замісників у фенільному кільці, n1 – 1 або 2, який відрізняється тим, що окислюють сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (25) R N SR1 N , (25) де R1 та R такі самі, як визначено вище. N 2O 9. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2с) R 0 0 де RB - атом водню або нижча алкільна група; n1 1 або 2, який відрізняється тим, що окислюють сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (10с) N N 2O O2 N , (2c) де R1 - фенільна група, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу в фенільному кільці; R – атом водню, n1 – 1 або 2, який відрізняється тим, що окислюють сполуку 4нітроімідазолу загальної формули (2b) N N 2O 11. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (15а) H N X 1 , (15a) N O2 N 1 де Х - атом галогену, який відрізняється тим, що нітрують сполуку імідазолу загальної формули (15), де X1 визначено вище, у присутності галогенованого нітронійборату. H N 1 , (15) N 12. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу за п.11, у якому галогенованим нітронійборатом є нітронійтетрафторборат. 13. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу за п.12, у якому нітрування здійснюють нітрометаном. 14. Спосіб одержання сполуки 1-заміщеного-4нітроімідазолу загальної формули (10с) A CH2R , (2b) SR1 N O2 N 10. Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (10d) , (10c) де R1 - фенільна група, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу в фенільному кільці; а RA - група формули RB RB або R N N (10c) N де R1 та R такі самі, як визначено вище. O2 N , де R1 та R такі самі, як визначено вище. R SR1 N SR1 X S(O)n1R1 R N N N , S(O)n1R 1 , (10d) де R1 - фенільна група, що може мати 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу в фенільному кільці; R – група формули –CH2RA, RA – група формули 0 0 де RB - атом водню або нижча алкільна група, який відрізняє ться тим, що нітр ують сполуку 1заміщеного імідазолу загальної формули (27) A CH2 R N N SR1 , (27) 7 де R1 та RA такі самі, як визначено вище. 80839 8 17. (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранілметил)-4нітроімідазол або його сіль. 15. (S)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранілметил)-418. (R)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранілметил)-4нітроімідазол або його сіль. нітроімідазол або його сіль. 16. (R)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранілметил)-4нітроімідазол або його сіль. Цей винахід стосується сполуки 1-заміщеного4-нітроімідазолу та способу її одержання. Сполука 4-нітроімідазолу та її сіль, представлені загальною формулою (2) де X - а том галогену або група формули S(O)n-R1; n - 0 або ціле число 1 або 2; R1 фенільна група, що може мати 1-3 замісника, обраних з гр упи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну груп у в фенільному кільці, може використовуватися як проміжна речовина при синтезі різноманітних фармаційних композицій та продуктів сільськогосподарської хімії, зокрема, як проміжна сполука при виготовленні протитуберкульозних ліків. Відомі способи одержання сполуки 4нітроімідазолу загальної формули (2), наприклад, ті, що наведені на схемах реакцій 1 та 2 [див. Jerzy Suwinski, Ewa Salwinska, Jan Watras and Maria Widel, Polish Journal of Chemistry, 56, 1261-1272 (1982)]. На схемах реакцій 1 та 2, XА - а том галогену. Однак ці способи мають кілька недоліків, отже, не є придатні до промислового виробництва. Наприклад, у способі за схемою реакції 1 проміжні сполуки (6) та (7) хімічно нестійкі, а тому небезпечні вибухом у разі падіння, тертя тощо. Далі, у цій реакції сполуку (7) одержують нагріванням сполуки (6) при приблизно 130°С, що набагато перевищує TNR (незворотну температуру), тобто максимально припустиму температуру 60-70°С, при якій сполуку (6) можна безпечно обробляти у хімічній апаратурі; отже, із цієї причини даний спосіб є небезпечним для великомасштабного промислового виробництва зазначених сполук. У способі за схемою реакції 2 провадять нітрування сполуки (8). Однак при цьому нітруванні вихід реальної сполуки (2а) є надто низьким, отже, цей спосіб у промисловому масштабі нерентабельний. Цей винахід спрямований на створення сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу або її солі та способу її одержання. Однією з задач цього винаходу є створення способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2а) високої чистоти з великим виходом, більш безпечним способом, що несе меншу небезпеку вибуху та подібних явищ. Інша задача винаходу полягає у одержанні нової сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (10) та сполук 4-нітроімідазолу загальної формули (2b) або (2с), що можуть слугувати проміжними речовинами при синтезі протитуберкульозних ліків. Автори цього винаходу провели значну дослідницьку роботу з метою досягнення вищезазначених цілей, тобто створення способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2а) та нової сполуки 1-заміщеного-4нітроімідазолу, що можуть слугувати проміжними речовинами при синтезі протитуберкульозних ліків. У результаті автори встановили, що вищезазначені цілі можуть бути досягнуті при застосуванні сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (3), сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (4), сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (25), сполуки 1-нітроімідазолу загальної формули (26), сполуки 1-заміщеного-4 9 80839 10 нітроімідазолу загальної формули (10) або сполук 4-нітроімідазолу загальної формули (2b) або (2с) у ролі проміжних речовин та нітрування сполуки імідазолу загальної формули (15) за новим способом. Отже, автори цього винаходу внаслідок досліджень встановили, що: 1) шляхом видалення групи зі сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу де RA' - нижча алкільна група, заміщена загальної формули (1а), одержаної відновленням нижчою алкоксігрупою, нижча алкільна група, сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (3), 2) заміщена нижчою фенілалкоксігрупою, нижча відновлення сполуки 4-нітроімідазолу загальної алкільна група, заміщена ціаногрупою, нижча формули (4), або 3) нітрування сполуки імідазолу фенілалкільна група, що може мати нижчу загальної формули (15) за новим способом можна алкоксігрупу у ролі замісника у фенільному кільці; одержати сполуку 4-нітроімідазолу загальної XА та X1 - атом галогену кожний, формули (2а) високої чистоти з великим виходом і та видаляють групу RA' з одержаної сполуки 1з більшою безпекою. заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули Далі, автори винаходу встановили, що сполука (1а), 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (1), одержана таким способом, є новою і не була відома раніше з літератури. Цей винахід успішно створено на підставі вищезазначених відкриттів та знань. Виходячи з цього, цей винахід формулюється наступним чином: 1) Винахід стосується сполуки 1-заміщеного-4нітроімідазолу загальної формули (1), де RA' та XА визначені вище. 3) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2а) де R - атом водню, нижча алкільна група, заміщена нижчою алкоксігрупою, нижча алкільна група, заміщена нижчою фенілалкоксігрупою, нижча алкільна група, заміщена ціаногрупою, нижча фенілалкільна група, що може мати нижчу алкоксігрупу у ролі замісника у фенільному кільці, або група формули -CH2RA; RA - група наступної формули де RB - атом водню або нижча алкільна група; X - атом галогену або група формули -S(O)n-R1; n 0 або ціле число 1 або 2; R1 - фенільна група, що може мати 1-3 замісника, обраних із групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну груп у в фенільному кільці, за умови, що, якщо X - атом галогену, то R не є атомом водню, або їх сіль; 2) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2а) де XА - атом галогену, який відрізняється тим, що відновлюють сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (3) де XА визначений вище, який відрізняється тим, що відновлюють сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (4) де XА та X1 такі самі як визначені вище. 4) Винахід стосується способу одержання сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (10) де RA та X визначені вище, який відрізняється тим, що провадять реакцію сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2) де X такий як визначено вище, 11 з гліциділбензолсульфонатом формули (11) 80839 загальної де RA - гр упа наступної формули де RB - атом водню або нижча алкільна група, a RC - група формули де RD - нітрогрупа; RE - атом галогену або нижча алкільна група; а - 0 або ціле число 1 або 2, за умови, що, якщо а дорівнює 2, двоє R E можуть бути однакові або різні. 5) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2b) або (2 с) де R1 та n визначені вище, який відрізняється тим, що видаляють групу RA з одержаної сполуки 1-заміщеного-4нітроімідазолу загальної формули (25) або (25а) де RA' , R1 та n такі, як визначено раніше. 6) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (2b) де R1 визначено вище, який відрізняється тим, що перегрупують сполуку 1-нітроімідазолу загальної формули (26) 12 де R1 визначено вище. 7) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (25а), (2с) або (10d) де R1 та R визначені вище; n - ціле число 1 або 2, який відрізняється тим, що окислюють сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (25), (2b) або (10с) де R1 та R визначені вище. 8) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу загальної формули (15а) де X1 визначено вище, який відрізняється тим, що нітрують сполуку імідазолу загальної формули (15), де X1 визначено вище, у присутності галогенованого нітронійборату. 9) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу як зазначено в пункті 8), у якому нітронійгалогенованим боратом є нітронійтетрафторборат. 10) Винахід стосується способу одержання сполуки 4-нітроімідазолу як зазначено в пункті 9), у якому нітрування здійснюють нїтрометаном. 11) Винахід стосується способу одержання сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (10с) 13 80839 14 виготовленні протитуберкульозних ліків. Далі, сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули (10) слугують проміжними речовинами при виготовленні протитуберкульозних ліків. Далі пояснюються кожна з груп, наведених у вищезазначеній загальній формулі (1). Атомами галогену можуть бути атоми фтору, де R1 та RA визначені вище, хлору, брому та йоду. який відрізняється тим, що нітрують сполуку 1Як приклади нижчої алкільної групи, заміщеної заміщеного імідазолу загальної формули (27), нижчою алкоксігрупою, наводяться алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, у яких заміщені 1 або 2 алкоксігрупи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метоксіметил, 3-метоксіпропил, етоксіметил, діетоксіметил, діметоксіметил, 1етоксіетил, 3-етоксіпропил, 4-етоксібутил, 5ізопропоксіпентил, 6-(n-пропоксі)гексил, 1,1де R1 та RA визначені вище, діметил-2-бутоксіетил, 2-метил-3-трет12) Винахід стосується способу одержання бутоксіпропил, 2-(n-пентилоксі)етил, nпохідної сполуки 4-нітроімідазолу загальної гексилоксіметил та подібні групи. формули (41) Як приклади нижчої алкільної групи, заміщеної феніл-нижчою алкоксігрупою, наводяться алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, у яких заміщена фенілалкоксігрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, бензилоксіметил, (2фенілетоксі)метил, (1-фенілетоксі)метил, 3-(3де ХВ - атом брому або група -S(O)nR1, де R1 фенілпропоксі)пропил, 4-(4-фенілбутоксі)бутил, 5та n визначені вище; RJ - гр упа формули (5-фенілпентилоксі)пентил, 6-(6фенілгексилоксі)гексил, 1,1-діметил-(2фенілетоксі)етил, 2-метил-3-(3фенілпропоксі)пропил, 2-бензилоксіетил, 1бензилоксіетил, 3-бензилоксіпропил, 4бензилоксібутил, 5-бензилоксіпентил, 6де RK та RL кожний являють собою відповідно бензилоксігексил та подібні групи. тетрагідропіранільну гр упу, Як приклади феніл-нижчоалкільної групи, яка три(нижчоалкіл)силільну груп у, нижчу може мати пряме або розгалужене кільце алканоїльну груп у, феніл-нижчоалкільну групу, яка алкоксігруп як замісники у фенільному кільці, може мати нижчі алкоксігрупи як замісники у наводиться фенілалкільна група, де алкільна фенільному кільці, або атом водню, або їх солі. частина являє собою алкільну гр упу з прямим або 13) Предметом винаходу є (S)-2-бром-1-(2розгалуженим ланцюгом, що має 1-6 атомів метил-2-оксіранілметил)-4-нітроімідазол або його вуглецю, а фенільне кільце може мати 1-3 сіль. алкоксігрупи з прямим або розгалуженим 14) Предметом винаходу є (R)-2-бром-1-(2ланцюгом, що мають 1-6 атомів вуглецю, метил-2-оксіранілметил)-4-нітроімідазол або його наприклад, бензил, 2-фенілетил, 1-фенілетил, 3сіль. фенілпропил, 4-фенілбутил, 5-фенілпентил, 615) Предметом винаходу є (S)-2-хлор-1-(2фенілгексил, 1,1-діметил-2-фенілетил, 2-метил-3метил-2-оксіранілметил)-4-нітроімідазол або його фенілпропил, 4-метоксібензил, 3-метоксібензил, 2сіль. метоксібензил, 3,4-діметоксібензил, 3,4,516) Предметом винаходу є (R)-2-хлор-1-(2триметоксібензил, 2-(4-етоксіфеніл)етил, 1-(3метил-2-оксіранілметил)-4-нітроімідазол або його пропоксіфеніл)етил, 3-(2-бутоксіфеніл)пропил, 4сіль. (4-пентилоксіфеніл)бутил, 5-(4У цьому винаході сполуки 1-заміщеного-4гексилоксіфеніл)пентил, 6-(2,4нітроімідазолу загальної формули (1) та сполуки 1діетоксіфеніл)гексил, 1,1-діметил-2-(3 -метоксі-4заміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули етоксіфеніл)етил, 2-метил-3-(2-метоксі-6(10) є новими сполуками, раніше невідомими з пропоксіфеніл)пропил та подібні групи. літератури. Як приклад ціанзаміщеної нижчоалкільної Сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу групи наводиться ціаноалкільна група, де алкільна загальної формули (1) використовуються як частина являє собою алкільну гр упу з прямим або проміжні речовини при синтезі різноманітних розгалуженим ланцюгом, що має 1-6 атомів фармаційних композицій та продуктів вуглецю, наприклад, ціанометил, 2-ціаноетил, 1сільськогосподарської хімії, зокрема, при синтезі ціаноетил, 3-ціанопропил, 4-ціанобутил, 5сполук 4-нітроімідазолу загальної формули (2), які ціанопентил, 6-ціаногексил, 1,1-діметил-2слугують проміжними речовинами при ціаноетил, 2-метил-3-ціанопропил та подібні групи. 15 80839 16 Як приклади фенільної групи, яка може мати 1-3 замісника, обраних з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу у фенільному кільці, можна навести фенільну груп у, яка може мати 1-3 замісника, обраних з групи, що включає нітрогрупу, атом галогену та нижчу алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю у фенільному кільці, наприклад, феніл, 2-метилфеніл, 3метилфеніл, 4-метилфеніл, 2-етилфеніл, 3етилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропилфеніл, 3бутилфеніл, 4-пентилфеніл, 4-гексилфеніл, 3,4діметилфеніл, 3,4-діетилфеніл, 2,4-діметилфеніл, 2,5-діметилфеніл, 2,6-діметилфеніл, 3,4,5триметилфеніл, 2-нітрофеніл, 3-нітрофеніл, 4нітрофеніл, 3,4-дінітрофеніл, 2,4-дінітрофеніл, 2,5дінітрофеніл, 2,6-дінітрофеніл, 3,4,5тринітрофеніл, 4-фторфеніл, 2,5-діфторфеніл, 2,4діфторфеніл, 3,4-діфтор феніл, 3,5-діфторфеніл, 2,6-діфторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4хлорфеніл, 2,3-діхлорфеніл, 2,4-діхлорфеніл, 2,5діхлорфеніл, 3,4-діхлорфеніл, 2,6-діхлорфеніл, 3фтор феніл, 2-фторфеніл, 4-йодфеніл, 2бромфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 3,5діхлорфеніл, 2,4,6-трифторфеніл, 2-йодфеніл, 3йодфеніл, 2,3-дібромфеніл, 2,4-дійодфеніл, 2,4,6де RAэ XА та X1 визначені вище; X2 - атом трихлорфеніл, 2-хлор-4-нітрофеніл, 3-нітро-4галогену або нижча алкоксігрупа. Нижчою алкоксігрупою може бути алкоксігрупа метилфеніл, 3-етил-2-нітрофеніл, 2-фтор-4-нітро6-метилфеніл та подібні групи. з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-6 Як приклади нижчої алкільної групи можна атомами вуглецю, наприклад, метоксі, етоксі, навести алкільну гр упу з прямим або пропоксі, ізопропоксі, п-бутоксі, ізобутоксі, третрозгалуженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю, бутоксі, n-пентилоксі, n-гексилоксі та подібні групи, зокрема, перевага віддається метоксі та наприклад, метил, етил, пропил, ізопропил, nбутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил, n-гексил етоксігрупам. групи. У схемі реакції 3 реакцію одержання сполуки У сполуках 1-заміщеного-4-нітроімідазолу (4) зі сполуки (5) можна провадити у придатному розчиннику у присутності галогенуючого агенту. загальної формули (10) за винаходом присутні У якості галогенуючого агенту у реакції можна сполуки загальних формул (10а) та (10b). використовува ти молекули галогенів (бром, хлор, йод тощо), хлорид йоду, суль фурилхлорид, сполуки міді (бромід міді (II), N-галогеновані сукциніміди (N-бромсукцинімід, N-хлорсукцинімід тощо), галогеновані алкани, як гексахлоретан та подібні. Галогенуючий агент може використовува тися у кількості від еквімолярної до 10 молярних еквівалентів, переважно від Спосіб одержання сполуки 4-нітроімідазолу еквімолярної до 10 молярних еквівалентів на моль загальної формули (2) за винаходом пояснюється сполуки (5). наступним чином. У якості розчинників можуть Сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули використовува тися вода, галогеновані вуглеводні (2) одержують за наступною схемою реакції 3. (діхлорметан, діхлоретан, хлороформ, чотирихлористий вуглець та подібні), етери (тетрагідрофуран, діетилетер, діоксан, ді(етиленгліколь)діметилетер, діметоксіетан тощо), аліфатичні вуглеводні (n-гексан, циклогексан та подібні), жирні кислоти (оцтова, пропіонова та подібні), дісульфід вуглецю та подібні, а також суміші цих та подібних розчинників. При проведенні реакції до системи можна додавати неорганічну основу, як гідроксид натрію, карбонат натрію, гідрогенкарбонат натрію, гідроксид калію, карбонат калію, гідрогенкарбонат калію тощо, або алкіллітієву сіль, наприклад, nбутиллітій. 17 80839 18 Реакцію ведуть при температурах від -50°С до Розчинниками у такій реакції можуть бути, 150°С, переважно від-50°С до 100°С, протягом від наприклад, вода, нижчі спирти (метанол, етанол, 5 хвилин до 10 годин. ізопропанол тощо), кетони (ацетон, Якщо у реакції сполуки (4) із сполукою (9) X2 є метилетилкетон та подібні), етери атом галогену, то її провадять у придатному (тетрагідрофуран, діетилетер, 1,4-діоксан, розчиннику у присутності або відсутності основної діізоприпилетер, діглім, діметоксіетан тощо), сполуки. ароматичні вуглеводні (бензол, толуол, ксилол Розчинниками у такій реакції можуть бути тощо), діметилсульфоксид, Ν,Ν-діметилацетамід, ароматичні вуглеводні (бензол, толуол, ксилол 1-метил-2-піролідинон (ΝΜΡ), а також суміші цих тощо), етери (тетрагідрофуран, діетилетер, та подібних розчинників. діоксан, ді(етиленгліколь)діметилетер, Якщо відновником є діборан, застосовують діметоксіетан тощо), галогеновані вуглеводні переважно безводний розчинник. (діхлорметан, діхлоретан, хлороформ, чотири Кількість відновника може бути щонайменш хлористий вуглець, нижчі спирти (метанол, етанол, еквімолярною, а переважно від 1 до 10молів на ізопропанол, n-бутанол, трет-бутанол тощо), моль сполуки (3) або сполуки (4). оцтова кислота, ефіри (етилацетат, метилацетат, Реакцію ведуть, як правило, при температурах n-бутилацетат то що), кетони (ацетон, від 0°С до 150°С, переважно від 0°С до 120°С, і метилетилкетон та подібні), ацетонітрил, піридин, завершують протягом від приблизно 1 до 30 годин. 2,4,6-колідин, діметилсульфоксид, Ν,ΝСполуку (1а) або (2а) можна одержати діметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід, 1-метилреакцією у придатному розчиннику з 2-піролідинон (NMP), гексаметилфосфортриамід, а використанням відновника, наприклад, також суміші цих та подібних розчинників. каталітичного відновника гідрогенування, як от Основами можуть бути неорганічні основи, паладій, паладієва чернь, паладій-вуглець, наприклад, карбонати металів (карбонат натрію, гідроксид паладію-вуглець, родій-глинозем, оксид карбонат калію, бікарбонат натрію, бікарбонат платини, хроміт міді, скелетний нікелевий калію тощо), гідроксиди металів (гідроксид натрію, каталізатор гідрогенування, ацетат паладію тощо; гідроксид калію, гідроксид кальцію тощо), гідриди жирної кислоти, амонійної солі жирної кислоти або натрію та калію, аміди калію й натрію, алкоголяти солі лужного металу жирної кислоти, як от металів (метилат натрію, етилат натрію та мурашина кислота, форміат натрію, форміат подібні), і органічні основи (піридин, 2,4,6-колідин, амонію, ацетат натрію та подібні, при температурі N-етилдіізопропиламін, діметиламінопіридин, від кімнатної до 200°С, переважно від кімнатної до триетиламін, 1,5-діазобіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 150°С, протягом 1-30 годин. 1,8-діазобіцикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4Розчинником при цьому може бути будь-який діазобіцикло[2.2.2]октан (DABCO) ті подібні. розчинник, придатний до відновлення Кількість основи може, як правило, становити зазначеними каталізаторами гідрогенування. У цій від 1 до 5 молів на моль сполуки (4). реакції можна додавати аміни на зразок Кількість сполуки (9) може бути щонайменш триетиламіну та подібних і фосфорні сполуки, еквімолярною, а переважно від 1 до 5 молів на наприклад, триортотолілфосфін. моль сполуки (4). Кількість відновного каталізатора Реакцію ведуть, як правило, при температурах гідрогенування може становити від 0,1 до від -50°С до 200°С, переважно від -50°С до 150°С, 40мас.%, переважно від 0,1 до 20мас.% на моль а як правило протягом від приблизно 1 до 30 сполуки (3) або сполуки (4). Жирні кислоти, годин. До реакційної системи можна додавати амонійні солі жирної кислоти або солі лужного галіди лужних металів, як от йодид натрію та металу жирної кислоти, як правило, застосовують подібні. принаймні у еквімолярній кількості, а переважно У реакції сполуки (4) зі сполукою (9), де X2 від 1 до 20молів на моль сполуки (3) або сполуки нижча алкільна група, за зазначених ви ще умов (4). можна застосовувати кислоту, наприклад, Реакцію можна провадити у придатному сульфокислоту, як от камфорсульфокислота або розчиннику шля хом відновлення сполуки (3) або р-толуолсульфокислота, замість основи. сполуки (4) у присутності відновного каталізатора Кількість кислоти може бути не менше гідрогенування. Розчинниками у такій реакції каталітичної, а переважно 0,01-0,2моля на моль можуть бути, наприклад, вода, жирні кислоти сполуки (4). (оцтова та подібні), спирти (метанол, етанол, Реакцію одержання сполуки (1а) зі сполуки (3) ізопропанол тощо), аліфатичні вуглеводні (nта реакцію одержання сполуки (2а) зі сполуки (4) гексан, циклогексан та подібні), кетони (ацетон, провадять у придатному розчиннику та у метилетилкетон та подібні), етери присутності відновника. (тетрагідрофуран, діетилетер, 1,4-діоксан, Відновником у цій реакції може бути, діізоприпилетер, моногліоксим, дігліоксим, наприклад, сульфіт металу (сульфіт натрію, діметоксіетан тощо), ефіри (етилацетат, бісульфіт натрію та подібні), тетра-нижчий алкілметилацетат, n-бутилацетат тощо), апротонні амонійборогідриди, наприклад, борогідрид розчинники (Ν,Ν-діметилформамід, Ν,Νтетраметиламонію, борогідрид тетраетиламонію, діметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон (ΝΜΡ), а борогідрид тетра-n-бутиламонію, ціано борогідрид також суміші цих та подібних. Каталізаторами тетра-п-бутиламонію тощо, гідридні відновники гідрогенування можуть бути паладій, паладієва (ціаноборогідрид натрію, ціаноборогідрид літію, чернь, паладій-вуглець, гідроксид паладіюборогідрид натрію, діборан тощо). вуглець, родій-глинозем, оксид платини, хроміт 19 80839 20 міді, скелетний нікелевий каталізатор гідрогенування тощо. Кількість відновного каталізатора гідрогенування становить, як правило, 0,02-1 масову частину на моль сполуки (3) або сполуки (4). Реакцію ведуть, як правило, при температурі від -20°С до 100°С, переважно від 0 до 80°С, під тиском водню від приблизно 1 до 10 атмосфер. Доцільно додавати до реакційної системи аміни, наприклад, триетиламін. Сполуки (1а) або (2а) можна одержувати де RA, RC та X визначені вище. реакцією у придатному розчиннику у присутності Реакцію сполуки 4-нітроімідазолу загальної каталізатора, як правило, при температурі від формули (2) зі сполукою (11) провадять у кімнатної до 200°С, переважно від кімнатної до придатному розчиннику у присутності основи. 150°С, протягом 1-10 годин. Розчинником при Розчинниками у цій реакції можуть бути цьому може бути будь-який розчинник, придатний ароматичні вуглеводні (бензол, толуол, ксилол, одо відновлення зазначеними каталізаторами хлорбензол, m-хлорбензол, 2,3-діхлорбензол гідрогенування. Як приклади каталізаторів тощо), етери (тетрагідрофуран, діетилетер, наводяться паладієві сполуки ацетатдіоксан, ді(етиленгліколь)діметилетер, трифенілфосфін паладію, діметоксіетан тощо), галогеновані вуглеводні тетракіс(трифенілфосфін)паладій та подібні. (діхлорметан, діхлоретан, хлороформ, Кількість каталізатора становить від приблизно чотирихлористий вуглець тощо), нижчі спирти 0,01 до 5молів, переважно біля 0,01-1моля на (метанол, етанол, ізопропанол, бутанол, третмоль сполуки (3) або (4). Доцільно додавати до бутанол тощо), оцтова кислота, ефіри реакційної системи силанову сполуку, як от (етилацетат, метилацетат, n-бутилацетат тощо), триетилсилан. кетони (ацетон, метилетилкетон та подібні), Ця реакція відновлення дозволяє одержати ацетонітрил, піридин, 1-метил-2-піролідинон сполуку загальної формули (1а) або (2а) з (NMP), 2,4,6-колідин, діметилсульфоксид, Ν,Νселективно дегалогенізованою позицією 5 діметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід, а також імідазольного кільця, що вперше встановлено суміші цих та подібних розчинників. авторами цього винаходу. Основу можна застосовувати будь-яку із Реакцію одержання сполуки (2а) зі сполуки широко вживаних. (1а) можна провадити у придатному розчиннику З неорганічних основ є придатні карбонати або без розчинника, у присутності основи або лужних металів (карбонат натрію, карбонат калію кислоти. тощо), гідроксиди лужних металів (гідроксид Розчинниками у такій реакції можуть бути, натрію, гідроксид калію тощо), фосфати лужних наприклад, вода, нижчі спирти (метанол, етанол, металів (фосфат натрію, фосфат калію тощо), ізопропанол тощо), кетони (ацетон, гідриди лужних металів (гідрид натрію, гідрид метилетилкетон та подібні), етери калію тощо), лужні метали (калій, натрій), аміди (тетрагідрофуран, діетилетер, діоксан, металів, наприклад, амід натрію, алкоголяти етиленглікольдіетилетер, діметоксіетан тощо), металів (метилат натрію, етилат натрію та ефіри (етилацетат, метилацетат, n-бутилацетат подібні). тощо), жирні кислоти (оцтова, мурашина та З органічних основ можна навести піридин, подібні), Ν,Ν-діметилацетамід, 1-метил-2триметиламін, триетиламін, 2,4,6-колідин, Nпіролідинон (NMP), а також суміші цих та подібних етилдіізопропиламін, діметиламінопіридин, Nрозчинників. етилдіізопропиламін, N-метилморфолін, N,NОснову можна застосовувати будь-яку із діметил-4-амінопіридин,1,5широко вживаних. Будь-яка основна сполука, що діазобіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8застосовується при реакції сполуки (4) зі сполукою діазобіцикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4(9), де X2 - а том галогену, є придатною. діазобіцикло[2.2.2]октан (DABCO) та подібні. Кислоту можна застосовувати будь-яку із Ці основи можна застосовувати поодинці або у широко вживаних, наприклад, мінеральні кислоти суміші дво х або більше. (соляна, сірчана, бромистоводнева тощо), Кількість сполуки (2) становить, як правило, мурашину, оцтову, трифтороцтову, а також від приблизно 0,1 до 5молів, переважно 0,5-3моля, ароматичні сульфокислоти, як рна моль сполуки (11). Кількість основи становить, толуолсульфонову. як правило, від 1 до 10молів, переважно 1-5моля, Реакцію ведуть, як правило, при температурах на моль сполуки (11). від 0°С до 150°С, переважно від 0°С до 100°С, Реакцію ведуть, як правило, при температурах протягом від приблизно 5 хвилин до 30 годин. від приблизно 0°С до 150°С, переважно від 0°С до У разі застосування кислоти до реакційної 100°С, протягом від приблизно 1 до 100 годин. системи доцільно додавати анізол та подібні У зазначеній реакції можна додавати до речовини. реакційної системи галідну сполуку, наприклад, Сполуку 1-заміщеного-4-нітроімідазолу фторид цезію. загальної формули (10) одержують, наприклад, за Зокрема, сполуку 1-заміщеного-4схемою реакції 4. нітроімідазолу загальної формули (10а) одержують реакцією сполуки (2) зі сполукою (11а), 21 80839 22 як показано на нижченаведеній схемі, а сполуку 1кислота, (D)-(-)-мигдальна кислота, (D)-(-)-камфорзаміщеного-4-нітроімідазолу загальної формули 10-сульфонова кислота та подібні. (10b) одержують реакцією сполуки (2) зі сполукою Кількість окислювача, як правило, принаймні (11Ь), як показано на нижченаведеній схемі. еквімолярна, а переважно становить від приблизно 1 до 3молів на моль сполуки (12). Кількість правообертової оптично активної сполуки, як правило, становить від приблизно 0,01 до 1моля, переважно 0,01-0,5моля на моль сполуки (12). Окислення сполуки (12), як правило, ведуть при температурах від -50°С до кімнатної, переважно від -30°С до кімнатної, протягом 1-30 годин. При окисленні сполуки (12) до реакційної системи переважно може бути доданий прискорювач реакції. Таким прискорювачем реакції може бути, наприклад, алкоксітитан, як от тетраізопропоксид титану та подібні, молекулярні сита, наприклад, 5А, 4 А, 3 А та подібні. Ці речовини використовують нарізно або як суміші двох чи У зазначеній реакції сполуку (2), що слугує більше речовин. Кількість прискорювача реакції, як сировиною, одержують за вищенаведеними правило, становить від приблизно 0,01 до 1моля, схемами реакції2, 3 або за схемою реакції 8, що переважно 0,01-0,5моля на моль сполуки (12). наводиться нижче. Кількість молекулярного сита, як правило, З іншого боку, сполуку (11) [(11а) або (11b)], становить від приблизно 0,1 до 1 масової частини що слугує іншою сировиною, одержують з відомої на 1 масову частин у сполуки (12). сполуки (12) за схемою реакції 5. Реакцію сполуки (14а), одержаної шляхом зазначеного окислення, зі сполукою (13) провадять Схема реакції 5 у придатному розчиннику у присутності основи. Розчинником при цьому окисленні може бути будь-який з тих, що застосовуються при окисленні сполуки (12). У якості основи можна використовувати відомі неорганічні та органічні основи. Неорганічними основами можуть бути, наприклад, карбонати лужних металів (карбонат натрію, карбонат калію тощо), бікарбонати лужних металів (бікарбонат натрію, бікарбонат калію тощо), гідроксиди лужних металів (гідроксид де RB, RC та X1 визначені вище. натрію, гідроксид калію тощо), фосфати лужних Сполуку (11а) одержують окисленням сполуки металів (фосфат натрію, фосфат калію тощо), (12), а одержана окислена сполука реагує зі гідриди лужних металів (гідрид натрію, гідрид сполукою (13). калію тощо), лужні метали (натрій, калій тощо), Сполуку (12) оксилюють у придатному аміди лужних металів (амід натрію, амід калію розчиннику у присутності окислювача тощо), алкоголяти лужних металів (метилат правообертової оптично активної сполуки. натрію, метилат калію тощо). Окислювачами у цій реакції можуть бути відомі З органічних основ можна навести піридин, перекиси гідроперекис кумолу, треттриметиламін, триетиламін, Nбутилпероксид та подібні. етилдіізопропиламін, 2,4,6-колідин, діметиланілін, Розчинниками у цій реакції можуть бути спирти діметиламінопіридин, N-метилморфолін, N,N(метанол, етанол, ізопропанол тощо), ароматичні діметил-4-амінопіридин,1,5вуглеводні (бензол, толуол, ксилол тощо), діазобіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-діазобіцикло галогеновані вуглеводні (діхлорметан, діхлоретан, [5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4хлороформ, чотирихлористий вуглець тощо), діазобіцикло[2.2.2]октан (DABCO) ті подібні. етери (тетрагідрофуран, діетилетер, діоксан, Ці основи можна застосовувати поодинці або у дігліоксим, діметоксіетан тощо), насичені суміші дво х або більше. вуглеводні (п-гексан, n-бутан, циклогексан тощо), Кількість сполуки (13) становить, як правило, кетони (ацетон, метилетилкетон та подібні), принаймні 1моль, переважно 1-2моля, на моль полярні розчинники (Ν,Ν-діметилформамід, Ν,Νсполуки (12). діметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон (NMP), Кількість основи становить, як правило, діметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамід, принаймні 1моль, переважно 1-2моля, на моль ацетонітрил), а також суміші цих розчинників. сполуки (12). Правообертовими оптично активними Реакцію сполуки (14а) зі сполукою (13), як сполуками можуть бути, наприклад, правообертові правило, ведуть при температурах від -50°С до оптично активні кислоти або їх алкілефіри, як от кімнатної, переважно від -30°С до кімнатної, діізопропил(D)-(-)-тартрат, (D)-(-)-винна кислота, протягом 1-20 годин. (D)-(-)-ді-р-толуоїлвинна кислота, (D)-(-)-яблучна 23 80839 24 У цьому винаході цільову сполуку (11а) можна Реакцію одержання сполуки (4а) зі сполуки одержати шляхом реакції реакційної суміші після (16) або сполуки (17) можна провадити за окислення сполуки (12) зі сполукою (13) без загальноприйнятою схемою нітрування виведення одержаної сполуки (14а) з реакційної ароматичної сполуки. Наприклад, реакцію ведуть у системи. З точки зору технологічності та розчиннику або без розчинника у присутності ефективності реакції доцільно обробляти нітруючого агенту. Розчинниками при цьому сполукою (13) реакційну суміш після окислення нітруванні можуть бути жирні кислоти або їх сполуки (12), оскільки в обох реакціях ангідриди (оцтова кислота, оцтовий ангідрид застосовують одні й ті ж розчинники. тощо), неорганічні кислоти, як концентрована Сполуку (11b) одержують спочатку окисленням сірчана кислота та подібні, галогеновані сполуки (12), а потім реакцією одержаної сполуки вуглеводні (хлороформ, діхлорметан, зі сполукою (13). чотирихлористий вуглець тощо), а також Окислення сполуки (12) ведуть за таких само нітрометан і подібні. Нітруючими агентами можуть умов, як вище, за винятком того, що замість бути, наприклад, димуча азотна кислота, правообертової оптично активної сполуки концентрована азотна кислота, кислотна суміш застосовують лівообертову. (суміш сірчаної кислоти, димучої сірчаної кислоти, Лівообертовими оптично активними сполуками фосфорної кислоти або оцтового ангідриду з можуть бути, наприклад, лівообертові оптично азотною кислотою), суміш нітрату лужного металу, активні кислоти або їх алкілефіри, як от наприклад, нітрату натрію та подібних, з сірчаною діізопропил(L)-(+)-тартрат, (L)-(+)-винна кислота, кислотою, алкіламонійнітрати, як от тетра-n(L)-(+)-ді-р-толуоїлвинна кислота, (L)-(+)-яблучна бутиламаонійнітрат та подібні, нітронійгалоборати, кислота, (L)-(+)-мигдальна кислота, (L)-(-+)як нітронійтетрафторборат та подібні. камфор-10-сульфонова кислота та подібні. Нітруючий агент застосовують у принаймні Реакцію сполуки (14а), одержаної зазначеним еквімолярній кількості, переважно з надлишком, на окисленням, зі сполукою (13) провадять у моль сполуки (16) або (17). При застосуванні придатному розчиннику у присутності основи. алкіламонійнітратів або нітронійгалоборатів на Реакцію сполуки (14b), одержаної зазначеним моль сполуки (16) або (17) їх витрачають окисленням, зі сполукою (13) ведуть за умов, принаймні у еквімолярній кількості, переважно у аналогічних реакції сполуки (14а) зі сполукою (13). кількості до 5 молів. Зазначену реакцію, як У цьому винаході цільову сполуку (11b) можна правило, ведуть при температурах від -30°С до одержати шляхом реакції реакційної суміші після кімнатної, протягом від 10 хвилин до 20 годин. окислення сполуки (12) зі сполукою (13) без Якщо нітруючим агентом слугує алкіламонійнітрат виведення одержаної сполуки (14b) з реакційної у принаймні еквімолярній кількості, до реакційної системи. З точки зору технологічності та системи можна додавати переважно у кількості до ефективності реакції доцільно обробляти 3молів на моль сполуки (16) або (17) ангідрид сполукою (13) реакційну суміш після окислення жирної кислоти, наприклад, трифтороцтовий сполуки (12), оскільки в обох реакціях ангідрид. застосовують одні й ті ж розчинники. Вихідним матеріалом для одержання сполуки Сполуку (4) у зазначеній схемі реакції (3) (15) є відома сполука, і одержати її можна за можна також одержувати за наступною схемою наступною схемою реакції 7: реакції 6. де X1 визначений вище, X3 та X4 обидва атоми галогену. Реакцію введення сполуки (15) до сполуки (16) можна провадити аналогічно реакції одержання сполуки (4) зі сполуки (5) за вищенаведеною схемою реакції 3. Реакцію одержання сполуки (17) зі сполуки (16) можна провадити аналогічно реакції одержання сполуки (1а) зі сполуки (3) та реакції одержання сполуки (4) зі сполуки (2а) за вищенаведеною схемою реакції 3. де X1 , X2 та RA визначені вище. Реакцію сполуки (18) зі сполукою (9) можна провадити за умов, аналогічних реакції сполуки (4) зі сполукою (9) у вищенаведеній схемі реакції 3. Реакцію одержання сполуки (20) зі сполуки (19) можна провадити за умов, аналогічних реакції одержання сполуки (4) зі сполуки (5) у вищенаведеній схемі реакції 3. Реакцію одержання сполуки (15) зі сполуки (20) можна провадити за умов, аналогічних реакції одержання сполуки (2а) зі сполуки (1а) у вищенаведеній схемі реакції 3. Сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (2) можна також одержати за наступною схемою реакції 8. 25 80839 26 (хлороформ, діхлорметан, чотирихлористий вуглець тощо). Окислювачами можуть бути, наприклад, перкислоти (пермурашина, пероцтова, перфтороцтова, пербензойна, mхлорпербензойна, о-карбоксіпербензойна тощо), перекис водню, метаперйодат натрію, двохромова кислота, біхромати (біхромат натрію, біхромат калію та подібні), пермарганцева кислота, д A 1 2 5 перманганати (перманганат натрію, перманганат е R , R та X визначені вище, n1 - 1 або 2, X калію та подібні), солі свинцю (тетраацетат атом галогену. свинцю та подібні). Окислювач використовують у Реакцію сполуки (21) зі сполукою (22) і сполуки принаймні еквімолярній кількості, переважно у (23) зі сполукою (9) можна провадити за умов, кількості 1-2моля на моль сполуки (2b) або аналогічних реакції сполуки (4) зі сполукою (9) у сполуки (25). Далі, у разі одержання сполуки, що вищенаведеній схемі реакції 3. Далі, сполуку (24) містить сульфонільну групу (n дорівнює 2), можна одержувати реакцією сполуки (23) з кількість окислювача становить принаймні 2 моля, акрилонітрилом. Цю реакцію можна вести у переважно 2-4 моля на моль сполуки (2b) або придатному розчиннику або без розчинника у сполуки (25). Зазначену реакцію, як правило, присутності основи. Придатні будь-які розчинники ведуть при температурах від -10°С до 40°С, та основи з тих, що застосовуються у реакції переважно від -10°С до кімнатної, протягом 1-30 сполуки (4) зі сполукою (9) у ви щенаведеній схемі годин. реакції 3. Акрилонітрил уживають у принаймні Похідне 1-заміщеного-4-нітроімідазолу еквімолярній кількості, переважно від 1 до 15молів загальної формули (10) за винаходом можна на моль сполуки (23). Зазначену реакцію ведуть як одержати за наступною схемою реакції 9 правило, при температурах від приблизно 0°С до 150°С, переважно від 0°С до 100°С, протягом від приблизно 10 хвилин до 5 годин. Реакцію одержання сполуки (25) зі сполуки (24) і реакцію одержання сполуки (26) зі сполуки (23) можна провадити за умов, аналогічних реакції одержання сполуки (4а) зі сполук (16) або (17) у вищенаведеній схемі реакції 6. У реакції одержання сполуки (25) зі сполуки де R1, RA та RC визначені вище. (24) одночасно одержують сполуку (25аа), де Реакцію сполуки (23) зі сполукою (11) можна нітрогрупу заміщено у позиції 5 імідазольного провадити за умов, аналогічних реакції сполуки (2) скелету. Зі сполуки (25аа) можна також одержати зі сполукою (11) у ви щенаведеній схемі реакції 4. сполуку (2b) за умов, аналогічних одержанню Реакцію одержання сполуки (10с) зі сполуки сполуки (2b) зі сполуки (25). (27) можна провадити за умов, аналогічних реакції одержання сполуки (4а) зі сполук (16) або (17) у вищенаведеній схемі реакції 6. Реакцію одержання сполуки (2b) зі сполуки (25) і реакцію одержання сполуки (2с) зі сполуки (25аа) можна провадити за умов, аналогічних реакції одержання сполуки (2а) зі сполуки (1а) у вищенаведеній схемі реакції 3. Реакцію одержання сполуки (2b) зі сполуки (26) можна провадити шляхом нагрівання у придатному розчиннику, наприклад, в ароматичних вуглеводнях (толуол, ксилол, бензол, хлорбензол тощо). Зазначену реакцію, як правило, ведуть при температурах від кімнатної до 200°С, переважно від кімнатної до 150°С, протягом від 10 хвилин до 5 годин. Реакцію одержання сполуки (2с) зі сполуки (2b) реакцію одержання сполуки (25а) зі сполуки (25) можна провадити у придатному розчиннику у присутності окислювача. Розчинниками можуть бути, наприклад, вода, жирні кислоти (мурашина, оцтова, трифтороцтова тощо), нижчі спирти (метанол, етанол, ізопропанол, п-бутанол, третбутанол тощо), галогеновані вуглеводні де RA, R1 та n1 визначені вище. Реакцію одержання сполуки (10d) зі сполуки (10с) можна провадити за умов, аналогічних реакції одержання сполуки (2с) зі сполуки (2b) у вищенаведеній схемі реакції 8 де X1 визначено вище. Реакцію одержання сполуки (2а) зі сполуки (15) можна провадити у придатному розчиннику або без розчинника у присутності нітронійгалоборату, наприклад, 27 80839 28 нітронійтетрафторборату, у якості нітруючого де R3: агенту. А1) атом водню Розчинниками можуть бути жирні кислоти або А2) алкїльна група С1-6 їх ангідриди (оцтова кислота, оцтовий ангідрид A3) С1-6-алкоксі-С1-6-алкільна група тощо), неорганічні кислоти, як концентрована А4) феніл-С1-6-алкільна група (яка може бути сірчана кислота, галогеновані вуглеводні заміщена у фенільному кільці принаймні однією (хлороформ, діхлорметан, чотирихлористий групою, обраною з-поміж феніл C1-6-алкоксігрупи, вуглець тощо), а також нітрометан і подібні. галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної Переважним розчинником є нітрометан. Нітруючий групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6агент вживають принаймні у еквімолярній алкоксі групи або феноксігрупи, яка може мати у кількості, переважно у кількості від 1 до 5молів на ролі замісника у фенільному кільці принаймні одну моль сполуки (15). Зазначену реакцію, як правило, галогензаміщену або незаміщену C1-6ведуть при температурах від -30°С до кімнатної алкоксігрупу); протягом від 10 хвилин до 20 годин. Уживаний у А5) біфеніліл-С1-6-алкільна група цій реакції прийом нітрування, а саме зазначеною А6) фенлі-С2-6-алкенільна група сумішшю азотної та сірчаної кислот, є відомим. За А7) C1-6-алкілсульфонільна група відомих умов нітрування вихід сполуки (2а) надто А8) бензолсульфонільна група, яка може бути низький, і цей спосіб не є прийнятним у заміщена C1-6-алкільною групою промислових масштабах. Згідно з винаходом А9) C1-6-алканоїльна група нітруючим агентом слугує нітронійгалоборат, А10) група, представлена наступною наприклад, нітронійтетрафторборат, що дозволяє загальною формулою (Аа): одержати високій вихід сполуки (2а) високої чистоти. Сполуки 1-заміщеного-4-нітроімідазолу (10а) та (10b) загальної формули (10) за винаходом можна водити до сполук (30а) та (30b), які використовуються як протитуберкульозні де R4 представляє C1-6-алкоксікарбонільну препарати, за наступною схемою реакції 12. груп у, феніл-С1-6-алкоксікарбонільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж фенілС1-6-алкоксігрупи, галогензаміщеною або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеною або незаміщеної C1-6алкоксігрупи або феноксігрупи), або феніл-С1-6алкільна група (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж феніл-С1-6-алкоксігрупи, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксі групи) A11) біфеніліл-С1-6-алклксікарбонільна група А12) бензоксаліл-С1-6-алкільна група (яка може бути заміщена у бензоксазольному кільці принаймні одною оксогрупою) А13) бензоксазолільна група А14) оксазоліл-С1-6-алкільна група (яка може бути заміщена у оксазолільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж фенільноїта C1-6алкільної груп); група, представлена загальною формулою (В) -SR5 (В) де R5 представляє тетразолільну гр упу (яка може бути заміщена у тетразольному кільці C1-6алкільною або фенільною групою, яка може мати атом водню у ролі замісника) або B 2 де R та X визначені вище, R представляє бензоксазолільну групу; гр упа, представлена наступну гр упу (А), (В), (С), (D), (Е), (F) або (G) як загальною формулою (С) зазначено далі, RB та -{CH2)2R2 можуть -COOR 6 (С) зв'язуватися між собою разом з сусідніми атомами де R6 представляє C1-6-алкільну групу; група, вуглецю через атоми азоту, утворюючи представлена загальною формулою (D) спірокільце загальної формули (Н), як зазначено -OOCNR7R8 (D) нижче. де R7 та R 8 однакові або різні й представляють Загальні формули від (А) до (Н) пояснюються одну з гр уп: наступним чином: D1) атом водню; група, представлена загальною формулою (А) D2) C1-8-алкільну гр упу; -OR3 (A) D3) галогензаміщену C1-6-алкільну гр упу; 29 80839 30 D4) С1-6-алкоксікарбоніл-С1-6-алкільну гр упу; (D10-2) групу, представлену наступною D5) С3-8-циклоалкільну груп у; загальною формулою (Db): D6) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксі групи); де пунктирною лінією позначений подвійний D7) фенільну груп у (яка може бути заміщена у зв'язок, a R10 представляє: фенільному кільці принаймні однією групою, (Db1) атом водню; обраною з-поміж атома галогену, (Db2) фенільну групу (яка може бути заміщена галогензаміщеною або незаміщеної C1-6-алкільної у фенільному кільці принаймні однією групою, групи, галогензаміщеною або незаміщеної C1-6обраною з атому галогену, галогензаміщеної або алкоксігрупи, С1-6-алканоїльної групи, незаміщеної С1-6-алкільної групи, карбоксильної групи, C1-6-алкоксікарбонільної галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкоксі групи, феніл-С1-6-алкоксікарбонільної групи, групи); карбамоїльної групи, C1-6-алкілкарбамоїльної (Db3) феноксігрупу (яка може мати принаймні групи, аміносульфонільної та морфолінової групи); одну галогензаміщену або незаміщену C1-6D8) нафтильну груп у; алкільну гр упу у фенільному кільці); D9) піридільну груп у; (Db4) феніламіногрупу (яка може мати D10) R7 та R8 можуть зв'язуватися між собою принаймні одну галогензаміщену або незаміщену разом з сусідніми атомами азоту прямо або через C1-6-алкільну групу у фенільному кільці); інші гетероатоми або атоми вуглецю, утворюючи (D10-3) морфолінову гр упу; насичену гетероциклічну груп у, представлену (D10-4) індолінільну гр упу (яка може мати нижче як (D10-1) - (D10-3), або бензолпринаймні один атом галогену в індоліновому конденсовану гетероциклічну гр упу, представлену кільці у ролі замісника); нижче як (D10-4) (D10-7): (D10-5) ізоіндолінільну групу (яка може мати (D10-1) - піперазинільна група, представлена принаймні один атом галогену в ізоіндоліновому загальною формулою (Da): кільці у ролі замісника); (D10-6) 1,2,3,4-тетрагідрохінолінільну груп у груп у (яка може мати принаймні один атом галогену в 1,2,3,4-тетрагідрохіноліновому кільці у ролі замісника); (D10-7) 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінільну груп у де R9 представляє: груп у (яка може мати принаймні один атом (Da1) атом водню галогену в 1,2,3,4-те трагідроізохіноліновому кільці (Da2) C1-6-алкільну груп у у ролі замісника); (Da3) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може феноксігрупа, представлена наступною бути заміщена у фенільному кільці принаймні загальною формулою (Е), однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксі групи); (Da4) фенільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, де X - атом водню або амінозаміщена C1-6обраною з-поміж атома галогену, алкільна група, яка може мати С1-6-алкільну групу галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної у ролі замісника, m - ціле число від 0 до 3, a R11 групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6представляє: Е1) атом водню; алкоксі групи); Е2) галогензаміщену або незаміщену C1-6(Da5) C1-6-алкоксікарбонільну гр упу; алкільну гр упу; (Da6) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну груп у Е3) галогензаміщену або незаміщену C1-6феніл-С1-6-алкільну групу (яка може бути алкоксігрупу; заміщена у фенільному кільці принаймні однією Е4) групу, представлену наступною загальною групою, обраною з-поміж атома галогену, формулою (Еа): галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної -(W)o-NR 12R13 (Ea) групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6де W - група -CO- або С1 -6-алкільна група, о алкоксі групи); ціле число 0 або 1, a R та R однакові або різні й (Da7) феніл-С3-6-алкенілоксікарбональну представляють одну з таких гр уп: груп у (яка може мати принаймні одну (Еа1) атом водню; галогензаміщену або незаміщену C1-6-алкільну (Ea2) C1-6-алкільну гр упу; груп у у фенільному кільці); (Еа3) C1-6-алканоїльну груп у; (Da8) феніл-С1-6-алкілідензаміщену (Еа4) C1-6-алкоксікарбонільну групу; аміногрупу (яка може мати принаймні одну (Еа5) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може галогензаміщену або незаміщену C1-6-алкільну бути заміщена у фенільному кільці принаймні груп у у фенільному кільці у ролі замісника); однією групою, обраною з атому галогену, 31 80839 32 галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Еаа3) феноксігрупу (яка може бути заміщена групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6у фенільному кільці принаймні однією групою, алкоксігрупи та феноксігрупи, причому остання обраною з атому галогену, галогензаміщеної або може бути заміщена у фенільному кільці незаміщеної С1-6-алкільної групи, принаймні однією групою, обраною з атому галогензаміщеної або незаміщеної C1-6галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6алкоксігрупи), С1-4-алкілендіоксігрупи, C1-6алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної алкоксікарбонілгрупи, ціаногрупи, С2-6-алкенільної C1-6-алкоксігрупи у ролі замісника, а алкільна групи, нітрогрупи; фенільної групи; аміногрупи, яка частина може бути заміщена C1-6може мати у ролі замісника групу, обрану з-поміж алкоксііміногрупою); фенільної групи, C1-6-алкільної групи, (Еа6) фенільну груп у (яка може бути заміщена карбамоїльної групи та C1-6-алканоїльної групи; у фенільному кільці принаймні однією групою, C1-6-алканоїлзаміщеної C1-6-алкільної групи, обраною з атому галогену, галогензаміщеної або гідроксильної групи, С1-6незаміщеної С1-6-алкільної групи, алкоксікарбонілзаміщеної С1-6 алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6феніл-С1-6-алкільної групи, С1-6-алканоїльної алкоксігрупи); групи, C1-6-алкілтіогрупи, 1,2,3-триазолілльної (Еа7) бензоїльну гр упу (яка може бути групи, ізоксалільної групи, імідазолільної групи, заміщена у фенільному кільці принаймні однією бензотіазолільної групи, 2Н-бензотриазолільної групою, обраною з атому галогену, групи, піролільної групи, бензоксазолільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної піперазинільної групи (яка може бути заміщена у групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6піперазиновому кільці принаймні однією групою, алкоксігрупи); обраною з-поміж С1-6-алкоксікарбонільної групи (Еа8) піридільну групу (яка може мати та феніл-С1-6-алкільної групи (яка може бути принаймні один атом галогену у піридиновому заміщена у фенільному кільці принаймні однією кільці у ролі замісника); групою, обраною з атому галогену, (Еа9) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної бути заміщена у фенільному кільці принаймні групи, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6однією групою, обраною з атому галогену, алкоксігрупи у ролі замісника); піперидинільної галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи (яка може бути заміщена у піперидиновому групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6кільці аміногрупою (у якій аміногрупа може бути алкоксігрупи); заміщена принаймні однією групою, обраною з (Еа10) феноксі-С1-6-алкільну груп у (яка може атому галогену, галогензаміщеної або незаміщеної бути заміщена у фенільному кільці принаймні С1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або однією групою, обраною з атому галогену, незаміщеної C1-6-алкоксігрупи у ролі замісника) та галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної карбамоїльною групою; групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаа4) гідроксильну груп у; алкоксігрупи); (Еаа5) карбоксильну гр упу; (Еа11) бензоїл-С1-6-алкільну групу (яка може (Еаа6) фенільну групу (яка може бути бути заміщена у фенільному кільці принаймні заміщена у фенільному кільці принаймні однією однією групою, обраною з атому галогену, групою, обраною з-поміж феноксігрупи (яка може галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної бути заміщена у фенільному кільці принаймні групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6однією групою, обраною з атому галогену, алкоксігрупи), галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної Е5) імідазоліл; групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6Е6) триазоліл; алкоксігрупи у ролі замісника), атомом водню, Е7) морфолінову гр упу; галогензаміщеною або незаміщеною C1-6Е8) тіоморфолінову гр упу; алкільною групою та галогензаміщеною або Е9) s-оксид-тіоморфолінову груп у; незаміщеною C1-6-алкоксігрупою у ролі замісника; Е10) піперидільну групу, представлену (Eaa7) C1-6-алкоксігрупу; наступною загальною формулою (Еаа) (Eaa8) С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкільну груп у; (Eaa9) фенілкарбонільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з атому галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи); де значення W та о наведені вище, R14A (Еаа10) тетрагідропіранилоксігрупу; представляє атом водню, гідроксильну гр упу, С1(Еаа11) 1,3-діоксоланільну груп у; 6-алклксігрупу або фенільну групу (яка може бути (Еаа12) оксогрупу; заміщена галогеном у фенільному кільці), пунктир (Еаа13) нафтилоксігрупу (яка може бути показує, що зв'язок може бути подвійним, і якщо заміщена у нафталіновому кільці принаймні одною він є подвійним, то заміщений лише R14; R14 та RА C1-6-алкільною групою у ролі замісника); можуть зв'язуватися між собою за допомогою (Еаа14) 2,3-дігідробензофурилоксігрупу (яка сусідніх атомів вуглецю, утворюючи C1-4може бути заміщена у 2,3-дігідробензофурановому алкілендіоксігрупу, a R 14 представляє: кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж (Еаа1) атом водню; С1-6 алкільної групи та оксогрупи); (Еаа2) C1-6-алкоксікарбонільну гр упу; 33 80839 34 (Еаа15) бензотіазолілоксігрупу (яка може бути (Еаb8) феніл-С2-6-алканоїльну групу (яка заміщена у бензотіазольному кільці принаймні може бути заміщена у фенільному кільці одною C1-6-алкільною групою); принаймні однією групою, обраною з атому (Еаа16) 1,2,3,4-тетрагідронафтилоксігрупу (яка галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6може бути заміщена у 1,2,3,4алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної тетрагідронафталіновому кільці принаймні одною C1-6-алкоксігрупи); оксогрупою у ролі замісника); (Еаb9) бензоїльну групу (яка може бути (Еаа17) 1,3-бензоксатіоланілоксігрупу (яка заміщена у бензольному кільці принаймні однією може бути заміщена у 1,3-бензоксатіолановому групою, обраною з атому галогену, кільці принаймні одною оксогрупою у ролі галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної замісника); групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаа18) ізохінолілоксігрупу; алкоксігрупи); (Еаа19) піриділоксігрупу; ((Eab10) С1-С20-алкоксікарбонільну групу (у (Еаа20) хінолілоксігрупу (яка може бути якій алкоксігрупа може бути заміщена принаймні заміщена у хіноліновому кільці принаймні одною однією групою, обраною з-поміж атома галогену, C1-6-алкільною групою у ролі замісника); аміногрупою, яка може мати С1-С6-алкільну групу (Еаа21) дібензофурилоксігрупу; у ролі замісника, та С1-С6-алкоксізаміщеною С1(Еаа22) 2Н-хроменілоксігрупу (яка може бути С6-алкоксігрупою); заміщена у хроменовому кільці принаймні одною (Eab11) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну груп у оксогрупою у ролі замісника); (яка може бути заміщена у фенільному кільці (Еаа23) бензізоксазолілоксігрупу; принаймні однією групою, обраною з-поміж атома (Еаа24) хіноксалілоксігрупу; галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаа25) 2,3-дігідро-1Н-інденілоксігрупу (яка алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної може бути заміщена у 2,3-дігідро-1Н-інденовому C1-6-алкоксігрупи, нітрогрупи, галогензаміщеної кільці принаймні одною оксогрупою у ролі або незаміщеної С1-6-алкілтіогрупи, аміногрупи, замісника); яка може мати C1-6-алканоїльну груп у, феніл-С1(Еаа26) бензофуразанілоксігрупу; 6-алкоксігрупи, C1-6-алкоксікарбонільної групи та (Еаа27) феніл-С2-6-алкенільну гр упу (яка 1,2,3-тіадіазолільної групи); може бути заміщена у фенільному кільці (Еаb12) феніл-СЗ-6-алкенілоксікарбонільну принаймні однією групою, обраною з атому груп у (яка може бути заміщена у фенільному кільці галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж атома алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6C1-6-алкоксігрупи у ролі замісника), алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної E11) групу, представлену наступною C1-6-алкоксігрупи); загальною формулою (Eab): (Еаb13) феноксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи); (Еаb14) феніл-С1-6-алкілкарбамоїльну груп у де о - визначене вище, W1 представляє C1-6(яка може бути заміщена у фенільному кільці алкіленову груп у, a R15 представляє: принаймні однією групою, обраною з-поміж атома (Eab1) атом водню; галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаb2) C1-6-алкільну групу (де алкільна група алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної може бути заміщена морфоліновою групою, C1-6-алкоксігрупи); бензоїльною групою, карбамоїльною групою, яка (Еаb15) фенілкарбамоїльну групу (яка може може мати С1-6 алкільну групу у ролі замісника, бути заміщена у фенільному кільці принаймні або ціаногрупою); однією групою, обраною з-поміж атома галогену, (Еаb3) С3-8-циклоалкільну гр упу; галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Еаb4) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6бути заміщена у фенільному кільці принаймні алкоксігрупи); однією групою, обраною з атому галогену, (Еаb16) бензофурилзаміщену C1-6ціаногрупи, фенільної групи, нітрогрупи, C1-6алкоксікарбонільну груп у, яка може бути заміщена алкілтіогрупи, C1-6-алкілсульфонільноїгрупи, у бензофурановому кільці принаймні одним феніл-С1-6-алкоксігрупи, С2-6-алканоїлоксігрупи, атомом галогену; галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Еаb17) бензотієніл-С1-6-алкоксікарбонільну групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6груп у (яка може бути заміщена у алкоксігрупи та 1,2,3-тіадіазолільної групи); бензотіофеновому кільці принаймні однією групою, (Еаb5) С2-6-алкенільну гр упу; обраною з-поміж атома галогену, (Еаb6) фенільну групу (яка може бути галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної заміщена у фенільному кільці принаймні однією групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групою, обраною з атому галогену, ціаногрупи, алкоксігрупи у ролі замісника); галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Еаb18) нафтилзаміщену C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксікарбонільну груп у; алкоксігрупи); (Еаb7) C1-6-алканоїльну групу; 35 80839 36 (Еаb19) піриділзаміщену C1-6(Ес3) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну груп у (яка алкоксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена може бути заміщена у фенільному кільці у піридиновому кільці принаймні одним атомом принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену у ролі замісника); галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаb20) фурилзаміщену C1-6алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної алкоксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена C1-6-алкоксігрупи) у фурановому кільці принаймні однією нітрогрупою Ε14) піридільну груп у у ролі замісника); Ε15) групу, представлену наступною (Еаb21) тієнілзаміщену C1-6загальною формулою (Ее): алкоксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена у тіофеновому кільці принаймні одним атомом галогену у ролі замісника); (Еаb22) тіазолілзаміщену C1-6алкоксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена у тіазольному кільці принаймні однією групою, де R46 представляє фенільну групу (яка може обраною з-поміж C1-6-алкільної групи та фенільної бути заміщена у фенільному кільці принаймні групи (яка може бути заміщена у фенільному кільці однією групою, обраною з-поміж атому галогену, принаймні одною галогензаміщеною або галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної незаміщеною C1-6-алкільною групою); групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаb23) тетразолілзаміщену C1-6алкоксігрупи), феніл-С1-6-алкільну групу (яка може алкоксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена бути заміщена у фенільному кільці принаймні у тетразольному кільці принаймні однією групою, однією групою, обраною з-поміж атома галогену, обраною з-поміж С1-6-алкільної групи та фенільної галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи (яка може бути заміщена у фенільному кільці групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні одним атомом галогену у ролі алкоксігрупи), феніл-С1-6-алкоксікарбонільну гр упу замісника); (яка може бути заміщена у фенільному кільці (Еаb24) 2,3-дігідро-1Н-інденілоксікарбонільну принаймні однією групою, обраною з-поміж атому груп у; галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6(Еаb25) адамантанзаміщену C1-6алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної алкоксікарбонільну груп у; C1-6-алкоксігрупи), або С1-6-алкоксікарбонільну (Еаb26) феніл-С1-6-алкінілоксікарбонільну груп у груп у; Ε16) феноксігрупу (яка може бути заміщена у (Еаb27) фенілтіо-С1-6-алкоксікарбонільну фенільному кільці принаймні однією групою, груп у; обраною з-поміж атома галогену, (Еаb28) феніл-С1-6-алкоксізаміщену C1-6галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної алкоксікарбонільну груп у; групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Еаb29) С2-6-алкенілоксікарбонільну груп у; алкоксігрупи) (Еаb30) С2-6-алкінілоксікарбонільну груп у; Ε17) бензоїльну груп у (яка може бути (Еаb31) С3-8-циклоалкілзаміщену C1-6заміщена у бензольному кільці принаймні однією алкоксікарбонільну груп у; групою, обраною з-поміж атома галогену, (Еаb32) бензоїлзаміщену C1-6галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної алкоксікарбонільну груп у; групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6Ε12) групу, представлену наступною алкоксігрупи) Ε18) 8-азабіцикло[3,2,1]октильна загальною формулою (Еb): група, яка може бути заміщена у 8-азабіцикло [3,2,1]октановому кільці принаймні одною феноксігрупою (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної де пунктир означає, що зв'язок може бути групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6подвійним, a R16 має ті самі значення, що R 15 алкоксігрупи у ролі замісника) Ε13) групу, представлену наступною Ε19) групу, представлену наступною загальною формулою (Ес): загальною формулою (Ef): -CH=N-NR 47R48 (Ef) де R47 та R48 однакові або різні і представляють атом водню, C1-6-алкільну гр упу, фенільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, де R17 представляє: обраною з-поміж атома галогену, (Ee1) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної бути заміщена у фенільному кільці принаймні групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6однією групою, обраною з-поміж атома галогену, алкоксігрупи) або піридільну групу (яка може бути галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної заміщена у піридиновому кільці принаймні одною групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6галогензаміщеною або незаміщеною C1-6алкоксігрупи) алкільною групою у ролі замісника), причому R47 та (Ес2) C1-6-алкоксікарбонільну груп у 37 80839 38 R48 можуть пов'язуватися між собою разом з групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6сусідніми атомами азоту, утворюючи 5-7-членне алкоксігрупи) та C1-6-алкільної групи, у ролі насичене гетероциклічне кільце, яке може бути замісника; заміщене у гетероциклі принаймні однією F4) феноксі-С1-6-алкільної групи (яка може фенільною групою (яка може бути заміщена у бути заміщена у фенільному кільці принаймні фенільному кільці принаймні однією групою, однією групою, обраною з-поміж атома галогену, обраною з-поміж атому галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи) алкоксігрупи) у ролі замісника; F5) аміно-С1-6-алкільну групу (яка може бути E20) феніл-С1-6-алкоксігрупу (яка може бути заміщена у аміногрупі принаймні однією групою, заміщена у фенільному кільці принаймні однією обраною з-поміж C1-6-алкільної групи, C1-6групою, обраною з-поміж атома галогену, алкоксікарбонільної групи та фенільної групи, яка галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної може бути заміщена у фенільному кільці групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж атома алкоксігрупи) галогену та галогензаміщеної або незаміщеної C1Е21) амінозаміщену С2-6-алкенільну груп у 6-алкільної групи (яка може бути заміщена в аміногрупі принаймні F6) фенільну груп у (яка може бути заміщена у однією групою, обраною з-поміж C1-6-алкільної фенільному кільці принаймні однією групою, групи та фенільної групи (яка може бути заміщена обраною з-поміж атому галогену, феноксігрупи у фенільному кільці принаймні однією групою, (яка може бути заміщена у фенільному кільці обраною з-поміж атома галогену, принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної алкоксігрупи) C1-6-алкоксігрупи) та C1-6-алкоксікарбонільної Е22) оксазолідинільну гр упу (яка може бути групи заміщена у оксазлідиновому кільці принаймні F7) C1-6-алкоксікарбонільну гр упу однією оксогрупою у ролі замісника); F8) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну групу (яка Група, представлена наступною загальною може бути заміщена у фенільному кільці формулою (F): принаймні однією групою, обраною з-поміж атома -NR19R20 (F) галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6де R19 та R20 різні або однакові і алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної представляють: C1-6-алкоксігрупи) F1) атом водню F9) груп у, представлену наступною загальною F2) С1-С6 алкільну груп у формулою (Fa): F3) феніл-С1-6-алкільну групу, яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж феноксігрупи (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, де R21 представляє C1-6-алкоксікарбонільну галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної груп у, феніл-С1-6-алкоксікарбонільну групу (яка групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6може бути заміщена у фенільному кільці алкоксігрупи), атому галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи, принаймні однією групою, обраною з-поміж атому галогензаміщеної або незаміщеної C1-6галогену, ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, алкоксігрупи; аміногрупи, яка може мати принаймні галогензаміщеної або незаміщеної C1-6одну груп у, обрану з-поміж C1-6-алкільної групи та алкоксігрупи), феніл-С1-6-алкільну груп у феніл-C1феніл-С1-6-алкільної групи (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією 6-алкоксікарбонільну групу (яка може бути групою, обраною з-поміж атому галогену, заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену та галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групи) або фенільну груп у (яка може бути алкоксігрупи); піперазинільної групи (яка може бути заміщена у піперазиновому кільці принаймні заміщена у фенільному кільці принаймні однією однією феніл-С1-6-алкільною групою (яка може групою, обраною з-поміж атому галогену, ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1бути заміщена у фенільному кільці принаймні 6-алкільної групи, галогензаміщеної або однією групою, обраною з-поміж атому галогену, незаміщеної C1-6-алкоксігрупи); галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6F10) 1-заміщену-4-піперидільну груп у алкоксігрупи) у ролі замісника); піперидільної групи загальної формули (Fb) (яка може бути заміщена у піперазиновому кільці принаймні однією аміногрупою, яка може мати груп у, обрану з-поміж фенільної групи (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атому галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної 39 80839 40 де R22 представляє C1-6-алкоксікарбонільну обраною з-поміж атому галогену, груп у, феніл-С1-6-алкоксікарбонільну групу (яка галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної може бути заміщена у фенільному кільці групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж атому алкоксігрупи) та С1 -6-алкільної групи галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Fc4) феніл-С1-6-алкоксігрупу (яка може бути алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної заміщена у фенільному кільці принаймні однією C1-6-алкоксігрупи) або фенільну групу (яка може групою, обраною з-поміж атома галогену, бути заміщена у фенільному кільці принаймні галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної однією групою, обраною з-поміж атома галогену, групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1алкоксігрупи) 6-алкільної групи, галогензаміщеної або (Fc5) біфеніліл-С1-6-алкоксігрупу незаміщеної C1-6-алкоксігрупи) (Fc6) феніл-С1-6-алкенілоксігрупу, яка може F11) піпериділ-С1-6-алкільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні мати принаймні одну феноксігрупу (яка може мати одним атомом галогену принаймні одну галогензаміщену або незаміщену (Fc7) феноксігрупу (яка може бути заміщена у C1-6-алкільну групу у ролі замісника) у ролі фенільному кільці принаймні однією групою, замісника) обраною з-поміж атома галогену, ціаногрупи, F12) Крім того, R19 та R20 можуть галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної пов'язуватися між собою разом з сусідніми групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6атомами азоту прямо або через гетероатоми або алкоксігрупи) атоми вуглецю, утворюючи гетероциклічне кільце, (Fc8) бензоїльну груп у (яка може бути представлене формулами (F12-1)-(F12-10) далі: заміщена у бензольному кільці принаймні однією (F12-1) група, представлена наступною групою, обраною з-поміж атома галогену, формулою (Fc) галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи) (Fc9) C1-6-алкоксікарбонільну гр упу (Fc10) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну груп у (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією галогензаміщеною або де пунктир означає, що зв'язок може бути незаміщеною С1-6-алкоксігрупою) подвійним, a R представляє: (Fc11) феніл-С1-6-алкоксікарбамоїльну групу, (Fc1) C1-6-алкільну груп у якій принаймні один атом галогену у фенільному (Fc2) феніл-С1-6-алкільну групу (яка може кільці може бути заміщений бути заміщена у фенільному кільці принаймні (Fc12) фенілкарбамоїльну групу (яка може однією групою, обраною з-поміж атома галогену, бути заміщена у фенільному кільці принаймні галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної однією групою, обраною з-поміж атома галогену, групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної алкоксігрупи) групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Fc3) фенільну груп у (яка може бути заміщена алкоксігрупи) у фенільному кільці принаймні однією групою, (Fc13) фенілтіогрупу (яка може бути заміщена обраною з-поміж атому галогену, у фенільному кільці принаймні однією галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної галогензаміщеною або незаміщеною C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупою) алкоксігрупи; аміногрупи, яка може мати у ролі (Fc14) фенілсульфоксид (який може бути замісника групу, обрану з-поміж С1-6 алкільної заміщений у фенільному кільці принаймні однією групи та феніл-С1-6-алкільної групи (яка може галогензаміщеною або незаміщеною C1-6бути заміщена у фенільному кільці принаймні алкоксігрупою) однією групою, обраною з-поміж атома галогену, (Fc15) піриділ-С1-6-алкоксігрупу галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fc16) група, представлена наступною групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6формулою (Fca) алкоксігрупи); феноксігрупи (яка може бути -C(C=O)o-NR 24R25 (Fca) заміщена у фенільному кільці принаймні однією де о має значення, наведені вище, a R 24 та R25 групою, обраною з-поміж атому галогену, кожний представляють: галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fca1) атом водню; групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Fca2) C1-6-алкільну групу; алкоксігрупи), феніл-С1-6-алкоксігрупи (яка може (Fca3) феніл-С1-6-алкільну груп у (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атому галогену, однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи) та піперидільної групи (яка може алкоксігрупи); мати у піперидиновому кільці у ролі замісника (Fca4) фенільну груп у (яка може бути принаймні одну аміногрупу, яка може мати заміщена у фенільному кільці принаймні однією принаймні одну групу, обрану з-поміж феніл-С1-6групою, обраною з-поміж атома галогену, алкільної групи (яка може бути заміщена у ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1фенільному кільці принаймні однією групою, 41 80839 42 6-алкільної групи, галогензаміщеної або (F12-2) 4-заміщена-1-піперазинільна група, незаміщеної C1-6-алкоксігрупи), представлена наступною загальною формулою (Fca5) C1-6-алканоїльну гр упу; (Fd): (Fca6) феніл-С2-6-алканоїльну гр упу, яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні одним атомом галогену; (Fca7) бензоїльну груп у (яка може бути заміщена у бензольному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, де R26 представляє: галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної (Fd1) атом водню групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Fd2) C1-6-алкільну групу алкоксігрупи); (Fd3) С3-8-циклоалкільну груп у (Fca8) C1-6-алкоксікарбонільну груп у; (Fd4) С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкільну груп у (Fca9) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну груп у (Fd5) С1-6-алкоксікарбоніл-С1-6-алкільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці (Fd6) феніл-С2-6-алкенільну груп у принаймні однією групою, обраною з-поміж атома (Fd7) феніл-С1-6-алкільну груп у (яка може галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6бути заміщена у фенільному кільці 1-3 групами, алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної обраними з-поміж атома галогену, ціаногрупи, C1-6-алкоксігрупи) галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної (Fca10) фенілкарбамоїльну групу (яка може групи, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6бути заміщена у фенільному кільці принаймні алкоксігрупи, аміногрупи, яка може мати C1-6однією галогензаміщеною або незаміщеною C1-6алкільну груп у у ролі замісника, С1-6алкільною групою) алкоксікарбонільної групи, феноксігрупи, феніл(Fca11) піпериділоксікарбонільну групу, яка С1-6-алкільної групи, імідазолільної групи та може бути заміщена у піперидиновому кільці піперидільної групи принаймні одною фенільною групою (яка може (Fd8) біфеніл-С1-6-алкільну групу (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією галогензаміщеною або незаміщеною C1-6однією групою, обраною з-поміж атома галогену, алкільною групою) у ролі замісника галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fca12) R 24Ta R25 можуть утворювати 5-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6членне насичене гетероциклічне кільце через алкоксігрупи та аміногрупи, яка може мати C1-6сусідні атоми азоту, яке може бути заміщене у алкільну гр упу у ролі замісника) гетероциклі принаймні одною групою, обраною з(Fd9) нафтил-С1-6-алкільну груп у поміж C1-6-алкоксікарбамоїльної групи, (Fd10) фенільну гр упу (яка може бути бензоїльної групи (яка може бути заміщена у заміщена у фенільному кільці принаймні однією бензольному кільці принаймні однією групою, групою, обраною з-поміж атому галогену, обраною з-поміж атома галогену, ціаногрупи, аміногрупи, яка може мати C1-6галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної алкільну гр упу у ролі замісника, галогензаміщеної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6або незаміщеної C1-6-алкільної групи, алкоксігрупи), фенілоксігрупи (яка може бути галогензаміщеної або незаміщеної C1-6заміщена у фенільному кільці принаймні однією алкоксігрупи; C1-6-алкоксікарбонільної групи, групою, обраною з-поміж атому галогену, карбоксильної групи, феноксігрупи (яка може бути галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної заміщена у фенільному кільці принаймні однією групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групою, обраною з-поміж атома галогену, алкоксігрупи), феніл-С1-6-алкільної групи (яка галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної може бути заміщена у фенільному кільці групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж атому алкоксігрупи); аміно-С1-6-алкільної групи (яка галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6може мати в аміногрупі принаймні одну гр упу, алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної обрану з-поміж фенільної групи (яка може бути C1-6-алкоксігрупи), феніл-С1-6заміщена у фенільному кільці принаймні однією алкоксікарбонільної групи (яка може бути групою, обраною з-поміж атому галогену, заміщена у фенільному кільці принаймні однією галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групою, обраною з-поміж атому галогену, групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної алкоксігрупи) та феніл-С1-6-алкоксігрупи (яка групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6може бути заміщена у фенільному кільці алкоксігрупи), феніл-С2-6-алкенільної групи (яка принаймні однією групою, обраною з-поміж атому може бути заміщена у фенільному кільці галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж атому алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6C1-6-алкоксігрупи) алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної (Fd11) біфенільну груп у (яка може бути C1-6-алкоксігрупи) та фенільної групи (яка може заміщена у фенільному кільці принаймні однією бути заміщена у фенільному кільці принаймні галогензаміщеною або незаміщеною C1-6однією групою, обраною з-поміж атому галогену, алкільною групою) галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fd12) аміногрупу, де аміногрупа заміщена C1групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-66-алкоксікарбонільною групою, феніл-С1-6алкоксігрупи) алкіламіногрупою (яка може бути заміщена у 43 80839 44 фенільному кільці принаймні однією (Fd33) феніл-С2-6-алкенілкарбонільну групу, галогензаміщеною або незаміщеною C1-6де атом галогену у фенільному кільці може бути алкільною групою) або феніламіногрупою (яка заміщений може бути заміщена у фенільному кільці (Fd34) феніл-С1-6-алкілсульфонільну гр упу, де принаймні однією групою, обраною з-поміж атом галогену у фенільному кільці може бути галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної заміщений групи та атому галогену) (Fd35) бензолсульфонільну групу (яка може (Fd13) бензоїл-С1-6-алкільну груп у (яка може бути заміщена у бензольному кільці принаймні мати у бензольному кільці принаймні один атом однією групою, обраною з-поміж атома галогену та галогену у ролі замісника) C1-6-алкільної групи) (Fd14) фенілкарбамоїл-С1-6-алкільну груп у (Fd36) групу, представлену наступною (яка може бути заміщена у фенільному кільці формулою (Fda): принаймні однією галогензаміщеною або -COOR 27 (Fda) незаміщеною C1-6-алкільною групою) де R27 представляє: (Fd15) тіазоліл-С1-6-алкільну групу (яка може (Fda1) галогензаміщену або незаміщену C1-8бути заміщена у тіазольному кільці принаймні алкільну гр упу однією групою, обраною з-поміж галогензаміщеної (Fda2) С3-8-циклоалкільну груп у або незаміщеної фенільної групи та C1-6-алкільної (Fda3) С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкільну гр упу групи) (Fda4) C1-6-алкоксі-С1-6-алкільну груп у (Fd16) оксазоліл-С1-6-алкільну гр упу (яка (Fda5) аміно-С1-6-алкільну групу, яка може може бути заміщена у оксазольному кільці мати C1-6-алкільну груп у принаймні однією групою, обраною з-поміж (Fda6) групу, представлену наступною галогензаміщеної або незаміщеної фенільної загальною формулою (Fdb): групи та C1-6-алкільної групи) (Fd17) індоліл-С1-6-алкільну груп у (Fd18) фурил-С1-6-алкільну груп у (яка може бути заміщена у фурановому кільці принаймні однією галогензаміщеною або незаміщеною де R28, R 29 тa R30 представляють атом водню, фенільною групою) C1-6-алкільнугрупу або фенільну груп у (яка може (Fd19) імідазоліл-С1-6-алкільну гр упу (яка бути заміщена у фенільному кільці принаймні може бути заміщена у імідазольному кільці однією групою, обраною з-поміж атома галогену, фенільною групою) галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fd20) хіноліл-С1-6-алкільну груп у групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Fd21) тетразолільну групу (яка може бути алкоксігрупи) відповідно; заміщена у тетразольному кільці фенільною (Fda7) феніл-С1-6-алкільну груп у (яка може групою) бути заміщена у фенільному кільці 1-5 групами, (Fd22) піримідільну груп у, яка може бути обраними з-поміж атома галогену, заміщена фенільною групою галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної (Fd23) піридільну груп у групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(Fd24) бензоксазолільну груп у алкоксігрупи, галогензаміщеної або незаміщеної (Fd25) бензотіазолільну груп у C1-6-алкілтіогрупи, феніл-С1-6-алкоксігрупи, (Fd26) бензоксазоліл-С1-6-алкільну групу (яка гідроксігрупи, С1-6-алкілсульфінільної групи, може мати у бензоксазольному кільці принаймні ціаногрупи, C1-6-алканоїільної групи, бензоїльної одну оксогрупу у ролі замісника) групи, феніл-C1-6-алкільної групи, яка може мати (Fd27) феноксі-С2-6-алканоїльну групу, яка C1-6-алкоксігрупу в алкільній частині, аміногрупу, може бути заміщена у фенільному кільці атомом нітрогрупу, карбамоїльну груп у, C1-6галогену алкіламіногрупу, C1-6-алкоксікарбонільну групу, (Fd28) фенілтіо-С2-6-алканоїльну груп у, яка C1-6-алкіламінкарбонільну груп у, C1-6може бути заміщена у фенільному кільці атомом алкоксікарбоніламіногрупу, три-С1-6галогену алкілсилоксігрупу, піролільну гр упу, (Fd29) феніл-С2-6-алканоїльну гр упу (яка тетрагідропіранілоксігрупу та імідазолільну гр упу може бути заміщена у фенільному кільці (Fda8) біфеніліл-С1-6-алкільну гр упу принаймні однією групою, обраною з-поміж атома (Fda9) бензгідрильну групу (яка може бути галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6заміщена у бензольному кільці принаймні одною алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної групою, обраною з-поміж атома галогену, C1-6-алкоксігрупи) трифторметильної групи та трифторметоксігрупи (Fd30) бензоїльну груп у (яка може бути (Fda10) феноксі-С1-6-алкільну груп у (яка може заміщена у бензольному кільці принаймні однією бути заміщена у фенільному кільці принаймні групою, обраною з-поміж атома галогену, однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи та аміногрупи, яка може мати C1-6алкоксігрупи) алкільну гр упу у ролі замісника) (Fda11) феніл-С2-6-алкінільну груп у (яка може (Fd31) біфенілкарбонільну гр упу бути заміщена у фенільному кільці принаймні (Fd32) піриділкарбонільну гр упу 45 80839 46 однією галогензаміщеною або незаміщеною C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж атома алкільною групою у ролі замісника) галогену та галогензаміщеної або незаміщеної C1(Fda12) піриділ-С1-6-алкільну гр упу 6-алкоксігрупи) (Fda13) групу, представлену наступною (Fda26) тієніл-С1-6-алкільну групу, яка може загальною формулою (Fdc): бути заміщена у тіофеновому кільці атомом галогену (Fda27) бензотіазоліл-1-6-алкільну гр упу (Fda28) бензофурил-1-6-алкільну груп у, яка може бути заміщена у бензофурановому кільці атомом галогену де R31 представляє фенільну групу (яка може (Fda29) індолініл-С1-6-алкільну груп у (яка бути заміщена у фенільному кільці принаймні може бути заміщена у індоліновому кільці однією групою, обраною з-поміж атому галогену, принаймні однією групою, обраною з-поміж C1-6ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1алкільної групи та оксогрупи) 6-алкільної групи, галогензаміщеної або (Fda30) бензоксазоліл-С1-6-алкільну груп у незаміщеної C1-6-алкоксігрупи); феніл-С1-6(яка може бути заміщена у бензоксазольному алкільну гр упу (яка може бути заміщена у кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж фенільному кільці принаймні однією групою, атома галогену, C1-6-алкільної групи та оксогрупи) обраною з-поміж атома галогену, (Fda31) хроменил-С1-6-алкільну групу галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fda32) 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл-С1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкільну гр уп у, яка може бути заміщена у алкоксігрупи) або бензоїльну груп у (яка може бути хіноліновому кільці принаймні однією групою, заміщена у бензольному кільці принаймні однією обраною з-поміж C1-6-алкільної групи та групою, обраною з-поміж атому галогену, оксогрупи) галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Fda33) тіазоліл-С1-6-алкільну груп у (яка може групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6бути заміщена у тіазольному кільці принаймні алкоксігрупи) однією групою, обраною з-поміж атома галогену, (Fda14) піперидин-С1-6-алкільну групу (яка галогензаміщеної або незаміщеної фенільної може бути заміщена у піперидиновому кільці групи та C1-6-алкільної групи) феноксігрупою, яка може мати у фенільному кільці (Fda34) тетразоліл-С1-6-алкільну групу (яка принаймні одну заміщену або незаміщену алкільну може бути заміщена у тетразольному кільці груп у у ролі замісника) принаймні однією групою, обраною з-поміж (Fda15) аміно-С1-6-алкільну груп у, яка може галогензаміщеної або незаміщеної фенільної мати у ролі замісника принаймні одну гр упу, групи та C1-6-алкільної групи) обрану з-поміж C1-6-алкільної групи та фенільної (Fd37) групу, представлену наступною групи, яка може мати у фенільному кільці формулою (Fe): принаймні одну заміщену або незаміщену C1-6-Z-NR32R33 (Fe) алкоксігрупу у ролі замісника де Ζ представляє -С=О або -C=S, a R 32 та R33 (Fda16) 1,2,3,6-тетрагідропіриділ-С1-6однакові або різні й представляють: алкільну груп у, яка може бути заміщена у 1,2,3,6(Fe1) атом водню тетрагідропіридиновому кільці принаймні однією (Fe2) C1-6-алкільну групу фенільною групою, яка може мати у фенільному (Fe3) С3-8-циклоалкільну груп у кільці принаймні одну заміщену або незаміщену (Fe4) феніл-С1-6-алкільну груп у (яка може C1-6-алкоксігрупу у ролі замісника бути заміщена у фенільному кільці принаймні (Fda17) нафтил-С1-6-алкільну гр упу однією групою, обраною з-поміж атома галогену, (Fda18) флуореніл-С1-6-алкільну гр упу ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1(Fda19) піриділ-С1-6-алкільну гр упу 6-алкільної групи, галогензаміщеної або (Fda20) фурил-С1-6-алкільну групу (яка може незаміщеної C1-6-алкоксігрупи) бути заміщена у фурановому кільці (Fe5) феніл-С2-6-алкенільну групу (яка може галогензаміщеною або незаміщеною фенільною бути заміщена у фенільному кільці принаймні групою) однією групою, обраною з-поміж атома галогену, (Fda21) тієніл-С1-6-алкільну гр упу ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1(Fda22) оксазоліл-С1-6-алкільну групу (яка 6-алкільної групи, галогензаміщеної або може бути заміщена у оксазольному кільці атомом незаміщеної C1-6-алкоксігрупи) галогену або галогензаміщеною або незаміщеною (Fe6) фенільну групу (яка може бути заміщена фенільною групою) у фенільному кільці принаймні однією групою, (Fda23) оксадіазоліл-С1-6-алкільну груп у (яка обраною з-поміж атома галогену, ціаногрупи, може бути заміщена у оксадіазольному кільці галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної галогензаміщеною або незаміщеною фенільною групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6групою) алкоксігрупи) (Fda24) піразоліл-С1-6-алкільну групу (яка (Fe7) R 32 та R33 можуть пов'язуватися між може бути заміщена у піразольному кільці собою разом із сусідніми атомами азоту через інші галогензаміщеною або незаміщеною фенільною атоми вуглецю, утворюючи піперидинове або групою) 1,2,3,6-тетрагідропіридинове кільце може бути (Fda25) бензотієніл-С1-6-алкільну груп у (яка заміщене у піперидиновому або 1,2,3,6може бути заміщена у бензотіофеновому кільці тетрагідропіридиновому циклі фенільною групою, 47 80839 48 яка може бути заміщена принаймні однією групою, тієнільної групи, бензофурильної групи, обраною з-поміж атома галогену та піперазинільної групи (яка може бути заміщена у галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної піперазиновому кільці принаймні однією групою, групи обраною з-поміж C1-6-алкільної групи, феніл-С1-6(Fd38) групу, представлену наступною алкільної групи та бензоїльної групи, яка може формулою (Ff) мати принаймні одну C1-6-алкільну групу у ролі замісника); хінолільної групи, яка може бути заміщена у хіноліновому кільці принаймні одною групою, обраною з-поміж C1-6-алкоксігрупи та оксогрупи; піпериділкарбонільної групи, яка може бути заміщена у піридиновому кільці де R34 представляє атом водню або C1-6карбостирільною групою, та триазолільної групи) нижчу алкільну гр упу, a R35 представляє: (Ff5) нафтильну груп у, яка може бути (Ff1) С3-8-циклоалкільну груп у заміщена у нафталіновому кільці принаймні (Ff2) С3-8-циклоалкенільну груп у однією групою, обраною з-поміж атома галогену, (Ff3) груп у, представлену наступною галогензаміщеної або незаміщеної С1-6загальною формулою (Ffa): алкоксігрупи та аміногрупи, що може мати C1-6алкільну гр упу у ролі замісника (Ff6) біфенілільну груп у (яка може бути заміщена у біфенілільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атома галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-9-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-636 37 38 де R , R та R кожний представляють атом алкоксігрупи) водню, C1-6-алкільну груп у, фенільну групу (яка (Ff7) флуоренільну груп у; піренільну груп у може бути заміщена у фенільному кільці (Ff8) бензофурильну групу (яка може бути принаймні 1-5 групами, обраними з-поміж атома заміщена у бензофурановому кільці принаймні галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6однією групою, обраною з-поміж атома галогену, алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної C1-6-алкоксігрупи, C1-4-алкілендіоксігрупи, С1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкілсульфонільної групи, галогензаміщеної або алкоксігрупи) незаміщеної C1-6-алкілтіогрупи, нітрогрупи та (Ff9) бензотієнільну гр упу (яка може бути аміногрупи, яка може мати 1-6-алканоїльну груп у у заміщена у бензотіофеновому кільці принаймні ролі замісника; бензофурильну гр упу (яка може однією групою, обраною з-поміж атома галогену, бути заміщена у бензофурановому кільці галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної принаймні однією групою, обраною з-поміж атому групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6галогену, галогензаміщеної або незаміщеної С1-6алкоксігрупи) алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної (Ff10) піридільну групу (яка може бути C1-6-алкоксігрупи); фурильну групу (яка може бути заміщена у піридиновому кільці принаймні однією заміщена у фурановому кільці фенільною групою, групою, обраною з-поміж атому галогену, яка може мати атом галогену у ролі замісника) або галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної тіазолільну групу (яка може бути заміщена у групи, фенільної групи (яка може бути заміщена у тіазольному кільці фенільною групою, яка може фенільному кільці принаймні однією групою, мати атом галогену у ролі замісника) обраною з-поміж атома галогену, (Ff4) фенільну групу (яка може бути заміщена галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної у фенільному кільці принаймні однією групою, групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6обраною з-поміж атома галогену, алкоксігрупи), фурильної групи або тієнільної галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної групи) групи, СЗ-8-циклоалкільної групи, гідроксильної (Ff11) фурильну гр упу (яка може бути групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-8заміщена у фурановому кільці 1-3 групами, алкоксігрупи; С3-8-циклоалкоксігрупи, C1-4обраними з-поміж C1-6-алкільної групи, нітрогрупи алкілендіоксігрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, фенілта фенільної групи (яка може бути заміщена у С2-6-алкенільної групи, С2-6-алканоїлоксігрупи, фенільному кільці принаймні однією групою, аміногрупи, яка може мати С 1-6-алканоїльну обраною з-поміж атома галогену, груп у у ролі замісника, С1-6галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної алкілсульфоніламіногрупи, феніл-С1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи, феноксігрупи, аміногрупи, що має алкоксігрупи та нітрогрупи) принаймні одну C1-6-алкільну гр упу у ролі (Ff12) бензотіазольну груп у (яка може мати у замісника; аміногрупи, що має принаймні одну бензотіазольному кільці принаймні одну фенільну фенільну групу у ролі замісника; аміно-С1-6груп у, яка може мати у фенільному кільці C1-6алкоксігрупи, що має принаймні одну C1-6алкоксігрупу у ролі замісника) алкільну груп у у ролі замісника; C1-6(Ff13) тієнільну груп у (яка може бути заміщена алкоксікарбонільної групи, С1-6-алкоксікарбонілу тіофеновому кільці принаймні однією групою, С1-6-алкоксігрупи, C1-6-алкілтіогрупи, піролільної обраною з атому галогену, нітрогр упи, C1-6групи, імідазоїльної груп, піперидільної групи, алкільної групи, піразолільної групи, яка може бути морфолінової групи, піролідинільної групи, заміщена у піразольному кільці принаймні однією 49 80839 50 галогензаміщеною або незаміщеною C1-6групою, обраною з-поміж атому галогену, алкільною групою у ролі замісника, та тієнільною ціаногрупи, галогензаміщеної або незаміщеної C1групою, яка може мати атом галогену у тієнільному 6-алкільної групи, галогензаміщеної або кільці) незаміщеної C1-6-алкоксігрупи), феніл-С1-6(Ff14) індолільну гр упу (яка може бути алкільну гр упу (яка може бути заміщена у заміщена у індольному кільці принаймні однією фенільному кільці принаймні однією групою, групою, обраною з-поміж фенілсульфонільної обраною з-поміж атому галогену, ціаногрупи, групи, яка може мати C1-6-алкільну групу у ролі галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної замісника, феніл-С1-6-алкільної групи, C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксікарбонільної групи та фенільної групи) алкоксігрупи), феніл-С1,6-алкоксікарбонільну групу (Ff15) піролільну групу (яка може бути фенільну групу (яка може бути заміщена у заміщена у пірольному кільці принаймні однією фенільному кільці принаймні однією групою, групою, обраною з-поміж фенільної групи, яка обраною з-поміж атому галогену, ціаногрупи, маже бути заміщена принаймні однією галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної галогензаміщеною або незаміщеною C1-6групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкільною групою, та C1-6-алкільної групи) алкоксігрупи) або феніл-С2,6-алкенільну групу (Ff16) кумарильну груп у фенільну групу (яка може бути заміщена у (Ff17) бензімідазолільну груп у (яка може мати фенільному кільці принаймні однією групою, у бензімідазольному кільці принаймні одну обраною з-поміж атому галогену, ціаногрупи, тієнільну гр упу у ролі замісника) галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (Ff18) оксазолільну групу (яка може мати у групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6оксазольному кільці принаймні один атом водню у алкоксігрупи) ролі замісника) (F12-3) морфолінову гр упу (Ff19) тіазолільну груп у (яка може бути (F12-4) імідазолільну груп у заміщена у тіазольному кільці принаймні однією (F12-5) 1,4-діоксаазаспіро[4,5]децильну груп у фенільною групою, обраною з-поміж атома (яка може бути заміщена у 1,4галогену, нітрогрупи та фенільної групи) діоксаазаспіро[4,5]декановому кільці принаймні (Ff20) хінолільну груп у однією оксогрупою у ролі замісника) (Ff21) 3,4-дігідрокарбостирільну груп у (яка (F12-6) гомопіперазинільну групу (яка може може бути заміщена у 3,4-дігідрокарбостирільному бути заміщена у гомопіперазинільному кільці кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж принаймні однією групою, обраною з-поміж С1-6С1-6-алкоксігрупи, C1-6-алкільної групи та фенілалкоксікарбонільної групи, феніл-СІ-6С1-6-алкоксігрупи) та карбостирільну гр упу (яка алкоксікарбонільної групи та фенілзаміщеної або може бути заміщена у карбостирїльному кільці незаміщеної фенільної групи у ролі замісника) принаймні однією групою, обраною з-поміж C1-6(F12-7) піперазинільну групу (яка може бути алкоксігрупи, C1-6-алкільної групи та феніл-С1-6заміщена у піперазиновому кільці принаймні алкоксігрупи) однією групою, обраною з-поміж оксогрупи, C1-6(Ff22) імідазо[2,1-b]тіазолільну гр упу алкільної групи та феніл-С1-6-алкільної групи (яка (Ff23) імідазо[2,1-а]піриділільну груп у може бути заміщена у фенільному кільці (Ff24) хроманільну груп у (яка може бути принаймні однією галогензаміщеної або заміщена у хромановому кільці принаймні одною незаміщеної C1-6-алкільною групою) C1-6-алкільною групою) (F12-8) піперидільну гр упу (яка може бути (Ff25) 2,3-дігідробензофурильну гр уп у заміщена у піперидиновому кільці принаймні (Fd39) групу, представлену наступною однією оксогрупою у ролі замісника) формулою (Ffb) (F12-9) піролідинільну гр упу (яка може бути заміщена у піролідиновому кільці принаймні однією C1-6-алкільною групою, яка може мати галогензаміщену або незаміщену C1-6алкоксігрупу у ролі замісника) (F12-10) ізоіндолінільну груп у де R34 представляє: C1-6-алкоксікарбонільну F13) більш того, R19 та R20 можуть груп у, фенільну груп у (яка може бути заміщена у пов'язуватися між собою разом із сусідніми фенільному кільці принаймні однією групою, атомами азоту прямо або через гетероатоми, обраною з-поміж атому галогену, утворюючи циклічний імід або амід за варіантами галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної (F13-1)-(F13-11), що наведені нижче: групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6(F13-1) сукцинімідну гр упу алкоксігрупи), амінозаміщену C1-6-алкільну групу, (F13-2) оксазолідинільну груп у (яка може бути яка може мати у амінній групі груп у, обрану ззаміщена у оксазолідиновому кільці принаймні поміж фенільної групи (яка може бути заміщена у однією оксогрупою у ролі замісника) фенільному кільці принаймні однією групою, (F13-3) бензо-1,3-оксазолідинільну групу (яка обраною з-поміж атома галогену, ціаногрупи, може бути заміщена у бензо-1,3-оксазолідиновому галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6оксогрупи, атому галогену та фенільної групи, у алкоксігрупи) та 1-6-алкільної групи, у ролі ролі замісника) замісника; бензоїльну групу (яка може бути (F13-4) імідазолідинільною групою (яка може заміщена у бензольному кільці принаймні однією бути заміщена у імідазолідиновому кільці 51 80839 52 принаймні однією групою, обраною з-поміж оксогрупи, феніл-С1-6-алкільної групи (яка може бути заміщена у фенільному кільці 1-3 групами, обраними з-поміж атома галогену та C1-6алкоксігрупи), та фенільної групи) (F13-5) бензімідазолідинільною групою (яка де R40 представляє C1-6-алкільну групу або може бути заміщена у бензімідазолідиновому галогензаміщену або незаміщену фенільну гр упу кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж спірокільцева група, представлена наступною оксогрупи, атому галогену, галогензаміщеної або загальною формулою (Н): незаміщеної C1-6-алкільної групи, аміногрупи, яка може мати C1-6-алкільну групу у ролі замісника, C1-6-алкоксікарбонільної групи та піперидільної групи (яка може бути заміщена у піперидиновому кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж C1-6-алкільної групи, фенільної групи, де у де R41 представляє: фенільному кільці можуть бути заміщені 1-3 атоми Н1) атом водню, галогену, C1-6-алкоксарбонільної групи та фенілН2) C1-6-алкільну гр упу, С1-6-алкоксікарбонільної групи у ролі замісника) Н3) феніл-С1-6-алкільну групу, яка може мати (F13-6) фталімідну груп у у фенільному кільці фенільну груп у у ролі (F13-7) індолінільну гр упу (яка може бути замісника, заміщена у індоліновому кільці принаймні однією Н4) фенільну груп у (яка може бути заміщена у групою, обраною з-поміж C1-6-алкільної групи, фенільному кільці принаймні однією групою, атому галогену або оксогрупи у ролі замісника) обраною з-поміж атому галогену, (F13-8) 2,3-дігідробензотіазолільну групу (яка галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної може мати принаймні одну оксогрупу у 2,3групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6дігідробензотіазольному кільці) алкоксігрупи; аміногрупи (яка може бути заміщена (F13-9) 1Н-2,4-бензаоксазинільну груп у (яка в аміногрупі принаймні однією групою, обраною зможе бути заміщена у 1Н-2,4-бензаоксазиновому поміж С1-6-алкільної групи та фенільної групи (яка кільці принаймні однією оксогрупою у ролі може бути заміщена у фенільному кільці замісника) принаймні однією групою, обраною з-поміж атома (F13-10) групу, представлену наступною галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6загальною формулою (Fga): алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкоксігрупи); феноксігрупи (яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атому галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкоксігрупи) та піперидинільної групи (яка може де R39 представляє: атом водню, феніл-С1-6бути заміщена у піперидиновому кільці принаймні алкільну гр упу, яка може мати у фенільному кільці однією групою, обраною з-поміж феноксігрупи (яка атом галогену у ролі замісника, феноксі-С1-6може бути заміщена у фенільному кільці алкільну гр упу, яка може мати у фенільному кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж атому атом галогену у ролі замісника, феніл-С2-6галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6алкенільну групу, яка може мати у фенільному алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної кільці атом галогену у ролі замісника, фенільну C1-6-алкоксігрупи) у ролі замісників) груп у, яка може бути заміщена у фенільному кільці Н5) піперазиніл-С1-6-алкільну груп у (яка може принаймні однією групою, обраною з-поміж атома бути заміщена у піперазиновому кільці принаймні галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6однією групою, обраною з-поміж C1-6алкільної групи, галогензаміщеної або незаміщеної алкоксікарбонільної групи та феніл-С1-6C1-6-алкоксігрупи та фенільної групи у ролі алкоксікарбонільної групи (яка може бути замісника; піридільну групу або піразинільну групу, заміщена у фенільному кільці 1-3 групами, а обраними з-поміж атома галогену, (F13-11) 1,3-тіазолідинільну групу (яка може галогензаміщеної або незаміщеної С1-6-алкільної бути заміщена у 1,3-тіазолідиновому кільці групи, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні однією групою, обраною з-поміж алкоксігрупи та фенільної групи) оксогрупи та феніл-С1-6-алкіліденової групи, яка Н6) піперазинілкарбоніл-С1-6-алкільну груп у може мати у фенільному кільці галогензаміщену (яка може бути заміщена у піперазиновому кільці або незаміщену C1-6-алкільну групу у ролі принаймні однією групою, обраною з-поміж С1-6замісника, алкоксікарбонільної групи, феніл-С1-6група, представлена наступною загальною алкоксікарбонільної групи (яка може мати у формулою (G): фенільному кільці галогензаміщену або незаміщену C1-6-алкільну групу) та феніл-С1-6алкільної групи, яка може мати у фенільному кільці принаймні одну гр упу, обрану з-поміж 53 80839 54 галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної алканоїльної групи, феніл-С1-6-алкільної групи, групи, та фенільної групи у ролі замісників) яка може мати у ролі замісника у фенільному Н7) фенілкарбамоїл-С1-6-алкільну груп у, яка кільці принаймні одну груп у, обрану з-поміж атому може мати у фенільному кільці галогензаміщену галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6або незаміщену C1-6-алкільну групу у ролі алкільної групи та галогензаміщеної або замісника незаміщеної C1-6-алкоксігрупи; феніл-С1-6Н8) бензоксазоліл-С1-6-алкільну груп у, яка алкоксікарбонільної групи, яка може мати у ролі може мати у бензоксазольному кільці принаймні замісника у фенільному кільці принаймні одну одну оксогрупу у ролі замісника груп у, обрану з-поміж атому галогену, H9) бензотіазолільну груп у галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної Н10) тетразоільну груп у (яка може мати у групи та галогензаміщеної або незаміщеної C1-6тетразольному кільці принаймні одну фенільну алкоксігрупи; фенілкарбамоїл-С1-6-алкільної груп у у ролі замісника) групи, яка може мати у ролі замісника у Н11) C1-6-алкілсульфонільну груп у фенільному кільці принаймні одну груп у, обрану зN12) фенілсульфонільну груп у, яка може мати поміж атому галогену, галогензаміщеної або у фенільному кільці принаймні одну C1-6-алкільну незаміщеної C1-6-алкільної групи та груп у у ролі замісника галогензаміщеної або незаміщеної C1-6N13) фенілтіокарбамоїльну гр упу, яка може алкоксігрупи; фенілкарбамоїльної групи, яка може бути заміщена у фенільному кільці принаймні мати у ролі замісника у фенільному кільці одним атомом галогену у ролі замісника принаймні одну груп у, обрану з-поміж атому N14) C1-8-алкоксікарбонільну гр упу галогену, галогензаміщеної або незаміщеної C1-6N15) феніл-С1-6-алкоксікарбонільну груп у (яка алкільної групи та галогензаміщеної або може бути заміщена у фенільному кільці 1-3 незаміщеної C1-6-алкоксігрупи; та групами, обраними з-поміж атома галогену, C1-6бензоксазолільної групи алкоксікарбонільної групи, аміногрупи, яка може Н28) фенілкарбамоїльну групу (яка може бути мати C1-6-алкоксікарбонільну груп у у ролі заміщена у фенільному кільці 1-3 групами, замісника, галогензаміщеної або незаміщеної C1обраними з-поміж атома галогену, аміногрупи, яка 6-алкільної групи, галогензаміщеної або може мати С1-6-алкоксікарбонільну групу у ролі незаміщеної C1-6-алкоксігрупи, нітрогрупи та C1-6замісника, карбоксильної групи, С1-6алкілтіогрупи) алкоксікарбонільної групи, галогензаміщеної або N16) бензгідрилоксікарбонільну групу (яка незаміщеної C1-6-алкільної групи, може бути заміщена у фенільному кільці галогензаміщеної або незаміщеної C1-6принаймні одним атомом галогену) алкоксігрупи, піперазинільної групи, яка може мати N17) C1-6-алкоксікарбонільну груп у, яка може у піперазиновому кільці C1-6-алкільну груп у у ролі мати фенілзаміщену або незаміщену фенільну замісника та морфоліновою групою) груп у Н29) феніл-С1-6-алкілкарбамоїльну групу (яка N18) нафтил-С1-6-алкоксікарбонільну груп у може бути заміщена у фенільному кільці N19) піриділ-С1-6-алкоксікарбонільну гр упу принаймні одною групою, обраною з-поміж Н20) C1-6-алкоксізаміщену C1-6галогензаміщеної або незаміщеної C1-6-алкільної алкоксікарбонільну груп у групи або галогензаміщеної або незаміщеної C1-6Н21) піперазиніл-С1-6-алкоксікарбонільну алкоксігрупи) груп у ((яка може бути заміщена у піперазиновому Н30) піперазинілкарбонільну груп у (яка може кільці принаймні однією групою, обраною з-поміж бути заміщена у піперазиновому кільці принаймні С1-6-алкоксікарбонільної групи, та феніл-С1-6однією групою, обраною з-поміж C1-6алкільної групи (яка може мати у фенільному алкоксікарбонільної групи, феніл-С1-6кільці принаймні один атом галогену у ролі алкоксікарбонільної групи, яка може мати у замісника) фенільному кільці принаймні одну Н22) феноксікарбонільну гр упу (яка може бути галогензаміщену або незаміщену C1-6-алкільну заміщена у фенільному кільці принаймні однією груп у, та феніл-С1-6-алкільної групи, яка може групою, обраною з-поміж C1-6-алкільної групи та мати у фенільному кільці принаймні одну C1-6-алкоксігрупи) галогензаміщену або незаміщену C1-6-алкільну Н23) C1-6-алканоїльну групу груп у Н24) бензоїльну групу (яка може бути за умови, що, коли R1 - атом водню, a R2 заміщена у фенільному кільці принаймні однією група, представлена вищенаведеною загальною галогензаміщеною або незаміщеною C1-6формулою (A), R3 не може бути ізопропиловою алкільною групою) групою; коли R1 - атом водню, a R2 - група, Н25) феніл-С1-6-алканоїльну груп у (яка може представлена вищенаведеною загальною бути заміщена у фенільному кільці принаймні формулою (Е) при m=0 R11 не може бути атомом однією галогензаміщеною або незаміщеною C1-6водню; коли R1 - атом водню, a R2 - група, алкільною групою) представлена вищенаведеною загальною Н26) феноксі-С1-6-алканоїльну групу (яка формулою (F), то R19 не може бути атомом водню, може бути заміщена у фенільному кільці 1-3 a R20 не може бути трет-бутоксікарбонільною атомами галогену) групою. H27) піперазиніл-С2-6-алканоїльну групу (яка Реакцію сполуки (10а) або (10b) зі сполукою може бути заміщена у піперазиновому кільці (28) провадять у придатному розчиннику або без принаймні однією групою, обраною з-поміж C1-6розчинника, у присутності основи або без неї. 55 80839 56 Розчинниками у цій реакції можуть бути, наприклад, вода, спирти (метанол, етанол, ізопропанол, n-бутанол, трет-бутанол тощо), ароматичні вуглеводні (бензол, толуол, ксилол, тетралін, о-хлорбензол, m-хлорбензол, 2,3діхлорбензол тощо), галогеновані вуглеводні (діхлорметан, діхлоретан, хлороформ, чотирихлористий вуглець тощо), етери де X - атом кисню, атом сірки або NR2 (де R2 (діетилетер, діоксан, тетрагідрофуран, дігліоксим, атом водню, нижча алкільна група, арильна група, діпропилетер, діметоксіетан тощо), насичені циклоалкільна група, гетероциклічна група, вуглеводні (n-бутан, n-гексан, циклогексан, рідкий заміщена гетероциклічна група, гетероциклічна парафін тощо), кетони (ацетон, метилетилкетон та алкільна група, COR3, SO2R4 або COR4R5; R3, R4 подібні), полярні розчинники (Ν,Νта R5 кожний незалежно від інших обрані з групи, діметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід, до якої входять атом водню, нижча алкільна група, діметилсульфоксид, триамід гексаметилфосфору, арильна група, алкіларильна група, ацетонітрил, 1-метил-2-піролідинон (ΝΜΡ) тощо) алкоксіарильна група, алкілгетероциклічна група та суміші цих розчинників. та алкоксігетероциклічна група; n - 1, 2 або 3; Υ та У якості основ можна вживати загальновідомі Ζ кожний незалежно від іншого обрані з групи, до неорганічні та органічні сполуки. якої входять атом кисню, СН2, CO, CR 4R5 та NR4 До неорганічних основ належать карбонати (де значення R4, R5 такі самі, як вище), за умови, лужних металів (карбонат натрію, карбонат калію що коли n=2 або 3, сполука (38) може містити тощо), бікарбонати лужних металів (бікарбонат деякі замісники, як показано нижче у наступних натрію, бікарбонат калію тощо), гідроксиди лужних загальних формулах (llа) та (llb) металів (гідроксид натрію, гідроксид калію тощо), фосфа ти лужних металів (фосфат натрію, фосфат калію тощо), лужні метали (натрій, калій тощо), аміди лужних металів (амід натрію та подібні), алкоголяти лужних металів (метилат натрію, етилат натрію, трет-бутоксид натрію тощо). Органічними основами є, наприклад, ацетати (ацетат натрію, ацетат калію та подібні), піридин, триметиламін, триетиламін, діізопропилетиламін, діметиланілін, 1-метилпіролідин, Nметилморфолін, N,N-діметил-4-амінопіридин,1,5діазобіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-діазобіцикло [5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4R6, R7, R8 та R9 незалежно один від одного діазобіцикло[2.2.2]октан (DABCO) ті подібні. обрані з групи, до якої входять атом водню, нижча Кількість сполуки (28), як правило, становить щонайменше 1 моль, переважно приблизно 1алкільна група, арильна, алкіларильна, алкоксіалкільна, алкоксіалкіларильна, 5молів, на моль сполуки (10а) або (10b). алкоксіалкіл-гетероциклічна, Кількість основи, як правило, становить від 0,1 алкіларилалкіларильна, алкілариларильна, до 1моля, переважно 0,1-0,5моля, на моль алкілциклоалкільна, алкоксіарильна, алкілсполуки (10а) або (10b). Реакцію сполуки (10а) або (10b) зі сполукою гетероциклічна та алкоксігетероциклічна групи. Сполуку (38) можна одержувати, наприклад, за (28) провадять, як правило, при температурі від нижченаведеною схемою реакції 13. кімнатної до 150°С, переважно від кімнатної до 120°С, протягом від 10 хвилин до 24 годин. Реакцію одержання сполуки (30а) зі сполуки (29а) та реакцію одержання сполуки (30b) зі сполуки (29b) провадять у придатному розчиннику або без розчинника, у присутності основи. Розчинники та основні сполуки, що вживаються при вищенаведеній реакції сполуки (10а) або (10b) зі сполукою (28), придатні й у цьому разі. Кількість основи, як правило, становить біля 1 моля, переважно 1-2 моля, на моль сполуки (29а) або (29b). Зазначену реакцію провадять, як правило, при температурі від 0 до 150°С, переважно від 0 до 120°С, протягом від 10 хвилин до 48 годин. Сполуку 4-нітроімідазолу загальної формули (2) також можна вести до сполуки (38), яка є де X та X1 визначені вище, RD' та RE' кожний протитуберкульозним засобом і описана у являють собою тетрагідропіранильну гр упу, [WO97/01562 (японська патентна публікація Неі три(нижчоалкіл)силільну групу, нижчу алканоїльну 11-508270)]. 57 80839 58 груп у, яка може мати у фенільному кільці нижчі або група формули -S(O)nR1 (де R1 та n визначені алкоксігрупи у ролі замісників; RF' - заміщена або вище), є новими сполуками, які використовуються незаміщена арилалкільна група, алкільна група, як проміжні при синтезі протитуберкульозних заміщена або незаміщена арилалкоксіалкільна препаратів. група або заміщена або незаміщена Вихідні матеріали сполук (31а) та (31d) можна гетероциклічна алкільна група, RG' - 3,4-дігідро-2Нодержувати за нижченаведеною схемою реакції піран або R1X1 (X1 визначено вище, R1 14. три(нижчоалкіл)силільна група, нижча алканоїльна група або феніл-нижчоалккільна група, яка може мати у фенільному кільці нижчі алкоксігрупи у ролі замісників. Прикладами три(нижчоалкіл)силільної групи можуть бути силільна група з 3 замісниками, кожний з яких являє собою алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю, як от трет-бутилдіметилсиліл, де X1 , RD' , RG' та RE' визначені вище. триметилсиліл, n-бутилетилметилсиліл, третРеакцію сполуки (39а) або сполуки (39b) зі бутилдіпропилсиліл, n-пентилдіетилсиліл, nсполукою (32) та реакцію сполуки (40а) або гексилпропилметилсиліл тощо. сполуки (40b) зі сполукою (32) можна провадити у Нижча алканоїиьна група - це алканоільна придатному розчиннику, коли RG' є 3,4-дігідро-2Нгрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-6 піран. Придатним є будь-який розчинник з числа атомами вуглецю, наприклад, формил, ацетил, тих, що застосовуються у реакції сполуки (4) зі пропіонил, бутирил, ізобутирил, пентаноїл, третсполукою (9) у вищенаведеній схемі реакції 3, де бутилкарбоніл, гексаноїл та подібні. X2 - атом галогену. Зазначену реакцію ведуть при Реакцію сполуки (2) зі сполукою (31а) та 0-100°С, переважно 0-70°С, протягом 1-30 годин. реакцію сполуки (2) зі сполукою (31d) можна Доцільно провадити цю реакцію з доданням провадити за умов, подібних до реакції сполуки (4) каталізатора, наприклад, мінеральної кислоти зі сполукою (9) за вищенаведеною схемою реакції (соляної, сірчаної тощо), органічної кислоти 2 3, де X - а том галогену. (піридіній-р-толуолсульфонової та подібних). Якщо Реакцію одержання сполуки (34) зі сполуки RG' - R1X1, то реакцію можна провадити за умов, (33b) та реакцію одержання сполуки (34а) зі подібних до реакції сполуки (4) зі сполукою (9) за сполуки (33d), де RD' - три(нижчоалкіл)силільна вищенаведеною схемою реакції 3, де X2 - атом група, провадять у придатному розчиннику у галогену. присутності десилілюючого агенту. Придатним є При реакції сполуки (39а) або сполуки (39b) зі будь-який розчинник з числа тих, що сполукою (32) та реакції сполуки (40а) або сполуки застосовуються у реакції введення сполуки (1а) до (40b) зі сполукою (32), коли RG' - R1X1, a R1 сполуки (2а) у ви щенаведеній схемі реакції 3. Як три(нижчоалкіл)силільна група, сполуку (40а) та приклад десилілюючого агента можна навести сполуку (40b) можна одержувати у присутності алкіламонійгалид, як от тетрабутиламоній. імідазолу у придатному розчиннику. Придатним є Десилілюючий агент уживають у принаймні будь-який розчинник з числа тих, що еквімолярній кількості, переважно у кількості 1застосовуються у реакції сполуки (4) зі сполукою 2моля, на моль сполук (33b) або (33d). Зазначену (9) у ви щенаведеній схемі реакції 3, де X2 - атом реакцію ведуть при 0-100°С, переважно 0-70°С, галогену. протягом 1-30 годин. Якщо де RD' Кількість сполуки (32) становить щонайменше тетрагідропіранильна група, нижча алканоільна 1, переважно 1-2 моля на моль сполуки (39а) або група або феніл-нижчоалкільна група, яка може сполуки (39b), або сполуки (40а) або сполуки (40b). мати у фенільному кільці нижчі алкоксігрупи у ролі Кількість імідазолу становить щонайменше 1, замісників, то реакцію можна вести за умов, переважно 1-2 моля на моль сполуки (39а) або аналогічних реакції сполуки (4) зі сполукою (9) за сполуки (39b), або сполуки (40а) або сполуки (40b). 2 вищенаведеною схемою реакції 3, де X - атом Зазначену реакцію ведуть при 0-100°С, переважно галогену. 0-70°С, протягом 1-30 годин. Реакцію сполуки (33а) зі сполукою (32) та Кожну з цільових сполук, одержаних за реакцію сполуки (33с) зі сполукою (32) можна вищенаведеними реакціями, можна видалити з провадити за умов, подібних до реакції сполуки реакційної суміші відомими прийомами розділення (40а) зі сполукою (32) за нижченаведеною схемою та піддати подальшому очищенню. До таких реакції 14. прийомів розділення та очищення належать, Реакцію одержання сполуки (35) зі сполуки наприклад, дистиляція, перекристалізація, (34), реакцію одержання сполуки (35а) зі сполуки колонкова хроматографія, іонообмінна (34а), реакцію одержання сполуки (36) зі сполуки хроматографія, гель-хроматографія, афінна (35), реакцію одержання сполуки (36а) зі сполуки хроматографія, препаративна тонкошарова (35а), реакцію сполуки (36) зі сполукою (37) та хроматографія, екстракція розчинниками тощо. реакцію сполуки (36а) зі сполукою (37) можна Сполуки 1-заміщеного-4-імідазолу загальної провадити за способом, описаним у [WO97/01562 формули (1) за винаходом легко утворюють солі з (японська патентна публікація Неі 11-508270)]. відомими фармакологічно прийнятними Серед сполук (33а), (33b), (33c), (33d), (34) та кислотами. Це неорганічні кислоти (сірчана, (34а) ті похідні 4-нітроімідазолу, де X - атом брому азотна, соляна, фосфорна, бромистоводнева 59 80839 60 тощо), органічні кислоти (оцтова, рдодають по краплинах 6,75мл толуолсульфонова, метансульфонова, хлорметилметилетеру при 10-15°С, після чого етансульфонова, щавлева, малеїнова, фумарова, повертають реакцію до кімнатної температури. цитринова, бурштинова, яблучна, винна, Реакційну суміш перемішують 5 годин на крижаній малонова, молочна, бензойна тощо). бані, додають 0,30г гідриду натрію та 0,56г Сполуки 1-заміщеного-4-імідазолу загальної хлорметилметилетеру, перемішують ще 1 годину формули (1) за винаходом включають при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш стереоізомери та оптичні ізомери. охолоджують на крижаній бані, додають воду та Сполуки 1-заміщеного-4-імідазолу загальної екстрагують етилацетатом. Органічну фазу формули (1) за винаходом переважно промивають насиченим водним розчином хлориду використовують як проміжні при синтезі натрію, суша ть над безводним сульфатом натрію протитуберкульозних препаратів, як показано на та концентрують під пониженим тиском. Одержані вищенаведених схемах реакцій 12 та 13. сирі кристали промивають діізопропилетером і Вихідним матеріалом при одержанні сполук 1сушать 24 години при 50°С, одержуючи 19,68г заміщеного-4-імідазолу загальної формули (10) за (вихід 84,3%) жовтого порошку 2,5-дібром-1винаходом є сполука (11). При використанні метоксіметил-4-нітроімідазолу. сполуки (11) (наприклад, сполуки (11а) або (11b), Посилальний приклад 3 реакція зі сполукою 4-нітроімідазолу (2) Одержання (S)-2-метилгліциділ-4відбувається селективно у конкретній позиції (b), нітробензолсульфонату як показано нижче, завдяки чому можна одержати До охолодженого до -10°С розчину 83,0г bсполуку (10) (10а) або (10b) за винаходом з металілового спирту, 16,19г діізопропил-D-(-)високою оптичною чистотою та високим виходом тартрату та 41,5г молекулярного сита 4А у 830мл за одну стадію. толуолу додають 17,0мл тетраізопропоксиду титану, реакційну суміш перемішують 30 хвилин при -10°С і додають по краплинах 415мл 80% гідропероксиду кумолу при температурі від -10°С до -2°С. Реакційну суміш перемішують 22 години при 0°С, після чого відновлюють залишок гідропероксиду кумолу, додаючи по краплинах 141,1мл триметилфосфіту при температурі від B C 20°С до -5°С. Кінцеву точку цієї відновлювальної де R та R визначені вище. реакції визначають індикаторним йодноцинковим Згідно з винаходом цільові сполуки 4папером. нітроімідазолу загальної формули (2а) за До реакційної суміші додають 219мл винаходом можна одержувати, минаючі триетиламіну, потім по краплинах розчин 332г 4вибухонебезпечні проміжні стадії. нітробензолсульфонілхлориду у 830мл толуолу Спосіб одержання за винаходом технологічно при температурі від -30°С до -16°С і перемішують простий і не потребує складних процесів при -10°С протягом 1 години. Суспензію очищення. фільтрують з целітом, фільтрат промивають 15% Згідно з винаходом цільові сполуки 4водним розчином винної кислоти, водний розчин нітроімідазолу загальної формули (2а) одержують насичують бікарбонатом натрію, а потім хлоридом з високим виходом при малій собівартості. натрію. Органічну фазу сушать над безводним Отже, способи одержання за винаходом є сульфатом магнію та концентрують під пониженим прийнятні для промислових умов. тиском, одержуючи 695г коричневої олії. її Приклади кристалізують з доданням 3320мл Далі винахід пояснюється кількома діізопропилетеру, кристали відфільтровують та прикладами здійснення. очищують колонковою хроматографією із Посилальний приклад 1 силикагелем (елюент діхлорметан), потім Одержання 2,5-дібром-4-нітроімідазолу перекристалізують з суміші 5:1 До суспензії 25г 4-нітроімідазолу та 40,87г діізопропилетер:етилацетату, одержуючи 119,1г бікарбонату натрію у 100 мл води додають по (вихід 37,9%) цільової сполуки у вигляді жовтавих краплинах 26,5мл брому при температурі нижче кристалів. Точка топлення 71-72°С. 10°С, реакційну суміш перемішують 1 годину при 1 Н-ЯМР (CDCI3) d (ч. на млн.): 1,38 (3Н, s), 2,67 25-30°С і 4 години при 50-60°С. Потім до (1Н, d, J=4,8Гц), 2,72 (1Н, d, J=4,5Гц), 4,03 (1H, d, реакційної суміші додають по краплинах J=11,1Гц), 4,27 (1H, d, J=11,1Гц), 8,10-8,15 (2H, m), концентровану соляну кислоту при температурі 8,39-8,44 (2H, m). Оптична чистота: 96,6% білизни нижче 10°С до рН 1, відфільтровують кристали і (надлишок енантіомерів). ретельно промивають водою. Кристали сушать 24 Оптична чистота визначається години при 50°С під пониженим тиском, високоефективною рідинною хроматографією одержуючи 51,01г (вихід 85,2%) 2,5-дібром-4(HPLC) за наступних умов: нітроімідазолу у вигляді жовтавого порошку. Колонка: CHIRALPAK AD (4,6мм´діаметр Посилальний приклад 2 250мм) фірми Дайсел кемікл індастріз Одержання 2,5-дібром-1-метоксіметил-4Рухомий шар: n-гексан:ізопропанол=800:200 нітроімідазолу Швидкість потоку: 1,0мл/хв На крижаній бані до розчину 20,08г 2,5-дібромДовжина хвилі визначення: 254нм 4-нітроімідазолу у 100мл Ν,Ν-діметилформаміду Посилальний приклад 4 додають 3,56г гідриду натрію. За 10 хвилин