Аналоги нейропептиду y із заміною на пролін в положенні 34

Реферат: Винахід належить до нових аналогів нейропептиду Y, що включають заміну на пролін в положенні 34, фармацевтичних композицій, що містять їх, лікарських форм, що містять їх, а також способу лікування захворювань або станів, опосередкованих зв'язуванням нейропептиду Y-рецептора. UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нових аналогів нейропептиду Y, фармацевтичних композицій, що містять їх, фармацевтичних складів, що містять їх, а також способу лікування захворювань або станів, опосередкованих зв’язуванням з рецептором нейропептиду Y. Більш конкретно, даний винахід стосується нових аналогів нейропептиду Y, що містять заміну на пролін в положенні 34, а також іншу(і) заміну(и), як визначено в даній заявці, які селективно зв'язуються з рецептором нейропептиду підтипу Y1 в порівнянні з рецептором нейропептиду підтипу Y2. Рівень техніки Нейропептид Y ("NPY"), пептидний нейромедіатор довжиною 36 амінокислот, є представником сімейства панкреатичних пептидів і має значну гомологію з послідовністю панкреатичного поліпептиду і пептиду YY. Нейропептид Y людини ("hNPY") має послідовність: H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-A (SEQ ID NO:1). NPY був виявлений, виділений і секвенований з мозку свині і був названий "нейропептидом Y" через те, що був виділений з нервової тканини і через присутність тирозину як N- і С-кінцевої амінокислоти. NPY і інші представники цього сімейства пептидів відрізняються третинною структурою, що складається з N-кінцевої поліпролінової спіралі і амфіфільної - спіралі, зв'язаної з -вигином, що утворюють шпилькоподібну петлю, яку іноді називають "панкреатичним поліпептидним укладанням". Спіралі утримуються разом гідрофобними взаємодіями. Амідований С-кінець виступає з петлі шпильки. Після відкриття NPY, він був ідентифікований як найбільш поширений пептид центральної нервової системи, і широко представлений, в тому числі в корі головного мозку, стовбурі мозку, гіпокампі, гіпоталамусі, мигдалевидному тілі і таламусі, а також присутній в периферичній нервовій системі в симпатичних нейронах і хромафінних клітинах наднирників. Очевидно, NPY відповідає головним критеріям нейромедіатора, оскільки він нагромаджується в синаптичних гранулах, вивільняється при електричній стимуляції нервів і діє на специфічних рецепторах. Очевидно, що NPY сам по собі є важливим месенджером, ймовірно в мозку, де NPY потужно інгібує активність аденілатциклази і спричиняє підвищення внутрішньоклітинних рівнів кальцію. Внутрішньомозкова ін'єкція NPY викликає зміни кров'яного тиску, підвищення споживання їжі, збільшення накопичення жиру, підвищення рівня цукру і інсуліну в крові, зниження рухової активності, пониження температури тіла і каталепсію. Ймовірно, NPY взаємодіє з сімейством близькоспоріднених рецепторів. Вказані рецептори загалом ділять на декілька підтипів на основі здатності різних тканин і рецепторів зв'язувати різні фрагменти нейропептиду Y і близькоспорідненого PYY. Рецептор підтипу Y1 ("рецептор NPY-Y1"), очевидно, є головним судинним рецептором NPY. Рецептор підтипу Y2 ("рецептор NPY-Y2") також може зустрічатися постсинаптично на гладеньких м'язах судин. Рецептор підтипу Y3 ("рецептор NPY-Y3"), ймовірно, є NPY-специфічним, не зв'язуючи при цьому PYY. Цей рецептор, можливо, присутній серед інших областей в тканинах наднирників, кістковому мозку, серці і стовбурі мозку. Огляд нейропептиду Y і рецепторів нейропептиду Y наведений, див., наприклад, в статті C. Wahlestedt and D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993). В РСТ публікації WO 95/00161 описаний ряд антагоністів і агоністів NPY, що регулюють біологічну активність, таку як ожиріння і серцево-судинна функція. У Європейському патенті 0759441 і патенті США 5576337 указано, що фізіологічні порушення, пов'язані з надлишком нейропептиду Y, включають: порушення або захворювання, пов'язані з серцем, кровоносними судинами або нирковою системою, такі як спазм судин, серцева недостатність, шок, гіпертрофія серця, підвищений кров'яний тиск, стенокардія, інфаркт міокарда, раптова зупинка серця, аритмія, хвороба периферичних судин, і ниркові порушення, такі як порушення циркуляції рідини, порушення масообміну або ниркова недостатність; стани, пов'язані з підвищеною активністю симпатичного нерва, наприклад, під час або після операції на коронарних артеріях, а також впливів і операцій в шлунковокишковому тракті; хвороби мозку і захворювання, пов'язані з центральною нервовою системою, такі як інфаркт мозку, нейродегенерація, епілепсія, інсульт, і стани, пов'язані з інсультом, спазмом судин і крововиливом в мозку, депресією, тривогою, шизофренією і деменцією; стани, пов'язані з болем або ноцицепцією; захворювання, пов'язані з патологічної моторикою і секрецією шлунково-кишкового тракту, такі як різні форми непрохідності кишечнику, нетримання сечі і хвороба Крона; порушення, пов'язані з патологією споживання напоїв і їжі, такі як анорексія і метаболічні порушення; захворювання, пов'язані з статевою дисфункцією і репродуктивними порушеннями; стани або порушення, пов'язані із запаленням; респіраторні захворювання, такі як астма і стани, пов'язані з астмою і бронхоспазмом; а також захворювання, пов'язані з порушеною секрецією гормонів, таких як лютеїнізуючий гормон, соматотропін, інсулін і пролактин. 1 UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У публікації PCT WO 02/43776 (Reubi) описане застосування сполук, які зв'язуються з рецептором NPY-Y1, для отримання фармацевтичної композиції для діагностики або лікування пухлин, що експресують рецептор NPY-Y1, зокрема, раку молочної залози, раку яєчників і гліобластоми. Існують численні патенти і патентні публікації, в яких описані певні аналоги NPY і їх застосування, такі як патент США 5026685, патент США 5328899, патент США 6511984, публікація PCT WO 02/43776, публікація PCT WO2007/039318 і т.д. Але незважаючи на вищесказане, зберігається необхідність в аналогах NPY, що мають поліпшену активність і/або селективність, і/або in vivo або in vitro характеристики. Суть винаходу В одному з аспектів даний винахід стосується пептидних варіантів hNPY наступної формули (I) (SEQ ID NO:2): 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 (R R )-A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 35 36 37 1 -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -A -Pro-A -A -A -R (I) в якій: 1 1 2 3 4 5 4 5 A є Tyr, (X ,X ,X ,X ,X )Phe або HN-CH(CH2)(n-N(R R ))-С(О); 2 A є Pro, 3Hyp, цис-3Hyp, 4Hyp або цис-4Hyp; 3 4 5 A є Ser, Abu, Aib, Ala, Thr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 4 4 5 A є Lys, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 5 A є Pro, 3Hyp, цис-3Hyp, 4Hyp або цис-4Hyp; 6 4 5 A є Asp, Aib, Asn, Gln, Glu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 7 4 5 A є Asn, Aib, Gln або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 8 A є Pro, 3Hyp, цис-3Hyp, 4Hyp або цис-4Hyp; 9 4 5 A є Gly, Aib або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 10 4 5 A є Glu, Aib, Asn, Asp, Gln або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 11 4 5 A є Asp, Aib, Asn, Gln, Glu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 12 4 5 A є Ala, Abu, Aib, Nva, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О); 13 A є Pro, 3Hyp, цис-3Hyp, 4Hyp або цис-4Hyp; 14 4 5 A є Ala, Abu, Aib, Nva, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 15 4 5 A є Glu, Aib, Asn, Asp, Gln або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 16 4 5 A є Asp, Aib, Asn, Gln, Glu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 17 4 5 A є Met, Acc, Aib, Cha, Ile, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 18 4 5 A є Ala, Abu, Aib, Nva, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 19 4 5 A є Arg, hArg, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 20 1 2 3 4 5 4 5 A є Tyr, (X ,X ,X ,X ,X )Phe або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 21 1 2 3 4 5 4 5 A є Tyr, (X ,X ,X ,X ,X )Phe або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 22 4 5 A є Ser, Abu, Aib, Ala, Thr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 23 4 5 A є Ala, Abu, Aib, Nva, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 24 4 5 A є Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 25 4 5 A є Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 26 4 5 A є His, 2Pal, 3Pal, 4Pal або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 27 1 2 3 4 5 4 5 A є Tyr, (X ,X ,X ,X ,X )Phe або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 28 4 5 A є Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 29 4 5 A є Asn, Aib, Gln або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 30 4 5 A є Leu, Acc, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 31 4 5 A є Ile, Acc, Cha, Leu, hLeu, Nle, Nva, Tle, Val або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 32 4 5 A є Thr, Aib, Ser або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 33 4 5 A є Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 35 4 5 A є Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe або HN-CH((CH2)n-N(R R ))C(O); 36 1 2 3 4 5 4 5 A є Tyr, Aic, (X ,X ,X ,X ,X )Phe або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 37 4 5 A є HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О) або видалений; 1 6 7 6 R є OH, NH2, (C1-30)алкокси або NH-X -CH2-X , де X є (C1-40)алкілом або (C2-40)алкенІлом, і 7 де X є Н, OH, CO2H або С(О)-NH2; 2 3 кожний R і R , незалежно в кожному випадку, вибраний з групи, що складається з Н, (C130)алкілу, (C1-30)гетероалкілу, (C1-30)ацилу, (C2-30)алкенілу, (C2-30)алкінілу, арил(C1-30)алкілу, арил(C1-30)ацилу, заміщеного (C1-30)алкілу, заміщеного (C1-30)гетероалкілу, заміщеного (C230)ацилу, заміщеного (C2-30)алкенілу, заміщеного (C2-30)алкінілу, заміщеного арил(C1-30)алкілу і заміщеного арил(C1-30)ацилу; 2 UA 102888 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 за умови, що коли R є (C1-30)ацилом, арил(C1-30)ацилом, заміщеним (C2-30)ацилом або 3 заміщеним арил(C1-30)ацилом, R є Н, (C1-30)алкілом, (C1-30)гетероалкілом, (C2-30)алкенілом, (C230)алкінілом, арил(C1-30)алкілом, заміщеним (C1-30)алкілом, заміщеним (C1-30)гетероалкілом, заміщеним (C2-30)алкенілом, заміщеним (C2-30)алкінілом або заміщеним арил(C1-30)алкілом; 4 5 кожний R і R , незалежно в кожному випадку, є Н, (C1-40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C140)ацилом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним (C240)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом, заміщеним арил(C1-40)алкілом, заміщеним арил(C14 40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом або С(NH)-NH2, де в тому випадку, коли R є (C1-40)ацилом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C15 )алкілсульфонілом або С(NH)-NH2, то тоді R є Н або (C1-40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C240 40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C140)гетероалкілом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом або заміщеним арил(C1-40)алкілом; n, незалежно в кожному випадку, є 1, 2, 3, 4 або 5; 1 2 3 4 5 кожний X , X , X , X і X , незалежно в кожному випадку, є Н, F, Cl, Br, I, (C1-10)алкілом, заміщеним (C1-10)алкілом, арилом, заміщеним арилом, OH, CH2NH2, NH2, NO2 або CN; і за умови, що сполука містить щонайменше одну амінокислоту, вибрану з групи, що 4 5 складається з Aib, Acc і HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О), яка не є Arg, hArg, Lys, Orn, Dab або Dap. Підгрупою (IA) сполук, що охоплюються вищезгаданою формулою I, є сполуки, в яких: 1 4 5 A є Tyr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 2 A є Pro; 3 4 5 A є Ser або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 4 4 5 A є Lys або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 5 A є Pro; 6 4 5 A є Asp або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 7 4 5 A є Asn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 8 A є Pro; 9 4 5 A є Gly або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 10 4 5 A є Glu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 11 4 5 A є Asp або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 12 4 5 A є Ala або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 13 A є Pro; 14 4 5 A є Ala або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 15 4 5 A є Glu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 16 4 5 A є Asp або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 17 4 5 A є Met або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 18 4 5 A є Ala або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 19 4 5 A є Arg або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 20 4 5 A є Tyr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 21 4 5 A є Tyr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 22 4 5 A є Ser або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 23 4 5 A є Ala або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 24 4 5 A є Leu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 25 4 5 A є Arg або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 26 4 5 A є His або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 27 4 5 A є Tyr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 28 4 5 A є Ile або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 29 4 5 A є Asn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 30 4 5 A є Leu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 31 4 5 A є Ile, Leu або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 32 4 5 A є Thr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 33 4 5 A є Arg або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 35 4 5 A є Arg або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 36 4 5 A є Tyr або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 37 4 5 A є HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O) або видалений; 1 R є NH2; 2 3 кожний R і R , незалежно в кожному випадку, є Н або (C1-30)ацилом; 2 3 за умови, що в тому випадку, коли R є (C1-30)ацилом, R є Н; 4 5 кожний R і R , незалежно в кожному випадку, є Н або (C1-40)ацилом; 3 UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 n дорівнює 4; і 1 2 3 4 5 кожний X , X , X , X і X , незалежно в кожному випадку, є Н, CH2NH2 або NH2. 4 5 ε У підгрупі (IA) HN-CH((CH2)n-N(R R ))-С(О) переважно є Lys(N -C(O)-(CH2)12-CH3). Переважними сполуками формули (I) або підгрупи (IA) є наступні сполуки: 31 34 36 ε Приклад 1: [Leu , Pro , Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:3) 31 34 35 ε Приклад 2: [Leu , Pro , Lys (N -C(O)-(CH2)12-C H3)]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:4) 24 ε 31 34 Приклад 3: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:5) 23 ε 31 34 Приклад 4: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:6) 22 ε 31 34 Приклад 5: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:7) 21 ε 31 34 Приклад 6: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:8) 20 ε 31 34 Приклад 7: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:9) 19 ε 31 34 Приклад 8: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:10) 18 ε 31 34 Приклад 9: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:11) 17 ε 31 34 Приклад 10: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:12) 16 ε 31 34 Приклад 11: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:13) 15 ε 31 34 Приклад 12: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:14) 14 ε 31 34 Приклад 13: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:15) 12 ε 31 34 Приклад 14: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:16) 11 ε 31 34 Приклад 15: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:17) 10 ε 31 34 Приклад 16: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:18) 9 ε 31 34 Приклад 17: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:19) 7 ε 31 34 Приклад 18: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:20) 6 ε 31 34 Приклад 19: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:21) 4 ε 31 34 Приклад 20: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:22) 3 ε 31 34 Приклад 21: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:23) 1 ε 31 34 Приклад 22: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:24) 31 34 37 ε Приклад 23: [Leu , Pro , Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3)]hNPY(1-37)-NH2; (SEQ ID NO:25) 31 33 ε 34 Приклад 24: [Leu , Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:26) 31 32 ε 34 Приклад 25: [Leu , Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:27) 31 ε 34 Приклад 26: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:28) 30 ε 31 34 Приклад 27: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:29) 29 ε 31 34 Приклад 28: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:30) 28 ε 31 34 Приклад 29: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:31) 27 ε 31 34 Приклад 30: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:32) 26 ε 31 34 Приклад 31: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:33) 25 ε 31 34 Приклад 32: [Lys (N -C(O)-(CH2)12-CH3), Leu , Pro ]hNPY(1-36)-NH2; (SEQ ID NO:34) и 1 17 34 Приклад 33: [CH3(CH2)8(CO)-Tyr , Nle , Pro ]hNPY(1-36)-NH2. (SEQ ID NO:37) Докладний опис винаходу Як використовується в даній заявці термін "амінокислота" стосується будь-якої природної або неприродної амінокислоти, включаючи, крім іншого, α-амінокислоти, β-амінокислоти або γамінокислоти, яка також може бути D- або L-амінокислотою, якщо не вказане інше. Крім N-кінцевої амінокислоти, всі скорочення амінокислот (наприклад, Ala) в даному описі мають структуру -NH-C(R)(R')-CО-, де все R і R', незалежно, є воднем або боковим ланцюгом амінокислоти (наприклад, у випадку Ala R=CH3, а R'=Н), або R і R' можуть бути сполучені з формуванням кільцевої системи. У разі N-кінцевої амінокислоти скорочення означає структуру 2 3 2 3 (R R )-N-C(R)(R')-СО-, де R і R мають значення, визначені в формулі (I). Пептид за даним винаходом також позначається згідно з іншим форматом, наприклад, 34 [Pro ]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:1), причому заміщені амінокислоти в природній послідовності вказані в квадратних дужках, наприклад, Pro замість Gln в hNPY. Позначення "NH 2" в hNPY(136)-NH2 (SEQ ID NO:1) вказує, що С-кінець пептиду амідований, тоді як hNPY(1-36)-OH (SEQ ID NO:36) означає форму вільної кислоти. Наступний перелік деяких скорочень, що використовуються в даній заявці, представлений для простоти пошуку, проте, будь-яке скорочення, що використовується, але не визначене в даній заявці, не використовується в суперечності з його загальновизнаними значеннями. Abu α-аміномасляна кислота Acc 1-аміно-1-цикло(C3-9)алкілкарбонова кислота, де A3c означає 1-аміно-1-циклопропанкарбонову кислоту; A4c означає 1-аміно-1-циклобутанкарбонову кислоту; A5c означає 1-аміно-1-циклопентанкарбонову кислоту; і A6c означає 1-аміно-1-циклогексанкарбонову кислоту 4 UA 102888 C2 Adc Ado Ahp Ahx Aib Aic Ala або А Anc Aoc Apc Apn Arg або R hArg Asn або N Asp або D Aun Cha Cys або С Dab Dap Dhp Dmt Gaba Gln або Q Glu або Е Gly або G His або Н 3Hyp цис-3Hyp 4Hyp цис-4Hyp Ile або I Inc Inp Ktp Leu або L hLeu Lys або K Met або М Nip Nle N? Nva Oic Orn 10-амінодеканова кислота 12-амінододеканова кислота 7-аміногептанова кислота 6-аміногексанова кислота α-аміноізомасляна кислота 2-аміноіндан-2-карбонова кислота аланін 9-амінононанова кислота 8-амінооктанова кислота 4-аміно-4-карбоксипіперидин, представлений структурною формулою: , в якій паралельні лінії "=" означають положення приєднання молекули до іншої молекули або послідовності. 5-амінопентанова кислота аргінін гомоаргінін аспарагін аспарагінова кислота 11-аміноундеканова кислота β-циклогексилаланін цистеїн 2,4-діаміномасляна кислота 2,3-діамінопропіонова кислота 3,4-дегідропролін 5,5-диметилтіазолідин-4-карбонова кислота 4-аміномасляна кислота глутамін глутамінова кислота гліцин гістидин транс-3-гідрокси-L-пролін, тобто, (2S,3S)-3гідроксипіролідин-2-карбонова кислота цис-3-гідрокси-L-пролін, тобто, (2S,3R)-3гідроксипіролідин-2-карбонова кислота 4-гідроксипролін, тобто, (2S,4R)-4гідроксипіролідин-2-карбонова кислота цис-4-гідрокси-L-пролін, тобто, (2S,4S)-4гідроксипіролідин-2-карбонова кислота ізолейцин індолін-2-карбонова кислота ізоніпекотова кислота 4-кетопролін лейцин гомолейцин лізин метіонін ніпекотова кислота норлейцин вказує, що група в круглих дужках приєднана до епсилон-атома азоту бокового ланцюга Lys норвалін октагідроіндол-2-карбонова кислота орнітин 5 UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 2-Pal β-(2-піридил)аланін 3-Pal β-(3-піридил)аланін 4-Pal β-(4-піридил)аланін Phe або F фенілаланін hPhe гомофенілаланін 4NH2CH2Phe 4-амінометил-фенілаланін 4NH2Phe 4-аміно-фенілаланін Pro або Р пролін hPro гомопролін Sar саркозин або N-метилгліцин Ser або S серин Thr або Т треонін Tic 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонова кислота Tle трет-лейцин Val або V валін "Алкіл" стосується вуглеводневої групи, що містить один або декілька атомів вуглецю, в якій деяка кількість атомів вуглецю, якщо такі присутні, сполучені одинарними зв'язками, приклади яких включають, крім іншого, метил, етил, пропіл і бутил. Алкільна вуглеводнева група може бути лінійною або містити один або декілька бокових ланцюгів або циклічних груп, приклади яких включають, крім іншого, ізопропіл і третбутил. "Заміщений алкіл" стосується алкілу, в якому один або декілька атомів водню вуглеводневої групи заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену (наприклад, фтору, хлору, брому або йоду), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, (C1-2)алкілу, заміщеного 1-6 атомами галогену, CF3, OCH3, OCF3 і (СН2)0-4-СООН. У різних варіантах здійснення присутні 1, 2, 3 або 4 замісники. Присутність (СН 2)0-4-СООН приводить до утворення алкілкарбонової кислоти. Приклади алкілкарбонових кислот, що містять (СН2)0-4СООН, включають, крім іншого, 2-норборнаноцтову кислоту, трет-масляну кислоту і 3циклопентилпропіонову кислоту. "Гетероалкіл" стосується алкілу, в якому один або декілька атомів вуглецю у вуглеводневій групі заміщені одним або декількома з наступних атомів або груп: аміно, амідо, О, S, N або карбоніл. У різних варіантах здійснення присутні 1 або 2 гетероатоми. "Заміщений гетероалкіл" стосується гетероалкілу, в якому один або декілька атомів водню вуглеводневої групи заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену (тобто фтору, хлору, брому і йоду), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, (C12)алкілу, заміщеного 1-6 атомами галогену, CF3, OCH3, OCF3 і (СН2)0-4-СООН. У різних варіантах здійснення присутні 1, 2, 3 або 4 замісники. "Алкеніл" стосується вуглеводневої групи, що складається з двох або більше атомів вуглецю, в якій присутній один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, приклади якої включають, крім іншого, вініл, аліл, бутеніл і пропеніл. Алкенільна вуглеводнева група може бути лінійною або містити один або декілька бокових ланцюгів або циклічних груп, приклади яких включають, крім іншого, н-бутеніл або т-бутеніл, і н-пентеніл або циклопентеніл. "Заміщений алкеніл" стосується алкенілу, в якому один або декілька атомів водню вуглеводневої групи заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену (тобто фтору, хлору, брому і йоду), OH, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, (C12)алкілу, заміщеного 1-6 атомами галогену, CF3, OCH3, OCF3 і (СН2)0-4-СООН. У різних варіантах здійснення присутні 1, 2, 3 або 4 замісники. "Арил" стосується необов'язково заміщеної ароматичної групи щонайменше з одним кільцем, що має кон’юговану -електронну систему, що містить до двох кон’югованих або конденсованих кільцевих систем. Арил включає, крім іншого, карбоциклічну арильну, гетероциклічну арильну і біарильну групи. Переважно арил є 5- або 6-членним кільцем. Переважні атоми для гетероциклічного арилу включають, крім іншого, один або декілька атомів сірки, кисню і азоту. Приклади арилу включають, крім іншого, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, індол, хінолін, 2-імідазол і 9-антрацен. Замісники арилу вибрані з групи, що складається з (С1-4)алкілу, (С1-4)алкокси, галогену (тобто фтору, хлору, брому і йоду), OH, CN, SH, NH2, NO2, (C1-2)алкілу, заміщеного 1-5 атомами галогену, CF3, OCF3 і (СН2)0-4-СООН. У різних варіантах здійснення присутні 0, 1, 2, 3 або 4 замісники. "Алкіларил" означає "алкіл", приєднаний до "арилу", як визначено вище. Термін "циклоалкіл" включає моноциклоалкільну групу або біциклоалкільну групу з вказаною кількістю атомів вуглецю, відомі фахівцям в даній галузі. 6 UA 102888 C2 5 10 15 Термін "гетероцикл" включає в себе моноциклічні і біциклічні системи, що містять один або декілька гетероатомів, таких як атоми кисню, азоту і/або сірки. Вказані кільцеві системи можуть бути ароматичними, такими як, наприклад, піридин, індол, хінолін, піримідин, тіофен (також відомий як тієніл), фуран, бензотіофен, тетразол, дигідроіндол, індазол, N-форміліндол, бензімідазол, тіазол і тіадіазол. Вказані кільцеві системи також можуть бути неароматичними, такими як, наприклад, піролідин, піперидин, морфолін і т.п. Синтез Сполуки даного винаходу можуть бути і були отримані за допомогою методик, розкритих в даних прикладах, а так само методик, відомих з рівня техніки. Наприклад, поліпептидна область аналога NPY може бути хімічно або біохімічно синтезована і/або модифікована. Див., наприклад, Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2-е вид. (1984); а також див., наприклад, Sambrook et al., Molecular Cloning, А Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) з приводу прикладів методик біохімічного синтезу, що включає введення нуклеїнової кислоти в клітину і експресію нуклеїнових кислот. Фізичні дані сполук, представлених в даній заявці, наведені в Таблиці 1. Таблиця 1 Номер прикладу 25 Мол. маса (МС-ІЕР) % чистоти (ВЕРХ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 20 Мол. маса (розрахункова) 4416,1 4423,1 4466,1 4508,2 4492,2 4416,1 4416,1 4423,1 4508,2 4448,0 4464,2 4450,1 4508,2 4508,2 4464,2 4450,1 4522,2 4465,1 4464,2 4451,1 4492,2 4416,1 4579,2 4423,1 4478,1 4466,1 4466,1 4465,1 4466,1 4416,1 4442,1 4423,1 4376,9 4415,9 4423,4 4466,1 4508,2 4491,9 4416,4 4416,5 4423,2 4508,4 4448,2 4463,7 4450,5 4508,3 4508,4 4464,9 4450,3 4522,2 4465,1 4464,2 4451,2 4492,0 4416,3 4579,2 4422,8 4478,1 4466,3 4466,3 4465,2 4466,1 4416,4 4442,4 4423,2 4377,4 >99 >99 >98 >98 >99 >99 >99 >97 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 >99 95,2 In vitro радіолігандні аналізи зв’язування рецепторів NPY-Y1 і NPY-Y2 Лінії клітин нейробластоми людини, SK-N-MC і SK-N-BE2 (Американська колекція типових культур, Rockville, MD, USA), що експресують рецептори NPY-Y1 і NPY-Y2, відповідно, культивували в EMEM, що містить 10% ембріональної сироватки теляти і 5% екстракту курячих ембріонів, і інкубували при 37°С в зволоженій атмосфері 95% повітря і 5% CO2. Для in vitro аналізів зв’язування радіолігандів рецепторами NPY-Y1 і NPY-Y2, отримували відповідні клітини (SK-N-MC для NPY-Y1; SK-N-BE2 для NPY-Y2), гомогенізували їх в 20 мл охолодженого на льоду 50 мМ Трис-HCl при допомозі Brinkman Polytron (Westbury, NY, USA) 7 UA 102888 C2 5 10 15 (режим 6, 15 сек.). Гомогенати двічі промивали при допомозі центрифугування (39000 g/10 хв.), і отримані осади ресуспендували в 50 мМ Трис-HCl, що містить 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл бацитрацину (Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) і 0,1% BSA. 125 Для аналізу аліквоти (0,4 мл) вищезгадані суспензії інкубували з 0,05 нМ [ I]PYY (2200 Кі/ммоль, Perkin-Elmer, Boston, MA), з і без 0,05 мл немічених конкурентних пептидів, що 125 тестуються. Після інкубації протягом 100 хв. (25°С) Зв'язаний [ I]PYY відділяли від вільного шляхом швидкої фільтрації через фільтри GF/С (Brandel, Gaithersburg, MD, USA), заздалегідь просочені 0,3% поліетиленіміном. Потім фільтри промивали три рази 5 мл аліквотами охолодженого на льоду 50 мМ Трис-HCl, і визначали радіоактивністьзв'язаного радіоізотопу, що уловлюється на фільтрах, при допомозі гамма-спектрометрії (Wallac LKB, Gaithersburg, MD, 125 USA). Специфічне зв’язування визначали як різницю загальної кількості зв'язаного [ I]PYY і 125 кількості [ I]PYY, зв'язаної в присутності 1000 нМ PYY (Bachem, Torrence, CA, USA). Константи інгібування (Ki) обчислювали, використовуючи відоме рівняння Ченга-Пруссофа, і вказані дані, а також селективність вказаних сполук відносно NPY-Y1 і NPY-Y2, наведені в Таблиці 2. Кожну із сполук Прикладів 1-32 піддавали вищеописаним радіолігандним аналізам, і при цьому було встановлено, що майже всі вказані сполуки мали Ki нижче за 100 нМ, причому деякі з представлених сполук мали Ki в суб-нМ діапазоні. Також було встановлено, що майже всі вказані сполуки надзвичайно селективно зв'язуються з NPY-Y1 в порівнянні з NPY-Y2. Таблиця 2 Номер прикладу Ki (нМ) для Y1 Ki (нМ) для Y2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 307,67 120,44 3,56 19,67 4,79 10,65 108,38 13,66 6,68 54,26 20,35 10,00 6,18 22,50 4,79 5,68 11,82 2,94 3,44 1,49 0,55 0,73 N/А N/А 87,47 35,17 10,35 29,67 53,58 187,50 8,24 21,57 0,84 367 643 668 >1000 133 19 13 15 10 11 26 611 383 270 40 23 41 74 33 75 138 80 N/А N/А 227 >1000 292 267 >1000 787 107 >1000 672 Селективність Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y2 Y1 Y1 Y2 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 N/А N/А Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 Y1 20 25 Вступ Пептиди за даним винаходом можуть бути отримані в формі фармацевтично прийнятних солей. Приклади таких солей включають, крім іншого, солі, утворені з органічними кислотами (наприклад, оцтовою, молочною, малеїновою, лимонною, яблучною, аскорбіновою, янтарною, бензойною, метансульфоновою, толуолсульфоновою або памовою кислотою), неорганічними кислотами (наприклад, соляною кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою), а 8 UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також полімерними кислотами (наприклад, дигалова кислота, карбоксилметилцелюлоза, полімолочна, полігліколева або співполімери полімолочної-гліколевої кислот). Типовий спосіб отримання солі пептиду за даним винаходом відомий в рівні техніки і може бути виконаний за допомогою стандартних способів сольового обміну. Відповідно, сіль ТФО пептиду за даним винаходом (сіль ТФО отримують в результаті очищення пептиду з використанням препаративної ВЕРХ при елюції буферними розчинами, що містять ТФО) може бути перетворена в іншу сіль, таку як ацетат, шляхом розчинення пептиду в невеликій кількості 0,25 н водного розчину оцтової кислоти. Розчин, що отримується, наносять на напівпрепаративну колонку ВЕРХ (Zorbax, 300 SB, С-8). Колонку елююють (1) 0,1 н водним розчином ацетату амонію протягом 0,5 годин, (2) 0,25 н водним розчином оцтової кислоти протягом 0,5 годин, і (3) лінійним градієнтом (20%-100% розчину В протягом 30 хвилин) при швидкості потоку 4 мл/хв. (розчин А являє собою 0,25 н водний розчин оцтової кислоти; розчин В являє собою 0,25 н розчин оцтової кислоти в ацетонітрилі/вода, 80:20). Фракції, що містять пептид, збирають і ліофілізують до сухого стану. Доза активного компонента в композиціях за даним винаходом може бути різна, проте, необхідно, щоб кількість активного компонента була такою, щоб була отримана відповідна дозована лікарська форма. Вибрана доза залежить від необхідного терапевтичного ефекту, шляху введення і тривалості терапії. Як правило, ефективна доза відносно активності даного -7 -4 винаходу знаходиться в діапазоні 1×10 -200 мг/кг/день, переважно, 1×10 -100 мг/кг/день, і може бути введена як разова доза або розділена на декілька доз. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені пероральним, перентеральним (наприклад, з допомогою внутрішньом'язової, внутрішньоочеревинної, внутрішньовенної або підшкірної ін'єкції, або імпланту), назальним, вагінальним, ректальним, під’язиковим або місцевим шляхами введення, і можуть бути об'єднані з фармацевтично прийнятними носіями з отриманням дозованих лікарських форм, що підходять кожному шляху введення. Тверді дозовані форми для перорального введення можуть включати капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах активна сполука змішана щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним носієм, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми також можуть містити, згідно із загальноприйнятими стандартами, інші додаткові речовини, що відрізняються від таких інертних розріджувачів, наприклад, ковзні речовини, такі як стеарат магнію. У разі капсул, таблеток і пілюль, дозовані лікарські форми також можуть містити буферні агенти. Таблетки і пілюлі додатково можуть бути приготовані з ентеросолюбільними покриттями. Рідкі дозовані лікарські форми для перорального введення включають, крім іншого, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири і т.п., що містять інертні розріджувачі, що звичайно використовуються в даній галузі, такі як вода. Крім таких інертних розріджувачів, композиції також можуть включати в себе допоміжні добавки, такі як змочувальні агенти, емульгуючі і суспендуючі агенти, а також підсолоджувачі, ароматизатори і віддушки. Препарати за винаходом для парентерального введення включають, крім іншого, стерильні водні або неводні розчини, суспензії, емульсії або т.п. Прикладами неводних розчинників або носіїв є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія і кукурудзяна олія, желатин, а також органічні ефіри, що вводяться ін’єкцією, такі як етилолеат. Такі дозовані лікарські форми також можуть містити допоміжні добавки, такі як консерванти, змочувальні, емульгуючі і диспергуючі агенти. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації через фільтр, що затримує бактерії, шляхом введення стерилізуючих агентів, опромінення або нагрівання вказаних композицій. Вони можуть бути приготовані в формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені в стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному ін'єкційному середовищі, безпосередньо перед застосуванням. Композиціями для ректального або вагінального введення переважно, є супозиторії, які можуть містити, крім активної речовини, інертні основи, такі як масло какао або віск для супозиторіїв. Композиції для назального або під’язикового введення також готують із стандартними інертними основами, добре відомими в даній галузі. Крім того, сполука за даним винаходом може бути введена в формі композиції з уповільненим вивільненням, такій як композиції, описані в наступних патентах і заявках на патенти. У патенті США 5672659 описані композиції з уповільненим вивільненням, що включають біоактивний засіб і поліефір. У патенті США 5595760 описані композиції з уповільненим вивільненням, що включають біоактивний засіб в гелевій формі. У патенті США 5821221 описані полімерні композиції з уповільненим вивільненням, що включають біоактивний 9 UA 102888 C2 5 10 засіб і хітозан. У патенті США 5916883 описані композиції з уповільненим вивільненням, що включають біоактивний засіб і циклодекстрин. У публікації PCT WO99/38536 описані композиції біоактивного засобу, що абсорбуються з уповільненим вивільненням. У публікації PCT WO00/04916 описаний спосіб отримання мікрочастинок, що містять терапевтичний засіб, такий як пептид, в процесі "масло-у-воді". У публікації PCT WO00/09166 описані комплекси, що включають терапевтичний засіб, такий як пептид, і фосфорильований полімер. У публікації PCT WO00/25826 описані комплекси, що включають терапевтичний засіб, такий як пептид, і полімер, що містить лактон, що не полімеризується. Якщо не визначене інше, всі технічні і наукові терміни, використані в даній заявці, мають таке ж значення, в якому вони звичайно розуміються середнім фахівцем в даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. Крім того, всі публікації, заявки на патенти, патенти і інші джерела, вказані в даній заявці, на даний час повністю включені шляхом відсилання. ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ 15 IPSEN Pharma S.A.S. Biomeasure, Incorporated DONG, Zheng Xin 20 АНАЛОГИ НЕЙРОПЕПТИДУ Y ІЗ ЗАМІНОЮ НА ПРОЛІН В ПОЛОЖЕННІ 34 204P/PCT2 25 61/208153 2009-02-20 37 30 PatentIn version 3.5 35 40 1 36 Білок Homo sapiens MOD_RES (36)..(36) Амідування 1 45 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 10 UA 102888 C2 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr 20 25 30 5 Arg Gln Arg Tyr 35 10 15 Родова формула 20 25 30 2 37 Білок Штучна послідовність MISC_FEATURE (1)..(1) Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де X1-5, де кожен з X1, X2, Х3, X4 і X5, незалежно в кожному випадку, є H, F, Cl, Br, I, (C1-10)алкілом, заміщені, n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (1)..(1) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є H, (C1-40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C1-40)ацилом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)алкілом, або 35 40 45 50 55 60 MISC_FEATURE (1)..(1) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом, або MISC_FEATURE (1)..(1) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом або C(NH)-NH2, де коли R4 є (C1-40)ацилом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, або MISC_FEATURE (1)..(1) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом, або 11 UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 MISC_FEATURE (1)..(1) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5,незалежно в кожному випадку, є C(NH)-NH2, то R5 є H або (C1-C40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, або MISC_FEATURE (1)..(1) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом або заміщеним арил(C1-40)алкілом MISC_FEATURE (1)..(1) MISC_FEATURE (1)..(1) (R2R3)-Xaa, прицьому кожен R2 і R3, незалежно в кожному випадку, вибраний із групи, що складається із заміщеного (C1-30)алкілу, заміщеного (C1-30)гетероалкілу, заміщеного (C2-30)ацилу, заміщеного (C2-30)алкенілу, або MISC_FEATURE (1)..(1) (R2R3)-Xaa, прицьому кожен R2 і R3, незалежно в кожному випадку, вибраний із групи, що складається із заміщеного (C2-30)алкінілу, заміщеного арил(C1-30)алкілу і заміщеного арил(C1-30)ацилу MISC_FEATURE (1)..(1) (R2R3)-Xaa, прицьому кожен R2 і R3, незалежно в кожному випадку, вибраний із групи, що складається із заміщеного (C2-30)алкінілу, заміщеного арил(C1-30)алкілу і заміщеного арил(C1-30)ацилу; за умови, что MISC_FEATURE (1)..(1) коли R2 є (C1-30)ацилом, арил(C1-30)ацилом, заміщеним (C2-30)ацилом або заміщеним арил(C1-30)ацилом, R3 є H, (C1-30)алкілом, (C1-30)гетероалкілом, (C2-30)алкенілом, (C2-30)алкінілом, або MISC_FEATURE (1)..(1) коли R2 є арил(C1-30)алкілом, заміщеним (C1-30)алкілом, заміщеним (C1-30)гетероалкілом, заміщеним (C2-30)алкенілом, заміщеним (C2-30)алкінілом або заміщеним арил(C1-30)алкілом 12 UA 102888 C2 5 10 MISC_FEATURE (2)..(2) Xaa = Pro, транс-3-гідрокси-L-пролін (3Hyp), цис-3-гідрокси-L-пролін (цис-3Hyp), 4-гідроксипролін (4Hyp) або цис-4-гідрокси-L-пролін (цис-4Hyp) MISC_FEATURE (3)..(3) Xaa = Ser, альфа-аміномасляна кислота (Abu), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Ala, Thr або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 15 20 25 30 35 MISC_FEATURE (3)..(4) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є H, (C1-40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C1-40)ацилом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)алкілом, або MISC_FEATURE (3)..(4) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом, або MISC_FEATURE (3)..(4) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним арил(C1-40)алкілом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом або C(NH)-NH2, де коли R4 є 40 45 MISC_FEATURE (3)..(4) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом, або 55 MISC_FEATURE (3)..(4) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є C(NH)-NH2, то R5 є H або (C1-C40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, або 60 MISC_FEATURE (3)..(4) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, 50 13 UA 102888 C2 незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом або заміщеним арил(C1-40)алкілом 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 MISC_FEATURE (4)..(4) Xaa = Lys, Arg, гомоаргінін (hArg), 2,4-діаміномасляна кислота (Dab), 2,3-діамінопропіонова кислота (Dap), орнітин (Orn) або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (5)..(6) Xaa = Pro, транс-3-гідрокси-L-пролін (3Hyp), цис-3-гідрокси-L-пролін (цис-3Hyp), 4-гідроксипролін (4Hyp) або цис-4-гідрокси-L-пролін (цис-4Hyp) MISC_FEATURE (6)..(7) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є H, (C1-40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C1-40)ацилом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)алкілом, або MISC_FEATURE (6)..(7) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом, або MISC_FEATURE (6)..(7) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним арил(C1-40)алкілом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом або C(NH)-NH2, де коли R4 є MISC_FEATURE (6)..(7) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом, або MISC_FEATURE (6)..(7) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є C(NH)-NH2, то R5 є H або (C1-C40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, або 60 14 UA 102888 C2 5 10 MISC_FEATURE (6)..(7) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом або заміщеним арил(C1-40)алкілом MISC_FEATURE (7)..(7) Xaa = Asn, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Gln або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 MISC_FEATURE (8)..(8) Xaa = Pro, транс-3-гідрокси-L-пролін (3Hyp), цис-3-гідрокси-L-пролін (цис-3Hyp), 4-гідроксипролін (4Hyp) або цис-4-гідрокси-L-пролін (цис-4Hyp) MISC_FEATURE (9)..(9) Xaa = Gly, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib) або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (9)..(12) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є H, (C1-40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C1-40)ацилом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)алкілом, або MISC_FEATURE (9)..(12) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом, або MISC_FEATURE (9)..(12) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним арил(C1-40)алкілом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом або C(NH)-NH2, де коли R4 є MISC_FEATURE (9)..(12) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, заміщеним 15 UA 102888 C2 арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом, або 5 MISC_FEATURE (9)..(12) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є C(NH)-NH2, то R5 є H або (C1-C40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, або 10 15 20 MISC_FEATURE (9)..(12) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом або заміщеним арил(C1-40)алкілом MISC_FEATURE (10)..(10) Xaa = Glu, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Asn, Asp, Gln або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 25 30 35 MISC_FEATURE (11)..(11) Xaa = Asp, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Asn, Gln, Glu або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (12)..(12) Xaa = Ala, альфа-аміномасляна кислота (Abu), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), норвалін (Nva), Val або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 40 45 50 MISC_FEATURE (13)..(13) Xaa = Pro, транс-3-гідрокси-L-пролін (3Hyp), цис-3-гідрокси-L-пролін (цис-3Hyp), 4-гідроксипролін (4Нур) або цис-4-гідрокси-L-пролін (цис-4Hyp) MISC_FEATURE (14)..(14) Xaa = Ala, альфа-аміномасляна кислота (Abu), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), норвалін (Nva), Val або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 55 60 MISC_FEATURE (14)..(37) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є H, (C1-40)алкілом, 16 UA 102888 C2 (C1-40)гетероалкілом, (C1-40)ацилом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)алкілом, або 5 10 15 MISC_FEATURE (14)..(37) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом, або MISC_FEATURE (14)..(37) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним арил(C1-40)алкілом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом або C(NH)-NH2, де коли R4 є 20 25 30 35 40 45 50 55 MISC_FEATURE (14)..(37) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є арил(C1-40)ацилом, заміщеним (C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, заміщеним арил(C1-40)ацилом, (C1-40)алкілсульфонілом, або MISC_FEATURE (14)..(37) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є C(NH)-NH2, то R5 є H або (C1-C40)алкілом, (C1-40)гетероалкілом, (C2-40)алкенілом, (C2-40)алкінілом, арил(C1-40)алкілом, або MISC_FEATURE (14)..(37) HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), прицьому кожен R4 і R5, незалежно в кожному випадку, є заміщеним (C1-40)алкілом, заміщеним (C1-40)гетероалкілом, заміщеним (C2-40)алкенілом, заміщеним (C2-40)алкінілом або заміщеним арил(C1-40)алкілом MISC_FEATURE (15)..(15) Xaa = Glu, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Asn, Asp, Gln або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (16)..(16) Xaa = Asp, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Asn, Gln, Glu або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 17 UA 102888 C2 5 10 MISC_FEATURE (17)..(17) Xaa = Met, 1-аміно-1-цикло(C3-9)алкілкарбонова кислота (Acc), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), бета-циклогексилаланін (Cha), Ile, Leu, гомо-, нор-, трет-лейцин (hLeu, Nle, Tle), норвалін (Nva), Val або MISC_FEATURE (17)..(17) Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 15 20 25 30 35 40 MISC_FEATURE (18)..(18) Xaa = Ala, альфа-аміномасляна кислота (Abu), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), норвалін (Nva), Val або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (19)..(19) Xaa = Arg, гомоаргінін (hArg), 4-аміно-4-карбоксипіперидин (Apc), 2,4-діаміномасляна кислота (Dab), 2,3-діамінопропіонова кислота (Dap), Lys, орнітин (Orn) або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (20)..(21) Xаа = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де X1-5, n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (22)..(22) Xaa = Ser, альфа-аміномасляна кислота (Abu), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Ala, Thr або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 45 50 55 MISC_FEATURE (23)..(23) Xaa = Ala, альфа-аміномасляна кислота (Abu), альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), норвалін (Nva), Val або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (24)..(24) Xaa = Leu, 1-аміно-1-цикло(C3-9)алкілкарбонова кислота (Acc), бета-циклогексилаланін (Cha), Ile, гомолейцин (hLeu), норлейцин (Nle), норвалін (Nva), трет-лейцин (Tle), Val або 18 UA 102888 C2 5 10 MISC_FEATURE (24)..(24) Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (25)..(25) Xaa = Arg, гомоаргінін (hArg), 4-аміно-4-карбоксипіперидин (Apc), 2,4-діаміномасляна кислота (Dab), 2,3-діамінопропіонова кислота (Dap), Lys, орнітин (Orn) або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 15 20 25 30 MISC_FEATURE (26)..(26) Xaa = His, бета-(2-піридил)аланін (2Pal), бета-(3-піридил)аланін (3Pal), бета-(4-піридил)аланін (4Pal) або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5, визначений в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (27)..(27) Xaa = Tyr, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де X1-5, n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (28)..(28) Xaa = Ile, 1-аміно-1-цикло(C3-9)алкілкарбонова кислота (Acc), бета-циклогексилаланін (Cha), Leu, гомолейцин (hLeu), норлейцин (Nle), норвалін (Nva), третлейцин (Tle), Val або 35 40 45 50 MISC_FEATURE (28)..(28) Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (29)..(29) Хаа = Asn, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Gln або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (30)..(30) Xaa = Leu, 1-аміно-1-цикло(C3-9)алкілкарбонова кислота (Acc), бета-циклогексилаланін (Cha), Ile, гомолейцин (hLeu), норлейцин (Nle), норвалін (Nva), трет-лейцин (Tle), Val або 55 60 MISC_FEATURE (30)..(30) Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/20815 19 UA 102888 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 MISC_FEATURE (31)..(31) Xaa = HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/20815 MISC_FEATURE (31)..(31) Xaa = Ile, 1-аміно-1-цикло(C3-9)алкілкарбонова кислота (Acc), бета-циклогексилаланін (Cha), Leu, гомолейцин (hLeu), норлейцин (Nle), норвалін (Nva), третлейцин (Tle), Val або MISC_FEATURE (32)..(32) Xaa = Thr, альфа-аміноізомасляна кислота (Aib), Ser або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (33)..(33) Xaa = Arg, гомоаргінін (hArg), 4-аміно-4-карбоксипіперидин (Apc), 2,4-діаміномасляна кислота (Dab), 2,3-діамінопропіонова кислота (Dap), Lys, орнітин (Orn) або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (35)..(35) Xaa = Arg, Aic, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (35)..(36) Xaa = Tyr, Aic, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (37)..(37) Xaa = видалений або HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), де n є 1-5, R4 і R5 визначені в USSN 61/208153 MISC_FEATURE (37)..(37) Xaa-R1, при этом R1 є OH, NH2, (C1-30)алкокси або NH-X6-CH2-X7, де X6 є (C1-40)алкілом або (C2-40)алкенілом, і де X7 є H, OH, CO2H або C(O)-NH2 2 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 20 UA 102888 C2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 5 Xaa Pro Xaa Xaa Xaa 35 10 3 36 Білок Штучна послідовність 15 Xaa = Lys(міристоїл) 20 MOD_RES (36)..(36) Амідування 25 MISC_FEATURE (36)..(36) Xaa = Lys(міристоїл) 30 3 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 35 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 40 45 50 55 60 Arg Pro Arg Xaa 35 4 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) MISC_FEATURE (35)..(35) Xaa = Lys(міристоїл) MOD_RES (36)..(36) 21 UA 102888 C2 Амідування 4 5 10 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Xaa Tyr 35 15 20 5 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) 25 MISC_FEATURE (24)..(24) Xaa = Lys(міристоїл) 30 MOD_RES (36)..(36) Амідування 35 5 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 40 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Xaa Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 45 Arg Pro Arg Tyr 35 50 55 Xaa = Lys(міристоїл) 60 6 36 Білок Штучна послідовність MISC_FEATURE 22 UA 102888 C2 (23)..(23) Xaa = Lys(міристоїл) 5 MOD_RES (36)..(36) Амідування 6 10 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 15 20 25 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Xaa Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 7 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) 30 35 MISC_FEATURE (22)..(22) Xaa = Lys(міристоїл) 40 MOD_RES (36)..(36) Амідування 7 45 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Xaa Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 50 Arg Pro Arg Tyr 35 55 8 36 Білок Штучна послідовність 60 23 UA 102888 C2 Xaa = Lys(міристоїл) 5 MISC_FEATURE (21)..(21) Xaa = Lys(міристоїл) 10 MOD_RES (36)..(36) Амідування 15 8 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 20 Met Ala Arg Tyr Xaa Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 25 30 35 40 45 Arg Pro Arg Tyr 35 9 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) MISC_FEATURE (20)..(20) Xaa = Lys(міристоїл) MOD_RES (36)..(36) Амідування 9 50 55 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Xaa Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 60 24 UA 102888 C2 5 10 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) 10 MISC_FEATURE (19)..(19) Xaa = Lys(міристоїл) 15 MOD_RES (36)..(36) Амідування 20 10 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 25 Met Ala Xaa Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 30 Arg Pro Arg Tyr 35 35 40 Xaa = Lys(міристоїл) 45 50 11 36 Білок Штучна послідовність MISC_FEATURE (18)..(18) Xaa = Lys(міристоїл) MOD_RES (36)..(36) Амідування 11 55 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 25 UA 102888 C2 Met Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 5 Arg Pro Arg Tyr 35 10 15 Xaa = Lys(міристоїл) 20 25 12 36 Білок Штучна послідовність MISC_FEATURE (17)..(17) Xaa = Lys(міристоїл) MOD_RES (36)..(36) Амідування 12 30 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 35 40 45 Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 13 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) 50 55 MISC_FEATURE (16)..(16) Xaa = Lys(міристоїл) 60 MOD_RES (36)..(36) Амідування 26 UA 102888 C2 13 5 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Xaa 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 10 Arg Pro Arg Tyr 35 15 14 36 Білок Штучна послідовність 20 Xaa = Lys(міристоїл) 25 MISC_FEATURE (15)..(15) Xaa = Lys(міристоїл) 30 MOD_RES (36)..(36) Амідування 35 14 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Xaa Asp 1 5 10 15 40 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 45 50 Arg Pro Arg Tyr 35 15 36 Білок Штучна послідовність 55 Xaa = Lys(міристоїл) 60 MISC_FEATURE (14)..(14) 27 UA 102888 C2 Xaa = Lys(міристоїл) 5 MOD_RES (36)..(36) Амідування 15 10 15 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Xaa Glu Asp 1 5 10 15 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 Arg Pro Arg Tyr 35 20 25 16 36 Білок Штучна послідовність Xaa = Lys(міристоїл) 30 MISC_FEATURE (12)..(12) Xaa = Lys(міристоїл) 35 MOD_RES (36)..(36) Амідування 40 16 Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Xaa Pro Ala Glu Asp 1 5 10 15 45 Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr 20 25 30 50 Arg Pro Arg Tyr 35 55 17 36 Білок Штучна послідовність 28