Похідні триптаміну, аналогічні сполуки та фармацевтичні препарати, що їх містять

1. Сполука за формулою (I): (R3)t (R1)m X C2 2 (19) 1 3 (R3)t (R1)m X N H R2 O2N NO2 , охарактеризовану в пункті 1, де кожний з R1, R2 і R3, незалежно, являє собою водень, галоген, С1-4алкіл, С1-4-алкокси, NR'R", N(R')C(:O)R°, нітрогрупу, арил, арил-С1-4-алкіл або арил-С1-4-алкокси, R° являє собою С1-4-алкіл або арил, і кожний з R' і R" є, незалежно, Н або С1-4-алкілом, або R'=R"=СlСН2СН2, або NR'R" являє собою насичене 3-8-членне гетероциклічне кільце; m означає 0-4; t означає 0-3, і X означає NH, N-С1-4-алкіл, О або S; за умови, що Х не є NH, якщо (R1)m є 5-метокси, R2 є Н або І і t = 0, або її фармацевтично придатну сіль. 9. Фармацевтична композиція за пунктом 8, яка відрізняється тим, що має щонайменше одну з наступних ознак: (і) вона представлена у формі, придатній для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрішньолегеневого (наприклад, шляхом інгаляції) або трансдермального введення; (іі) вона представлена у вигляді уніфікованої лікарської форми, причому кожна уніфікована доза містить від 0,0025 до 1000 мг щонайменше однієї сполуки формули (І); (ііі) вона являє собою композицію з контрольованим вивільненням, де щонайменше одна сполука формули (І) вивільняється з визначеною контрольованою швидкістю. 10. Композиція для захисту шкіри і косметичних цілей для місцевого застосування, що містить щонайменше одну сполуку формули (І): (R3)t (R1)m X N H R2 O2N 75091 4 охарактеризовану в пункті 8, що має антиоксидантну активність або радикал-уловлюючу активність, і щонайменше один розчинник, носій і ад'ювант. 11. Застосування сполуки формули (І): (R3)t (R1)m X N H R2 O2N N H R2 O2N NO2 , охарактеризованої в п. 8, і її фармацевтично придатних солей, для одержання лікарського засобу, придатного для репродукції (селекції) тварин, або для профілактики або лікування хвороб передміхурової залози, імпотенції, серцево-судинних захворювань, хвороб центральної нервової системи і психічних розладів, порушень біологічного ритму, ендокринних хвороб, неопластичних станів, хвороб імунної системи, порушень, пов'язаних зі старінням, офтальмологічних хвороб, сильного нападоподібного головного болю з періодичними рецидивами або мігрені. 12. Спосіб профілактики або лікування хвороб передміхурової залози, імпотенції, серцево-судинних захворювань, хвороб центральної нервової системи і психічних розладів, порушень біологічного ритму, ендокринних хвороб, неопластичних станів, хвороб імунної системи, порушень, пов'язаних зі старінням, офтальмологічних хвороб, сильного нападоподібного головного болю з періодичними рецидивами і мігрені, або лікування ссавців (не людини) з метою репродукції (селекції) тварин, що включає введення ссавцю ефективної кількості щонайменше одної сполуки формули (І): (R3)t (R1)m X NO2 , охарактеризованої в п. 8, або її фармацевтично придатної солі. NO2 , Цей винахід стосується нових сполук, що являють собою похідні триптаміну і їхніх аналогів, фармацевтичних композицій, що їх містять, і застосування цих сполук для одержання лікарських засобів для лікування різних захворювань. Передумови винаходу Мелатонін є основним гормоном, який секретує шишкоподібне тіло у всіх хребетних. Доведено, що у всіх вивчених на цей час ссавців, включаючи людину, вироблення мелатоніну шишкоподібним тілом збільшується вночі і різко гальмується світлом. Мелатонін утягнутий у координацію фізіологічних процесів, в тому числі процесів, залежних від світлового періоду. Здатність тварин або людей відповідати на мелатоніновий сигнал залежить від рецепторів мелатоніну. Мелатонін впливає на невральні механізми в ЦНС через рецептори, локалізовані в мозку. Крім того, багато досліджень демонструють наявність прямого впливу мелатоніну на периферичні органи через периферичні рецептори мелатоніну. Рецептори мелатоніну присутні в серці, легенях, передміхуровій залозі, статевих залозах, лейкоцитах крові, сітківці, гіпофізі, щитовидній залозі, нирках, у кишечнику і кровоносних судинах. Конфігурації утримання (сорбції) ін'єкційованого пацюкам радіоактивного мелатоніну демонструють його накопичення в мозку, гіпофізі, легенях, серці, статевих залозах і придаткових статевих органах [Withyachunrnarnkul et al., Life Sci. 12:1757-65, 1986]. 5 75091 6 У синтезі і секреції мелатоніну спостерігається біологічну етіологію (наприклад, сезонні розлади), добовий ритм, що змінюється в залежності від до них можна застосовувати мелатонінову терапори року та від віку, наприклад, при статевому пію. дозріванні і старінні. Існують докази того, що меМелатонін втягнений у регуляцію добових (цилатонін має велике значення для регуляції багаркадних) і річних змін температури тіла. Введення тьох нервових та ендокринних функцій, особливо екзогенного мелатоніну людям зменшує температих, що мають добову і річну ритмічність. туру тіла [Strassman et al., J. Appl. Physiol, 71:2178Мелатонін відіграє важливу роль у лікуванні 2182, 1991; Cagnacci et al., J Clin. Endocrinol. багатьох захворюваннях людини. Відомо, що деякі Merab. 75:447-452, 1992]. Мелатонін може мати захворювання пов'язані з порушеннями біологічнотакож анальгезуючі властивості [Sugden, J. го ритму (регулярності циклу сон-неспання). МелаPharmacol. Exp. Ther. 227:587-591, 1983]. Тому, тонін вводять для синхронізації добових ритмів, мелатонін-подібні сполуки можуть використовуващо не збігаються з фазою локального фотоперіотися як альтернативні нестероідні протизапальні дичного циклу. Мелатонін або його аналоги можарознижуючі лікарські засоби, такі як аспірин, жуть вводитися, наприклад, пацієнтам з порушенацетамінофен та ібупрофен. нями ритму чергування сну і неспання, зв'язаними Відомо, що рівень мелатоніну зменшується з зі швидким перетинанням годинних поясів ("jet віком [Sack et al., J. Pineal Res. 4:379-388, 1986; lag", синдром зміни годинних поясів) або з синдWaldhauser et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., ромом пізнього засипання (delayed sleep phase 66:648-652, 1988; Van Coavorden et al., Am. J. syndrome, DSPS), із порушеннями сну при нічній Physiol. 260.Έ651-661, 1991], що може бути причироботі за змінним графіком або з порушеннями, ною деяких хвороб. Нейродегенеративні захворющо зазнають сліпі люди [див. Патенти: США вання, часто пов'язані зі старінням, такі як хвороба №№4600723 і 4666086 Шорта (Short) у співавт. і Альцгеймера і хвороба Паркінсона, можна лікува5242941 Леві (Lewy)y співавт.]. ти за допомогою мелатонінергічних сполук Однак, очевидно, що мелатонін має також [Maurizi, Med. Hypotheses 31:233-242, 1990; прямий седативний/гіпнотичний вплив на нормаSandyk, Int. J. Neurosci. 50:37-53, 1990; Skene et льну людину [наприклад, Waldhauser et al, al., Brain Rev., 528:170-174, 1990]. Psychopharmacology, 100:222-226, 1990; Vollrath et Було показано, що порушення сну відповідаal., Bioscience, 29:327-329, 1981: Dollins et al., Proc. ють на лікування мелатоніном [Garfmkel et al., Natl. Acad. Sei., 99:1824-1828, 1994, Патент США Lancet, 346:541-543, 1995, Патент США №5498423 №5403851 Д'орландо (D'orlando) у співавт.]. До Зісапеля (Zisapel)]. Повідомлялося про снотворні цього часу були ідентифіковані усього лише три ефекти мелатоніну (0.3-240мг) після внутрішньопідтипи рецепторів мелатоніну: mt-1, MT-2 і Mellc венного, інтраназального і перорального введення [Barrett et al., Biol. Signals Recept, 1999, 8:6-14]. його людям. Крім снотворних ефектів, екзогенний MT-2 локалізується головним чином у центральній мелатонін може впливати на сон, через його вплив нервовій системі, mt-1, крім ЦНС, локалізується на біологічний годинник, що регулює (відновлює) також у периферичних органах, таких як нирки і фази сну. Введення мелатоніну поліпшувало сон у сечостатевий тракт [Dubocovich et al., IUPHAR пацієнтів із синдромом пізнього засипання і синхmedia, London, UK, 187-93, 1998]. Відомі в цей час ронізувало сон відповідно до добового циклу підтипи рецепторів не достатні для оцінки великої (день/ніч) у сліпих пацієнтів. Ефективність мелатокількості ефектів мелатоніну, і додаткові підтипи ніну (0,3-5мг/перорально) для лікування безсоння рецепторів чекають свого відкриття. була продемонстрована в дослідженнях, проведеЯк було показано в багатьох експериментах на них в основному на літніх пацієнтах, пацієнтах, гризунах, мелатонін має як анксиолітичну (проти оброблених атенололом, і пацієнтах із хронічними страху) [Golus and King, Pharmacol. Biochem. серцевими хворобами, велика частина яких має Behav., 41:405-408, 1992, Naranjo-Rodriguez et al., повільні або порушені ритми мелатоніну. У деяких Soc. Neurosci. Abst. 18:1167, 1992; Golombek et al., з цих досліджень використовували композиції, що Eur. J. Pharmacol, 237:231-236, 1993], так і антиевивільняють мелатонін протягом ночі, для того пілептичну активність [Brallowsky, щоб перебороти швидке виведення гормону й іміElectroencephalo. Clin. Neurophysiol. 41:314-319, тувати (відтворити) його ендогенний профіль 1976; Fariello et al., Neurology, 27:567-570, 1977; [Nutrition, 1998, 14: 1-2; The Aging Male, 1998, 1: 1Rudeen et al., Epilepsia 21:149-154, 1980; Sugden, 8]. 3мг мелатоніну, що даються пацієнтам з розлаJ. Pharmacol. Exp. Ther. 227:587-591, 1983; дами сну і деменцією протягом 21 дня, значно поGolombek et al., Eur. J. Pharmacol., 210:253-258, ліпшувало якість сну і зменшувало кількість епізо1992]. дів неспання, при цьому збуджений стан вночі Мелатонін є ефективним засобом у лікуванні (бродяжництво, sundowning) істотно зменшувалосильного нападоподібного головного болю з періся (Biol. Signals Recept. 1999, 8(1-2): 126-31). одичними рецидивами і мігрені [Claustrat et al., Недавно автори знайшли, що мелатонінова Headache, 29:241-4, 1989]. Мелатонін може відігтерапія може бути корисна не тільки для поліправати важливу роль у лікуванні психічних розлашення якості сну, але може також приводити до дів, зокрема, депресій, а також маній і шизофренії поліпшення загального стану пацієнтів-діабетиків [див., Dobocovich "Antidepressant Agents", Патент завдяки зменшенню рівню НbАІс після довгочасноСША №5093352; Miles and Philbrick, Biol. го лікування. Psychiatry, 23:405-425, 1988; Sandyk and Kay, Щоденне введення мелатоніну самцям пацюSchizophr. Bull. 16:653-662, 1990]. У деяких випадків лінії Sprague-Dawley, починаючи із середнього ках психічні розлади можуть мати в основі хроновіку (10 місяців) і продовжуючи в літньому віці (22 7 75091 8 місяця), з питною водою в дозі 4мг/мл нормалізуet al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220, 1991; вало пов'язані зі старінням підвищений рівень відVoordouw et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74:107носного (% від ваги тіла) заочеревинного та епіди108, 1992; див. Патенти США №4855305 і 4945103 димального жиру, а також рівень інсуліну і лептину Коeна (Cohen) у співавт., і 5272141 Фрашині до рівня, що спостерігається у молодих (4(Fraschini) у співавт.]. Очевидно, що сполуки меламісячних) тварин [Rasmussen et al., Endocrinology, тоніну можуть застосовуватися і для лікування 1999, 140(2): 1009-12]. інших ендокринних розладів, зокрема, тих, у які Навіть остеопороз може мати мелатонінергічутягує гормон росту [Cramer et al., Arzeneimну компоненту [Sandyk et al., Int. J. Neurosci. Forsch, 26:1076-1078,1976; Wright et al., Clin. 62:215-225, 1992]. Фактично, як припускають, меEndocrinol., 24:375-382, 1986; Paccotti et al., латонін є гормоном проти старіння, проти стресу Chronobiologica, 15:279-288, 1988; Valcavi et al., [Armstrong and Redman, Med. Hypotheses 34:300Clin. Endocrinol., 39:139-199, 1993]. Мелатонін мо309, 1991; Reiter, Bioassays, 14:169-175, 1992]. Це же використовуватися для зменшення розростанможе обумовлюватися його активністю як пастки ня передміхурової залози (див. зазначені вище вільних радикалів [Pooggeler et al., J. Pineal Res. Патенти США і ЕР Зісапеля (Zisapel)). Пероральне 14:151-168, 1993] або його взаємодією з імунною введення мелатоніну кастрованим молодим пацюсистемою [Maestroni and Conti, J. Neuroimmun. кам інгібувало андроген-залежний ріст черевної 28:167-176, 1990; Fraschini et al., Acta. Oncol. простати і сім'яних везикул [Gilad et al., J. of Urol. 29:775-776, 1990, Guerrero and Reiter, Endocr. Res. 159:1069-73, 1998]. Недавно автори продемонст18:91-113, 1992]. Мелатонін може захищати від рували високу афінність рецепторів мелатоніну в нападу ішемії [Cho et al., Brain Research, 755:335епітеліальних клітинах доброякісної пухлини прос338, 1997], зменшувати загибель кліток при хворотати людини, що може впливати на клітинний ріст і бі Альцгеймера [Pappola et al., J. Neurosci., життєздатність [Endocrinology, 137:1412-17, 1996]. 17:1683-90, 1997] і знижувати ризик виникнення Крім шишкоподібного тіла мелатонін синтезусиндрому раптової смерті немовлят (SIDS) у дітей ється також в очах. Недавно було показано, що з низьким рівнем ендогенного мелатоніну [Ізраїльмелатонін бере участь у контролі над внутрішньоський Патент 115861/2 і Патент США №5500225 очним тиском і може використовуватися для лікуЛаудона (Laudon) у співавт.]. вання глаукоми [Samples et al., Curr. Eye Res., До вищесказаного відносяться дослідження, 7:649-653, 1988; Rhode et al., Ophthalmic. Res., що показують, що мелатонін має онкостатичні 25:10-15, 1993]. властивості для великої кількості пухлин, при цьоРецептори мелатоніну експресуються також у му найбільш вивченим є його позитивний вплив на нирках, і було показано, що мелатонін впливає на естрогенні рецептори ракових клітин молочної вазопресин і сечовиділення [Song et al., FASEB J залози [Blasak and Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 11:93-100, 1997, Yasin et al. Brain Res. Bull, 39:1-5, 21:433-449, 1986; Gonzalez et al. Melanoma. Res., 1997]. 1:237-243, 1991; Lissoni et al. Eur. J. Cancer, Очевидно, що існує широкий діапазон терапе29A:185-189, 1993; Shellard et al. Br. J. Cancer, втичних застосувань мелатоніну. Відповідно існує 60:288-290, 1989; Philo and Berkowitz, J. Urol., необхідність ідентифікації нових сполук, що взає139:1099-1102, 1988; див. Патенти США модіють з мелатонінергічною системою, як можли№5196435 Клеменса (Clemens) у співавт. і ві терапевтичні агенти. Ці сполуки можуть мати 5272141 Фрашині (Fraschini) у співавт.]. Можливо більш тривалий період впливу, вибіркову локалітакож, що мелатонін має антипроліферативний зацію і більшу ефективність в порівнянні з мелатовплив на неракові клітини і може використовуватиніном. ся для лікування доброякісних пухлин або пов'язаНові сполуки, що пов'язані з мелатоніном, але них з підвищеною проліферацією клітин захворюза фармакологічним або фармакокинетичним вань, таких як ВРН [доброякісна дисплазія профілями відмінні від мелатоніну, можливо, стапростати] [Патент США №5750557 і Патент ЕР нуть новими важливими лікарськими засобами. 0565296В Зісапеля (Zisapel)] і псоріаз. Наприклад, див. Патент США №5403851, що розкОсновна частина досліджень, що стосуються риває застосування заміщених триптамінів, фенімелатоніну, була присвячена дослідженню його лалкіламінів і споріднених сполук для лікування впливу на репродукцію, зокрема, видів тварин, що великої кількості симптомів, що вимагають фарсезонно розмножуються (таких як хом'яки і вівці), у мацевтичного втручання, включаючи розлад сну, яких мелатонін, як відомо, регулює плідність (ферендокринні хвороби, імунно-системні хвороби і т.д. тильність) і статеве дозрівання, зимову сплячку і Патентна заявка РСТ WO 87/00432 описує компоколір хутра. Цей вплив мелатоніну має очевидне зиції, що містять мелатонін або споріднені сполузначення для його застосування до сільськогоспоки, для лікування або профілактики псоріазу. Євдарських тварин. Що стосується впливу мелатоніропейська Патентна заявка 0330625А2 описує ну на репродуктивні ендокринні залози людини, то використання мелатоніну та його аналогів для різйого використовують у контрацептивних і фертиних терапевтичних цілей, включаючи введення льних препаратах, для лікування передчасного мелатоніну в сполученні з азидотимідином для дозрівання, для лікування передменструального лікування СНІД. Аналоги мелатоніну на основі біосиндрому і гіперпролактинемії [Pevre et al., J. Clin. ізостеричних властивостей нафталінового кільця Endocrinol. Metab., 47:1383-1386, 1978; Puny et al., та індольного кільця, були розкриті в J. Med. Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987; Waldhauser et Chem., 1992. 35:1484-1485, ЕР 662471 А2 950712 al., Clin. Endocrinol. Metab., 73:793-796, 1991; Депре (Depreux) у співавт., WO 9529173 AI 951102 Bispink et al., Pineal Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci Ладлоу (Ladlow) у співавт., Патенти США 9 75091 10 №5151446 Хорна (Нот) у співавт., 5194614 Адрьє (Adrieux) у співавт. і 5276051 Лезьє (Lesieur) у співавт. Інгібування мелатоніном звільнення дофаміну з певних ділянок мозку було показано in vitro у пацюків [Zisapel et al., Brain Res., 1982, 246(1): 161-3; Brain Res., 1982, 246(1): 161-3], овець і хом'яків [Malpaux et al., Reprod. Nutr. Dev. 1999;39(3):35566]. Крім того, мелатонін був здатний зменшувати які є основними, де: збудливість нейронів з чорної речовини смугастого кожний з R1, R2 і R3, незалежно, являє собою тіла [Escames et al., Neuroreport, 1996, 7(2):597водень, галоген, C1-4-алкіл, С1-4-алкокси, NR'R", 600] і збільшувати афінність D2 дофамінових реN(R')C(:O)R°, нітрогрупу, арил, арил-С1-4-алкіл або цепторів у смугастому тілі пацюків [Hamdi, Life Sei., арил-С1-4-алкокси, R° являє собою С1-4-алкіл або 1998, 63:2115-20]. Таким чином, мелатонін можна арил, і кожний з R' і R" є, незалежно, Η або С1-4використовувати для лікування захворювань, поалкілом, або R' = R" = СlСН2СН2, або NR'R" являє в'язаних з підвищеним вивільненням дофаміну або собою насичене 3-8-членне гетероциклічне кільце; дофаміновою гіперчутливістю, наприклад, для m означає 0-4; t означає 0-3 і X означає NH, N-С1-4приглушення дискінезії і/або кокаїнової наркоманії. алкіл, О або S; якщо X не є NH, якщо (R1)m є 5Антагоністи мелатоніну також можуть викорисметокси, R2 є Η або І і t = 0, та їхні солі приєднання товуватися для терапевтичних цілей. Зменшення кислот. дофамінергічної активності в чорній речовині смуТермін "арил" означає моновалентний залигастого тіла (nigrostriatal), що викликається мелашок незаміщеного або заміщеного ароматичного тоніном, могло б привести до посилення побічних ядра, краще, бензольного кільця, але він може ефектів при паркінсонізмі та акатизії, що у свою бути також, наприклад, іншим моновалентним качергу підтверджується дослідженнями хвороби рбоциклічним арильним залишком, таким як нафПаркінсона на тваринних моделях [Willis and тил, або моновалентним залишком гетероциклічArmstrong, Brain Res. Brain Res. Rev., 1998, 27(3): ного ароматичного кільця, таким як фуран, тіофен, 177-242]. Таким чином, антагоністи мелатоніну пірол, піридин, бензофуран або бензотіофен. У можуть використовуватися для запобігання впливу випадку заміщеного арилу, заступником можуть ендогенного мелатоніну на пацієнтів із хворобою бути, наприклад, одна або більш гідроксигруп, C1-4Паркінсона. Антагоністи мелатоніну можуть викоалкокси, галоген, ціаногрупа, нітрогрупа, карбонористовуватися також для попередження утоми і ва кислота, її ефір або амід, сульфонова кислота, сонливості, що обумовлені нічним підвищенням її ефір або амід, сульфон, сульфоксид або галогеендогенного мелатоніну, у людей, що працюють у нований С1-4-алкіл, такий як хлор- або дихлорменічну зміну; для сліпих людей, добовий ритм яких тил, або CF3, аміногрупа, моно(С1-4не збігається з навколишнім циклом світалкіл)аміногрупа, ди(С1-4-алкіл)аміногрупа або С1-4ла/темряви, для пацієнтів із синдромом пізнього алкіл. засипання, у яких мелатонін секретується протяВ іншому аспекті, винахід представляє гом денного часу, і для пацієнтів із синдромом зміфармацевтичну композицію, що містить, щонайни годинних поясів. менше, один фармацевтично придатний розчинІснують дані, що дозволяють припустити, що ник, консервант, солюбілізатор, емульгатор, ад'юагоністи та антагоністи мелатоніну могли б застовант, і/або носій, і, щонайменше, одну сполуку совуватися для лікування великої кількості порувинаходу, визначену вище, або її фармацевтично шень і хвороб. Цей винахід спрямований на терапридатну сіль. певтично більш вибірні сполуки, у порівнянні з Ще в одному аспекті, винахід представляє замелатоніном. стосування, щонайменше, однієї сполуки винахоСполуки N-(2,4-динітрофеніл)-5ду, визначеної вище, і її фармацевтично придатметокситриптамін ("ML-23") і N-(2,4-динітрофеніл)них солей, для одержання лікарського засобу для 2-йод-5-метокситриптамін, як відомо, виявляють взаємодії з мелатонінергічною системою, наприантагоністичний вплив на мелатонін [Zisapel et al., клад, лікарського засобу, застосовуваного для 1989, Патент США №4880826, Laudon et al., J. репродукції (селекції) тварин, або для профілактиEndocrinol., 1988, 116:43-53, Oaknin-Bendahan et ки або лікування хвороб передміхурової залози, al., Neuroreport, 1995, 27, 6:785-8, Nordio et al., імпотенції, серцево-судинних хвороб, хвороб Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, 191:321-5, Zisapel центральної нервової системи і психічних розлаet al., Eur. J. Pharmacol., 1987:136, 259-60]. Для дів, порушень біологічного ритму, ендокринних кращого розуміння цього винаходу варто знати, хвороб, неопластичних станів, хвороб імунної сисщо раніше ніхто не припускав, що інші N-(2,4теми, порушень, пов'язаних зі старінням, офтальдинітрофеніл)-5-метокситриптаміни або їх ефірні мологічних хвороб, сильного нападоподібного гоабо тіоефірні аналоги, можуть застосовуватися ловного болю з періодичними рецидивами і для взаємодії з мелатонінергічною системою. мігрені. Передбачається, що повний зміст зазначених Ще в одному аспекті, винахід представляє вище патентів, патентних заявок і літературних спосіб лікування медичного стану в ссавця (людистатей включено тут за допомогою посилання. ни або не людини), що піддається лікуванню ліВ одному аспекті цей винахід являє собою карським засобом, взаємодіючим з мелатонінергісполуки формули (І): чною системою, що включає лікування цього стану за допомогою ефективної кількості, щонайменше, 11 75091 12 однієї сполуки з групи сполук, охарактеризованих у них основою, такий як олія какао або інші гліцерипункті 1, або її фармацевтично придатної солі. ди. Альтернативно, ці композиції можуть бути досДокладний опис винаходу тупні у формі депо, що буде повільно вивільняти Без втрат щодо для загального визначення цю активну композицію в організмі протягом висполук цього винаходу, кращими підгрупами спозначеного періоду часу. лук, що мають зазначену вище формулу, є такі Крім того, сполуки цього винаходу можуть сполуки: вводитися за допомогою трансбукальних, внутрісполуки, у яких m = 0, t = 1, R3 означає шньолегеневих або трансдермальних систем досN(R')C(:O)R° у 3-положенні неконденсованого бентавки. зольного кільця і X означає NH, NH-С1-4-алкіл або Автори додатково уточнюють або визначають О; стан, що, як передбачається в цей час, можуть сполуки, у яких m = 1, t = 1, R1 означає метил піддаватися лікуванню шляхом введення сполук або метоксигрупу в 5-положенні індольного кільця, цього винаходу. Такі стани включають доброякісR3 означає N(R')C(:O)R° у 3-положенні неконденний і злоякісний ріст простати та імпотенцію; серсованого бензольного кільця і X означає NH, NHцево-судинні захворювання, включаючи гіпертенС1-4-алкіл або О; зію, запобігання зсілості крові і захист від нападів сполуки, у яких m = 0, t = 1, R3 означає NH2 у ішемії; хвороби центральної нервової системи і 3-положенні неконденсованого бензольного кільця психічні розлади, наприклад, порушення сну, епіі X означає NH, NH-С1-4-алкіл або О; лепсію й інші судорожні синдроми, страх, психічні сполуки, у яких m = 1, t = 1, R1 означає метил хвороби, нейропатію, нейродегенеративні хвороабо метоксигрупу в 5-положенні індольного кільця, би, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба R3 означає NH2 у 3-положенні неконденсованого Паркінсона і хвороба Хантингтона, пропасний стан бензольного кільця і X означає NH, NH-С1-4-алкіл і анальгезію; порушення біологічного ритму, наабо О; приклад, синдром зміни годинних поясів, добові сполуки, у яких m = 0 або 1, t = 0, і якщо m = 1, порушення сну, такі як синдром пізнього засипанR1 є метилом у 5-положенні індольного кільця. ня, проблеми, пов'язані з нічною роботою за граФармацевтична композиція відповідно до цьофіком, і сезонні розлади, наприклад, сезонні емого винаходу, що відрізняється, щонайменше, одніційні розлади (SAD); ендокринні порушення, єю з наступних ознак: наприклад, контрацепцію і безплідність, передчас(і) вона представлена у формі, придатної для не дозрівання, передменструальний синдром, гиперорального, ректального, парентерального, перпролактинемію і дефіцит гормону росту; неоптрансбукального, внутрішньолегеневого (наприластичні стани, включаючи, наприклад, рак та інші клад, шляхом інгаляції) або трансдермального хвороби, пов'язані з підвищеною проліферацією введення; клітин; хвороби імунної системи, включаючи СНІД; (іі) вона представлена у вигляді уніфікованої стан, пов'язаний зі старінням; офтальмологічні лікарської форми, причому кожна уніфікована доза хвороби; сильний нападоподібний головний біль з містить таку кількість зазначеної вище, щонаймеперіодичними рецидивами, мігрень; пізню дискинше, однієї сполуки, що знаходиться в діапазоні незію, стабілізацію діабету і порушення, пов'язані від 0,0025 до 1000мг; зі збільшенням ваги (лептин-опосередковане ожи(ііі) вона являє собою композицію з контрольоріння), а також селекцію (репродукцію) тварин, ваним вивільненням, де зазначена вище, щонайнаприклад, регуляцію плідності, дозрівання, коменше, одна сполука вивільняється з визначеною льору хутра. контрольованою швидкістю. Більш того, цей винахід стосується композицій У фармацевтичних композиціях цього винаходля захисту шкіри і косметичних цілей для місцеду використовуються такі фармацевтично придатні вого застосування, таких як (здебільшого як ілюстрозчинники, консерванти, солюбілізатори, емульративні Приклади) мазі, креми, бальзами і лосьйогатори, ад'юванти і носії, що звичайно використони, що містять, щонайменше, одну сполуку вуються у фармацевтичних і ветеринарних компоформули (І), що має антиоксидантну активність зиціях. Представлені фармацевтичні композиції або радикал-уловлюючу активність, і, щонайменпризначені для введення людям і/або тваринам. ше, один розчинник, носій і ад'ювант. Для перорального введення, фармацевтичні Винахід буде проілюстровано наступними композиції можуть використовуватися, наприклад, Прикладами. у вигляді таблеток, капсул, емульсій, розчинів, Приклад 1 сиропів або суспензій. Для парентерального ввеN-(2,4-Динітрофеніл)триптамін (МL-25) дення композиції можуть використовуватися у вигляді ампул або ж у вигляді суспензій, розчинів або емульсій у водних або масляних носіях. При необхідності суспендування, стабілізації і/або диспергування агентів буде, звичайно, враховуватися розчинність або інші характеристики активних сполук, у носіях, що використовуються в окремих реалізаціях. Ці композиції можуть додатково містити, 1ммоль триптаміну розчиняли в 100мл води і наприклад, фізіологічно сумісні консерванти й анpH розчину доводили до 8,3 за допомогою 2,5моль тиоксиданти. бікарбонату натрію (NaHCO3). Додавали 1,5% розФармацевтичні композиції можуть використочин 2,4-динітрофторбензолу в 200мл етанолу, і вуватися у вигляді супозиторіїв із стандартною для суміш перемішували протягом 2 годин при кімнат 13 75091 14 ній температурі. Цільовий продукт осадили, про2,5моль бікарбонату натрію (NaHCO3). Додавали мили і висушили. Продукт одержали з 90% вихо1,5% розчин 2,4-динітро-5-фторацетаніліду в 200 дом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, пластини із мл етанолу, і суміш перемішували протягом 2 госилікагелем) визначили одну жовту пляму (Rf = дин при кімнатній температурі. Цільовий продукт 0,84), що добре відокремлюється від вихідних реосадили, промили і висушили. Продукт одержали з човин у тих же умовах. 95% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, Приклад 2 пластини із силікагелем) визначили одну жовту N-(2,4-Динітрофеніл)-5-метилтриптамін (МLпляму (Rf = 0.7), що добре відокремлюється від 28) вихідних речовин у тих же умовах. Приклад 5 2,4-динітро-5-(5'метокситриптил)аміноацетанілід (ML-30) 1ммоль 5-метилтриптаміну розчиняли в 100мл води і pH розчину доводили до 8,3 за допомогою 2,5моль бікарбонату натрію (NaHCO3). Додавали 1,5% розчин 2,4-динітрофторбензолу в 200мл етанолу, і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Цільовий продукт осадили, промили і висушили. Продукт одержали з 85% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, пластини із силікагелем) визначили одну жовту пляму (Rf = 0,8), що добре відокремлюється від вихідних речовин у тих же умовах. Приклад 3 2,4-Динітро-5-триптиламіноацетанілід (триптиламіноацетанілід) (ML-26) 1ммоль триптаміну розчиняли в 100мл води і pH розчину доводили до 8.3 за допомогою 2,5моль бікарбонату натрію (NаНСО3). Додавали 1.5% розчин 2,4-динітро-5-фторацетаніліду в 200мл етанолу, і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Цільовий продукт осадили, промили і висушили. Продукт одержали з 80% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, пластини із силікагелем) визначили одну жовту пляму (Rf = 0,76), що добре відокремлюється від вихідних речовин у тих же умовах. Приклад 4 2,4-динітро-5-(5'метилтриптил)аміноацетанілід (ML-29) 1ммоль 5-метилтриптаміну розчиняли в 100мл води і pH розчину доводили до 8.3 за допомогою 1ммоль 5-метокситриптаміну розчиняли в 100мл води і pH розчину доводили до 8,3 за допомогою 2,5моль бікарбонату натрію (NaHCO3). Додавали 1,5% розчин 2,4-динітро-5-фторацетаніліду в 200мл етанолу, і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Цільовий продукт осадили, промили і висушили. Продукт одержали з 85% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, пластини із силікагелем) визначили одну жовту пляму (Rf = 0,57), що добре відокремлюється від вихідних речовин у тих же умовах. Приклад 6 N-(2,4-Динітро-5-амінофеніл)триптамін (МL-27) 1ммоль триптаміну розчиняли в 100мл води і pH розчину доводили до 8,3 за допомогою 2,5моль бікарбонату натрію (NaHCO3). Додавали 1,5% розчин 2,4-динітро-5-фтораніліну в 200мл етанолу, і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Цільовий продукт осадили, промили і висушили. Продукт одержали з 90% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, пластини із силікагелем) визначили одну жовту пляму (Rf = 0,57), що добре відокремлюється від вихідних речовин у тих же умовах. Приклад 7 N-(2,4-Динітро-5-амінофеніл)-5'метилтриптамін (ML-31) 15 75091 16 1моль 5-метилтриптаміну розчиняли в 100мл гелі, із хлороформом, як елюентом, давала чистий води і pH розчину доводили до 8,3 за допомогою 5-метокситриптофіл-2,4-динітрофеніловий ефір 2,5моль бікарбонату натрію (NaHCO3). Додавали (890мг, 2,5ммоль, вихід 67%) у вигляді яскраво1,5% розчин 2,4-динітро-5-фтораніліну в 200мл жовтого порошку. етанолу, і суміш перемішували протягом 2 годин Біологічне тестування сполук винаходу при кімнатній температурі. Цільовий продукт осаЕксперимент 1 дили, промили і висушили. Продукт одержали з Таблиця 1: Вплив ML сполук винаходу на глу90% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, тамат-індуковану окисну токсичність у клітинній пластини із силікагелем) визначили одну жовту лінії з гіпокампу (НТ22) пляму (Rf = 0,59), що добре відокремлюється від Зміни в потенціалі мітохондріальної мембрани вихідних речовин у тих же умовах. оцінювали за допомогою флуоресцентної проби Приклад 8 5,5',6,6'-тетрахлор-1,1,3',3'-тетраетилN-(2,4-Динітро-5-амінофеніл)-5'бензимідазолкарбоціанінйодида (JC-1) згідно метокситриптамін (ML-32) Nuydens у співавт. [L of Neuroscience, 92, 1999, 153-9]. Імморталізовані клітини з гіпокампу миші (НТ-22) підтримували в модифікованому Дульбекко мінімальному середовищі (DMEM) з додаванням 10% фетальної бичачої сироватки і пересівали шляхом трипсинізації. Клітини (3000 на 96ямкову плату) культивували протягом 24 годин у DMEM, що містить 5 тМ глутамату, і обробляли 107 Μ ML сполуки. Клітини потім навантажували JC-1 шляхом заміни культурального середовища на фосфатно-сольовий буфер (PBS), що містить 1г/л глюкози та 10мкм JC-1, протягом 10 хвилин при 1ммоль 5-метокситриптаміну розчиняли в 37°С і промивали один раз. Флуоресценцію потім 100мл води і pH розчину доводили до 8,3 за доповимірювали в лічильнику для плат при довжині могою 2,5моль бікарбонату натрію (NaHCO3). Дохвиль збудження/випромінювання 480/530нм та давали 1,5% розчин 2,4-динітро-5-фтораніліну в 530/590нм. Відношення інтенсивностей флуорес200мл етанолу, і суміш перемішували протягом 2 ценції при двох довжинах хвиль 530/590:480/530 годин при кімнатній температурі. Цільовий продукт визначає потенціал мітохондріальної мембрани. осадили, промили і висушили. Продукт одержали з Зменшення цього відношення вказує на деполяри95% виходом, і за допомогою ТСХ (хлороформ, зацію мітохондріальної мембрани завдяки ушкопластини із силікагелем) визначили одну жовту дженню, індукованому за допомогою бескисневої пляму (Rf = 0,57), що добре відокремлюється від або інших патологічних ситуацій, що приводять до вихідних речовин у тих же умовах. апоптозу клітин. Ці результати (Таблиця 1) демонПриклад 9 струють знижене відношення флуоресценцій заО-2,4-динітрофеніл-5'-метокситриптофол (MLвдяки глутамату, що вказує на порушення потенці33) алу мітохондріальної мембрани в клітинах гіпокампа. Мелатонін, ML-23 і чотири сполуки винаходу (ML-25, ML-27, ML-26, ML-30) у значній мірі захищали проти глутамат-опосередкованого ушкодження в мітохондріях, так що відношення флуоресценцій залишалося високим, у порівнянні з клітинами, обробленими глутаматом. Серед цих сполук, три сполуки (ML-23, ML-25, ML-26) не змеДо розчину 5-метокситриптофолу 1 (700мг, ншували мембранний потенціал контрольних клі3,7ммоль) у 3мл дихлорметану (ДХМ) додавали по тин, у той час як інші сполуки (ML-27 і ML-30) змекраплях розчин 2,4-динітро-5-фторбензолу (205мг, ншували його. Інші сполуки в цій групі, які 4,0ммоль) у ДХМ, і суміш перемішували в атмоспредставлені в Таблиці 1 (ML-29, ML-32, ML-31), фері аргону. Повільно додавали триетиламін зменшували потенціал мітохондріальної мембрани (410мг, 4.1ммоль), і суміш перемішували протягом в контрольних клітинах, не забезпечуючи захист ночі, після чого розчинник випарювали і за допопроти глутамату, а одна сполука (ML-28) збільшумогою ТСХ (хлороформ, пластини із силікагелем) вала потенціал у контрольних клітинах, але не визначали одну жовту пляму (Rf = 0.80), що добре захищала проти глутамат-індукованого ушкодженвідокремлюється від вихідних речовин у тих же ня. умовах. Грубий продукт розчиняли в хлороформі Цей експеримент демонструє пряму інгі(200мл) і промивали за допомогою 0,1 N НСl буючу дію сполук винаходу на потенціал мітохонд(2x200мл), 1 N NaOH (2x200мл) і води (1x200мл). ріальної мембрани, який подібний до ефекту меОрганічний шар висушували над MgSO4 і концентлатоніну. рували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силіка 17 75091 18 Таблиця 1 контрольні умови +глутамат 5 nМ JC-1 відношення А Контроль Мелатонін ML-23 ML-25 ML-26 ML-27 ML-28 ML-29 ML-30 ML-31 ML-32 JC-1 відношення B Контроль Мелатонін ML-23 ML-25 Мl-26 Мl-27 ML-28 ML-29 ML-30 ML-31 ML-32 2.46 2.48 2.19 2.21 2.16 1.80 2.77 2.28 1.83 1.93 2.15 Експеримент 2 Зв'язування 1251-мелатоніну у мембранах мозку хом'яка Два цілих мозки хом'яка гомогенізували за допомогою тефлон-скляного гомогенізатора в 10 об'ємах/г тканини льодяного Tris-HCl буфера (50ммоль/л Tris, 5ммоль/л СаСІ2, рН=7,4) і центрифугували при 10000g протягом 10 хвилин. Супернатант центрифугували при 100000g протягом 2 годин для одержання грубого синаптосомального осаду (Р2). Аліквоти суспендованого осаду Р2 (20мкл) інкубували при 37°С у присутності 125l-мелатоніну (250пкМ) протягом 60 хвилин у Tris-Hcl буфері в присутності або у відсутності 1нМ-100мкМ досліджуваних сполук (ML сполуки і мелатонін). Реакцію зв'язування припиняли шляхом додавання 4мл 2.09 2.44 1.97 2.01 2.11 1.83 2.28 1.79 2.13 1.57 1.76 JC-1 відношення В/А (%) 85 98 90 91 98 102 82 78 116 81 82 льодяного Tris-HCl буфера. Мембрани потім збирали за допомогою вакуумної фільтрації, використовуючи GF/C скляно-волокнисті фільтри, і промивали 3x4мл льодяного буферу. Фільтри, що містять зв'язаний 125l-мелатонін аналізували в лічильнику для визначення кількості радіоактивності. Результати (Таблиця 2) демонструють конкуренцію ML сполук за специфічне зв'язування 125Імелатоніну з мембранною фракцією з мозку пацюка. ML-29, ML-30 і ML-31 (10-6М) інгібували ( 20%) специфічне 125l- зв'язування мелатоніну. ML-27, ML-28 і ML-23 зменшували специфічне 125l- зв'язування мелатоніну у меншому ступені ( 13%). -6 Мелатонін (10 М) також зменшував специфічне зв'язування 125І-мелатоніну в тому же ступені (20%). Таблиця 2 Концентрація конкурентної сполуки Мелатонін ML-23 ML-25 ML-26 ML-27 ML-28 ML-29 ML-30 ML-31 ML-32 0 10-6М % зв'язаного 10-7М % зв'язаного 424 463 429 417 486 418 447 509 464 452 335 403 390 411 426 365 358 409 334 419 79 87 91 99 87 87 80 80 72 93 377 435 396 435 448 381 404 488 438 408 89 94 92 104 92 91 90 96 94 90 Незважаючи на те, що цей винахід описаний у відношенні певних реалізацій, фахівцям у цій галузі зрозуміло, що можуть існувати й інші модифікації і варіанти. Тому цей винахід не слід обмежува Комп’ютерна верстка Л. Купенко ти тільки розкритими реалізаціями, а варто сприймати відповідно до змісту й обсягу формули винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601