Похідні естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-карбоксаміду, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, що їх містять, та їх застосування для виготовлення лікарських засобів

Реферат: Винахід належить до інгібіторів AKR1C3 і до способів їх одержання, до їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань і також до їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема розладів, що супроводжуються підвищеною кровоточивістю, та ендометріозу. UA 107550 C2 (12) UA 107550 C2 UA 107550 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід відноситься до інгібіторів AKR1C3 і до способів їх одержання, до їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань і також до їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема розладів, що супроводжуються підвищеною кровоточивістю та ендометріозу. AKR1C3 являє собою багатофункціональний фермент і каталізує зокрема відновлення 4андростен-3,17-діону (слабкий андроген) до тестостерону (сильний андроген) i естрону (слабкий естроген) до 17β-естрадіолу (сильний естроген). Крім того, відновлення простагландину (PG) H2 до PGF2α і PGD2 до 9α,11β-PGF2 інгібується (T. M. Penning et. al., 2006, 'Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors', Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2), 182 -191). Локальне утворення естрадіолу (Е2) відіграє центральну роль в ініціації і розвитку захворювань раку молочної залози та ендометріозу. Зниження тканинних концентрацій естрогенів і зокрема естрадіолу досягається за допомогою терапевтичного введення інгібіторів ароматази (для інгібування утворення естрогенів з андрогенів) i інгібіторів сульфатази (для блокування утворення естрону з естрон сульфату). Однак, обидва терапевтичні підходи мають той недолік, що системні концентрації естрогену є радикально знижені (A. Oster et. al., J. Med. Chem. 2010, 53, 8176–8186). Останнім часом було експериментально показано, що патології ендометрію здатні синтезувати естрадіол локально (B. Delvoux et al., J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94, 876-883). Для підтипу ендометріозу яєчників, була описана надлишкова експресія AKR1C3 мРНК (T. Smuc et al., Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 25; 301(1-2): 59-64). Існує велика потреба визначення нових інгібіторів ферменту альдо-кето редуктази 1C3 (AKR1C3) (синоніми: тип 5 17β-гідроксистероїдної дегідрогенази або простагладин F синтази), оскільки інгібітори володіють потенціалом для лікування гормоно-залежних розладів, таких як, наприклад, ендометріоз, а також для лікування гормоно-незалежних розладів (M.C. Byrns, Y. Jin, T.M. Penning, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010); A. L. Lovering et. al., Cancer Res 64(5), 1802-1810). Окрім ендометріозу, також включають рак простати (K. M. Fung et al., Endocr Relat Cancer 13(1), 169-180), гіперплазію простати (R. O. Roberts et al., Prostate 66(4), 392-404), ендометріальну карциному (T. L. Rizner et al., Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2), 126135), синдром полікістозу яєчників (K. Qin et al., J Endocrinol Metab 2006, 91(1), 270-276), карциному легень (Q. Lan et al., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181), неходжкінську лімфому (Q. Lan et al., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168), втрату волосся (L. Colombe et al., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769), ожиріння (P. A. Svensson et al., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613), карциному сечового міхура (J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962), хронічний мієлолейкоз (J. Birthwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74), карциному клітин нирок (J. T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155), рак молочної залози (M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187), передчасне статеве дозрівання (C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527) і хронічне обструктивне захворювання легень (S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577-586). Деякі інгібітори AKR1C3 є відомі (див: Joanna M Day, Helena J Tutill, Atul Purohit and Michael J Reed, Endocrine-Related Cancer (2008) 15, 665–692). Стероїдна речовина, що була описана, наприклад, представляє собою, EM-1404 на основі скелету естратриєну, що містить фрагмент спіролактону в положенні 17 (F. Labrie et al. US Patent 6,541,463, 2003). O CH3 CH3 O CH3 H H H2N H EM-1404 O 45 50 Наступні стероїдні речовини, що містять фрагмент лактону описані в P. Bydal, Van Luu-The, F. Labrie, D. Poirier, European Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44, 632-644. Фторовмісні похідні естратриєну були описані в D. Deluca, G. Moller, A. Rosinus, W. Elger, A. Hillisch, J. Adamski, Mol. Cell. Endocrinol. 2006, 248, 218 - 224. Сполуки відповідно до даного винаходу є речовинами на основі естра-1,3,5(10),16тетраєнового скелету, заміщеного за допомогою ароматичного гетероциклу в положенні 17 і амінокарбонільної групи в положенні 3. S. E. Barrie et al. US 5604213 описує похідні 17-(3 1 UA 107550 C2 5 10 15 20 піридил)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-олу як інгібітори 17α-гідроксилази/C17-20 ліази (Cyp17A1). В особливості, речовина 17-(3-піридил)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-олу описується. Тим не менш, US 5604213 не описує ніякі похідні 17-(3-піридил)естра-1,3,5(10),16-тетраєну, заміщені за допомогою амінокарбонільної групи в положенні 3. Сполуки відповідно до даного винаходу, заявлені тут також містять карбоксильну групу, як функціональну групу, що призводить до подальшої структурної відмінності від речовин, описаних в US 5604213. Несподівано було виявлено, що сполуки відповідно до винаходу, заявлені тут представлять собою сильні інгібітори AKR1C3 (див. приклад 31) і в цей самий час інгібують Cyp17A1 лише дуже слабко, якщо взагалі інгібують (див. приклад 32). Похідні естра-1,3,5(10),16-тетраєну, що заміщені за допомогою амінокарбонільної (-CONH2) групи в положенні 3 є описані в US 2005/0203075. Тим не менш, ці похідні не являються заміщеними за допомогою гетероциклу в положенні 17 скелету естра-1,3,5(10),16-тетраєну. Опис похідних 17-піридил- і 17-піримідиландростану як інгібітори Cyp17A1 можна знайти в V. M. Moreira et al. Current Medicinal Chemistry, 2008 Vol. 15, No. 9. Завданням даного винаходу є забезпечення альтернативних речовин, що діють як інгібітори AKR1C3. У порівнянні з відомим інгібітором AKR1C3 EM-1404, нові інгібітори AKR1C3 заявлені тут додатково демонструють помітно покращену розчинність в воді (див. приклад 33). Як наслідок, набагато легше перетворювати сполуки відповідно до винаходу в лікарську форму у водному середовищі. Даний винахід забезпечує сполуки формули (I): R1 R2 R6 R5 N CH3 H R8 R7 N H H R4R3 O 25 30 35 40 45 (I) в якій R1 і R2 незалежно одне від одного представляють собою гідроген, фтор, хлор, нітрил, трифторметил, пентафторетил, метокси, етокси, трифторметокси, -OCH2CF3, CH3SO2-, CH3CH2SO2-, -(C=O)CH3, карбоксил, C1-C4-алкіл, гідрокси, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CONH2, (C=O)NH-алкіл, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2 або заміна C-H групи в піридиновому кільці атомом азоту і R3 і R4 представляють собою гідроген або R3 представляє собою гідрокси, фтор, метокси або етокси і R4 представляє собою гідроген або R3 представляє собою гідроген і R4 представляє собою гідрокси, фтор, метокси або етокси і R5 і R6 представляють собою гідроген або R5 представляє собою фтор, гідрокси, метокси або етокси і R6 представляє собою гідроген або R5 представляє собою гідроген і R6 представляє собою фтор і R7 представляє собою гідроген, C 1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, циклопропілметил, трифторметил або 2,2,2-трифтопентил і a b R8 представляє собою -CR R –COOH, де a b R і R незалежно одне від одного представляють собою гідроген, метил, етил або a b R і R разом представляють собою -(CH2)n- де n = 2, 3, 4 або 5, де аж до 4 атомів гідрогену CH2 груп можуть бути замінені на атоми фтору або a b R і R разом представляють собою -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2CH2O-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2- або a b R представляє собою гідроген, метил або етил і R разом із R7 представляє собою -(CH2)n– ? де n = 1, 2, 3, 4, де один або аж до 4 атомів гідрогену CH 2 груп можуть бути замінені на атоми фтору або a b R разом із R7 представляє собою -CH2-O-CH2CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2CH2- і R представляє собою гідроген, метил або етил або c d e f представляє собою -CR R -CR R -COOH, де 2 UA 107550 C2 c 5 10 15 d e f R , R , R , R представляють собою гідроген або c d R , R незалежно одне від одного представляють собою метил, етил або разом e f представляють собою -(CH2)n- де n = 2, 3, 4, 5 або -CH2CH2-O-CH2CH2- і R , R представляють собою гідроген або c d e f R , R представляють собою гідроген і R , R незалежно одне від одного представляють собою метил, етил або разом представляють собою -(CH2)n- де n = 2, 3, 4, 5, -CH2CH2-OCH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2- або -CH2-O-CH2- або c d e f R представляє собою метил, етил, трифторметил і R , R і R представляють собою гідроген або c d f e R , R і R представляють собою гідроген і R представляє собою метил, етил, трифторметил, гідрокси або метокси або c e d f R і R разом представляють собою -(CH2)n- де n = 1, 2, 3 або 4 і R і R представляють собою гідроген або g представляє собою -CH2-CH2-CHR -COOH де g R представляє собою гідроген або g R і R7 разом представляють собою –CH2- або –CH2CH2і їхні солі, сольвати і сольвати солей. Винахід також забезпечує сполуки формули (II) і формули (III) R1 N CH3 R5 H R8 R7 N H R4R3 H O (II) 20 N N CH3 R5 H R8 R7 N H H R4R3 O 25 30 35 40 (III) в якій R1 представляє собою гідроген, фтор, хлор, нітрил, метокси, етокси, трифторметокси, метил, етил, трифторметил, -(C=O)CH3 і R3 і R4 представляють собою гідроген або R3 представляє собою гідрокси і R4 представляє собою гідроген або R3 представляє собою гідроген і R4 представляє собою гідрокси і R5 представляє собою гідроген або фтор і R7 представляє собою гідроген або C1-C4-алкіл і a b R8 представляє собою -CR R –COOH де a b R і R незалежно одне від одного представляють собою гідроген, метил або етил або a b R і R разом представляють собою -(CH2)n- де n = 2, 3, 4 або 5 або a b R представляє собою гідроген і R разом із R7 представляє собою –(CH2)n- де n = 3 або 4 або c d e f представляє собою -CR R -CR R -COOH де c d e f R , R , R , R представляють собою гідроген або c d e f R , R представляють собою гідроген і R , R незалежно одне від одного представляють собою метил, етил або разом представляють собою -(CH2)n-, де n = 2, 3, 4, 5 або -CH2CH2-OCH2CH2- або c d e f R представляє собою метил або етил і R , R і R представляють собою гідроген або c e d f R і R разом представляють собою -(CH2)n- де n = 1, 2, 3 або 4 і R і R представляють 3 UA 107550 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою гідроген або g представляє собою -CH2-CH2-CHR -COOH, де g R представляє собою гідроген або g R і R7 разом представляють собою -CH2CH2і їхні солі, сольвати і сольвати солей. Винахід також забезпечує сполуки формули (II) і формули (III), в якій R1 представляє собою гідроген, фтор, хлор, нітрил, метокси, трифторметил і R3 і R4 представляють собою гідроген або R3 представляє собою гідрокси і R4 представляє собою гідроген або R3 представляє собою гідроген і R4 представляє собою гідрокси і R5 представляє собою гідроген або фтор і R7 представляє собою гідроген, метил або етил і a b R8 представляє собою -CR R -COOH, де a b R і R незалежно одне від одного представляють собою гідроген, метил або етил або a b R представляє собою гідроген і R разом із R7 представляє собою –(CH2)n-, де n = 3 або 4 або c d e f представляє собою -CR R -CR R -COOH, де c d e f R , R , R , R представляють собою гідроген або c d e f R , R представляють собою гідроген і R , R незалежно одне від одного представляють собою метил або етил або разом представляють собою -(CH2)n-, де n = 2, 4, 5 або представляють собою -CH2CH2-O-CH2CH2- або c d e f R представляє собою метил і R , R і R представляють собою гідроген або c e d f R і R разом представляють собою -(CH2)n-, де n = 3 або 4 і R і R представляють собою гідроген або g представляє собою -CH2-CH2-CHR -COOH, де g R представляє собою гідроген або g R і R7 разом представляють собою -CH2CH2і їхні солі, сольвати і сольвати солей. Крім того, винахід забезпечує сполуки формули (II) і формули (III) в якій R1 представляє собою гідроген, фтор, метокси, трифторметил і R3 і R4 представляють собою гідроген або R3 представляє собою гідрокси і R4 представляє собою гідроген або R3 представляє собою гідроген і R4 представляє собою гідрокси і R5 представляє собою гідроген або фтор і R7 представляє собою гідроген або метил і a b R8 представляє собою -CR R –COOH, де a b R і R незалежно одне від одного представляють собою гідроген або метил або a b R представляє собою гідроген і R разом із R7 представляє собою –(CH2)3- або c d e f представляє собою -CR R -CR R -COOH, де c d e f R , R , R , R представляють собою гідроген, або c d e f R і R представляють собою гідроген і R і R представляють собою метил або разом представляють собою -(CH2)n-, де n = 2 або 4 або представляють собою -CH2CH2-O-CH2CH2або c d e f R представляє собою метил і R , R і R представляють собою гідроген або c e d f R і R разом представляють собою -(CH2)3- і R і R представляють собою гідроген або g представляє собою -CH2-CH2-CHR -COOH, де g R представляє собою гідроген або g R і R7 представляють собою -CH2CH2і їхні солі, сольвати і сольвати солей. Крім того, винахід забезпечує сполуки 4-[({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)метил]-3,4,5,6тетрагідро-2H-піран-4-карбонова кислота N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-N-метил-β-аланін 1-[({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)метил]циклопропан-1-карбонова кислота 1-[({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)метил]циклопентан-1-карбонова кислота 3-({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)-2,2диметилпропанова кислота 1-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}піперидин-4-карбонова 4 UA 107550 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-2-метилаланін 4-({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)бутанова кислота N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-β-аланін N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}гліцин (1R*,2S*)-2-({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)циклопентан-1-карбонова кислота (S)-3-({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)бутанова кислота (R)-3-({[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)бутанова кислота 3-({[17-(5-метоксипіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)-2,2диметилпропанова кислота N-{[17-(5-метоксипіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-β-аланін N-{[17-(5-метоксипіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-N-метил-β-аланін N-{[17-(піримідин-5-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-β-аланін 4-({[17-(піримідин-5-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)бутанова кислота N-метил-N-{[17-(піримідин-5-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-β-аланін 2,2-диметил-3-({[17-(піримідин-5-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)пропанова кислота N-({17-[5-(трифторметил)піридин-3-іл]естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл}карбоніл)-β-аланін N-метил-N-({17-[5-(трифторметил)піридин-3-іл]естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл}карбоніл)-βаланін N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-L-пролін N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-D-пролін 4-({[11β-фтор-17-(5-фторпіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)бутанова кислота N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)-15α-гідроксіестра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-N-метил-βаланін N-{[17-(5-фторпіридин-3-іл)-15β-гідроксіестра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-N-метил-βаланін N-метил-N-{[17-(6-метилпіридазин-4-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-β-аланін N-метил-N-{[17-(3-піридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}-β-аланін 4-({[17-(5-метоксипіридин-3-іл)естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-іл]карбоніл}аміно)бутанова кислота і їхні солі, сольвати і сольвати солей. Було виявлено, що естра-1,3,5(10),16-тетраєн-3-карбоніламіно похідні, представлені винаходом діють як інгібітори AKR1C3. Для більшої частини заявленого структурного діапазону, ці речовини демонструють сильне інгібування AKR1C3 in vitro (значення IC 50 менше 50 нМ) i переважно навіть значення IC50