Проліки на основі сполук 2,4-піримідиндіаміну і їх застосування

1. Сполука відповідно до структурної формули (І): R17 R5 Y Z1 R18 N R19 R2 Z2 N N N N R20 R21 R22 , (I) R23 (І) або сіль, сольват, гідрат і/або N-оксиди, де: Y є О; Z1 є CH, a Z2 є N; R2 вибрана з групи, що включає (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений однією або більше ніж однією однаковими або такими, що відрізняються, групами R8, (С3-С8)циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше ніж однією однаковими або такими, що відрізняються, групами R8, 3-8членний циклогетероалкіл, необов'язково заміщений однією або більше ніж однією однаковими або такими, що відрізняються, групами R8, (С6 2 (19) 1 3 91210 4 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R17 і кожна Ra, незалежно від інших, вибрана з групи, що включає водень, нижчий алкіл, нижчий циклоаR18 є кожний метилом, а R19 і R20 разом утворюють лкіл, циклогексил, (С4-С11)циклоалкілалкіл, (С6оксогрупу. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R2 є С10)арил, феніл, (С7-С16)арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний циклогетероалкіл, 4-11фенілом, необов'язково заміщеним однією або членний циклогетероалкілалкіл, 5-10-членний гебільше ніж однією однаковими або такими, що тероарил і 6-16-членного гетероарилалкіл; відрізняються, групами R8. b 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що R2 є кожна R являє собою відповідну групу, незалежно a вибрану з =О, -ОR , (С1-С3)галогеноалкілокси, =S, 3,4,5-три(нижчий алкокси)феніл. 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що R2 є SRa, =NRa, =NORa, -NRcRc, галогену, -CF3, -CN, NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, 3,4,5-(триметокси)феніл. 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRсRс, тільки R21 є Rp. a a с с с с 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Rp C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NH)NR R , a c c a с с C(NR )NR R , -C(NOH)R , -C(NOH)NR R , вибрана з групи, що включає складний ефір, склаOC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRсRс, дний тіоефір, простий ефір, простий тіоефір, силіOC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRa, льний простий ефір, тіосилільний простий ефір, [NRaC(O)]nRa, -[NHC(O)]nORa, -[NRaC(O)]nORa, карбонат, тіосечовину, амід, тіоамід, карбамат і [NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, сечовину. 12. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що R3 [NHC(NH)]nNRcRc i -[NRaC(NRa)]nNRcRc; c кожна R незалежно від інших вибрана із захисної разом з гетероатомом А, до якого вона приєднана, групи і Ra, або, альтернативно, дві Rc приєднані до є фосфатною групою. 13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що Rp одного і того ж атома азоту з утворенням 5-8членного циклогетероалкілу або гетероарилу, який має формулу -(CRdRd)y-O-Р(О)(ОН)2, або її солі, де може містити один або більше ніж один однакові кожна Rd незалежно від інших вибрана з групи, що або такі, що відрізняються, додаткові гетероатоми включає необов'язково заміщений нижчий алкіл, і який може бути заміщений однією або більше ніж необов'язково заміщений (С6-С14)арил і необов'язоднією однаковими або такими, що відрізняються, ково заміщений (С7-С20)арилалкіл; де необов'язкогрупами Ra; ві замісники незалежно один від одного вибрані з кожна R21, R22 і R23 незалежно одна від одної вибгідроксилу, нижчого алкокси, (С6-С14)арилокси, рані з групи, що включає водень і Rp; нижчого алкоксіалкілу і галогену, або, альтернатиRp має формулу -(CRdRd)-A-R3, де А є О або S; вно, дві Rd, приєднані до одного і того ж атома d кожна R незалежно від інших вибрана з групи, що вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони включає водень, необов'язково заміщений нижчий приєднані, утворюють циклоалкільну групу, що алкіл, необов'язкова заміщений (С6-С14)арил і немістить від 3 до 8 атомів вуглецю, у є ціле число в обов'язково заміщений (С7-С20)арилалкіл; де недіапазоні 1 до 3. 14. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Rp обов'язкові замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає гідроксил, нижчий включає групу фосфатного ефіру. 15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Rp алкокси,(С6-С14)арилокси, нижчий алкоксіалкіл і водень, або, альтернативно, дві Rd, приєднані до вибраний з групи, що включає того ж атома вуглецю, взяті разом з атомом вугле-(CRdRd)y-O-P(O)(ORe)(OH), -(CRdRd)y-Oцю, до якого вони приєднані, утворюють групу циP(O)(ORe)(ORe), клоалкілу, що включає від 3 до 8 атомів вуглецю; O Rg R3 разом з гетероатомом А, до якого вона приєдO нана, вибрана з групи, що включає спирт, простий (CRdRd)y O P Rh ефір, прості тіоефіри і складні ефіри, складні тіоеO фіри, аміди, карбонати, тіокарбонати, карбамати, z тіокарбамати, сечовину, фосфати, фосфатну сіль , або фосфатний складний ефір, Rg Rh кожне m незалежно від інших є цілим числом від 1 і її солі, до 3; і де кожна Re, незалежно від інших, вибрана із грукожне n незалежно від інших є цілим числом від 0 21 22 23 пи, що включає заміщений або незаміщений ниждо 3, за умови, що щонайменше одна R , R i R p чий алкіл, заміщений або незаміщений (С6єR . С14)арил, заміщений або незаміщений (С72. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 є С20)арилалкіл, -(CRdRd)y-ORf, -(CRdRd)yO-C(O)Rf, фтором. 2 (CRdRd)yO-C(O)ORf, -(CRdRd)yS-C(O)Rf, -(CRdRd)y-S3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R є C(O)ORf, -(CRdRd)yNH-C(O)Rf, -(CRdRd)yNH-C(O)ORf фенілом, необов'язково заміщеним однією або і -Si(Rd)3, де кожна Rf, незалежно від інших, вибрабільше ніж однією однаковими або такими, що 8 на з групи, що включає незаміщений або заміщевідрізняються, групами R . 2 ний нижчий алкіл, заміщений або незаміщений (С64. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R є С14)арил і заміщений або незаміщений (С73,4,5-три(нижчий алкокси)феніл. С20)арилалкіл; 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R2 є кожна Rg, незалежно від інших вибрана з групи, що 3,4,5-(триметокси)феніл. включає водень і нижчий алкіл; кожна Rh, незалежно від інших, вибрана з групи, що включає во 5 91210 6 OMe день, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклогетероF O OMe алкіл, заміщений або незаміщений (С6-С14)арил, N заміщений або незаміщений (С7-С20)арилалкіл і заміщений або незаміщений 5-14-членний гетероN N N N N O OMe арил; у є ціле число в діапазоні 1 до 3; z є цілим H H числом, що знаходиться в діапазоні від 0 до 2; і O кожна Rd є, незалежно від інших, вибрана з групи, що включає водень, необов'язково заміщений ниP O HO жчий алкіл, необов'язково заміщений (С6-С14)арил і необов'язково заміщений (С7-С20)арилалкіл, де OH необов'язкові замісники незалежно один від одного вибрані з гідроксилу, нижчого алкокси, (С6(V). С14)арилокси, нижчого алкоксіалкілу і водню, або, 20. Сполука, що має структурну формулу: d альтернативно, дві R , приєднані до одного і того ж атома вуглецю, взяті разом з атомом вуглецю, O до якого вони приєднані, для утворення циклоалF O O N кільної групи, що включає від 3 до 8 атомів вуглецю. 16. Спосіб лікування або попередження аутоімунN N N N N O O ної хвороби у суб'єкта і/або одного або більше H H симптомів, що з нею асоціюються, при якому ввоO дять суб'єкту сполуку за п. 1, ефективну для лікування або попередження аутоімунної хвороби, в O OH P якій аутоімунне захворювання вибране з тиреоїдиту Хашімото, аутоімунної гемолітичної анемії, аутоімунного атрофічного гастриту, енцефаломієліту, що асоціюється з перніціозною анемією, аутоімунного енцефаломієліту, аутоімунного орхіту, хвороби Гудпасчера, аутоімунної тромбоцитопенії, симпатичної офтальмії, злоякісної міастенії, дифузного тиреотоксичного зоба, первинного біліарного цирозу, хронічного агресивного гепатиту, неспецифічного виразкового коліту, мембранозної гломерулопатії, системного червоного вовчака (СЧВ), ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, синдрому Рейтера, поліміозит-дерматоміозиту, системного склерозу, нодозного поліартеріїту, розсіяного склерозу і бульозного пемфігоїду. 17. Спосіб лікування ревматоїдного артриту у суб'єкта, при якому вводять суб'єкту, страждаючому на ревматоїдний артрит, кількість сполуки за п. 2, що є ефективною для забезпечення терапевтичного ефекту. 18. Спосіб за п. 17, в якому кількість сполуки, що вводиться, ефективна для досягнення концентрації відповідних ліків в сироватці крові, що знаходиться на рівні або перевищує інгібуючу на 50% концентрацію ІС50 відносно Syk, встановлену в аналізі in vitro. 19. Спосіб за п. 17, в якому вказана сполука є сполукою структурної формули (V) і/або її фармацевтично прийнятною сіллю, гідратом, сольватом і/або N-оксидом: OH , або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, сольват або N-оксид сполуки або сіль. 21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що є фармацевтично прийнятною сіллю. 22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що має форму гідрату. 23. Сполука за п. 21 або п. 22, яка відрізняється тим, що є лугом металічної солі. 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що є одно- або двонатрієвою сіллю. 25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що є двонатрієвою сіллю. 26. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що є O F O N N O O N N H N N H O O O P O - +Na O - + Na у воді. 27. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що є одно- або двокалієвою сіллю. 28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що є двокалієвою сіллю. 29. Сполука за п. 21 або п. 22, яка відрізняється тим, що є земельним лугом металічної солі. 30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що є однокальцієвою сіллю. 31. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що є одномагнієвою сіллю. , (V) 7 91210 8 32. Сполука за п. 21 або п. 22, яка відрізняється 41. Спосіб лікування або попередження аутоімунтим, що є одно- або двоалкіламінною сіллю. ної хвороби у суб'єкта, при якому вводять суб'єкту 33. Сполука за п. 21 або п. 22, яка відрізняється ефективну кількість сполуки за будь-яким пп. 21тим, що є амонієвою сіллю. 34. 42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що 34. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів, фармацевтично прийнятний аутоімунна хвороба вибрана з аутоімунних хвороб, носій, ексципієнт і/або розчинник. які часто позначають як аутоімунні порушення од35. Спосіб інгібування клітинної дегрануляції у суного органа або одного типу клітин, і аутоімунного б'єкта, при якому вводять суб'єкту ефективну кільзахворювання, яке часто позначають як таке, що кість сполуки, вказаної у будь-якому з пп. 20-33. включає системне аутоімунне порушення. 36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що 43. Спосіб за п. 41, де аутоімунне захворювання захворювання вибране з алергічного захворюванвибране з тиреоїдиту Хашімото, аутоімунної гемоня, грубого рубцювання, захворювання, що асоцілітичної анемії, аутоімунного атрофічного гастриюється з руйнуванням тканини, захворювання, що ту, енцефаломієліту, що асоціюється з перніціозасоціюється із запаленням тканини, запалення і ною анемією, аутоімунного енцефаломієліту, рубцювання. аутоімунного орхіту, хвороби Гудпасчера, аутоіму37. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що нної тромбоцитопенії, симпатичної офтальмії, злопризначений для лікування або попередження якісної міастенії, дифузного тиреотоксичного зоба, ревматоїдного артриту. первинного біліарного цирозу, хронічного агресив38. Спосіб інгібування активності Syk-кінази у суного гепатиту, неспецифічного виразкового коліту, б'єкта, при якому вводять суб'єкту ефективну кільмембранозної гломерулопатії, системного червокість сполуки за будь-яким пп. 20-33. ного вовчака (СЧВ), ревматоїдного артриту, синд39. Спосіб інгібування каскаду передачі сигналу рому Шегрена, синдрому Рейтера, поліміозитFc-рецептора у суб'єкта, при якому вводять суб'єкдерматоміозиту, системного склерозу, нодозного ту сполуку за будь-яким з пп. 20-33. поліартеріїту, розсіяного склерозу і бульозного 40. Спосіб за п. 39, де Fc-рецептор вибраний з пемфігоїду. 44. Спосіб за будь-яким з пп. 37-43, який відрізняFc RI, Fc RI, Fc RІІІ і Fc RI. ється тим, що сполуку вводять перорально. 1. Перехресні посилання У даній заявці заявлений пріоритет відповідно до 35 U.S.C. §119(е) по попередній заявці на патент № 60/645424, поданої 19 січня 2005 року, і по попередній заявці на патент 60/654620, поданої 18 лютого 2005 року. Описи цих обох попередніх заявок включені тут шляхом посилання в повному об'ємі. 2. Область винаходу Справжній опис відноситься до проліків на основі біологічно активних сполук 2,4піримідиндіаміна, фармацевтичним композиціям, що містять проліки, проміжним сполукам і способам синтезу проліків і способам застосування проліків і композицій в безлічі ситуацій, таких як лікування або профілактика різних захворювань. 3. Попередній рівень техніки Перехресне скріплення з Fc-рецепторами, такими як високоафінний рецептор IgE (Fc RI) і/або високоафінний рецептор IgG (Fc RI), активує сигнальний каскад в тучних клітинах, базофілах і інших імунних клітинах, що приводить в результаті до вивільнення хімічних медіаторів, відповідальних за численні небажані ефекти. Наприклад, таке перехресне скріплення приводить до вивільнення заздалегідь утворених медіаторів І типу (негайних) анафілактичних реакцій гіперчутливості, таких як гістамін, з сайтів зберігання в гранулах шляхом дегрануляції. Це також приводить до синтезу і вивільнення інших медіаторів, що включають лейкотрієни, простагландіни і чинники активації тромбоцитів (PAF), які грають важливу роль в запальних реакціях. Додаткові медіатори, які синтезуються і вивільняються при перехресному скріпленні з Fcрецепторами, включають цитокіни і оксид азоту. Сигнальний каскад(и), що активується перехресним скріпленням з Fc-рецепторами, такими як Fc RI і/або Fc RI, включає ряд клітинних білків. Серед найбільш важливих внутрішньоклітинних переносників сигналу знаходяться тирозинкінази. Важлива тирозинкіназа, залучена шляхом передачі сигналу, що асоціюються з перехресним скріпленням з Fc RI і/або Fc RI рецепторами, а також іншими каскадами передачі сигналу, є Syk кіназа (дивися Valent et al., 2002, IntI. J. Hematol. 75(4):257-362 для огляду). Медіатори, що вивільняються в результаті перехресного скріплення з Fc RI і Fc RI рецепторами, відповідальні або грають важливі ролі в прояві численних небажаних явищ. Нещодавно були описані різні класи сполук 2,4-піримідиндіаміну, які інгібують сигнальні каскади з Fc RI і/або Fc RI, і які володіють безліччю терапевтичних застосувань. Дивися, наприклад заявку на патент США № 10/355543, подану 31 січня 2003 року (US2004/0029902A1), міжнародну заявку на патент № PCT/US03/03022, подану 31 січня 2003 року (WO 03/063794), заявку на патент США № 10/631029, подану 29 липня 2003 року (________), міжнародну заявку на патент № PCT/US03/24087 (WO2004/014382), заявку на патент США № 10/903263, подану 30 липня 2004 року (US2005/0234049), і міжнародну заявку на патент № PCT/US2004/24716 (________). Хоча багато з цих сполук демонструє гарну біодоступність, в деяких випадках може знадобитись модифікувати їхню розчинність або інші властивості так, щоб 9 91210 10 була оптимізована їхня біодоступність за допомоWiley & Sons, New York, 1991 (особливо сторінки гою специфічних шляхів введення. 10-142 ((спирти), 277-308 (тіоли) і 309-405 (аміни), 4. Короткий виклад суті винаходу опис якої включений тут шляхом посилання). У даному описі запропоновані проліки на осУ специфічному втіленні R3 включає разом з А нові сполук 2,4-піримідиндіаміну, які володіють простий ефір, простий тіоефір, силільний простий безліччю біологічних активностей, і отже терапевефір, силільний простий тіоефір, складний ефір, тичними застосуваннями, композиції, що містять складний тіоефір, амід, карбонат, тіокарбонат, проліки, способи і проміжні сполуки, придатні для карбамат, тіокарбамат або угрупування сечовини синтезу проліків, і способи застосування проліків в OCH2SO3R, де R є воднем, алкілом, арилом, арибезлічі ситуацій in vitro і in vivo, включаючи лікулалкілом або сіллю металу (наприклад, натрію, вання та/або профілактику захворювань, опосерелітію, калію); -GCH2+N(R51)3M , де G відсутній дкованих, щонайменше частково, активацією сигОРО3-, OSO3- або -СО2-, R51 є воденем, алкілом, нальних каскадів Fc-рецепторів. арилом, арилалкілом, циклогетероалкілом або Проліки, як правило, містять біологічно активциклогетероалкілалкілом і М- є протиіон, звичайно ну сполуку 2,4-піримідиндіаміну, заміщену на атомі галогенід-іон і т.п. (ацетат, сульфат, фосфат і т.д.). азоту однієї або більш ніж однієї первинної або Специфічні приклади втілень включають прогрупи вторинної аміногрупи прогрупою Rp, яка метаболіRp, де R3 вибрана з Rf, Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, зується або іншим чином перетворюється в умоC(O)NRfRf і -SiRfRfRf, де кожна Rf незалежно від вах застосування з отриманням активного 2,4інших вибрана з водню, можливо заміщеного нижпіримідиндіаміну. У деяких втіленнях прогрупа Rp є чого алкілу, можливо заміщеного нижчого гетерофосфорвмісною прогрупою. У деяких втіленнях алкілу, можливо заміщеного нижчого циклоалкілу, прогрупа включає групу або угрупування, яке меможливо заміщеного нижчого гетероциклоалкілу, таболізується в умовах застосування з отриманможливо заміщеного (С6-С10) арилу, можливо заням нестабільної --гідроксиметильної, -міщеного 5-10 членного гетероарилу, можливо заміщеного (С7-С18) арилалкілу і можливо заміщеамінометильної або --тіометильної проміжної ного 6-18 членного гетероарилалкілу, але не обсполуки, яка потім далі метаболізується in vivo з межуються ними. У специфічному втіленні кожна отриманням активних 2,4-піримідиндіамінових ліRf є однаковою. ків. У деяких втіленнях прогрупа включає -Природа прогрупи Rp може бути вибрана для гідроксиалкільне, --аміноалкільне або -оптимізації розчинності у воді і інших властивостей тіоалкільне угрупування, наприклад -даної активної сполуки 2,4-піримідиндіаміну для гідроксиметильне, --амінометильне, -конкретного чину введення. Вона також може бути тіометильне угрупування, яке метаболізує в умовибрана для забезпечення видалення в специфічвах застосування з отриманням активних 2,4них органах та/або тканинах організму, таких як, піримідиндіамінових ліків. Наприклад, в деяких наприклад травний тракт, кров та/або сироватка втіленнях прогрупа Rp має формулу -CRdRd-AR3, крові, або за допомогою ферментів, що знаходятьде кожна Rd незалежно від інших вибрана з водся в специфічних органах, таких як печінка. ню, ціано, можливо заміщеного (С1-С20) алкілу, У деяких втіленнях прогрупи Rp, які є фосфор(С1-С20) перфторалкілу, можливо заміщеного (С7вмісними прогрупами, включають фосфатні угруС30) арилалкілу і можливо заміщеного 6-30пування, які можуть бути відщеплені in vitro ферчленного гетероарилалкілу, де кожен можливий ментами, такими як естерази, ліпази та/або заступник незалежно від інших вибраний з водню, фосфатази. Такі ферменти переважають в органіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу і гетероалзмі, знаходячись, наприклад, в шлунку і травному кілу, або, альтернативно, дві Rd, узяті разом з атотракті, крові та/або сироватці крові, і по суті всіх мом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють тканинах і органах. Такі фосфатвмісні прогрупи Rp, циклоалкіл, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю; як правило, збільшують розчинність у воді даної А вибрана з О, S і NR50, де R50 вибрана з водню, активної сполуки 2,4-піримідиндіаміну, роблячи алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероатакі фосфатвмісні проліки ідеально відповідними рилалкілу і циклогетероалкілу, або альтернативно 3 для способів введення, при яких бажана розчинкомбінована R , і разом з атомом азоту, з яким ність у воді, таких як, наприклад пероральний, вони зв'язані, утворюють 3-7-членне кільце; і R3 є трансбуккальний, внутрішньовенний, внутрішньогрупою, яка може бути метаболізована in vivo з м'язовий і очний шляхи введення. отриманням групи формули -CRdRd-AH, де Rd і А є У деяких втіленнях кожна фосфатвмісна протакими, як визначено раніше. 3 група Rp в проліках має формулу -(CRdRd)y-OПрирода R не є критичною, за умови, що вона P(O)(OH)(OH) або її сіль, де Rd є як визначено виможе бути метаболізована в бажаних умовах заще і у є цілим числом, що знаходиться в діапазоні стосування, наприклад в кислих умовах, виявлевід 1 до 3, типово 1 або 2. У одному із специфічних них в шлунку, та/або за допомогою ферментів, втілень кожна Rd незалежно від інших вибрана з виявлених in vivo, з отриманням групи формули -d d d водню, заміщеного або незаміщеного нижчого алCR R -AH, де А і R є такими, як визначено вище. кілу, заміщеного або незаміщеного фенілу, заміТаким чином, фахівцю в даній області техніки зро3 щеного або незаміщеного метилу і заміщеного або зуміло, що R може включати по суті будь-яку вінезаміщеного бензилу. У ще одному специфічному дому або пізніше розкриту гідроксильну, аміно або втіленні кожна Rd незалежно від інших вибрана з тіольну захисну групу. Не обмежуючі об'єм винаводню і незаміщеного нижчого алкілу. Специфічні ходу приклади відповідних захисних груп можуть приклади фосфатовмісних прогруп Rp включають бути знайдені, наприклад в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John 11 91210 12 СН2-О-Р(О)(ОН)(ОН) і -СН2СН2-О-Р(О)(ОН)(ОН) но, щоб проліки на основі фосфатного ефіру мета/або відповідні солі. таболізувались до відповідних фосфатних проліків Не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь тев травному тракті (наприклад, коли проліки ввоорією, коли у є 1 в прикладі фосфатвмісної продять перорально), можуть бути відібрані прогрупи групи Rp, вважають, що фосфатвмісні проліки пефосфатного ефіру, що є кислотолабільними. Інші ретворюються in vivo ферментами, такими як типи фосфатних ефірів є кислото і лужностабільфосфатази, ліпази та/або естерази, до відповідних ними, будучи перетвореними на відповідні фосфагідроксиметиламінів, які потім додатково метаболіти за допомогою ферментів, виявлених в певних зують in vivo шляхом елімінації формальдегіду з тканинах і органах організму (дивися, наприклад отриманням активної 2,4-піримідиндіамінової спорізні циклічні фосфатні ефіри, описані в Erion et al, луки-ліків. Фосфатні і формальдегіди метаболічні 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163, що вклюпобічні продукти є нешкідливими. чені тут шляхом посилання). У випадках, коли баКоли у є 2 в прикладі фосфатовмісних проліжано перетворити проліки на основі фосфатного ків, вважають, що проліки метаболізують в активну ефіру у відповідні фосфатні проліки в бажаній тка2,4-піримідиндіамінову сполуку-ліки in vivo шляхом нині-мішені або сайті усередині організму, можуть видалення енольного фосфату, який додатково бути використані фосфатні ефіри, що володіють метаболізується до ацетальдегіду і фосфату. Фобажаними метаболічними властивостями. сфатний і ацетальдегідний метаболічні побічні В деяких перетвореннях кожна прогрупа Rp, продукти є нешкідливими. що містить фосфатний ефір, в проліках представФахівцям в даній області техніки зрозуміло, що ляє собою ациклічний фосфатний ефір формули деякі типи попередників можуть бути перетворені (CRdRd)y-O-P(O)(OH)(ORe) або -(CRdRd)y-Oe e in vivo у фосфатні групи. Такі попередники у якості P(O)(OR )(OR ) або його сіль, де кожен Re незалеприкладу включають фосфатні ефіри, фосфіти і жно від інших вибраний із заміщеного або незаміфосфітні ефіри, але не обмежуються ними. Нащеного нижчого алкілу, заміщеного або незаміщеприклад, фосфіти можуть бути окислені in vivo до ного (С6-С14)арилу (наприклад, фенілу, нафтилу, фосфатів. Фосфатні ефіри можуть бути гідролізо4-(нижчий алкокси)фенілу, 4-метоксифенілу), завані in vivo до фосфатів. Фосфітні ефіри можуть міщеного або незаміщеного (С7-С20)арилaлкілу бути окислені in vivo до фосфатних ефірів, які, в (наприклад бензилу, 1-фенілетан-1-ілу, 2свою чергу in vivo гідролізовані до фосфатів. Як фенілетан-1-ілу), -(CRdRd)y-ORf, -(CRdRd)yO-C(O)Rf, наслідок здатності цих фосфатних попередніх груп -(CRdRd)yO-C(O)ORf, -(CRdRd)yS-C(O)Rf, -(CRdRd)yперетворюватися до фосфатів in vivo, проліки таS-C(O)ORf, -(CRdRd)yNH-C(O)Rf, -(CRdRd)yNHf d d f кож можуть включати прогрупи, які включають такі C(O)OR i -Si(R )3, де R , R і у є такими як визначеd фосфатні попередники. Удеяких втіленнях фосно вище. В специфічному перетворенні кожна R фатні попередні групи безпосередньо можуть бути вибрана з водню і незаміщеного нижчого алкілу метаболізовані в активні 2,4-піримідиндіамінові та/або кожна Re являє собою незаміщений нижчий ліки без первинного перетворення у фосфатні алканіл або бензил. Специфічні приклади фосфапроліки. У інших втіленнях проліки, що включають тноефірних прогруп включають -CH2-Oпрогрупи, які включають такі фосфатні попередниP(O)(OH)(ORe), -CH2CH2-O-P(O)(OH)(ORe), -CH2-Oки, спочатку метаболізують у відповідні фосфатні P(O)(ORe)(ORe) і -CH2CH2-O-P(O)(ORe)(ORe), де Re проліки, які потім метаболізують в активні 2,4вибрана з нижчого алканілу, ізопропілу і третпіримідиндіамінові ліки через гідроксиметиламін як бутилу, але не обмежуються ними. зазначалося вище. У інших втіленнях кожна прогрупа Rp, містить У деяких втіленнях такі групи фосфатних пофосфатний ефір, є циклічним фосфатним ефіром передників є фосфатними ефірами. Фосфатні ефіформули ри можуть бути ациклічними або циклічними, і можуть бути фосфатними триефіри або фосфатні диефіри. Такі складні ефіри, як правило, менш розчинні у воді, ніж відповідні проліки на основі фосфатної кислоти і відповідні активні сполуки 2,4піримідиндіаміну, і таким чином типово підходять для способів доставки проліків активних сполук де кожна R9 незалежно від інших вибрана з 2,4-піримідиндіаміну, при яких бажана низька розводню і нижчого алкілу; кожна Rh незалежно від чинність у воді, що включають як приклад введенінших вибрана з водню, заміщеного або незаміщеня шляхом інгаляції, але що не обмежуються ниного нижчого алкілу, заміщеного або незаміщеного ми. Розчинність проліків може бути специфічно нижчого циклогетероалкілу, заміщеного або незаадаптована для специфічних способів введення міщеного (С6-С14) арилу, заміщеного або незамішляхом відповідного вибору кількості етерифікующеного (С7-С20) арилалкілу і заміщеного або незачих груп у фосфатному ефірі і їхньої природи. міщеного 5-14 членного гетероарилу; z є цілим Механізм, за допомогою якого група фосфатчислом, що знаходиться в діапазоні від 0 до 2; і Rd ного ефіру метаболізується до відповідної фосфаі у є такими як визначено вище. У специфічному тної групи, можна контролювати шляхом відповідвтіленні кожна прогрупа Rp, містить фосфатний ного вибору етерифікуючих угрупувань. ефір, є циклічним фосфатним ефіром формули Наприклад, добре відомо, що деякі складні ефіри є кислото (або лужно) лабільними, утворюючи відповідний фосфат в кислих умовах, виявлених в шлунку і травному тракті. У випадках, коли бажа 13 d 91210 h де R , R і у є такими, як визначено вище. Механізм, за допомогою якого проліки на основі циклічного фосфатного ефіру, зокрема такі прогрупи циклічного фосфатного ефіру, метаболізуються in vivo в активні сполуки-ліки в залежності, частково, від природи заступника Rh. Наприклад, прогрупи циклічного фосфатного ефіру, в яких кожна Rh незалежно від інших вибрана з водню і нижчого алкілу, відщеплюються естеразами in vivo. Таким чином, в деяких втіленнях прогрупи циклічного фосфатного ефіру вибрані таким чином, що вони можуть бути відщеплені естеразами in vivo. Специфічні приклади таких прогруп циклічного фосфатного ефіру включають прогрупи, вибрані з i але не обмежуються ними. Альтернативно, проліки на основі циклічного фосфатного ефіру, що мають прогрупи, в яких заступники Rh є групами заміщеного або незаміщеного арилу, арилалкілу і гетероарилу, звичайно не розщеплюються естеразами, а натомість метаболізуються до активних проліків ферментами, такими як ферменти цитохром Р450, які знаходяться в печінці. Наприклад, ряд нуклеотидних проліків на основі циклічного фосфатного ефіру, які зазнають реакцію окислювального розщеплювання, що каталізує ферментом цитохромом Р450 (CYP), переважно такими, що експресуються в печінці, описані в Erion et аl, 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163. У деяких втіленнях прогрупи циклічного фосфатного ефіру вибрані таким чином, що вони відщеплюються ферментами CYP, що експресуються в печінці. Специфічні приклади втілень таких прогруп, що містять циклічний фосфатний ефір Rp, включають прогрупи, що мають формулу 14 де Rh вибрана з фенілу, 3-хлорфенілу, 4піридилу і 4-метоксифенілу, але не обмежуються ними. Як зрозуміло фахівцям в даній області техніки, фосфіти і фосфітні ефіри можуть зазнавати окислення in vivo з отриманням відповідного фосфату і аналогів фосфатного ефіру. Такі реакції можуть бути здійснені in vivo, наприклад, за допомогою ферментів оксидази, ферментів оксоредуктази та інших окислювальних ферментів. Таким чином, прогрупи Rp, що містять фосфор, також можуть включати фосфіт і аналоги фосфітного ефіру будь-якої з описаних вище фосфатної прогрупи і прогрупи фосфатного ефіру. У деяких втіленнях прогрупи Rp, що містять фосфор, включають групи формули -(CRdRd)y-O-P(OH)(OH), -(CRdRd)y-Oe d d e e P(OH)(OR ) і -(CR R )y-O-P(OR )(R ) або їхні солі, де Rd, Re і у є такими як визначено вище. Специфічні приклади втілень включають групи в яких кожна Rd незалежно від інших вибрана з водню і незаміщеного нижчого алкілу та/або кожна Re незалежно від інших вибрана з незаміщеного нижчого алканілу і бензилу. Специфічні приклади прогруп ациклічного фосфіта і фосфітного ефіру включають --СН2-О-Р(ОН)(ОН), -СН2СН2-ОР(ОН)(ОН), -CH2-O-P(OH)(ORe), і -СН2СН2-ОP(ORe)(ORe), де кожна Re вибрана з нижчого алканілу, ізопропілу та ізобутилу, але не обмежуються ними. Специфічні приклади проліків на основі циклічного фосфітного ефіру включають фосфітні аналоги вищеописаних прогруп циклічного фосфатного ефіру. По суті, пролікарські сполуки, що включають такі фосфітні прогрупи та/або прогрупи фосфітного ефіру, можуть бути представлені як проліки відповідних проліків на основі фосфату і фосфатного ефіру. Як згадано вище, вважають, що певні проліки, що містять фосфати, метаболізуються in vivo через відповідні гідроксиметиламіни. Хоча ці гідроксиметиламіни метаболізуються in vivo до відповідних активних сполук 2,4-піримідиндіаміну, вони стабільні при рН 7 і можуть бути одержані і введені у вигляді проліків, що містять гідроксиалкіл. У деяких втіленнях кожна прогрупа Rp таких проліків, що містить гідроксиалкіл, має формулу CRdRd-OH, де Rd є таким, як визначено вище. Специфічний приклад прогрупи Rp, що містить гідроксиалкіл, є СН2ОН. По суті будь-яка відома сполука 2,4піримідиндіаміну, що володіє біологічною і, отже, терапевтичною активністю, може бути захищеною на доступному первинному або вторинному аміні однієї або більш ніж однієї прогрупи Rp, як описано. Відповідні активні сполуки 2,4-піримідиндіаміну описані, наприклад, в заявці на патент США № 10/355543, поданої 31 січня 2003 року (US2004/0029902A1), міжнародній заявці на патент № PCT/US03/03022, поданої 31 січня 2003 року (WO 03/063794), заявці на патент США № 10/631029, поданої 29 липня 2003 року (________), міжнародній заявці на патент № PCT/US03/24087 15 91210 16 (WO2004/014382), заявці на патент США № жаючи бути пов'язаними з якою-небудь теорією 10/903263, поданої 30 липня 2004 року функціонування, вважають, що фосфатвмісні про(US2005/0234049), і міжнародній заявці на патент групи сприяють розчинності даної активної сполу№ PCT/US2004/24716 (________), описи яких ки 2,4-піримідиндіаміну, яка, у свою чергу, збільвключені тут шляхом посилання. У таких сполук шує його біодоступність при пероральному p p 2,4-піримідиндіаміну прогрупа(и) R може бути введенні. Вважають, що фосфатні прогрупи R приєднана до будь-якого доступного первинного метаболізують ферментами фосфатазами, виявабо вторинного аміну, що включає, наприклад леними в травному тракті, даючи можливість для атом азоту N2 2,4-піримідиндіамінового угрупуванпоглинання даних активних ліків. ня, атом азоту N4 2,4-піримідиндіамінового угрупуВиявлено, що розчинність у воді і біодоступвання та/або первинний або вторинний атом азоність при пероральному введенні конкретної біолоту, включений в заступник в у сполуці 2,4гічно активної сполуки 2,4-піримідиндіаміну, проіпіримідиндіаміну. Застосування прогруп Rp, що люстрованої нижче (Сполука 1), значно містять фосфат, особливо корисне для сполук 2,4збільшується коли препарат приготований таким піримідиндіаміну, які демонструють погану розчинчином, що включає прогрупу Rp формули-СН2-Оність у воді за фізіологічних умов (наприклад, розР(О)(ОН)2 на кільцевому атомі азоту, позначеним чинності менше ніж приблизно 10 мкг/мл). Не базірочкою (Сполука 4): Істотно, тоді як розчинність активних ліків (Сполука 1) у воді знаходиться в діапазоні 1-2 мкг/мл у водному буфері у фізіологічних умовах, розчинність відповідних фосфатних проліків (Сполука 4) більш ніж 5 міліграм/мл в тих же самих умовах, або приблизно в 2000 разів більше. Ця збільшена розчинність у воді дає можливість для більш хорошого розчинення в кишечнику, таким чином, полегшуючи пероральне введення. Вважають, що інші активні сполуки 2,4піримідиндіаміна, що володіють схожими поганими розчинностями у воді, демонструють схожу збільшену розчинність у воді і біодоступність при пероральному введенні, будучи приготовленими у вигляді фосфатних проліків. Як згадано вище, проліки на основі фосфатного ефіру менш розчинні у воді в порівнянні з відповідними фосфатними проліками, і таким чином, як правило, корисні для застосувань, при яких бажана низька розчинність, таких як, наприклад, введення шляхом інгаляції. Те ж саме залишається справедливим для відносної розчинності у воді фосфітного ефіру і фосфітних проліків. У деяких втіленнях описані тут проліки є сполуками 2,4-піримідиндіаміну, які заміщені на атомі азоту N4 2,4-піримідиндіамінового угрупування заміщеним або незаміщеним біциклічним кільцем, що містить кільце, включає щонайменше одну описану тут прогрупу Rp в одному або більш ніж одному: атом(и) азоту біциклічного кільця, атом азоту N2 2,4-піримідиндіамінового угрупування і/або атом азоту N4 2,4-піримідиндіамінового угрупування. У специфічному ілюстративному прикладі втілення проліки є сполукою структурної формули (І): що включає його солі, сольвати, гідрати і Nоксиди, де: Υ вибрана СН2, NR24, О, S, S(O) і S(O)2; Ζ1 і Ζ2 кожна незалежно одна від одної вибрана з СН і Ν; R2 є групою можливо заміщеного нижчого алкілу, нижчого циклоалкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого циклогетероалкілу, арилу, фенілу або гетероарилу; R5 є електронегативною групою, таку як, наприклад група галогено, фтор, ціано, нитро, тригалогенометил або трифторметил; R17 вибрана з водню, галогену, фтор, нижчого алкілу і метилу або, альтернативно R17 може разом з R18 утворювати оксо (=O) групу або, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, - спіроцикл, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; R18 вибрана з водню, галогену, фтор, нижчого алкілу і метилу або, альтернативно R18 може разом з R17 утворювати оксо (=O) групу або, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, - спіроцикл, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; R19 вибрана з водню, нижчого алкілу і метилу або, альтернативно R19 може разом з R20 утворювати оксо (=O) групу або, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, - спіроцикл, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; R20 вибрана з водню, нижчого алкілу і метилу або, альтернативно R20 може разом з R19 утворювати оксо (=O) групу або, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, - спіроцикл, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; кожна R21, R22 і R23 незалежно одна від одної вибрана з водню і прогрупи Rp як тут описано; і 17 91210 18 R24 вибрана з водню, нижчого алкілу і прогрузахисних груп, що вибірково видаляються, Rj припи Rp як тут описано, за умови що щонайменше водить до фосфатних проліків. У деяких втіленнях одна R21, R22, R23 і R24 повинна бути прогрупою Rp. всі Rj є однаковими і вибрані з нижчого лінійного 21 22 23 У деяких втіленнях кожна R , R і R є однією із алкілу, нижчого розгалуженого алкілу і нижчого специфічних прогруп, приклади яких приведені циклоалкілу. У деяких втіленнях кожна Rj є ізопро24 21 вище, і R є воднем. У деяких втіленнях R є одпіл або терт-бутил. У втіленнях, в яких готують нією із специфічних прогруп, приклади яких привесуміші проміжних сполук, наприклад суміші промідені вище, і кожна R22, R23 і R24 є воднем. У деяких жних сполук, які містять різні кількості прогруп або втіленнях кожна R21, R22 і R23 є однією із специфічпрогруп в різних позиціях 2,4-піримідиндіамінової них прогруп, приклади яких приведені вище, і R24 є молекули, бажане проміжної сполуки може бути нижчим алкілом. виділено з суміші з використанням стандартних У ще одному аспекті в даному описі запропоспособів розділення та/або виділення (наприклад новані композиції, що включають одне або більш колоночної хроматографії). Альтернативно, бажані ніж одне з описаних тут проліків і відповідний нопроліки можуть бути виділені з суміші різних пролісій, ексципієнт або розбавлювач. Точна природа ків з використанням стандартних способів роздіносія, ексципієнта або розбавлювача залежить від лення та/або виділення. бажаного застосування композиції, і може знахоПроліки на основі ациклічного фосфатного дитися в діапазоні від відповідної або прийнятної ефіру можуть бути одержані аналогічно шляхом для ветеринарного застосування до відповідної реакції активного 2,4-піримідиндіаміну з галогеніабо прийнятної для застосування відносно людей. дом фосфатного ефіру, наприклад галогенідом Композиція може включати одну або більш ніж фосфатного ефіру формули X-(CRdRd)y-Oe d d одну додаткову сполуку. P(O)(OH)(OR ) або X-(CR R )y-O-P(O)(ORe)(ORe), У ще одному аспекті в даному описі запроподе X, Rd, у і Re є такими як визначено вище. В новані проміжні сполуки, корисні для синтезу опицьому випадку видалення етерифікуючих груп Re саних тут проліків. У разі фосфат- або фосфітвміне є обов'язковим. сних проліків проміжні сполуки як правило Проліки на основі ациклічного фосфіту і фосвключають проліки, в яких атоми кисню фосфатфітного ефіру можуть бути одержані аналогічно з та/або фосфітвмісних прогруп замасковані захисвідповідних галогенідів фосфітного ефіру, наприними групами, які вибірково віддаляються в спеклад галогенідів фосфітного ефіру формули Xцифічних умовах. У деяких втіленнях захисні групи (CRdRd)y-O-P(ORj)(ORj), X-(CRdRd)y-O-P(ORe)(OH), вибірково видаляють в умовах із середньою кисX-(CRdRd)y-O-P(ORe)(ORe), де X, Rd, y, Re і Rj є талотністю. У деяких втіленнях проміжні сполуки є кими, як визначено вище. фосфатними або фосфітними ефірами, які є проПроліки на основі циклічного фосфатного ефіліками, які можуть метаболізувати в активні сполуру і фосфітного ефіру можуть бути одержані шляки 2,4-піримідиндіаміну. У одному з ілюстративних хом реакції активної 2,4-піримідиндіамінової сповтілень проміжні сполуки включають проліки, в луки з відповідним галогенідом циклічного яких кожна прогрупа Rp незалежно від інших має фосфатного ефіру або фосфітного ефіру, наприформулу -(CRdRd)y-O-P(O)(ORi)(ORi), -(CRdRd)y-Oклад, галогенідом циклічного фосфатного ефіру P(O)(ORi)(OH), -(CRdRd)y-O-P(ORi)(ORi) або формули (CRdRd)y-O-P(ORi)(OH), де кожна R1 незалежно від інших вибрана з нижчого незаміщеного алканілу, заміщеного або незаміщеного фенілу і заміщеного або незаміщеного бензилу, і Rd і у є такими як визначено вище. У певному втіленні проміжні сполуки включають фосфатні та/або фосфітні ефіри, в яких кожна Ri незалежно від інших вибрана з нижабо галогенідом циклічного фосфітного ефіру чого лінійного алканілу, нижчого розгалуженого формули алканілу, ізопропілу, терт-бутилу і нижчого циклічного алканілу. У деяких втіленнях проміжні сполуки включають активний 2,4-піримідиндіамін, який заміщений на атомі азоту первинної або вторинної аміногрупи групою формули -CRdRd-AH, де Rd і А є такими, як визначено вище. У ще одному аспекті в даному описі запроподе X, Rd, у, z, Rg і Rh є такими як визначено новані описані тут способи синтезу проміжних сповище. лук та/або проліків. Фосфатвмісні проліки можуть Втілення в яких Rp є -CRdRd-AR3, можуть бути бути синтезовані шляхом реакції активної сполуки одержані з відповідних 2,4-піримідиндіамінових 2,4-піримідиндіаміну з фосфатним ефіргалогеніліків із застосуванням звичайних способів. Напридом, наприклад, фосфатним ефіргалогенідом фоклад, коли А є О, проміжні сполуки можуть бути d d j j d d рмули X-(CR R )y-O-P(O)(OR )(OR ) або X-(CR R )yсинтезовані шляхом реакції активної 2,4j j O-P(O)(OR )(OH), де кожна R незалежно від інших піримідиндіамінової сполуки з альдегідом або кеє захисною групою, що вибірково видаляється; X є тоном формули Rd-C(O)-Rd, де Rd є такою як виd галогенідом, таким як, наприклад хлорид; і R і у є значено вище, з отриманням відповідного гідроктакими як визначено вище. У деяких втіленнях симетиламінової проміжної сполуки (де Rp є j e кожна R є R як визначено раніше. Видалення CRdRd-OH). Гідроксиметиламінова проміжна спо 19 91210 20 лука потім може бути перетворена на проліки з викликані або асоціюються з клітинною дегранувикористанням стандартних способів. Відповідно ляцією. до визначення Rp гідроксиметиламінова проміжна Не бажаючи бути пов'язаними з якою-небудь сполука також є проліками за винаходом. Напритеорією функціонування, біохімічні дані підтверклад, інші лікарські речовини, що містять вторинні джують, що безліч цих активних 2,4аміни, додають до формальдегіду з отриманням піримідиндіамінових сполук надають інгібуючу дію тих, що їх відповідних гідроксиметиламінових адна дегрануляцію клітин, щонайменше частково, дуктів, що виділяються, Bansal et al, J. шляхом блокування або інгібування каскаду(ів) Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 850-854; Bansal et передачі сигналу, ініційованого перехресним скріal, J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 855-856; пленням високоафінних Fc-рецепторів IgE ("Fc RI) Khan et al, J Pharmaceutical and Biomedical Analysis та/або IgG ("Fc RI") (див., наприклад заявку на 1989, 7 (6), 685-691. Альтернативно, гідроксиалкіпатент США № 10/631029, подану 29 липня 2003 лвмісние проліки можуть бути одержані в дві стадії року (________), міжнародній заявці на патент № шляхом початкової реакції активного 2,4PCT/US03/24087 (WO2004/014382), заявці на папіримідиндіаміну з бисфункциональним електротент США № 10/903263, поданої 30 липня 2004 филом, таким як галогенід формули X1-CRdRd-X2, року (US2005/0234049), і міжнародній заявці на де X1 позначає перший галогенід X2 позначає друпатент № PCT/US2004/24716 (________), описи гий галогенід і Rd є такою як визначено раніше. У яких включені тут шляхом посилання. Дійсно, ці специфічному прикладі втілення галогенід має активні 2,4-піримідиндіамінові сполуки є сильними формулу l-CRdRd-CI. Що не прореагував галогенід інгібіторами Fc RI-опосередкованої і Fc RIпотім гідроксилюють з отриманням гідроксиалкілопосередкованої дегрануляції. Як наслідок, описавміснего проліків із застосуванням стандартних ні тут проліки можуть застосовуватися для інгібуспособів. вання цих сигнальних каскадів з Fc-рецептора в Проліки, в яких А є О, S або NR50, можуть бути будь-якому клітинному типі, експресуючому такі синтезовані з відповідних N-метилфосфатних ефіFc RI та/або Fc RI рецептори, що включає макрорів. Відповідно до цього втілення групи фосфатнофаги, тучні клітини, базофіли, нейтрофіли та/або го ефіру можуть бути заміщені групою формули еозинофіли, але що не обмежується ними. 3 3 R -AH, де R і А є такими як визначено вище, з Способи також дають можливість для регуляотриманням проліків як детально обговорюється ції, і зокрема інгібування подальших процесів, унанижче. слідок тих, що приводять в результаті до активації Безліч описаних тут проліків, і зокрема проліків такого сигнального каскаду(ів) з Fc-рецептора. Такі структурної формули (І), метаболізуються з отриподальші процеси включають Fc RIманням сполук 2,4-піримідиндіаміну, імунних кліопосередковану та/або Fc RI-опосередковану детин, що є сильними інгібіторами дегрануляції, тагрануляцію, продукцію цитокінів та/або продукцію ких як тучні клітини, базофіли, нейтрофіли та/або та/або вивільнення ліпідних медіаторів, таких як еозинофіли. Додаткові сполуки 2,4лейкотрієни і простагландини, але не обмежуютьпіримідиндіаміну, які демонструють схожу біологіся ними. Спосіб, як правило, включає контакт клічну активність, які можуть бути приготовані як тини, експресуючої Fc-рецептор, такий як один з проліки, як тут описано, і застосовуються в різних клітинних типів, що обговорювалися вище, з кількіописаних тут способах, описані в заявці на патент стю описаних тут проліків, або його прийнятної США № 10/355543, поданої 31 січня 2003 року солі, гідрата, розчинника, N-оксиду та/або його (US2004/0029902A1), міжнародній заявці на патент композиції, ефективної для регуляції або інгібу№ PCT/US03/03022, поданої 31 січня 2003 року вання сигнального каскаду з Fc-рецептора та/або (WO 03/063794), заявці на патент США № подальшого процесу, здійснюваного шляхом акти10/631029, поданої 29 липня 2003 року (________), вації цього сигнального каскаду. Спосіб може бути міжнародній заявці на патент № PCT/US03/24087 практично застосований в ситуаціях in vitro за умо(WO2004/014382), заявці на патент США № ви що контакт здійснюють в умовах, в яких прогру10/903263, поданої 30 липня 2004 року па(и) метаболізують з отриманням активної 2,4(US2005/0234049), і міжнародній заявці на патент піримідиндіамінової сполуки, або в ситуації in vivo № PCT/US2004/24716 (________), описи яких як терапевтичний підхід до лікування або профілавключені тут шляхом посилання. Таким чином, в ктики захворювань, що характеризуються, виклище одному аспекті в даному описі запропоновані кані або асоціюються з сигнальним каскадом з Fcспособи регуляції, і зокрема інгібування дегранурецептора, таких як захворювання, опосередковаляції таких клітин. Спосіб, як правило, включає ні вивільненням гранулспецифічних хімічних медіконтакт клітини, яка дегранулирує, з кількістю опиаторів при дегрануляції, вивільненням та/або синсаних тут відповідних проліків, або його прийняттезом цитокінів та/або вивільненням та/або ною сіллю, гідратом, сольватом, N-оксидом та/або синтезом ліпідних медіаторів, таких як лейкотрієни композицією, ефективною для регуляції або інгібуі простагландини. вання дегрануляції клітини. Спосіб може бути У ще одному аспекті в даному описі запропопрактично використаний в ситуаціях in vitro за новані способи лікування та/або профілактики заумови що контакт здійснюють в умовах, в яких хворювань, що характеризуються, викликані або прогрупа(и) метаболізують з отриманням активної асоціюються з вивільненням хімічних медіаторів, 2,4-піримідиндіамінової сполуки, або в ситуаціях in що асоціюються з вивільненням, унаслідок актиvivo як терапевтичний підхід для лікування або вації сигнальних каскадів з Fc-рецептора, таких як профілактики захворювань, що характеризуються, сигнальні каскади з Fc RI та/або Fc RI. Способи можуть бути практично застосовані відносно тва 21 91210 22 рин у ветеринарних ситуаціях або відносно людей. легенів (ХОЗЛ), захворювання кишечника, такі як Способи, як правило, включають введення суб'єксиндром запаленої кишки (спастична товста кишту-тварині або людині кількості описаних тут проліка), гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) і імунна троків або його прийнятної солі, гідрата, сольвата, Nмбопенічна пурпура, але не обмежуються ними. оксиду та/або егокомпозиции, ефективної для ліБезліч активних сполук 2,4-піримідиндіаміну кування або профілактики захворювання. Як обготакож є сильними інгібіторами тирозинкінази Syk. ворювалося раніше, активація сигнального каскаПриклади таких 2,4-піримідиндіамінів описані, наприклад, в заявці на патент США № 10/355543, ду з Fc RI або Fc RI рецептора в деяких імунних поданої 31 січня 2003 року (US2004/0029902A1), клітинах приводить до вивільнення та/або синтезу міжнародній заявці на патент № PCT/US03/03022, різних хімічних речовин, які є фармакологічними поданої 31 січня 2003 року (WO 03/063794), заявці медіаторами широкого діапазону захворювань. на патент США № 10/631029, поданої 29 липня Будь-яке з цих захворювань можна лікувати або 2003 року (________), міжнародній заявці на пазапобігати відповідно до способів за винаходом. тент № PCT/US03/24087 (WO2004/014382), заявці Наприклад, в тучних клітинах і базофілах акна патент США № 10/903263, поданої 30 липня тивація сигнального каскаду з Fc RI або Fc RI 2004 року (US200576234049), і міжнародній заявці приводить до негайного (тобто протягом 1-3 хв на патент № PCT/US2004/24716 (________), описи активації рецептора) вивільнення наперед освічеяких включені тут шляхом посилання. Таким чиних медіаторів атопічної та/або реакції гіперчутлином, в ще одному аспекті в даному описі запроповості І типу (наприклад, гістамін, протеази, такі як новані способи регуляції, і зокрема інгібування триптаза і т.д.) шляхом процесу дегрануляції. Такі активності Syk кінази. Спосіб, як правило, включає атопічні або реакції гіперчутливості І типу включаконтакт Syk кінази або клітини, що включає Syk ють анафілактичні реакції до алергенів навколишкіназу, з кількістю відповідних проліків або його нього середовища і інших алергенів (наприклад, прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, Nпилку, отрутам комах та/або тварин, продуктам оксидом та/або його композицією, ефективною для харчування, лікам, контрастуючим фарбникам і регуляції або інгібування активності Syk кінази. У т.д.), псевдоанафілактичні реакції, поліноз, алергіодному з втілень Syk кіназа є виділеною або рекочний кон'юнктивіт, алергічний риніт, алергічну астмбинантною Syk кіназою. У ще одному втіленні му, атопічний дерматит, екзему, кропив'янку, слиSyk кіназа є ендогенною або рекомбинантною Syk зові розлади, тканинні розлади і деякі шлунковокіназою, що експресується клітиною, наприклад кишкові розлади, але не обмежуються ними. тучною клітиною або базофілом. Спосіб може бути За негайним вивільненням заздалегідь освічепрактично застосований у випадках in vitro за умоних медіаторів шляхом дегрануляції слідує вивільви що контакт здійснюють в умовах, в яких прогрунення та/або синтез безлічі інших хімічних медіапа(и) метаболізуються з отриманням активної споторів, що включають серед інших чинник активації луки 2,4-піримідиндіаміну, або у випадках in vivo як тромбоцитів (PAF), простагландини і лейкотрієни терапевтичний підхід для лікування або профілак(наприклад LTC4) і синтез de novo і вивільнення тики захворювань, що характеризуються, викликацитокінів, таких як чинник некрозу пухлини альфа ні або асоціюються з активністю Syk кінази. TNF- , інтерлейкін IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 і т.д. ПерНе бажаючи бути пов'язаними з якою-небудь ший з цих двох процесів виникає приблизно через конкретною теорією функціонування, вважають, 3-30 хв після активації рецептора; останній прибщо такі активні сполуки 2,4-піримідиндіаміну інгілизно через 30 хвил-7 год. після активації рецепбують клітинну дегрануляцію та/або вивільнення тора. Вважають, що ці медіатори "пізньої стадії" інших хімічних медіаторів в основному шляхом частково відповідальні за хронічні симптоми виінгібування Syk кінази, яка активована через гомощеперелічених атопічних і реакцій гіперчутливості димер гамма-ланцюгу Fc RI. Цей гомодимер ланІ типу, і додатково є хімічними медіаторами запацюгу гамми міститься в інших Fc-рецепторах, що лення і запальних захворювань (наприклад, остевключають Fc RI, Fc RIII і Fc RI. Для всіх з цих оартриту, запального захворювання кишечника, рецепторів внутрішньоклітинна передача сигналу неспецифічного виразкового коліту, хвороби Кроопосередкована загальним гомодимером ланцюгу ну, ідіопатичного запального захворювання кишегамми. Скріплення і агрегація цих рецепторів причника, синдрому роздратованої кишки, слизового водить в результаті до рекрутингу і активацій тиколіту і т.д.), грубого рубцювання (наприклад, розинкіназ, таких як Syk кіназа. Як наслідок цих склеродерми, збільшеного фіброзу, келоїдів, пісзагальних сигнальних активностей, описані тут ляопераційних рубців, легеневого фіброзу, судинпроліки, які метаболізують в такі активні сполуки них спазмів, мігрені, реперфузійного пошкодження 2,4-піримідиндіаміну, можуть бути використані для і інфаркту міокарду), і сухого або синдрому. Все з регуляції і зокрема інгібування сигнальних каскадів цих захворювань можна лікувати або запобігати з Fc-рецепторів, що мають цей гомодимер гамивідповідно до описаних тут способів. Додаткові захворювання, які можна лікувати ланцюга, таких як Fc RI, Fc RI, Fc RIII і Fc RI, а або запобігати відповідно до описаних тут спосотакож клітинних відповідей, опосередкованих цими бів, включають захворювання, що асоціюються з рецепторами. патологією базофілов та/або тучних клітин. ПрикВідомо, що Syk кіназа грає критичну роль в лади таких захворювань включають захворювання інших сигнальних каскадів. Наприклад, Syk кіназа шкіри, такі як склеродерма, серцеві захворювання, є еффектор сигнального шляху з В-клітинного ретакі як інфаркт міокарду, легеневі захворювання, цептора (BCR) (Turner et al, 2000, Immunology такі як зміни легеневої мускулатури або ремодеToday 21:148-154) і є важливим компонентом пелювання і хронічне обструктивне захворювання редачі сигналу з інтегріну бета (І), бета (2) і бета 23 91210 24 (3) в нейтрофілах (Mocsai et al, 2002, Immunity колагеном активації тромбоцитів і для лікування 16:547-558). Активні сполуки 2,4-піримідиндіаміну, або профілактики захворювань, що асоціюються які є сильними інгібіторами Syk кінази, можуть бути або викликані такою активацією тромбоцитів, тавикористані для регуляції, і зокрема інгібування ких як, наприклад інтимальна гіперплазія і рестебудь-якого сигнального каскаду, де Syk грає роль, ноз після пошкодження судин. такого як, наприклад сигнальні каскади з FcДані, одержані на клітинах і тваринах, також рецептора, BCR і інтегріну, а також клітинні відпопідтверджують, що безліч цих активних сполук 2,4віді, опосередковані цими сигнальними каскадами. піримідиндіаміну також може бути застосована для Таким чином, описані тут проліки, які метаболізулікування або профілактики аутоімунних захворюються в такі активні сполуки 2,4-піримідиндіаміну, вань та/або симптомів таких захворювань (дивися, можуть застосовуватися для регуляції таких актинаприклад заявку на патент США № 10/631029, вностей. Конкретна регульована або інгібуєма кліподаної 29 липня 2003 року (________), міжнародтинна відповідь залежить частково від специфічній заявці на патент № PCT/US03/24087 ного клітинного типу і сигнального каскаду з (WO2004/014382), заявці на патент США № рецептора, як добре відомо в області техніки. Не 10/903263, поданої 30 липня 2004 року обмежуючі об'єм винаходу приклади клітинних (US2u05/0234049), і міжнародній заявці на патент відповідей, які можуть регулюватися або інгібува№ PCT/US2004/24716 (________), описи яких тись такими проліками, включають окислювальний включені тут шляхом посилання). Як наслідок, вибух, клітинну адгезію, клітинну дегрануляцію, проліки на основі таких активних сполук 2,4розпластування клітин, клітинну міграцію, фагоципіримідиндіаміну аналогічно можуть бути використоз (наприклад, в макрофагах), потік іонів кальцію тані для лікування або профілактики таких аутоі(наприклад, в тучних клітинах, базофілах, нейтромунних захворювань та/або симптомів. Способи, філах, еозинофілах і В-клітинах), агрегацію тромяк правило, включають введення суб'єкту, стражбоцитів і клітинну міграцію (наприклад, в Вдаючому на аутоімунне захворювання або що має клітинах). ризик розвитку аутоімунного захворювання, кільТаким чином, в ще одному аспекті в даному кості відповідних описаних тут проліків або його описі запропоновані способи регуляції, і зокрема прийнятної солі, N-оксиду, гідрата, сольвата або інгібування каскадів передачі сигналу, в яких грає його композиції, ефективне при лікуванні або пророль Syk. Спосіб, як правило, включає приведення філактиці аутоімунного захворювання та/або симв контакт Syk-залежного рецептора або клітину, птомів, що асоціюються з ним. Аутоімунні захвоекспресуючу Syk-залежний рецептор з кількістю рювання, які можна лікувати або запобігати із відповідних описаних тут проліків або його прийнязастосуванням проліків, включають захворювання, тної солі, гідрата, сольвата, N-оксиду та/або його які звичайно асоціюються з неанафілактичними композиції, ефективною для регуляції або інгібуреакціями гіперчутливості (реакції гіперчутливості вання каскаду передачі сигналу. Способи можуть II типу, III типу та/або IV типу) та/або захворюванзастосовуватися для регуляції і зокрема інгібуваннями, які опосередковані, щонайменше частково, ня подальших процесів або клітинних відповідей, активацією сигнального каскаду з Fc R в моноциопосередкованих шляхом активації конкретного тах. Таке аутоімунне захворювання включає аутоSyk-залежного каскаду передачі сигналу. Способи імунні захворювання, які часто позначають як ауможуть бути практично застосовані для регуляції тоімунні розлади одного органу або одного якого-небудь каскаду передачі сигналу, в якому, як клітинного типу і аутоімунні захворювання, які часвідомо в даний час або буде виявлено пізніше, то позначають як такі, що включають системний грає роль Syk. Способи можуть бути практично аутоімунний розлад, але не обмежується ними. застосовані у випадках in vitro за умови що контакт Необмежуючі об'єм винаходу приклади захворюздійснюють в умовах, в яких прогрупа(и) метаболівань, що часто позначаються як аутоімунні розлазують з отриманням активної 2,4ди одного органу або одного клітинного типу, піримідиндіамінової сполуки, або у випадках in vivo включають: тиреоїдит Хашімото, аутоімунну гемояк терапевтичний підхід для лікування або профілітичну анемію, аутоімунний атрофічний гастрит, лактики захворювань, що характеризуються, виенцефаломієліт, що асоціюється з перниціозною кликані або асоціюються з активацією Sykанемією, аутоімунний енцефаломієліт, аутоімунзалежного каскаду передачі сигналу. Необмежуючі ний орхіт, хворобу Гудпасчера, аутоімунну тромоб'єм винаходу приклади таких захворювань боцитопенію, симпатичну офтальмію, злоякісну включають те, що обговорювалося раніше. міастенію, дифузний тиреотоксичний зоб, первинНедавні дослідження продемонстрували, що ний біліарний цироз, хронічний агресивний гепаактивація тромбоцитів колагеном опосередкована тит, неспецифічний виразковий коліт і мембранозчерез той же самий шлях, який використаний імуну гломерулопатію. Необмежуючі об'єм винаходу нними рецепторами, з імунорецепторним мотивом приклади захворювань, що часто позначаються як тирозинкінази на FcR , що грає важливу роль що включають системний аутоімунний розлад, (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19:260включають: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, 264), і також що FcR грає провідну роль утворенні поліміозит-дерматоміозит, системний склероз, неоінтимальної гіперплазії після пошкодження зонодозний поліартеріїт, розсіяний склероз і бульозндом у мишей, найймовірніше через викликану ний пемфигоід. Додаткові аутоімунні захворюванколагеном активацію тромбоцитів і рекрутингом ня, які можуть бути засновані на -клітинах (гумолейкоцитів (Konishi et al, 2002, Circulation 105:912916). Таким чином, описані тут проліки також моральний) або на Т-клітинах, включають аутоімунну жуть бути використані для інгібування викликаної 25 91210 26 алопецію, діабет І типа або юнацький діабет і типропенили, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, реоїдит. проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2-іл, циклопроп-1-ен-1-іл; 5. Короткий опис графічних матеріалів циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, На Фіг.1 приведені схеми, що ілюструють мебут-1-ен-2-іл, 2-метил-проп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, таболічні шляхи для прикладів фосфорвмісних бут-2-ен-2-іл, буту-1,3-дієн-1-іл, буту-1,3-дієн-2-іл, проліків; циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобутаНа Фіг.2 приведена схема, що ілюструє мета1,3-дієн-1-іл, і т.д.; і т.п, але не обмежуються ними. болічний шлях для прикладу проліків на основі Використовуваний тут "нижчий алкеніл" позначає циклічного фосфатного ефіру; (С2-С8) алкеніл. Фіг.3 ілюструє приклад синтезу для прикладу "Алкиніл" самостійно або як частина іншого проліків на основі циклічного фосфату; і заступника відноситься до ненасиченого розгалуНа Фіг.4-11 приведені графіки, що ілюструють женого, прямоланцюгового або циклічного алкілу, різні фармакокінетичні дані для ліків Сполуки 1 що має щонайменше один вуглець-вуглецевий та/або проліків Сполуки 4. потрійний зв'язок, одержаний шляхом видалення 6. Докладний опис винаходу одного атому водню з одиничного атому вуглецю 6.1 Визначення батьківського алкіну. Типові алкинільні групи вклюПрипускають, що використовувані тут наступні чають етиніл; пропиніли, такі як проп-1-ин-1-іл, терміни мають наступні значення: проп-2-ин-1-іл, і т.д.; бутиніли, такі як бут-1-ин-1-іл, "Алкіл" самостійно або як частина іншого забут-1-ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл, і т.д.; і т.п, але не обступника відноситься до насиченого або ненасимежуються ними. Використовуваний тут "нижчий ченого розгалуженого, прямоланцюгового або циалкиніл" позначає (С2-С8) алкиніл. клічного одновалентного вуглеводневого "Алкілдиіл" самостійно або як частина іншого радикалу, що має позначену кількість атомів вугзаступника відноситься до насиченого або ненасилецю (тобто С1-С6 позначає від одного до шести ченої, розгалуженої, прямоланцюгової або циклічатомів вуглецю), який одержаний шляхом виданої двовалентної вуглеводневої групи, що має лення одного атому водню з одиничного атому визначену кількість атомів вуглецю (тобто С1-С6 вуглецю батьківського алкану, алкену або алкіну. позначає від одного до шести атомів вуглецю), Типові алкільні групи включають метил; етили, такі одержаної шляхом видалення одного атома водню як етаніл, етеніл, етиніл; пропіли, такі як пропан-1з кожних двох різних атомів вуглецю батьківського іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл, проп-1-ен-1-іл, алкана, алкена або алкіну, або шляхом видалення проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, циклопроп-1-ен-1-іл; двох атомів водню з одиничного атома вуглецю циклопроп-2-ен-1-іл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, і батьківського алкану, алкену або алкіну. Два однот.д.; бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2валентні радикальні центри або кожна валентність метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2-іл, циклобудвовалентного радикального центру може утвотан-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпропрювати зв'язки з тим же самим або різними ато1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, буту-1,3-дієнмами. Типові алкілдиільні групи включають метан1-іл, буту-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклодиіл; етилдиіли, такі як етан-1,1-диіл, етан-1,2бут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, бут-1-ин-1-іл, диіл, етен-1,1-диіл, етен-1,2-диіл; пропілдиіли, такі бут-1-ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл, і т.д; і т.п, але обмежуяк пропан-1,1-диіл, пропан-1,2-диіл, пропан-2,2ються ними. Коли припускають специфічні рівні диіл, пропан-1,3-диіл, циклопропан-1,1-диіл, цикнасичення, використовують номенклатуру "алкалопропан-1,2-диіл, проп-1-ен-1,1-диіл, проп-1-енніл", "алкеніл" та/або "алкініл" як визначено нижче. 1,2-диіл, проп-2-ен-1,2-диіл, проп-1-ен-1,3-диіл, Використовуваний тут "нижчий алкіл" позначає циклопроп-1-ен-1,2-диіл, циклопроп-2-ен-1,2-диіл, (С1-С8) алкіл. циклопроп-2-ен-1,1-диіл, проп-1-ін-1,3-диіл, і т.д.; "Алканіл" самостійно або як частина іншого бутилдиіли, такі як бутан-1,1-диіл, бутан-1,2-диіл, заступника відноситься до насиченого розгалужебутан-1,3-диіл, бутан-1,4-диіл, бутан-2,2-диіл, 2ного, прямоланцюгового або циклічного алкілу, метилпропан-1,1-диіл, 2-метилпропан-1,2-диіл, одержаного шляхом видалення одного атома водциклобутан-1,1-диіл; циклобутан-1,2-диіл, циклоню з одиничного атома вуглецю батьківського албутан-1,3-диіл, бут-1-ен-1,1-диіл, бут-1-ен-1,2-диіл, кану. Типові алканільні групи включають метаніл; бут-1-ен-1,3-диіл, бут-1-ен-1,4-диіл, 2-метил-пропетаніл; пропаніли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл 1-ен-1,1-диіл, 2-метанілиденпропан-1,1-диіл, буту(ізопропіл), циклопропан-1-іл, і т.д.; бутаніли, такі 1,3-дієн-1,1-диіл, буту-1,3-дієн-1,2-диіл, буту-1,3як бутан-1-іл, бутан-2-іл (втор-бутил), 2дієн-1,3-диіл, буту-1,3-дієн-1,4-диіл, циклобут-1-енметилпропан-1-іл (ізобутил), 2-метилпропан-2-іл 1,2-диіл, циклобут-1-ен-1,3-диіл, циклобут-2-ен(терт-бутил), циклобутан-1-іл, і т.д.; і т.п, але не 1,2-диіл, циклобута-1,3-дієн-1,2-диіл, циклобутаобмежуються ними. Використовуваний тут "нижчий 1,3-дієн-1,3-диіл, бут-1-ин-1,3-диіл, бут-1-ин-1,4алканіл" позначає (С1-С8) алканіл. диіл, буту-1,3-диин-1,4-диіл, і т.д.; і т.п, але не об"Алкеніл" самостійно або як частина іншого межуються ними. Коли припускають певні рівні заступника відноситься до ненасиченого розгалунасичення, використовують номенклатуру алканіженого, прямоланцюгового або циклічного алкілу, лдиіл, алкенілдиіл та/або алкинілдиіл. Коли спещо має щонайменше один вуглець-вуглецевий цифічно припускають, що дві валентності розтаподвійний зв'язок, одержаний шляхом видалення шовуються на одному і тому ж атомі вуглецю, одного атома водню з одиничного атома вуглецю використовують номенклатулу "алкіліден". У дебатьківського алкену. Група може знаходитися в яких втіленнях алкілдиільна група є алкілдиіл. цис або транс конформації щодо подвійного зв'язСпецифічні втілення включають насичені ациклічні ку(їв). Типові алкенільні групи включають етенил; алканілдиільні групи, в яких радикальні центри 27 91210 28 знаходяться в кінцевих атомах вуглецю, напри"Батьківська ароматична кільцева система" віклад метандиіл (метано); етан-1,2-диіл (етано); дноситься до ненасиченої циклічної або поліцикліпропан-1,3-диіл (пропано); бтан-1,4-диіл (бутано); і чної кільцевої системи, що має систему кон'юговат.п. (також названі алкілени, визначені вище). них електронів. Специфічно у визначення "Алкілено" самостійно або як частина іншого "батьківської ароматичної кільцевої системи" заступника відноситься до прямоланцюгової насивключені конденсуючі кільцеві системи, в яких одченої або ненасиченої алкілдиільної групи, що має не або більш ніж одне з кілець є ароматичним і два кінцеві одновалентні радикальні центри, одеодне або більше ніж одне з кілець є насиченим ржані шляхом видалення одного атома водню з або ненасиченим, таким як, наприклад флуорен, кожного з двох кінцевих атомів вуглецю прямолаіндан, інден, фенален, тетрагідронафталін і т.д. нцюгового батьківського алкану, алкену або алкіну. Типові батьківські ароматичні кільцеві системи Локалізація подвійного зв'язку або потрійного зв'явключають ацеантрилен, аценафтилен, ацефеназку, якщо має місце, в конкретному алкілені вказантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, корона в квадратних дужках. Типові групи алкілено нен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, включають метано; етилени, такі як етано, етено, гексален, індацен, втор-індацен, індан, інден, нафетино; пропілени, такі як пропано, проп[1]ено, проталін, октацен, октафен, октален, овальний, пентапа[1,2]дієно, проп[1]іно, і т.д.; бутилени, такі як 2,4-дієн, пентацен, пентален, пентафен, перилен, бутано, бут[1]ено, бут[2]ено, бута[1,3]дієно, фенален, фенантрен, піцен, плейаден, пірен, пірабут[1]ино, бут[2]ино, бута[1,3]диіно і т.д.; і т.п, але нтрен, рубіцен, тетрагідронафталін, трифенілен, не обмежуються ними. Коли припускають специтринафталін і т.п, але не обмежуються ними. фічні рівні насичення, використовують номенкла"Арил" самостійно або як частина іншого затуру алкано, алкено та/або алкіно. У деяких втіступника відноситься до одновалентної ароматичленнях група алкілено є або (С1-С3) алкілено. ної вуглеводневої групи, що має позначену кільСпецифічні втілення включають прямоланцюгові кість атомів вуглецю (тобто С6-С15 означає від 6 до насичені групи алкано, наприклад метано, етано, 15 атомів вуглецю), одержаної шляхом видалення пропано, бутано і т.п. одного атома водню з одиничного атома вуглецю "Гетероалкіл", "гетероалканіл", "гетероалкебатьківської ароматичної кільцевої системи. Типові ніл", "гетероалкиніл", "гетероалкілдиіл" і "гетероаларильні групи включають групи, одержані з ацеанкілено" самостійно або як частина іншого заступтрилену, аценафтилену, ацефенантрилену, анника відносяться до груп алкілу, алканілу, трацену, азулену, бензолу, хризену, коронену, алкенілу, алкинілу, алкілдиілу і алкілено, відповідфлуорантену, флуорену, гексацена, гексафену, но, в яких один або більш ніж один з атомів вуглегексалену, as-індацену, втор-індацену, індану, інцю кожен незалежно заміщений однаковими або дену, нафталіну, октацену, октафену, окталену, різними гетероатомами або гетероатомними груовалену, пентацену, пенталену, пентафену, перипами. Типові гетероатоми та/або гетероатомні лену, феналену, фенантрену, піцену, плейадену, групи, які можуть заміщати атоми вуглецю, вклюпірену, пірантрену, рубіцену, трифенілену, триначають -О, -S-, -S-O-, -NR'-, -РН-, -S(O)-, -S(O)2-, фталіну і т.п, а також їхніх різних гідроізомерів, але S(O)NR'-, -S(O)2NR'-i т.п., включаючи їхні комбінане обмежуються ними. У переважних втіленнях ції, але не обмежуються ними, де кожен R' незаарильна група є арилом, причому типовіший (С6лежно є воднем або (С1-С8) алкілом. С10). Специфічні приклади арилів включають фе"Циклоалкіл" і "гетероциклоалкіл" самостійно ніл і нафтил. або як частина іншого заступника відносяться до "Ариларил" самостійно або як частина іншого циклічних варіантів, відповідно, груп "алкіл" і "гетезаступника відноситься до одновалентної вуглероалкіл". Для гетероалкільних груп гетероатом водневої групи, одержаної шляхом видалення одможе займати позицію, яка приєднана до частини ного атома водню з одиничного атома вуглецю молекули, що залишилася. Типові циклоалкільні кільцевої системи, в яких дві або більш ніж дві ідегрупи включають циклопропіл-; циклобутили, такі нтичні або неідентичні батьківські ароматичні кільяк циклобутаніл і циклобутеніл; циклопентили, такі цеві системи зв'язані разом безпосередньо просяк циклопентаніл і циклопентеніл; циклогексили, тим зв'язком, де кількість таких прямих кільцевих такі як циклогексаніл і циклогексеніл; і т.п, але не зв'язків на один менше в порівнянні з кількістю обмежуються ними. Типові гетероциклоалкільні залучених батьківських ароматичних кільцевих групи включають тетрагідрофураніл (наприклад систем. Типові арилурильні групи включають бітетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл і т.д.), феніл, трифеніл, фенілнафтил, бінафтил, біфеніпіперидиніл (наприклад піперидин-1-іл, піперидинлнафтил і т.п, але не обмежуються ними. Коли 2-іл, і т.д.), морфолініл (наприклад морфолін-3-іл, позначено кількість атомів вуглецю в арилурильній морфолін-4-іл і т.д.), піперазиніл (наприклад піпегрупі, кількості відносяться до атомів вуглецю, що разин-1-іл, піперазин-2-іл і т.д.) і т.п, але не обмевключають кожне батьківське ароматичне кільце. жуються ними. Наприклад, (С6-С15) арилурил є арилурильною "Ациклічний гетероатомний зв'язок" відноситьгрупою, в якій кожне ароматичне кільце включає ся до двовалентного зв'язку, в якому коровие атовід 6 до 15 атомів вуглецю, наприклад, біфеніл, ми є виключно гетероатомами та/або гетероатомні трифеніл, бінафтил, фенілнафтил і т.д. У деяких групи. Типові ациклічні гетероатомні зв'язки вклювтіленнях кожна батьківська ароматична кільцева чають -О-, -S-, -S-O-, -NR1-, -РН-, -S(O)-, -S(O)2-, система арилурильної групи незалежно є (С6-С15) S(O)NR'-, -S(O)2NR'- і т.п, включаючи їхні комбінаароматичною, краще (С6-С10) ароматичною. Спеції, де кожен R' незалежно є воднем або (С1-С8) цифічні приклади арилурильних груп включають алкілом, але не обмежуються ними. приклади, в яких всі з батьківських ароматичних 29 91210 30 кільцевих систем ідентичні, наприклад біфеніл, піридин, піримідин, пірол, піролізин, хіназолін, хітрифеніл, бінафтил, тринафтил і т.д. нолін, хинолізин, хіноксалін, тетразол, тіадіазол, "Біарил" самостійно або як частина іншого затіазол, тіофен, тріазол, ксантен і т.п, але не обместупника відноситься до арилурильної групи, що жуються ними. має дві ідентичні батьківські ароматичні системи, "Гетероарил" самостійно або як частина іншобезпосередньо зв'язані разом простим зв'язком. го заступника відноситься до одновалентної гетеТипові біарильні групи включають біфеніл, бінафроароматичної групи, що має визначену кількість тил, біантрацил і т.п, але не обмежуються ними. У кільцевих атомів (наприклад "5-14-членний" поздеяких втіленнях ароматичні кільцеві системи є начає від 5 до 14 кільцевих атомів), одержаної ароматичними кільцями, типовіше (С6-С10) аромашляхом видалення одного атома водню з одиничтичні кільця. Конкретний приклад біарильної групи ного атома батьківської гетероароматичної кільцеє біфеніл. вої системи. Типові гетероарильні групи включа"Арилалкіл" самостійно або як частина іншого ють групи, одержані з акридину, бензимідазолу, заступника відноситься до ациклічної алкільної бензізоксазолу, бензодіоксану, бензодіаксолу, бегрупи, в якій один з атомів водню, пов'язаний з нзофурану, бензопірону, бензотіадіазолу, бензотіатомом вуглецю, типово кінцевим або sp3 атомом азолу, бензотриазолу, бензоксазину, бензоксазовуглецю, заміщений арильною групою. Типові лу, бензоксазолину, карбазолу, -карболину, арилалкільні групи включають бензил, 2хроману, хромену, циноліну, фурану, імідазола, фенілетан-1-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2індазолу, індолу, індоліну, індолізину, ізобензофунафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, рану, ізохромену, ізоіндолу, ізоіндоліну, ізохінолі2-нафтофенілетан-1-іл і т.п, але не обмежуються ну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіаними. Коли припускають специфічні алкільні угрузолу, оксазола, перимідину, фенантридину, пування, використовують номенклатуру арилулкафенантроліну, феназину, фталазину, птеридину, ніл, арилулкеніл та/або арилулкиніл. У деяких втіпурину, пірану, піразину, піразолу, піридазину, піленнях арилалкільна група є арилалкілом, ридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, наприклад алканільне, алкенільне або алкинільне хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіаугрупування арилалкільної групи є, а арильна золу, тіазолу, тіофену, тріазолу, ксантену і т.п, а угрупування є (С6-С15). У деяких специфічних втітакож їхні різні гідроізомери, але не обмежуються леннях арилалкільна група є, наприклад алканільними. У переважних втіленнях гетероарильна груне, алкенільне або алкинільне угрупування арилапа є 5-14-членним гетероарилом, причому особлкільної групи є, а арильна угрупування є (С6-С10). ливо переважний 5-10-членний гетероарил. "Батьківська гетероароматична кільцева сис"Гетероарил-Гетероарил" самостійно або як тема" відноситься до батьківської ароматичної частина іншого заступника відноситься до одновакільцевої системи, в якій один або більше ніж один лентної гетероароматичної групи, одержаної шляатом вуглецю кожен незалежно заміщений тим же хом видалення одного атома водню з одиничного самим або гетероатомами, що відрізняються, або атома кільцевої системи, в якій дві або більш ніж гетероатомними групами. Типові гетероатоми або дві ідентичні або неідентичні батьківські гетероагетероатомні групи для заміщення атомів вуглецю роматичні кільцеві системи зв'язані безпосередньо включають Ν, ΝΗ, Р, О, S, S(O), S(O)2, Si і т.д, але простим зв'язком, де кількість таких прямих кільне обмежуються ними. Специфічно включені у цевих зв'язків на одну менше в порівнянні з кільківизначення "батьківських гетероароматичних кільстю залучених батьківських гетероароматичних цевих систем" конденсуючі кільцеві системи, в кільцевих систем. Типові гетероариляких одне або більш ніж одне з кілець є ароматичгетероарильні групи включають бипіридил, трипіним і одне або більш ніж одне з кілець є насичеридил, піридилпуриніл, біпуриніл і т.д, але не обним або ненасиченим, такі як, наприклад бензодіомежуються ними. Коли позначено кількість атомів, ксан, бензофуран, хроман, хромен, індол, індолін, кількості відносяться до кількості атомів, що вклюксантен і т.д. Також включені у визначення "батьчають кожну з батьківських гетероароматичних ківської гетероароматичої кільцевої системи" певні кільцевих систем. Наприклад, 5-15-членний гетекільця, які включають загальні заступники, такі як, роарил-гетероарил є гетероарил-гетероарильну наприклад бензопірон і 1-метил-1,2,3,4-тетразол. групою, в якій кожна батьківська гетероароматичні Специфічно виключені з визначення "батьківської кільцева система включає від 5 до 15 атомів, нагетероароматичної кільцевої системи" бензолові приклад біпіридил, трипіридил і т.д. У деяких втікільця, що конденсують з циклічними поліалкілеленнях кожна батьківська гетероароматична кільновими гліколями, такими як циклічні поліетиленгцева система незалежно є 5-15-членною ліколі. Типові батьківські гетероароматичні кільцеві гетероароматичною, типовіше 5-10-членною гетесистеми включають акридин, бензимідазол, бензіроароматичною. Специфічні приклади гетероарилзоксазол, бензодіоксан, бензодіоксол, бензофугетероарильних груп включають групи, в яких всі ран, бензопірон, бензотіадіазол, бензотіазол, бенбатьківські гетероароматичні кільцеві системи ідезотриазол, бензоксазин, бензоксазол, нтичні. бензоксазолин, карбазол, -карболін, хроман, "Бігетероарил" самостійно або як частина інхромен, цинолін, фуран, імідазол, індазол, індол, шого заступника відноситься до гетероариліндолін, індолізин, ізобензофуран, ізохромен, ізоігетероарильної групи, що має дві ідентичні батьндол, ізоіндолін, ізохінолін, ізотіазол, ізоксазол, ківські гетероароматичні кільцеві системи, зв'язані нафтиридин, оксадіазол, оксазол, перимідин, фебезпосередньо простим зв'язком. Типові бігетеронантридин, фенантролін, феназин, фталазин, птеарильні групи включають біпіридил, біпуриніл, біхіридин, пурин, піран, піразин, піразол, піридазин, нолініл, і т.д., але не обмежуються ними. У деяких 31 91210 32 втіленнях гетероароматичні кільцеві системи є 5NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 і 15 членними гетероароматичними кільцями, типоNR70C(NR70)NR80R80, де R60 вибрана з групи, що віше 5-10 членними гетероароматичними кільцяскладається з алкілу, циклоалкілу, гетероалкілу, ми. циклогетероалкілу, арилу, арилалкілу, гетероари"Гетероарилалкіл" самостійно або як частина лу і гетероарилалкілу; кожна R70 незалежно являє 60 80 іншого заступника відноситься до ациклічної алкісобою водень або R ; кожна R незалежно являє 70 льної групи, в якій один з атомів водню, пов'язаний собою R або альтернативно дві R80 взяті разом з 3 з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp атоатомом азоту, з яким він пов'язаний, утворюють 5-, мом вуглецю, заміщеним гетероарильною групою. 6- або 7-членний циклогетероалкіл, який може Коли припускають специфічні алкільні угрупуванвключати від 1 до 4 однакових або різних гетероаня, використовують номенклатуру гетероарилалтомів, вибраних з групи, що складається з О, N і S; канілів, гетероарилалкенілів та/або гетероарилалі кожна Μ являє собою протиіон, що має позитивкинілів. У деяких втіленнях гетероарилалкільна ний заряд, наприклад, позитивний заряд незалежгрупа являє собою 6-21 членний гетероарилалкіл, но вибраний з K+, Na+, +N(R60)4 і Li+, або дві з М+ наприклад алканільне, алкенільне або алкинільне скомбіновані з утворенням двовалентного протиіугрупування гетероарилалкілу є алкілом, а гетероону, наприклад, двовалентний протиіон вибраний арильне угрупування є 5-15-членним гетероариз Са2+, Мg2+ і Ва2+. В якості специфічного прикладу лом. У деяких специфічних прикладах втілень гемають на увазі, що -NR80R80 включає -NH2, -NHтероарилалкіл є 6-13-членним гетероарилалкілом, алкіл, N-піролідиніл і N-морфолініл, але не обменаприклад алканільне, алкенільне або алкинільне жуються ними. угрупування є алкілом, а гетероарильне угрупуАналогічно, заміщаючі групи, корисні для завання є 5-10-членним гетероарилом. міщення атомів водню на ненасичених атомах "Галогено" або "галогено" самостійно або як вуглеводню в позначеній групі або радикалі включастина іншого заступника, якщо не вказано інакчають -R60, галогено, -Ο M+, -OR70, -SR70, -SM+, ше, відносяться до фтор-, хлор-, бром- і йод-. NR80R80, тригалогенометил, -CF3, -CN, -OCN, "Галогеноалкіл" самостійно або як частина інSCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2R70, -S(O)2O M+, шого заступника відноситься до алкільної групи, в S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2OM+, -OS(O)2OR70, якій один або більш ніж один з атомів водню замі-P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O M+, щений галогеном. Таким чином, мають на увазі, P(O)(OR70XOR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, що термін "галогеноалкіл" включає моногалогеноC(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, алкіли, дигалогеноалкіли, тригалогеноалкіли і т.д. C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O до пергалогеноалкілів. Наприклад вираз "(С1M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, С2)галогеноалкіл" включає фторметил, дифтормеNR70C(S)R70, -NR70C(O)O M+, -NR70C(O)OR70, тил, трифторметил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 1,2-дифторетил, 1,1,1-трифторетил, перфторетил і і -R70C(NR70)NR80R80, где R60, R70, R80 і М+ являт.д. ються такими, як визначено вище, але не обмежуВищевизначені групи можуть включати прийються ними. менники та/або суфікси, які звичайно використоЗаміщаючі групи, що відрізняються від Rp, ковують в області техніки для створення додаткових рисні для заміщення атомів водню на атомах азоту добре зрозумілих заміщаючих груп. Як приклади в гетероалкільних і циклогетероалкільних групах "алкілокси" або "алкокси" відноситься до групи включають R60, -OM+, -OR70, -SR70, -S M+, -NR80R80, формули -OR", "алкіламін" відноситься до групи тригалогенометил, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, формули -NHR" і "диалкілумін" відноситься до гру-S(O)2O M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2OM+, пи формули -NR"R", де кожен R" незалежно є алOS(O)2OR70, -P(O)(O )2(M+)2, -P(O)(OR70)O M+, кілом. Ще один приклад, "галогеноалкокси" або P(O)(OR7)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, "галогеноалкілокси" відноситься до групи формули C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -OR''', де R''' є галогеноалкіл. 70 80 80 70 C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R70, "Заміщений", коли використаний для модифіOC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, кації позначень групи або радикалу, позначає, що NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, один або більше ніж один атом водню позначеної NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 і групи або радикалу кожен незалежно один від од70 70 80 80 NR C(NR )NR R , де R60, R70, R80 і М+ являютьного заміщений замісником, тим же самим або ся такими, як визначено вище, але не обмежуютьтаким, що відрізняється. Групи, що заміщують, ся ними. корисні для заміщення воднів на насичених атоЗаміщаючі групи з вищенаведених переліків, мах вуглеводню в зазначеній групі або радикалі, корисні для заміщення інших груп або атомів, поз60 + 70 70 включають -R , галогено, -О М , =O, -OR , -SR , начених як "заміщені", будуть зрозумілі фахівцям в -SM+, =S, -NR80R80, -NR70, =N-OR70, тригалогеноданій області техніки. метил, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, "Захисна група" відноситься до групи атомів, 70 + 70 70 -S(O)2R , -S(O)2O M , -S(O)2OR , -OS(O)2R , яка, будучи приєднаною до реакційноздатної фун+ 70 + OS(O)2O M , -OS(O)2OR , -P(O)(O )2(M )2, кціональної групи в молекулі, маскує, зменшує або P(O)(OR70)O M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, перешкоджає реакціонноздатності функціональної C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O M+, -C(O)OR70, групи. Типово, захисна група може бути вибірково C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, видалена відповідно до бажаного в процесі синте70 70 + 70 OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , -OC(O)OR , зу. Приклади захисних груп можна знайти в Greene OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 70 + 70 70 70 70 NR C(O)OM , -NR C(O)OR , -NR C(S)OR , 33 91210 34 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY і Harrison et що обговорювався вище один гомодимер альфаat, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. ланцюга і не включають гомодимер ланцюгами. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Типові заFc RIII є низкоафінний рецептором (зв'язуєтьхисні групи аміно включають групи форміл, ацеся з IgGI з афінністю 5х105М-1), що експресується тил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбоніл на природних кілерах (NK), еозинофілах, макро("CBZ"), трет-бутоксикарбоніл ("Вос"), триметилсифагах, нейтрофілах і тучних клітинах. Він включає ліл ("TMS"), 2-триметилсилілетансульфоніл один гомодимер альфаланцюга і гамиланцюга, що ("TES"), тритил і заміщений тритил, алілоксикарміститься в Fc RI, Fc RI і Fc RI. боніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл ("FMOC"), Фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що нітровератрилоксикарбоніл ("NVOC") і т.п, але не субодинична структура і що зв'язують властивості обмежуються ними. Типові захисні групи гідроксицих різних Fc-рецепторів, а також експресуючі їх лу включають групи, в яких гідроксильна група типи клітин повністю не охарактеризовані. Вищеацилована або алкилована, такі як бензильні і тринаведене обговорення навряд чи відображає потильні ефіри, а також алкільні ефіри, тетрагідропіточний стан області техніки відносно цих рецепторанильні ефіри, триалкілсилільні ефіри (наприрів (дивися, наприклад Immunobiology: The Immune клад, групи TMS або TIPPS) і алільні ефіри, але не System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway et обмежуються ними. al, Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9,30 at pp. "Fc-рецептор" відноситься до члена сімейства 371), і не припускають, що обмежено безліччю молекул клітинної поверхні, які зв'язуються з Fcсигнальних каскадів з рецептора, які можуть регуфрагментом (що містить специфічну константну люватися описаними тут проліками. область) імуноглобуліну. Кожен Fc-рецептор зв'я"Дегрануляція, опосередкована Fcзується з певним типом імуноглобулінів. Наприрецептором" або "дегрануляція, викликана Fcклад, рецептор Fc ("Fc R") зв'язується з IgA, рецептором" відноситься до дегрануляції, яка проFc R зв'язується з ІgЕ і Fc R зв'язується з IgG. тікає через каскад передачі сигналу з Fcрецептора, що ініціюється шляхом перехресного Сімейство Fc R включає полімерний Іg рецепскріплення з Fc-рецептором. тор, залучений в епітеліальний транспорт ІgА/ІgМ, "Дегрануляція, викликана lgЕ" або "Fc Rlмієлоїдний специфічний рецептор Fc R (також опосередкована дегрануляція" відноситься до деназваний CD89), Fc / R і щонайменше два альтегрануляції, яка протікає через каскад передачі сигрнативні рецептори IgA (недавній огляд див. в налу з рецептора lgЕ, що ініціюється шляхом пеMonteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. рехресного скріплення з Fc RI-зв'язаним lgЕ. Immunol, попередня електронна публікація). Fc RI Перехресне скріплення може бути викликано lgЕекспресується на нейтрофілах, еозинофілах, моспецифічним алергеном або іншим багатовалентноцитах/макрофагах, дендритних клітинах і купним зв'язуючим агентом, таким як антитіло проти ферових клітинах. Fc RI включає однин альфаlgЕ. У тучних клітинах та/або базофілах сигнальланцюг і FcR гама-гомодимер, що несе мотив акний каскад з Fc RI, що приводить до дегрануляції, тивації (ІТАМ) в цитоплазматичному домені, і фоможе бути порушений на двох стадіях: вище і нижсфорилює Syk кіназу. че. Стадія вище включає всі процеси, які протікаСімейство Fc R включає два типи, позначені ють до мобілізації іонів кальцію. Стадія нижче Fc R і Fc RI (також відомий як CD23). Fc R є висовключає мобілізацію іонів кальцію і всі процеси коафінним рецептором (зв'язується з ІgЕ з афіннінижче. Сполуки, що інгібують Fc RIстю приблизно 1010 М-1), виявленим на тучних опосередковану дегрануляцію, можуть діяти в клітинах, базофілах і еозинофілах, який заякорює будь-якій точці уздовж Fc RI-опосередкованого мономірні ІgЕ на клітинній поверхні. Fc R володікаскаду передачі сигналу. Сполуки, які вибірково ють гомодимером одного альфа ланцюга, одного інгібують Fc RI-опосередковану дегрануляцію вибета- ланцюга і гамма-ланцюга, що обговорювався ще, діють для інгібування фрагмента сигнального вище. Fc RI є низкоафінним рецептором, що екскаскаду з Fc RI вище за точку, в якій індукується пресується на мононуклеарних фагоцитах, Вмобілізація іонів кальцію. У аналізах на клітинах лімфоцитах, еозинофілах і тромбоцитах. Fc RI сполуки, які вибірково інгібують Fc RIвключає одиничний поліпептидний ланцюг і не опосередковану дегрануляцію вище, інгібують девключає гомодимер ланцюгу гамми. грануляцію клітин, таких як тучні клітини або баСімейство Fc R включає три типи, позначені зофіли, які активовані або стимулюючі lgЕFc R (також відомий як CD64), Fc RI (також відоспецифічним алергеном або зв'язуючим агентом мий як CD32) і Fc RII (також відомий як CD 16). (таким як антитіло проти lgЕ), але істотно не інгіFc R є високоафінним рецептором (зв'язується з бують дегрануляцію клітин, які активовані або IgGI з афінністю 108М-1), виявленим на тучних стимулюючі дегранулируючими агентами, які обклітинах, базофілах, мононуклеарних клітинах, ходять сигнальний шлях з Fc RI, такими як, напринейтрофілах, еозинофілах, дендритних клітинах, клад кальцієві іонофори іономіцин і А23187. що фагоцитують, який заякорює мономірні IgG на "Дегрануляція, викликана IgG" або "Fc RIклітинній поверхні. Fc R включає один димір альопосередкована дегрануляція" відноситься до дефаланцюга і гамаланцюга, що міститься в Fc RI і грануляції, яка протікає через каскад передачі сигFc RI. налу з Fc RI, що ініціюється шляхом перехресного Fc RII є низкоафінний рецептором, експресускріплення з Fc RI-зв'язаним IgG. Перехресне ючийся на нейтрофілах, моноцитах, еозинофілах, скріплення може бути викликано lgG-специфічним тромбоцитах і В-лімфоцитах. Fc RII включає той, allergen або алергеном або іншим багатовалент 35 91210 36 ним зв’язуючим агентом, таким як антитіло проти Фахівцям в даній області техніки зрозуміло, що IgG, або фрагментом антитіла. Аналогічно сигнатирозинкінази, що відносяться до інших сімейств, можуть мати активні сайти або що зв'язують кишельному каскаду з Fc RI в тучних клітинах і базофіні, які схожі по тривимірній структурі на Syk. Слідслах сигнальний каскад з FcRI також веде до детво цієї структурної близькості полягає в тому, що, грануляції, яка може бути порушена в тих же такі кінази, названі тут як "Syk-миметики", як чекасамих двох стадіях: вище і нижче. Аналогічно ють, каталізують фосфорилування субстратів, Fc RI-опосередкованій дегрануляції, сполуки, які фосфорилируемих Syk. вибірково інгібують Fc RI-опосередковану деграТаким чином, зрозуміло, що такі Sykнуляцію вище діють вище крапки, в якій викликана миметики, каскади передачі сигналів, в яких грамобілізація іонів кальцію. У аналізах на клітинах ють роль такі Syk-миметики, і біологічні відповіді, сполуки, які вибірково інгібують Fc RIздійснювані такими Syk-миметиками, і сигнальні опосередковану дегрануляцію вище, інгібують декаскади, залежні від Syk-миметиков, можуть регугрануляцію клітин, таких як тучні клітини або балюватися і, зокрема, інгібуватися безліччю описазофіли, які активовані або стимулюючі lgGних тут проліків. специфічним алергеном або зв’язуючим агентом "Сигнальний каскад, залежний Syk" відносить(таким як антитіло проти lgЕ або фрагмента), але ся до каскаду передачі сигналу, в якому грає роль істотно не інгібують дегрануляцію клітин, які актиSyk-кіназа. Не обмежуючі об'єм винаходи приклавовані або стимулюючі дегранулируючими агенди таких сигнальних каскадів сигнальні каскади, тами, які обходять сигнальний шлях з Fc RI, такизалежні від Syk, включають FcRI, FcRI, FcRI, ми як, наприклад, кальцієві іонофори іономіцин і FcRIII, BCR і інтегральні сигнальні каскади. А23187. "Аутоімунне захворювання" відноситься до за"Дегрануляція, викликана іонофорами" або хворювань, які звичайно асоціюються з неанафі"дегрануляція. опосередкована іонофорами" відлактичними реакціями гіперчутливості (реакції гіноситься до дегрануляції клітин, таких як тучна перчутливості II типу, III типу та/або IV типу), які, як клітина або базофіл, що виникає після дії кальцієправило, приводять в результаті до послідовності вим іонофором, таким як, наприклад іономіцин або гуморальних та/або опосередкованих клітинами А23187. імунних відповідей у суб'єкта на одне або більш "Syk-кіназа" відноситься до добре відомої неніж одна імуногенна речовина ендогенного та/або рецепторної (цитоплазматичної) білкової тирозинекзогенного походження. Такі аутоімунні захворюкінази селезінки масою 72 кДа, що експресується в вання відрізняються від захворювань, що асоціюВ-клітинах і інших гематопоетичних клітинах. Sykються з анафілактичними реакціями гіперчутливокіназа включає два консенсусних Src-гомологічних сті (типу І або lgЕ-опосередкованими). 2 (SH2) домени в тандемі, що зв'язується з фос6.2 Сполуки-проліки форильованими імунорецепторними заснованими Як описано в короткому викладі суті винаходу, на тирозині мотивами активації ("ITAMs"), "лінкерв даному описі запропоновані проліки на основі ній" домен і каталітичний домен (огляд структури і біологічно активних сполук 2,4-піримідиндіаміну, функції Syk-кінази дивися в Sada et al, 2001, J. таких як різні сполуки 2,4-піримідиндіаміну, описані Biochem. (Tokyo) 130:177-186); дивися також в заявці на патент США № 10/355543, поданої 31 Turner et al, 2000, Immunology Today 21:148-154). січня 2003 року (US2004/0029902A1), міжнародній Syk-кіназа інтенсивно досліджується як ефектор заявці на патент PCT/US03/03022, поданої 31 січсигнального шляху з В-клітинного рецептора ня 2003 року (WO 03/063794), заявці на патент (BCR) (Turner et al, 2000, supra). Syk-кіназа також є США № 10/631029, поданої 29 липня 2003 року критичною для фосфорилування тирозину в безлі(________), міжнародній заявці на патент № чі білків, які регулюють важливі шляхи з імунореPCT/US03/24087 (WO2004/014382), заявці на пацепторів, такі як мобілізація Са2+ i каскади з мітотент США № 10/903263, поданої 30 липня 2004 ген-активуємої протеїнкінази (МАРК) і року (US2005/0234049), і міжнародній заявці на дегрануляція. Syk-кіназа також грає критичну роль патент № PCT/US2004/24716 (________), описи в сигнальних шляхах з інтегріна в нейтрофілах яких включені тут шляхом посилання. Особливий (дивися, наприклад Mocsai et al. 2002, Immunity інтерес представляють проліки на основі цих спо16:547-558). лук 2,4-піримідиндіаміну, оскільки ці сполуки інгіВикористовувана тут Syk-кіназа включає кінабують початкові ділянки сигнальних каскадів з Fcзи будь-яких видів тварин, що включають людину, рецептора, а також сигнальні каскади з Syk-кінази і мавп, корів, свиней, гризунів, і т.д, але що не обзалежні від Syk-кінази. Проліки, як правило, вклюмежуються ними, що розглядаються як що відночають такі активні сполуки 2,4-піримідиндіаміну, в сяться до Syk-сімейства. Специфічно включені яких одна або більш ніж одна з доступних первинізоформи, сплайс-варіанти, алельні варіанти, муних або вторинних аміногруп маскована прогрупой танти, що зустрічаються в природі і одержані люRp, яка метаболізуються in vivo з отриманням акдиною. Амінокислотні послідовності таких Sykтивних 2,4 піримідиндіамінового ліків. Як обговокіназ добре відомі і доступні в GENBANK. Конкретрювалося в розділі «Короткий виклад суті винахоні приклади мРНК, що кодують різні ізоформи ду», і обговорюється детальніше нижче, природа людської Syk-кінази, можна знайти в GENBANK № прогрупи може варіювати і серед інших чинників gi|21361552|ref|NM_003177,2|, залежить від бажаної розчинності проліків у воді, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] і його передбачуваного способу введення та/або gi|15030258|gb]BC011399.1|ВС011399[15030258], його передбачуваного механізму або сайту метавключених тут шляхом посилання. болізму в активну сполуку 2,4-піримідиндіаміну. 37 91210 38 Наприклад, виявлено, що специфічні активні приготовано у вигляді фосфатних проліків (Сполу2,4-піримідиндіамінові ліки (Сполука 1 нижче) дека 4 нижче): монструють значно велику розчинність у воді, коли Це пролікарська Сполуки 4 також демонструє велику біодоступність в порівнянні з відповідними активними Ліками-Сполуками 1 при пероральному введенні тестованим тваринам. Фактично, відмінність від лікарського Сполуки 1 абсорбцію пролікарської Сполуки 4 не залежить від препарату. У фармакокинетичних дослідженнях, проведених на щурах, пролікарська Сполуки 4 абсорбувалося в рівній мірі добре з розчинів (наприклад, розчини поліетиленгліколя PEG-400 і карбоксиметилцелюлози) і порошків (упакованих в тверді желатинові капсули). Не бажаючи бути обмеженими якоюнебудь теорією функціонування, вважають, що покращувана біодоступність пролікарської Сполуки 4 при пероральному введенні, а також його абсорбція, не залежна від препарату, щонайменше частково є слідством його вищої розчинності у воді. Чекають, що інші активні сполуки 2,4піримідиндіаміну, які володіють близькими низькими розчинностями у воді і, отже, біодоступностями при пероральному введенні, демонструють близьку збільшену розчинність у воді і біодоступність при пероральному введенні, будучи приготованими у вигляді фосфатних проліків. Навпаки, можна чекати, що відповідні пролікифосфатні ефіри активної лікарської Сполуки 1 володіють меншою розчинністю у воді в порівнянні з активним Сполукам 1. Таким чином, чекають, що проліки-фосфатні ефіри активної сполуки 2,4піримідиндіаміну, які володіють низькою розчинністю у воді в порівнянні з відповідним активним сполукам 2,4-піримідиндіаміну особливо корисні в застосуваннях і препаратах, в яких бажана низька розчинність у воді, таких як препарати, адаптовані для доставки шляхом інгаляції. Один з класів активних 2,4піримідиндіамінових сполук, яким, як чекають, сприятливо приготування у вигляді проліків, і зокрема, у вигляді фосфатних проліків, включає 2,4піримідиндіаміни, в яких заступник N4 2,4піримідиндіаміновой угрупування є заміщене або незаміщене азотвмісне гетероарильное кільце формули де кожна Z1 і Z2 незалежно одна від одної вибрана з СН і N і Υ вибрана СН2, ΝΗ, О, S, S(O) і S(O)2. Такі проліки можуть включати прогрупи Rp: одному або обох неароматичних кільцевих атомах азоту гетероарильного кільця, атомі азоту N2 2,4-піримідиндіаміновой угрупування, атомі азоту N4 2,4-піримідиндіаміновой угрупування та/або будь-якому доступному атомі азоту в засту пнику, приєднаному до атома азоту N2 2,4піримідиндіаміновой угрупування. У одному з ілюстративних втілень проліків є сполуками структурної формули (І): зокрема його солі, сольвати, гідрати і Nоксиди, де: Υ вибрана СН2, NR24, О, S, S(O) і S(O)2; кожна Z1 і Z2 незалежно одна від одної вибрана з СН і N; R2 вибрана з нижчого алкілу, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8, нижчого циклоалкілу, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8, циклогексила, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8, (С6-С14)арилу, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8, фенілу, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8 і 5-15членного гетероарилу, можливо заміщеного одній або більш ніж однієї однаковими або такими, що відрізняються групами R8; R5 вибрана з галогено, фтор-, ціано, нитро, тригалогенометила і трифторметила; R8 вибрана з Ra, Rb, Ra, заміщеної однією або більше ніж однією, наприклад, від однієї до чотирьох однакових або таких, що відрізняються, Ra або Rb, -ORa, заміщеної однією або більше ніж однією однаковими або такими,що відрізняються Ra або Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, (CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mb b CH[(CH2)mR ]R , -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], b N[(CH2)mR ]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)(CH2)m-CHRbRb і -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb; 39 91210 40 В конкретному втіленні прогрупи на проліках 2,4-піримідиндіаміну через відповідний гідроксимеформули (I) та/або (Ia) мають формулу -CRdRd-Aтиламін. Цей метаболізм проілюстрований Фіг. 1А. R3, де R3 вибраний з -(CH2)i-Rb, -C(O)Ra, -C(O)Відповідно до Фіг. 1А, видалення ортофосфорної (CH2)i-Rb, -C(O)O-Ra та -C(O)O-(CH2)i-Rb, де X, Ra, кислоти з фосфатних проліків 16 шляхом ферменRb та Rd є такими як визначено вище i являють тативного гідролізу дозволяє одержати відповідсобою ціле число, що знаходиться в діапазоні від 0 ний гідроксиметиламін 18, який зазнає гідроліз in до 6. Конкретні необмежуючі об’єм винаходу прикvivo з отриманням формальдегіду і активної 2,4лади прогруп, що збільшують розчинність у воді, піримідиндіамінової сполуки 10. включають у якості прикладу, але не обмежуючи Відповідно до Фіг. 1Б, коли у є 2, вважають, що об’єм винаходу, гідрофільні групи, такі як групи гідроліз in vivo фосфатних проліків 26 дозволяє алкіл, арил, арилалкіл або циклогетероалкіл, заодержати активний 2,4-піримідиндіамін 10 і енолміщені одним або більше ніж одним аміном, спирфосфат, який потім гідролізуется in vivo до ацетатом, карбоновою кислотою, ортофосфористою льдегіду і ортофосфорної кислоти. кислотою, сульфоксидом, цукром, амінокислотою, У відповідності знов з Фіг. 1А, фахівцю в даній тіолом, поліолом, простим ефіром, простим тіоеобласті техніки зрозуміло, що хоча гідроксиметифіром та сіллю четвертичного аміну. ламін 18 метаболізуються у фізіологічних умовах з Один із важливих класів прогрупи включає отриманням активної 2,4-піримідиндіамінової спопрогрупи із вмістом фосфатної групи, наприклад луки 10, він стабільний при рН 7 і, таким чином, фосфатвмісні прогрупи формули -(RdRd)y-O-P може бути одержаний і введений у вигляді гідрок(O)(OH)2, де Rd є такою як визначено вище і у явсиалкілвмісних проліків активної сполуки 10. Таким ляє собою ціле число, що знаходиться в діапазоні чином, в деяких втіленнях проліків структурної від 1 до 3, типово 1 або 2. В специфічному втіленні формули (І) Rp є гідроксиалкілвмісною прогрупою кожна Rd незалежно від інших вибрана з водню, формулами -CRdRd-OH, де Rd є такою як визназаміщеного або незаміщеного нижчого алкілу, зачено вище. У конкретному прикладі втілення Rp є міщеного або незаміщеного (C6-C14)арилу і заміСН2ОН. щеного або незаміщеного (C7-C20) арилалкілу. Знов посилаючись на Фіг. 1А, фахівцям в даній Не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь теобласті техніки також зрозуміло, що фосфатні орією функціонування, вважають, що такі фосфатпроліки можуть бути одержані шляхом гідролізу in вмісні прогрупи Rp діють як субстрати для фермеvivo проліків-фосфатних ефірів, таких як проліки нтів лужної і кислої фосфатаз, приводячи до їх 20-фосфатні ефіри та/або шляхом окислення in видалення з проліків у фізіологічних умовах застоvivo фосфітних проліків, таких як фосфітні проліки сування. Оскільки лужні фосфатази поширені в 24. У свою чергу, такі проліки-фосфатні ефіри і травному тракті людей, фосфатвмісні прогрупи фосфітні проліки можуть утворюватися шляхом Rp, які можуть бути відщеплені у присутності лужокислення або гідролізу in vivo проліків-фосфітних них фосфатаз, особливо підходять для приготуефірів, таких як проліки 22-фосфітні ефіри. Відповання фосфатовмісних проліків, призначених для відні проліки-фосфатні ефіри, фосфіти і фосфітні перорального введення. Конкретні приклади фосефіри фосфатних проліків 26 проілюстровані Фіг. фатовмісних прогруп Rp, відповідних для застосу1Б як сполуки 30, 34 і 32, відповідно. Таким чином, вання в проліках, призначених для перорального як зрозуміло фахівцям в даній області техніки, введення, включають групи формули-(RdRd)j, О-Р проліки, які включають попередники фосфатів, які (О)(ОН)2 в яких кожен Rd незалежно від інших, можуть метаболізовать у фосфатні групи in vivo вибраний з водню і незаміщеного нижчого алканітакож включені в справжній винахід. лу, але не обмежуються ними. Приклади втілень У деяких втіленнях таких проліків фосфорвмітаких фосфатовмісних прогруп включають -СН2-Осна прогрупа Rp включає фосфітну групу. КонкреР(О)(ОН)2 і -СН2СН2-О-Р(О)(ОН)2, але не обмежутний приклад втілення таких фосфітвмісних проліються ними. ків включає проліки на основі сполук, в яких Хоча фосфатвмісні проліки, відповідні для пепрогрупа Rp має формулу -(CRdRd)y-O-P(ОН)(ОН), рорального введення, представляють інтерес, де Rd іу є такими як визначено вище. фахівцям в даній області техніки зрозуміло, що В інших втіленнях таких проліків фосфорвміспроліки, що включають фосфатвмісні прогрупи Rp, на прогрупа Rp включає групу ациклічного фосфаможуть бути введені іншими шляхами, оскільки тного ефіра або фосфітного ефіра. Конкретні прифосфатази поширені по всьому організму. Наприклади перевтілень таких проліків-aциклічних клад, виявлено, що приклади пролікарської Сполуфосфатних ефірів і фосфітних ефірів включають ки 4 метаболізуються в активну лікарську Сполуки прогрупи Rp формули -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(ORe), 1 в експериментах in vitro, щурів, що проводяться з (CRdRd)y-O-P(O)(ORe)2, -(CRdRd)y-O-P(OH)(ORe) і використанням плазми крові, а також препаратів (CRdRd)y-O-P(ORe)2, где Re вибрана з заміщеного мікросом печінки і кишечника щурів, указуючи на або незаміщеного нижчого алкілу, заміщеного або те, що фосфатази також присутні в плазмі крові. незаміщеного (С6-С14)арилу (наприклад фенілу, Таким чином, єдина вимога полягає в тому, що нафтилу, 4-(нижчий алкокси)фенілу, 4конкретна вибрана фосфатвмісна прогрупа Rp метоксифенілу), заміщеного або незаміщеного (С7повинна бути такою, що видаляється в умовах С20)арилалкілу (наприклад бензилу, 1-фенілетанпередбачуваного застосування. 1-ілу, 2-фенілетан-1-ілу), -(CRdRd)y-ORf, -(CRdRd)уНе бажаючи бути зв'язаними якою-небудь теO-C(O)Rf. -(CRdRd)y-O-C(O)ORf, -(CRdRd)y-S-C(O)Rf, орією функціонування, вважають, що коли у є 1, (CRdRd)y-S-C(O)ORf, -(CRdRd)y-NH-C(O)Rf, d d f фосфатвмісні проліки, такі як проліки структурної (CR R )y-NH-C(O)OR і -Si(Rd)3, де кожна Rf незаформули (Іа), метаболізуються в активну сполуку лежно від інших з водню, незаміщеного або замі 41 91210 42 щеного нижчого алкілу, заміщеного або незаміщечислом, що знаходиться в діапазоні від 0 до 2; і Rd ного (С6-С14)арилу і заміщеного або незаміщеного і у є такими, як визначено вище. (С7-С20)арилалкілу, і Rd і у є такими, як визначено У інших втіленнях що містять фосфор проліки, вище. які включають фосфатні попередники, є проліки, в У інших втіленнях що містять фосфор проліки, яких фосфорвмісна прогрупа Rp включає циклічякі включають фосфатні попередники, є проліки, в ний фосфітний ефір формули яких фосфорвмісна прогрупа Rp включає циклічний фосфатний ефір формули де Rg, Rh, Rd, у і z є такими як визначено виде кожна Rg незалежно від інших вибрана з водню і нижчого алкілу; кожна Rh незалежно від інших вибрана з водню, заміщеного або незаміщеного нижчого алкілу, заміщеного або незаміщеного нижчого циклогетероалкілу, заміщеного або незаміщеного (С6-С14) арилу, заміщеного або незаміщеного (С7-С20) арилалкілу і заміщеного або незаміщеного 5-14-членного гетероарилу; z є цілим Безліч цих фосфатних ефірів і фосфітних ефірів мічені кислотою і при пероральному введенні метаболізуються до відповідних фосфатів і фосфітов в кислих умовах шлунку та/або кишечника. Таким чином, в описаних тут фосфорвмісних проліках ідентичність конкретних використовуваних фосфорвмісних прогруп Rp може бути вибрана для пристосування проліків до конкретних способів доставки і т.д. Придатність будь-якої конкретної прогрупи Rp для бажаного способу введення може бути підтверджена в біохімічних аналізах. Наприклад, якщо проліки повинні бути введені шляхом ін'єкції в кон ще. У деяких втіленнях заступники Rh на таких проліках-циклічних фосфатних ефірах і фосфітних ефірах вибрані таким чином, що прогрупу метаболізують in vitro ферментами естеразами. Конкретні приклади таких прогруп фосфатного ефіру і фосфітного ефіру включають прогрупи, в яких кожна Rh незалежно від інших вибрана з водню, нижчого алкілу, метилу, Етилу і пропіл-а. У деяких втіленнях такі прогрупи вибрані кретну тканину або орган, і природа різних фосфатаз, що експресуються в тканині або органі, відома, конкретні проліки можуть бути тестовані відносно метаболізму в біохімічних аналізах з виділеною фосфатазою(ами). Альтернативно, конкретні проліки можуть бути тестовані відносно метаболізму в активні сполуки 2,4-піримідиндіаміну з екстрактами тканин та/або органів. Використання екстрактів тканин та/або органів може бути особливо зручно коли ідентичність(і) фосфатаз, що експресуються в тканинах-мішенях або органах, невідомі, або у випадках, коли виділені фосфатази не зручні. Фахівці в даній області техніки здатні 43 91210 44 легко вибрати прогрупи Rp, що володіють метабосполуки, формули і графічні матеріали в описі і лічними властивостями (такими як кінетики), відформулі винаходу можуть представляти тільки повідними для конкретних застосувань з викорисодну можливу таутомерну, конформаційно ізомертанням таких тестів in vitro. Безумовно, специфічні ну, оптично ізомерну або геометрично ізомерну проліки також можуть бути тестовані відносно відформу, зрозуміло, що винахід охоплює будь-які повідного метаболізму на моделях тварин in vivo. таутомерні, конформаційно ізомерні, оптично ізоУ деяких втіленнях проліків є проліками струкмерні та/або геометрично ізомерні форми проліків, турної формули (І) або (Іа), яка володіє одним або що мають одне або більш ніж одне з описаних тут більш ніж однією з властивостей, вибраних: застосувань, а також суміші цих різних ізомерних (1) R5 є фтор-; форм. У випадках обмеженого обертання навколо (2) R2 є феніл, можливо заміщений однією або 2,4-піримідиндіаміновой угрупування також можбільше ніж однією однаковими або різними групаливі атропоізомери і також специфічно включені в ми R8; сполуки по винаходу. Крім того, фахівцям в даній (3) R2 є 3,4,5-три(нижчий алкокси) феніл; області техніки зрозуміло, що коли переліки аль(4) R2 є 3,4,5-триметоксифеніл; тернативних заступників включають члени, які (5) Υ або Υ1 є О; Ζ1 є СН Ζ2 є Ν; кожна R17 і R18 зважаючи на валентні умови або інші причини, не є метилом; і R19 і R20 узяті разом з утворенням можуть бути використані для заміщення конкретоксогрупи; і ної групи, передбачається, що перелік повинен (6) Rp є гідроксиалкілвмісна прогрупа формубути прочитаний в контексті, який включає члени ли -СН2ОН, або фосфатвмісна прогрупа формули переліку, які підходять для заміщення конкретної -(CRdRd)y-O-P(O)(OH)2, або його аналог фосфатгрупи. Наприклад, фахівцям в даній області техніний ефір, фосфіт або фосфітний ефір, де у є 1 або ки зрозуміло, що хоча всі з перерахованих альтер2 і кожна Rd незалежно від інших вибрана з водню натив для Rb може бути використано для заміі незаміщеного нижчого алкілу, або щення алкільної групи, деякі з альтернатив, таких (7) Rp вибрана з -СН2ОН, -CH2-SH, -CH2-NH2, як =О, не можуть бути використані для заміщення CH2-NHR50, -CH2-N(R50)2, -CH2-A-Rf, -CH2-A-C(O)Rf, фенільної групи. Зрозуміло, що передбачаються -CH2-A-C(O)ORf і -CH2-A-C(O)NRfRf, где A, R50 і Rf є тільки можливі комбінації пар заступник-група. такими, як визначено вище. Описані тут проліки можуть бути ідентифікоУ деяких втіленнях проліків структурних форвані по їх хімічній структурі або їх хімічній назві. мул (І) і (Іа) мають два або три вищезазначені влаКоли хімічна структура і хімічна назва конфліктустивості. У одному із специфічних втілень проліки ють, хімічна структура є такою, що визначає для мають властивості (1), (3) і (4). У ще одному спеідентичності конкретних проліків. цифічному втіленні проліки мають властивості (1), Залежно від природи різних заступників опи(4) і (5). У ще одному специфічному втіленні пролісані тут проліки можуть бути представлені у формі ки мають властивості (1), (3), (5) і (6) або (7). У ще солі. Такі солі включають солі, відповідні для фародному специфічному втіленні проліки мають вламацевтичного застосування ("фармацевтичностивості (1), (4), (5) і (6) або (7). У ще одному спеприйнятні солі"), солі, відповідні для ветеринарноцифічному втіленні проліки мають властивості Rp го застосування і т.д. Такі солі можуть бути одерє фосфатвмісною прогрупою формули -(CRdRd)yжані з кислотами або підставами, добре відомими O-Р(O)(OH)2. у області техніки. У одному з втілень сіль є фарУ всіх описаних тут сполуках, що включають мацевтично прийнятною сіллю. Як правило, фаральтернативи, що заміщаються, які можуть бути мацевтично прийнятні солі є солями, які зберігазаміщені, таких як, наприклад, деякі з альтернають по суті одну або більш ніж одну з бажаних тив, що заміщаються, встановлених для Rd, Re, фармакологічних активностей батьківської сполуки Rf, Rg, Rh, Ri і Rj, заміщення типово, незалежно і які підходять для введення людям. Фармацевтиодин від одного, вибрані з груп Rb· описаних у чно прийнятні солі включають солі приєднання зв'язку із структурною формулою (І). У конкретнокислоти, утворені з неорганічними кислотами або му втіленні будь-які представлені заміни незалежорганічними кислотами. Неорганічні кислоти, відно одна від одної вибрані з гідроксила, нижчої алповідні для утворення фармацевтично прийнятних кокси, (С6-С14) арилокси, нижчого алкоксиалкілу, солей приєднання кислоти, включають як приклад, метоксиметилу, метоксиетилу, етоксиметилу, етоа не обмеження об'єму винаходу, галогеноводневі ксиетилу і галогену. Фахівцям в даній області техкислоти (наприклад, соляна кислота, бромистовоніки зрозуміло, що множина з описаних тут проліднева кислота, йодистоводнева кислота і т.д.), ків, а також різних проліків, специфічно описаних сірчана кислота, азотна кислота, ортофосфорна та/або проілюстрованих тут, може демонструвати кислота і т.п. Органічні кислоти, відповідні для явище таутомерії, конформаційної ізомерії, геомеутворення фармацевтично прийнятних солей притричної ізомерії та/або оптичної ізомерії. Наприєднання кислоти, включають як приклад, а не обклад, проліки можуть включати один або більш ніж меження об'єму винаходу, оцтову кислоту, триодин хиральний центр та/або подвійний зв'язок і, фтороцтову кислоту, пропіонову кислоту, як наслідок, можуть існувати у вигляді стереоізогексанову кислоту, циклопентанпропіонову кисломерів, таких як ізомери по подвійному зв'язку (тобту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, виноградто геометричні ізомери), енантіомери і діастереоіну кислоту, молочну кислоту, малонову кислоту, зомери і їх суміші, такі як рацемічні суміші. Як ще янтарну кислоту, молочну кислоту, малеїнову кисодин приклад проліків можуть існувати в декількох лоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну таутомерних формах, що включають енольну фокислоту, пальмітинову кислоту, бензойну кислоту, рму, кетоформу і їх суміші. Оскільки різні назви 3-(4-гідроксибензоіл) бензойної кислоти, коричну 45 91210 46 кислоту, мигдалеву кислоту, алкілсульфонові киссинтезу з використанням наявних в продажу почалоти (наприклад метансульфонову кислоту, етанткових речовин та/або початкових речовин, одерсульфонову кислоту, 1,2-етандисульфонову кисжаних за допомогою звичайних способів синтезу. лоту, 2-гідроксиетансульфонову кислоту і т.д.), Відповідні приклади способів, які можуть бути звиарилсульфонові кислоти (наприклад бензолсульчайно використані та/або адаптовані для синтезу фонову кислоту, 4-хлорбензолсульфонову кислоактивних сполук 2,4-піримідиндіаміну, можна знайту, 2-нафталінсульфонову кислоту, 4ти в патенті США № 5958935, заявці на патент толуолсульфонову кислоту, камфорсульфонову США № 10/355543, поданої 31 січня 2003 року кислоту і т.д.), 4-метилбіцикло[2,2.2]окт-2-ен-1(US2004/0029902A1), міжнародній заявці на патент карбонову кислоту, глюкогептонову кислоту, 3№ PCT/US03/03022, поданої 31 січня 2003 року фенілпропіонову кислоту, триметилоцтову кисло(WO 03/063794), заявці на патент США № ту, третинну бутилоцтову кислоту, лаурилсерну 10/631029, поданої 29 липня 2003 року (________), кислоту, глюконову кислоту, глутамінову кислоту, міжнародній заявці на патент № PCT/US03/24087 гідроксинафтойну кислоту, саліцилову кислоту, (WO2004/014382), заявці на патент США № стеаринову кислоту, муконову кислоту і т.п. 10/903263, поданої 30 липня 2004 року Фармацевтично прийнятні солі також включа(US2005/0234049) і міжнародній заявці на патент ють солі, утворені коли кислий протон, присутній в № PCT/US2004/24716 (________), описи яких батьківському з'єднанні, заміщений іоном металу включені тут шляхом посилання. Ці активні сполу(наприклад іоном лужного металу, іоном лужноки 2,4-піримідиндіаміну можуть бути використані як земельного металу або іоном алюмінію) або утвопочаткові речовини для синтезу проліків. Специфірює координаційну сполуку з органічною підставою чні приклади, що описують синтез фосфатного (наприклад етаноламіном, діетаноламіном, триепролікарської Сполуки 4, а також його проміжної таноламіном, N-метилглюкаміном, морфоліном, сполуки, приведені в розділі Приклади. Всі описані піперидином, диметиламіном, диетиламіном і т.д.). тут проліки можуть бути синтезовані за допомогою Описані тут проліки, а також їх солі можуть тастандартної адаптації цього способу. кож знаходитися у формі гідратів, сольватов і NНаприклад, деякі втілення проліків структурної оксидів, як добре відомо у області техніки. Якщо формули (І) та/або (Іа) можуть бути одержані шляконкретно не вказано інакше, передбачається, що хом реакції відповідного активного 2,4вираз "проліки" охоплюють такі солі, гідрати, сольпіримідиндіаміну (тобто сполук структурних форвати та/або N-оксиди. Конкретні приклади солей мул (І) та/або (Іа), в яких кожна Rp є воднем) з включають моно- і двонатрієві солі, моно- і двокаальдегідом або кетоном отриманням лієві солі, моно- і дволітієві солі, моно- і диалкілагідроксиметиламіна, який потім може бути привеміно солі, мономагнієві солі, монокальцієві солі та дений в реакцію з електрофилом з отриманням амонієві солі, але не обмежуються ними. проліків. Приклади синтезу цього типу проілюстро6.3 Способи синтезу вані на Схемі (І), нижче: Описані тут проліки, а також їх проміжні сполуки можуть бути синтезовані безліччю різних шляхів 1 1 2 2 5 17 18 19 20 На Схемі (I) Υ , Ζ , Ζ , R , R , R , R , R і R є такими як визначено для структурної формули (І) або (la). R3 і Rd є такими як визначено в тексті вище. Відповідно до Схеми (І) активний 2,4піримідиндіамін 10 приводять в реакцію з кетоном 12 з отриманням суміші чотирьох продуктів: початкова речовина 10, що не прореагувала, (не проі люстровано) і сполуки 14а, 14b і 14с. На цій стадії продукти можуть бути відокремлені від інших з використанням стандартних хроматографічних способів. Реакція з електрофільним R3 дозволяє одержати проліки 15а, 15b і 15с. Як проілюстровано вище, гідроксиметиламіни 14а, 14b і 14с можуть бути 47 91210 48 перетворені на безліч різних типів проліків 15а, бонатні похідні (наприклад сполуки, в яких R3 є C(O)ORf, де Rf є такою як визначено раніше). 15b і 15с. Наприклад -гідроксиметиламіни можуть Реакція -гідроксиметиламінов 14а, 14b і 14с з вступити в реакцію із спиртом у присутності сильного кислого каталізатора або несучого вуглець галогенофомамідом (наприклад, CI-C(O)N(CH3)2) галогеніду (наприклад СН3Вr) з отриманням відподозволяє одержати відповідні карбаматні або уревідних похідних простого ефіру (наприклад сполук, танові похідні (наприклад сполуки, в яких R є в яких R3 є Rf, де Rf є такою як визначено раніше). C(O)NRfRf, де Rf є такою як визначено раніше). Як зрозуміло фахівцям в даній області техніки, Реакція -гідроксиметиламінов 14а, 14b і 14с з також можуть бути використані інші гідроксильні карбоновою кислотою у присутності сильного кисзахисні групи, включаючі, наприклад різні гідроклого каталізатора або ангідриду карбонової кислосильні захисні групи, описані в Green & Wuts, ти або галогеніду карбонової кислоти (наприклад з "Protective Groups in Organic Chemistry" 2d Edition, відповідним кислим акцептором) дозволяє одерJohn Wiley & Sons, New York, pp. 10-142, опис якої жати відповідні похідних складного ефіру (напривключений тут шляхом посилання. клад сполук, в яких R3 є -C(O)Rf, де Rf є такою як Альтернативно, проліки структурних формул визначено вище). (І) і (Іа) можуть бути синтезовані шляхом нуклеоРеакція -гідроксиметиламінов 14а, 14b і 14с з фильного заміщення відповідних фосфатних ефігалогеноформiатним складним ефіром (наприклад рів. Приклад цього шляху синтезу проілюстроваСІ-С(О)ОСН3) дозволяє одержати відповідні карний на Схемі (II) нижче: Відповідно до Схеми (II) активний 2,4піримідиндіамін 10 приводять в реакцію з ди-третбутилхлорметилфосфатом 13 у присутності карбонату цезію з отриманням суміші чотирьох продуктів: початкової речовини 10, що не прореагувала, (не проілюстровано) і фосфатні ефіри 17а, 17b і 17с, які самі є проліками як тут описано. Коли R2 є 3,4,5-триметоксифеніл, фосфатний ефір 17а є основним продуктом. Реакція цього фосфатного ефіру 17а з R3 AH (де А є О, S, або NR50) дозволяє одержати проліки 19. Мінорні фосфатні ефіри 17b і 17с аналогічно можуть бути приведені в реакцію з отриманням відповідних проліків. Ді-трет-бутилхлорметілфосфат 13 може бути одержаний з ди-трет-бутилфосфата як проілюстровано на Схемі (III) нижче: 49 91210 Відповідно до Схеми (III) ди-трет-бутилфосфат 9 одержують з відповідного ди-трет-бутилфосфіта 7 як описано в Krise et al, 1990, J. Med. Chem. 42:3793-3794. Реакція фосфату 9 з хлорметилхлорсульфатом 11 (що поставляється Synergetica, Inc., Sicklerville, NJ 08081) як описано в Mantyla et al, 2002, Tet. Lett. 43:3793-3794 дозволяє одержати ди-трет-бутилхлорметилфосфат 13, який може бути використаний на Схемі (II) вище неочищеним без очищення. Хоча проілюстровані вище Схеми зображають синтез проліків, які включають одиничну прогрупу, проліки, що мають безліч прогруп, можуть бути одержані шляхом приведення кількості еквівалентів використовуваного реагенту 12 або 13. Як ще одна альтернатива Схемі (І) гідроксиметиламін 14а може бути одержаний в двохстадійному способі шляхом реакції спочатку активного 2,4-піримідиндіаміну 10 з біфункціональним елект 1 1 2 2 5 17 18 19 На Схемі (IV) Υ , Ζ , Ζ , R , R , R , R , R і R20 є такими, як визначено для структурної формули (І) або (Іа). Відповідно до Схеми (IV) активний 2,4-піримідиндіамін 10 приводять в реакцію з ди-трет-бутилхлорметилфосфатом 13 у присутності карбонату цезію з отриманням суміші чотирьох продуктів: початкової речовини 10, що не 50 рофилом, таким як, наприклад хлорйодметан (ІСНгСІ), з одержанням хлорметильної проміжної сполуки, яка потім може бути гідроксилирована шляхом реакції з основним гідроксидом або приведено в реакцію з різними нуклеофильними реагентами, такими як алкоксиди, аміни або сульфід, з отриманням Rp. Специфічні умови здійснення реакцій цього типа, які можуть бути використані для синтезу описаних тут проліків, наприклад в Bansal et al, 1981, J. Pharm. Sci. 70(8):850-854 і Bansal et al, 1981, J. Pharm. Sci. 70(8):855-857, описи яких включені тут шляхом посилання. Приклад синтетичного шляху, який може бути використаний для синтезу прикладу фосфатних проліків 16 структурної формули (Іа) проілюстрований на Схемі (IV) нижче. Цей спосіб може бути стандартно адаптований для синтезу всього діапазону описаних тут фосфатних проліків. прореагувала, (не проілюстровано) і сполуки 17а, 17b і 17с. Коли R2 є 3,4,5-триметоксифеніл, сполуки 17а є основним продуктом. На цій стадії основний продукт може бути відокремлений від мінорних продуктів з використанням стандартних хроматографічних способів. Видалення третбутильних груп дозволяє одержати суміш бажа 51 91210 52 ного продукту 16 і домішок 18 і 10. Бажаний проАльтернативний спосіб отримання фосфатдукт 16 може бути виділений з використанням них проліків 16 проілюстрований на Схемі (V) стандартних способів. нижче. Відповідно до Схеми (V) реакція активного 2,4піримідиндіаміну 10 знов дозволяє одержати суміш чотирьох продуктів: піримідиндіаміну 10, що не прореагував, (не проілюстрований), основний продукт 17а і мінорні продукти 17b і 17с. Основний продукт 17а може бути виділений шляхом кристалізації (дивися розділ Приклади відносно відповідних умов), розчинений в суміші оцтової кислоти і води (4:1 АсОН:Н2О) і нагрітий до 65°С протягом приблизно 3 год з одержанням фосфатних проліків 16 як основний продукт. Хоча Схеми (IV) і (V) ілюструють синтез фосфатних проліків, в яких фосфатна прогрупа є -СН2О-Р(О)(ОН)2, фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що фосфатні проліки, що включають інші фосфатні прогрупи, можуть бути легко одержані відповідно до тих же самих способів з використанням відповідного реагенту 13. Проліки-фосфатні ефіри, фосфіти і фосфітні ефіри також можуть бути синтезовані шляхом стандартної адаптації способів з використанням відповідних галогенідів фосфатного ефіру, фосфіта і фосфітного ефіру 13. Приклади способів синтезу проліків-циклічних фосфатних ефірів, які можуть бути використані як проліки в різних описаних тут способах, або перетворені на фосфатні проліки, проілюстровані Фіг. 3. Крім того, хоча на Схемах (І) і (III) зображено сполуки 16 як бажаний продукт, проліки, що мають прогрупи в інших позиціях в молекулі проліків, можуть бути легко одержані шляхом виділення, наприклад мінорного продукту 17а або 17b та/або шляхом підбору кількості еквівалентів використовуваного реагенту 13. Посилаючись на Фіг. 3, діоли 21 перетворюють на відповідні циклічні фосфати 23 з використанням викладених в літературі способів як зображено. Циклічні фосфати 23 перетворюють на відповідні хлорметилфосфатні ефіри 25 будь-яким з трьох зображених шляхів. Сполуки 1 перетворюють на похідні циклічного фосфатного ефіру 27, 29 і 31 шляхом додавання 25 в умовах, описаних раніше для синтезу сполук 17а-с. Похідні циклічного фосфатного ефіру 27, 29 і 31, перетворюють на відповідні фосфатні похідні шляхом обробки в кислих умовах, як описано для синтезу сполуки 16 або шляхом гідрування з використанням, наприклад паладієвого каталізатора. Фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що в деяких випадках активні сполуки 2,4піримідиндіаміну, використовувані як початкові речовини, можуть включати функціональні групи, яким потрібен захист під час синтезу. Точна ідентичність якої-небудь використовуваної захисної групи(п) залежить від природи функціональної групи, яку захищають, і буде зрозуміла фахівцям в даній області техніки. Керівництво по вибору відповідних захисних груп, а також стратегії синтезу для їх приєднання і видалення можуть бути виявлені, наприклад в Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) і цитованих в ній посиланнях (далі "Greene & Wuts"). 6.4 Інгібування сигнальних каскадів з Fcрецептора Безліч описаних тут проліків і, зокрема, проліків структурних формул (І) і (Іа), метаболізуються до активних сполук 2,4-піримідиндіаміну, що інгібують сигнальні каскади з Fc-рецептора, які приводять серед іншого до дегрануляції клітин. Як специфічний приклад ці активні сполуки інгібують сигнальні каскади з FcRI та/або FcRI, які ведуть до дегрануляції імунних клітин, таких як нейтрофіли, еозинофіли, тучні клітини та/або базофіли. Тучні клітини і базофіли грають центральну роль в розладах, викликаних алергенами, що включають, наприклад алергічний риніт і астму. Після дії алер 53 91210 54 генів, які можуть бути серед іншого пилком або У аналізах in vitro і клітинних аналізах, відповіпаразитів, алергенспецифічні антитіла lgЕ синтедних для підтвердження активності конкретної зуються В-клітинами, що активуються IL-4 (або ILсполуки 2,4-піримідиндіаміну детально описані в 13) і іншими посередниками для перемикання на заявці на патент США № 10/355543, поданої 31 синтез специфічних антитіл класу lgЕ. Ці алергенсічня 2003 року (US2004/0029902A1), міжнародній специфічні lgЕ зв'язуються з високоафіним FcRI. заявці на патент № PCT/US03/03022, поданої 31 Після скріплення з антигеном FcRI-зв'язані lgЕ січня 2003 року (WO 03/063794), заявці на патент зв'язуються перехресно, і активується шлях переСША № 10/631029, поданої 29 липня 2003 року дачі сигналу з рецептора lgЕ, який веде до дегра(________), міжнародній заявці на патент № нуляції клітин і послідовного вивільнення та/або PCT/US03/24087 (WO2004/014382), заявці на пасинтезу маси хімічних медіаторів, що включають тент США № 10/903263, поданої 30 липня 2004 гістамін, протеази (наприклад, триптазу і химазу), року (US2005/0234049) і міжнародній заявці на ліпідні медіатори, такі як лейкотрієни (наприклад патент № PCT/US2004/24716 (________). ЗдатLTC4), чинник активації тромбоцитів (PAF) і просність конкретних проліків метаболізоваться до актагландини (наприклад PGD2) і серії цитокінів, що тивної сполуки 2,4-піримідиндіаміну в бажаних включають чинник некрозу пухлини альфа TNF- ILумовах застосування може бути підтверджена в 4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, колонієстимулюючий чинаналізах in vitro та/або in vivo, як обговорювалося ник гранулоцитів і макрофагів (GMCSF), чинник раніше. зростання епітелію судин (VEGF) і що трансфор6.5 Застосування і Композиції Як обговорювалося раніше, описані тут пролімує чинник зростання бета (TGF- ). Вивільнення ки, такі як проліки структурних формул (І) і (Іа) мета/або синтез цих медіаторів з тучних клітин та/або таболізуються при введенні тваринам і людям в базофілов пояснює відповіді на ранніх і пізніх стаактивні сполуки, сигнальні каскади, що інгібують, з діях, що індукуються алергенами, і безпосередньо Fc-рецептора, особливо Fc-рецепторів, що вклюпов'язаний з наступними подіями, що приводять чають гамма-гомодимер, таких як сигнальні каскадо тривалого запального стану. ди з FcRI та/або FcRI, які серед іншого ведуть до Молекулярні події на шляху передачі сигналу з вивільнення та/або синтезу хімічних медіаторів з FcRI, який веде до вивільнення заздалегідь освіклітин шляхом дегрануляції або інших процесів. чених медіаторів шляхом дегрануляції і вивільненТакож обговорювалося, що активні сполуки є синя та/або синтезу інших хімічних медіаторів добре льними інгібіторами Syk-кінази. Слідство цих активідомі. FcRI є гетеротетрамерним рецептором, що вностей полягає в тому, що проліки на основі цих складається з lgE-зв'язуючої субодиниці альфи, активних сполук можуть бути використані в безлічі субодиниці бети і двох субодиниць гамми (гаммаситуацій in vitro, in vivo i ex vivo для регуляції або гомодимер). Перехресне скріплення FcRIінгібування Syk-кінази, сигнальних каскадів, в яких зв'язаного lgЕ багатовалентними зв'язуючими агеграє роль Syk-кіназа, сигнальних каскадів з Fcнтами (що включають, наприклад, lgE-специфічні рецептора і біологічних відповідей, опосередковаалергени або антитіла проти lgЕ або фрагментів) них такими сигнальними каскадами. Наприклад, в індукує швидку асоціацію і активацію Srcодному з втілень проліків можуть бути використані спорідненої кінази Lyn. Lyn фосфорилює імуноредля інгібування Syk-кінази in vitro або in vivo, по цепторні засновані на тирозине мотиви активації суті в будь-якому клітинному типі, експресуючому (ITAMS) на внутрішньошньоклітинних бета і субоSyk-кіназу. Вони також можуть бути застосовані диницях гамми, приводячи до рекрутингу додаткодля регуляції каскадів передачі сигналу, в яких вої Lyn до субодиниці бети і Syk-кінази до гаммаграє роль Syk-кіназа. Такі залежні від Syk каскади гомодимеру. Ці рецептор-асоційовані кінази, які передачі сигналу включають каскади передачі сигактивуються шляхом внутрішньо- і міжмолекулярналу з FcRI, FcRI, FcRIII, BCR і інтегріна. Проліки ного фосфорилування, фосфорилюють інші комтакож можуть бути застосовані in vitro або in vivo поненти шляху, такі як Btk-кіназа, LAT і фосфолідля регуляції і зокрема інгібування клітинних або паза С-гамма PLC-гамма). Активована PLC-гамма біологічних відповідей, опосередкованих такими ініціює шляхи, які ведуть до активації протеинкіназалежними від Syk каскадами передачі сигналу. зи С і мобілізації Са2+, обидва з яких потрібно для Такі клітинні або біологічні відповіді включають дегрануляції. Перехресне скріплення FcRI також окислювальний вибух, клітинну адгезію, клітинну активує три основні класи митоген-активуємих дегрануляцію, розпластування клітин, міграцію протеинкіназ (МАР), тобто ERK1/2, JNK1/2 і р38. клітин, клітинну адгезію, фагоцитоз, синтез і вивіАктивація цих шляхів важлива в регуляції транскльнення цитокінів, клітинне дозрівання і потік Са2+, рипції прозапальних медіаторів, таких як TNF- і ILале не обмежуються ними. Важливо, що проліки 6, а також ліпідний медіатор лейкотрієн С4 (LTC4). можуть бути застосовані для інгібування SykВважають, що сигнальний каскад з FcRI має кінази in vivo як терапевтичний підхід до лікування декілька загальних елементів з сигнальним каскаабо профілактики захворювань, опосередкованих дом з FcRI. Важливо, що подібно до FcRI, FcRI повністю або частково активністю Syk-кінази. Не включає гамма-гомодимер, який фосфорильоваобмежуючі об'єм винаходи приклади захворювань, ний і рекрутує Syk, і подібно FcRI активація сигнаопосередкованих Syk-кіназой, які можна лікувати льного каскаду з FcRI веде серед іншого до деграабо запобігати з використанням проліків як доклануляції. Інші Fc-рецептори, які мають гаммадніше обговорюється нижче. гомодимер, і які можуть регулюватися активними У ще одному втіленні проліків можуть бути ви2,4-піримідиндіаміновими сполуками, включають користані для регуляції або інгібування сигнальних FcRI і FcRIII, але не обмежуються ними. каскадів з Fc-рецептора та/або FcRI- та/або FcRI 55 91210 56 опосередкованої дегрануляції як терапевтичний та/або екзогенного походження. Такі захворюванпідхід до лікування або профілактики захворюня часто називають захворюваннями, що залучавань, що характеризуються, викликаних та/або ють неанафілактичні (тобто II типу, III типу та/або тих, що асоціюються з вивільненням або синтезом IV типу) реакції гіперчутливості. хімічних медіаторів таких сигнальних каскадів з FcЯк обговорювалося раніше, реакції гіперчутрецептора або дегрануляцією. Такі способи лікуливості І типу, як правило, виникають в результаті вання можуть бути застосовані відносно тварин у вивільнення фармакологічно активних речовин, ветеринарних випадках або людям. Захворювантаких як гістамін, тучними клітинами та/або базоня, які характеризуються, викликані або асоціюфілами після контакту із специфічним екзогенним ються з таким вивільненням, синтезом медіаторів антигеном. Як згадано вище, такі реакції І типу або дегрануляцією, і які тому можна лікувати або грають роль в безлічі захворювань, що включають запобігати з використанням активних сполук, алергічну астму, алергічний риніт і т.д. включають як приклад, але не обмежуючи об'єм Реакції гіперчутливості II типу (також названі винаходу, атопічну або анафілактичну гіперчутлицитотоксичними, цитолітичними залежними від вість або алергічні реакції, алергії (наприклад, комплемента або стимулюючими клітини реакціяалергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт, атопічну ми гіперчутливості) виникають, коли імуноглобуліастму, атопічний дерматит і харчові алергії), грубе ни реагують з антигенними компонентами клітини рубцювання (наприклад, склеродерму, збільшений або тканини, або з антигеном або гаптеном, який фіброз, келоїди, післяопераційні рубці, легеневий тісно пов'язаний з клітинами або тканиною. Захвофіброз, судинні спазми, мігрень, реперфузійне рювання, які звичайно асоціюються з реакціями пошкодження і інфаркт міокарду), захворювання, гіперчутливості II типу, включають аутоімунну гещо асоціюються з тканинною деструкцією (напримолітичну анемію, гемолітичну хворобу новонароклад, ХОЗЛ, кардіобронхіт і інфаркт міокарду), джених і хвороба Гудпасчера. захворювання, що асоціюються з тканинним запаРеакції гіперчутливості III типу (також названі ленням (наприклад, синдром роздратованої товсреакції гіперчутливості з токсичним комплексом, тої кишки, спастична товста кишка і запальне зарозчинним комплексом або імунним комплексом) хворювання кишечника), запалення і рубцювання. виникають в результаті відкладення розчинних Недавні дослідження продемонстрували, що циркулюючих в системі кровообігу комплексів анактивація тромбоцитів колагеном опосередкована тиген-імуноглобулін в судинах або в тканинах, з через той же самий шлях, який використовується супутніми гострими запальними реакціями в сайті імунними рецепторами, причому імунорецепторвідкладення імунного комплексу. Не обмежуючі ний тирозинкіназний мотив на FcR грає провідну об'єм винаходи приклади захворювань з прототироль (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today пичними реакціями III типу включають локальну 19:260-264), і також що FcR грає провідну роль у анафілаксію, ревматоїдний артрит, сироваткову виникненні неоинтимальной гіперплазії після пошреакцію, системний червоний вовчак, деякі типи кодження зондом у мишей, більш імовірно шляхом гломерулонефрита, розсіяний склероз і бульозний викликаної колагеном активації рекрутинга тромпемфігоїд. боцитів і лейкоцитів (Konishi et al., 2002, Circulation Реакції гіперчутливості IV типу (часто звані клі105:912-916). Таким чином, описані тут проліки тинними, клітинноопосредованими, сповільненими також можуть бути застосовані для інгібування або реакціями гіперчутливості, що мають туберкувикликаної колагеном активації тромбоцитів і для линовий тип) викликані сенсибілізованими Тлікування або профілактики захворювань, що асолімфоцитами, що виникають в результаті контакту ціюються з або викликаних такою активацією троіз специфічним антигеном. Не обмежуючі об'єм мбоцитів, таких як, наприклад, інтимальна гіперпвинаходу приклади захворювань, які цитуються як лазія і рестеноз після пошкодження судин. такі, що залучають реакції IV типу, є контактним Додатково до безлічі захворювань, що обговодерматитом і відторгненням алотрансплантата. рювалися вище, емпіричні дані, одержані на клітиАутоімунні захворювання, що асоціюються з нах і тваринах, підтверджують, що активні сполуки будь-якою з вищенаведених неанафілактичних 2,4-піримідиндіаміну, описані в заявці на патент реакцій гіперчутливості, можна лікувати або запоСША № 10/631029, поданої 29 липня 2003 року бігати з використанням проліків структурних фор(________), міжнародній заявці на патент № мул (І) і (Іа). Зокрема, способи можуть бути викоPCT/US03/24087 (WO2004/014382), заявці на паристані для лікування або профілактики тент США № 10/903263, поданої 30 липня 2004 аутоімунних захворювань, які часто характеризуроку (US2005/0234049) і міжнародній заявці на ються як аутоімунні розлади одного органу або патент № PCT/US2004/24716 (________), також одного клітинного типа, що включає: тиреоїдит корисні для лікування або профілактики аутоімунХашімото, аутоімунну гемолітичну анемію, аутоіних захворювань, також різних симптомів, що асомунний атрофічний гастрит, енцефаломієліт, що ціюються з такими захворюваннями. Таким чином, асоціюється з перніциозною анемією, аутоімунний, проліки цих активних сполук корисні для лікування аутоімунний орхіт, хворобу Гудпасчера, аутоімунну або профілактики таких захворювань та/або симптромбоцитопенію, симпатичну офтальмію, злоякітомів. Типи аутоімунних захворювань, які можна сну міастенію, дифузний тиреотоксичний зоб, перлікувати або запобігати такими проліками, як правинний биліарний цироз, хронічний агресивний вило, включають порушення, що залучають ткагепатит, неспецифічний виразковий коліт і мемнинне пошкодження, яке виникає в результаті губранозну гломерулопатию, але що не обмежуютьморальної та/або опосередкованої клітинами ся ними, а також аутоімуні захворюваня, які часто відповіді на імуногени або антигени ендогенного характеризуються як такі, що включають систем 57 91210 58 ний аутоімунний розлад, що включають: системнях можуть бути досягнуті ARC50 або навіть ний червоний вовчак (ВКВ), ревматоїдний артрит, ARC70. синдром Шегрена, синдром Рейтера, поліміозитСистемний червоний вовчак ("ВКВ") типово дерматоміозит, системний склероз, нодозний поасоціюється з симптомами, такими як лихоманка, ліартериїт, розсіяний склероз і бульозний пемфігобіль в суглобах (артралгії), артрит і серозит (плевїд, але що не обмежуються ними. рит або перикардит). У ситуації ВКВ вважають, що Фахівцям в даній області техніки зрозуміло, що способи забезпечують терапевтичну користь, коли безліч вищеперелічених аутоімунних захворювань досягають ослаблення або зменшення інтенсивасоціюється з важкими симптомами, зменшення ності будь-якого з симптомів, що звичайно асоціінтенсивності яких забезпечує значну терапевтичюються з ВКВ, незалежно від того, чи приводить ну користь навіть у випадках, коли дане аутоімунлікування в результаті до одночасного лікування не захворювання може не ослаблятися. Множина даної ВКВ. з цих симптомів, а також лежачих в їх основі хвоРозсіяний склероз ("PC") вражає пацієнта робливих станів, є результатом активації сигнальшляхом порушення гостроти зору; стимуляції двоного каскаду з FcR в моноцитах. Оскільки проліки їння в очах; порушення рухових функцій, що враструктурних формул (І) і (Іа) метаболізують до 2,4жають ходьбу і управління руками; приводить до піримідиндіамінових сполук, що є сильними інгібінетримання кишечника і сечового міхура; спастичторами такого сигнального шляху з FcR в моноциності; і сенорним дефіцитам (тактильна, больова і тах і інших клітинах, способи застосовують при температурна чутливість). У ситуації PC вважають, лікуванні та/або профілактиці безлічі несприятлищо способи забезпечують терапевтичну користь, вих симптомів, що асоціюються з вищеперелічеколи досягають поліпшення або зменшення проними аутоімунними захворюваннями. Як специфігресу будь-якого одного або більш ніж однієї з чний приклад ревматоїдний артрит (РА) типово руйнучих дій, що звичайно асоціюються з PC, неприводить в результаті до пухлини, болю, втраті залежно від того, чи приводить лікування в рерухливості і хворобливості суглобів в організмі. РА зультаті до одночасного лікування того, що розгхарактеризується хронічно запаленою синовіальлядається PC. ною оболонкою, яка щільно заповнена лімфоциКоли проліки використовують для лікування тами. Синовіальна мембрана, яка типово має тоабо профілактики таких захворювань, описані тут вщину один клітинний шар, стає сильно клітинною проліки можуть бути введені самостійно, у вигляді і приймає форму, що нагадує лімфоїдну тканину, сумішей одного або більш ніж одних проліків або в що включає дендритні клітини, Т-, В- і NK-клітини, суміші або комбінації з іншими агентами, кориснимакрофаги і кластери клітин плазми. Цей спосіб, а ми для лікування таких захворювань та/або симптакож велика кількість імуннопатологічних механітомів, що асоціюються з такими захворюваннями. змів, що включають утворення комплексів антигенПроліки також можуть бути введені в суміші або в імуноглобулін, по суті приводять в результаті до комбінації з агентами, корисними для лікування руйнування цілісності суглоба, приводячи в реінших розладів або захворювань, такими як стерозультаті до дефекту, тривалій втраті функції та/або иди, мембранні стабілізатори, інгібітори 5- липокерозії кістки в суглобі або біля нього. Способи мосигенази (5-LO), інгібітори синтезу і рецептора жуть бути використані для лікування або зменлейкотрієну, інгібітори перемикання ізотипу lgЕ шення інтенсивності одного, декількох або всіх цих або синтезу lgЕ, інгібітори перемикання ізотипу симптомів РА. Таким чином, в ситуації РА вважаIgG або синтезу IgG, -агонисти, інгібітори триптази, ють, що способи забезпечують терапевтичну коапирин, інгібітори циклооксигенази (СОХ), метотристь (обговорювану загалом вище), коли досягарексат, ліки на основі антитіл проти TNF, ретуксин, ють ослаблення або зменшення інтенсивності інгібітори PD4, інгібітори р38, інгібітори фосфодіебудь-якого з симптомів, що звичайно асоціюються стерази 4 (PDE4) і антигістамін. Проліки можуть з РА, незалежно від того, чи приводить лікування в бути введені у формі сполук самих по собі або у результаті до одночасного лікування даного РА вигляді фармацевтичних композицій, що включата/або зменшенню кількості ревматоїдного чинниють проліки. ка ("РФ") в системі кровообігу. Фармацевтичні композиції, що включають Американський коледж ревматології (ACR) ропроліки(а) можуть бути приготовані шляхом звизробив критерії визначення поліпшення і клінічної чайних способів перемішування, розчинення, граремісії при РА. Один з таких параметрів ACR20 нуляції, подрібнення до драже, емульгації, інкап(ACR критерії для 20% клінічного поліпшення) висуляції, включення або ліофілізації. Композиції магає 20% поліпшення для м'яких і опухлих сугломожуть бути приготовані звичайним способом з бів, а також 20% поліпшення в 3 з наступних 5 павикористанням одного або більш ніж одного фізіораметрів: оцінка пацієнтом загального стану, логічно прийнятного носія, розбавлювача, ексципізагальна оцінка лікуючим лікарем, оцінка пацієнєнта або допоміжної речовини, що полегшує обротом болі, ступінь інвалідності і рівень острофазобку проліків в препарати, які можуть бути вого агента. Ці критерії розширені на 50% і 70% використані фармацевтично. поліпшення відповідно в ACR50 і ACR70. Інші криПроліки можуть бути приготовані у фармацевтерії включає критерії Паулюса і рентгенографічні тичній композиції безпосередньо або у формі гідзміни (наприклад, оцінка Шарпа). рата, сольвата, N-оксиду або фармацевтично приУ деяких втіленнях терапевтичну користь для йнятної солі як описано раніше. Типово, такі солі пацієнтів, страждаючих від РА, досягають, коли більш розчинні у водних розчинах в порівнянні з пацієнт демонструє ARC20. У специфічних втіленвідповідними вільними кислотами і підставами, але також можуть бути одержані солі, що володі 59 91210 60 ють низькою розчинністю в порівнянні з відповідфізіологічному рН, особливо підходять для пероними вільними кислотами і підставами. рального введення в пігулках і капсулах. При пеФармацевтичні композиції можуть приймати роральному введенні щурам Sprague-Dawley з форму, відповідну по суті для будь-якого способу капсул пролікарська Сполука 4 демонструє біодосвведення, що включає, наприклад місцеве, внуттупність лікарської Сполуки 1 приблизно 30% (дирішньошньоочне, пероральне, трансбуккальное, вися Фіг. 5), причому абсорбція майже ідентична системне, інтраназальне введення, ін'єкцію, транабсорбції лікарської активної Сполуки 1 (дивися сдермальне, ректальне, вагінальне введення і т.д, Фіг. 6). Чекають, що інші фосфатні проліки, що або форму, відповідну для введення шляхом інгаволодіють розчинністю у воді, близькій до розчинляції або вдування. ності пролікарської Сполуки 4, демонструють блиДля місцевого введення проліки(а) можуть бузькі фармакокінетичні властивості. ти приготовані у вигляді розчинів, гелів, мазей, Специфічні приклади препарату, пігулки, для кремів, суспензій, і т.д, як добре відомо у області пролікарської Сполуки 4 (а також інших фосфатотехніки. вмісних проліків) містять приблизно 50-400 мілігПрепарати для системного введення включарам сполуки проліків (або його солі), приблизно від ють препарати, розроблені для введення шляхом 0,05 до 0,5 мас.% колоїдного діоксиду кремнію, ін'єкції, наприклад підшкірної, внутрішньошньовенприблизно від 0,5 до 5,0 мас.% натрієвої кроскарної, внутрішньошньом'язової, внутрішньошньообомеллози, приблизно від 0,25 до 5,0 мас.% стеаралонкової або внутрішньошньоперитонеальної ін'єта магнію і приблизно від 20 до 80 мас.% мікрокрикції, а також розроблені для трансдермального сталічної целюлози. Якщо бажано, пігулки можуть введення в слизові оболонки, перорального або бути покриті плівкою, такий як гіпромелозна плівка, внутрішньошньолегеневого введення. карбоксиметилцелюлоза або фруктоза, які можуть Корисні препарати, що ін'єктуються, включамістити фарбники, такі як, наприклад FD&C блакиють стерильні суспензії, розчини або емульсії актний #1 PD&C зелений #3 FD&C жовтий #6 і діоктивної сполуки у водних або масляних носіях. сид титану. Рідкі препарати для перорального Композиції також можуть містити агенти для привведення можуть приймати форму, наприклад, готування, такі як суспендуючий агент, стабілізаеліксирів, розчинів, сиропів або суспензій, або вотор та/або диспергатор. Препарати для ін'єкції ни можуть бути представлені у вигляді сухого проможуть бути представлені в стандартній лікарській дукту для розчинення перед застосуванням у воді формі, наприклад в ампулах або мультидозових або іншому відповідному розбавлювачі. Такі рідкі контейнерах, і можуть містити консерванти. Альпрепарати можуть бути приготовані за допомогою тернативно, препарат, що ін'єктується, може бути звичайних засобів з фармацевтично прийнятними запропонований в порошкоподібній формі для родобавками, такими як суспендуючі агенти (напризчинення перед застосуванням у відповідному клад, сироп сорбіту, целюлозні похідні або гідророзбавлювачі, що включає стерильну апірогенну вані харчові жири); емульгатори (наприклад, лециводу, буфер, декстрозний розчин і т.д, але що не тин або аравійська камедь); неводні розбавлювачі обмежується ними. З цією метою активна сполу(наприклад, мигдалеве масло, масляні ефіри, етика(и) може бути висушена за допомогою будьловий спирт cremophore або фракціоновані росякого відомого в області техніки способу, такого як линні масла); і консерванти (наприклад, метил або ліофілізація, і розчинена перед застосуванням. пропіл-пара-гідроксибензоати або сорбінова кисДля введення в слизові оболонки в препараті лота). Препарати при необхідності також можуть використані проникаючі речовини, відповідні для містити буферні солі, консерванти, коригенти, фабар'єру, через який необхідно проникнути. Такі рбники і підсолоджувачі. проникаючі речовини відомі у області техніки. Як добре відомо, препарати для перорального Для перорального введення фармацевтичні введення відповідним чином можуть бути приготокомпозиції можуть приймати форму, наприклад вані із забезпеченням контрольованого вивільненкоржиків, пігулок або капсул, які готують за допоня проліків. могою звичайних засобів з фармацевтично прийнДля трансбуккального введення композиції ятними ексципієнтами, такими як зв'язуючі агенти можуть приймати форму пігулок або коржиків, при(наприклад, прежелатинізований кукурудзяний готованих звичайним способом. крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілДля ректального і вагинального шляхів ввеметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактодення проліки(а) можуть бути приготовані у вигляза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат ді розчинів (для утримуючих клізм), супозиторіїв кальцію); що змащують речовини (наприклад, стеабо мазей, що містять звичайні підстави супозитоарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розпушуріїв, такі як масло какао або інші гліцериди. вачі (наприклад, картопляний крохмаль або натрію Для интраназального введення або введення крохмаль гліколят); або зволожувачі (наприклад шляхом інгаляції або вдування проліки(а) для зрулаурилсульфат натрію). Пігулки можуть бути покчності можуть бути доставлені у формі аерозольриті з використанням способів, добре відомих у ного спрея з упаковок під тиском або розпилювача області техніки з використанням, наприклад сахаіз застосуванням відповідного пропелента, наприридів, плівок або ентеросолюбильних оболонок. клад дихлордифторметану, трихлорфторметану, Фосфатні проліки, в яких прогрупа(и) має формулу дихлортетрафторетану, фторвуглеців, діоксиду -(CRdRd)у-О-Р(O)(OH)2, де кожна Rd незалежно вуглецю або іншого відповідного газу. У разі аеровід інших вибрана з водню і нижчого алкілу, і у є 1 золя під тиском стандартна доза може бути визнаабо 2, і які демонструють розчинність у воді в діачена за допомогою клапана для доставки відміряпазоні приблизно від 0,1 до 1000 міліграм/мл при ної кількості. Капсули і картріджи для застосування