Бензамід 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція на його основі, спосіб її одержання, проміжна сполука та спосіб її одержання

1. Сполука бензаміду 3- або 4-заміщеного 4-(амінометил)піперидину формули (I)

, (I)

її стереоізомерні форми, N-оксиди або фармацевтично прийнятні солі з кислотами або лугами, де

R1 і R2, взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули

-O-CH2-O-             (a-1),

-O-CH2-CH2-        (a-2),

-O-CH2-CH2-O-    (a-3),

-O-CH2-CH2-CH2-               (a-4),

-O-CH2-CH2-CH2-O-           (a-5),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-       (a-6),

де у вказаному бівалентному радикалі один або два атоми водню можуть бути заміщені C1-C6-алкілом,

R3 є воднем або галогеном;

R4 є воднем або C1-C6-алкілом;

R5 є воднем або C1-C6-алкілом;

L є C3-C6-циклоалкілом, C5-C6-циклоалканоном, C2-C6-алкенілом, або L - радикал формули

-Alk-R6   (b-1),

-Alk-X-R7               (b-2),

-Alk-Y-C(=О)-R9   (b-3) або

-Alk-Y-C (=О)-NR11R12        (b-4),

де кожний Alk - C1-C12-алкандіїл; і

R6 є воднем, гідроксигрупою, ціаногрупою, C1-C6-алкілсульфоніламіногрупою, C3-C6-циклоалкілом, C5-C6-циклоалканоном або Het1;

R7 є воднем, C1-C6-алкілом, гідроксіC1-C6-алкілом, C3-C6-циклоалкілом або Het2;

X - O, S, SO2 або NR8; де R8 є воднем або C1-C6-алкілом;

R9 є воднем, C1-C6-алкілом, C3-C6-циклоалкілом, C1-C6-алкілоксигрупою або гідроксигрупою;

Y - NR10 або простий зв'язок; де Rl0 є воднем або C1-C6-алкілом;

R11 і R12 кожний незалежно є воднем, C1-C6-алкілом, C3-C6-циклоалкілом, або R11 і R12, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піролідиніл або піперидиніл, необов’язково заміщений C1-C6-алкілом, аміногрупою або моно- або ді(C1-C6-алкіл)аміногрупою, або вказані R11 і R12, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піперазиніл або 4-морфолініл, необов’язково заміщений C1-C6-алкілом; і

Het1 і Het2 кожний незалежно вибирають з фурану, фурану, необов’язково заміщеного C1-C6-алкілом або галогеном, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, необов’язково заміщеного C1-C6-алкілом, діоксолану, діоксолану, необов’язково заміщеного C1-C6-алкілом, діоксану, діоксану, необов’язково заміщеного C1-C6-алкілом, тетрагідропірану, тетрагідропірану, необов’язково заміщеного C1-C6-алкілом, піролідинілу, піролідинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи або C1-C6-алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи або C1-C6-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи або C1-C6-алкілу, C1-C6-алкілоксигрупи, аміно або моно- або ді(C1-C6-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, C1-C6-алкілоксигрупи або C1-C6-алкілу, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи або C1-C6-алкілу, C1-C6-алкілокси, аміно або моно- або ді(C1-C6-алкіл)аміногрупи, C1-C6-алкоксикарбонілу,

Het1 може також бути радикалом формули

, (c-1)

, (c-2)

, (c-3)

, (c-4)

Hetl і Het2 кожний незалежно може також бути вибраний з радикалів формули

, (d-1)

, (d-2)

, (d-3)

R13 і R14 кожний незалежно є воднем або C1-C4-алкілом.

2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що радикал -ОR4, розміщений в 3-ому положенні центрального піперидинового залишку, має трансконфігурацію.

3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що радикал -ОR4 розміщений в 4-ому положенні центрального піперидинового залишку.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що L є C3-C6-циклоалкілом або C2-C6-алкенілом, або L - радикал формули (b-1), де кожений Alk - C1-C6-алкандіїл; і R6 є воднем, гідроксигрупою, ціаногрупою, аміногрупою, C1-C6-алкілсульфоніламіногрупою, C3-C6-циклоалкілом або Het1; де Het1 - тетрагідрофуран, діоксолан, діоксолан, заміщений C1-C6-алкілом, тетрагідропіран, піразиніл заміщений одним або більше замісниками вибраними із гідроксигрупи, атома галогену та C1-C6-алкілу; або радикал формули (с-1), (с-3) або (с-4), де R13 - C1-C4-алкіл; або L - радикал формули (b-2), де кожний Alk - C1-C6-алкандіїл, Х є О, та R7 є C1-C6-алкіл або гідроксі(C1-C6)-алкіл, або L - радикал формули (b-2), де кожний Alk - C1-C6-алкандіїл, та R7 є Het2; де Het2 є піразинілом, заміщеним C1-C6-алкілом, та Х є NR8, де R8 є воднем або C1-C6-алкілом, або L - радикал формули (b-3), де Y - простий зв'язок, та R9 є C1-C6-алкілом, гідроксигрупою або C1-C6-алкілокси; або L - радикал формули (b-4), де Y - простий зв'язок, та R11 і R12 є C1-C6-алкілом, або R11 і R12, об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати піролідиніл.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що L – бутил, пропіл, заміщений метоксигрупою, метилкарбонілом або 2-метил-1,3-діоксоланом, етил, заміщений 4-метил-2-піридазиноном або тетрагідропіранілом, або метил, заміщений тетрагідрофуранілом або тетрагідропіранілом.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою (транс)-(-)-4-аміно-5-хлор-2,3-дигідро-N-[[3-гідрокси-1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]метил]-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його N-оксид.

7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6 для використання як лікарського препарату.

8. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-6.

9. Спосіб отримання фармацевтичної композиції по пункту 8, який відрізняється тим, що терапевтично активну кількість сполуки по будь-якому з пунктів 1-6 ретельно перемішують з фармацевтично прийнятним носієм.

10. Сполука бензаміду 1-водень-4-(амінометил)-піперидину формули (ІІІ)

її солі з фармацевтично прийнятними кислотами або її стереохімічно ізомерні форми, де R1, R2, R3, R4 та R5 такі, як визначено в пункті 1 для сполук формули (І).

11. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що виконують N-алкілування проміжної сполуки формули (ІІІ) проміжною сполукою формули (ІІ) в реакційно інертному розчиннику та, необов'язково, у присутності підходящої основи

.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.

13. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що виконують реакцію підходящої проміжної сполуки - кетону або альдегіду - формули L'=O (IV), де вказана L'=O є сполукою формули L-H, де два термінальні атоми водню в С1-12алкандіїльному залишку заміщені на =О, з проміжною сполукою формули (ІІІ)

.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.

15. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що виконують реакцію проміжної сполуки формули (V) з похідним карбонової кислоти формули (VI) або її реакційно здатним функціональним похідним

.

16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.

17. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (VII), де Х - бром або йод, карбонілюють в присутності проміжної сполуки формули (V) в реакційно інертному розчиннику в присутності підходящого каталізатора та третинного аміну та при температурі в межах від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші

,

де у вищевказаній реакційній схемі радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 такі, як визначено в пункті 1 та W- відповідна відхідна група.

18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.

19. Спосіб отримання сполуки формули (ІІІ), який відрізняється тим, що проводять реакцію проміжної сполуки формули (VIII), де PG -відповідна захисна група, з кислотою формули (VI) або її підходящим реакційно здатним функціональним похідним, в реакційно інертному розчиннику та наступне зняття захисної групи PG з отриманням сполук формули (III)

,

де у вищевказаній реакційній схемі радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 такі, як визначено в пункті 1 та W - відповідна відхідна група.

20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІII) перетворюють у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, або навпаки, кислотно-адитивні солі сполук формули (ІII) перетворюють у форму вільної основи з лугами, та, якщо потрібно, отримують їх стереохімічно ізомерні форми.