Похідні піразолону як інгібітори pde4

Реферат: У заявці описані сполуки формули 1, в якій R1, R7, R8, R9 і n мають значення, наведені в описі, які є новими ефективними інгібіторами фосфодіестерази типу 4. UA 100019 C2 (12) UA 100019 C2 O R9 (CH2)n N N N R1 O R7 R8 (1) UA 100019 C2 5 10 15 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід стосується нових похідних піразолону, які застосовують у фармацевтичній промисловості для готування фармацевтичних композицій. Рівень техніки У міжнародній заявці WO98/31674 описані похідні фталазинону, як інгібітори PDE4. У міжнародних заявках WO02/064584, WO02/085906, WO2004/017974, WO2004/018449, WO2004/018451, WO2004/018457, WO2005/075456 і WO2005/075457 описані похідні фталазинону і піридазинону, що містять піперидинільний замісник, як інгібітори PDE4. У заявці на європейський патент EP0126651 розкриті 2,4-дигідро-5-[(заміщений) феніл]-4,4-дизаміщені3Н-піразол-3-они і 2,4-дигідро-5-[(заміщений) феніл]-4,4-дизаміщені-3Н-піразол-3-тіони, як кардіотонічні і гіпотензивні засоби. В USP2903460 описані похідні піразолону, що містять піперидинільний замісник, як анальгетичні і антипіретичні сполуки. Опис винаходу Згідно винаходу було встановлено, що похідні піразолону, які більш докладно описані нижче, мають несподівані і особливо корисні характеристики. Даний винахід стосується сполуки формули 1 (1) 20 в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 25 30 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C 1-C2-алкоксигрупу, C3-C5-циклоалкоксигрупу, C3-C5циклоалкілметоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R5 означає C1-C2-алкіл і R6 вибраний із групи, що включає водень і C 1-C2-алкіл; 1 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спірозчленоване 3-, 4-, 5- або 6-членне вуглеводневе кільце, R9 означає –N(R11)R12, де R11 і R12 разом і з включенням атома азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране із групи, що включає піролідин-2,5-діон-1-іл-, ізоіндол-1,3-діон-2іл-, 2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл-, піролідин-2-он-1-іл-, піперидин-2,6-діон-1-іл-, морфолін3,5-діон-4-іл-, тіоморфолін-3,5-діон-4-іл-, тіоморфолін-1-оксид-3,5-діон-4-іл- і тіоморфолін-1,1діоксид-3,5-діон-4-ільне кільце; і n дорівнює 1 або 2; або стереоізомеру цієї сполуки. C1-C3-Алкіл являє собою алкільний радикал, що має лінійний ланцюг, який містить від 1 до 3 атомів вуглецю. Прикладами є пропіл, етильний і метильний радикали. C1-C2-Алкіл являє собою алкільний радикал, що має лінійний ланцюг, який містить від 1 до 2 атомів вуглецю. Прикладами є етильний і метильний радикали. C1-C2-Алкоксигрупа являє собою радикал, що на додаток до атома кисню містить алкільний радикал, що має лінійний ланцюг, який містить від 1 до 2 атомів вуглецю. Прикладами є етоксильний і метоксильний радикали. C1-C2-Алкоксигрупа, що повністю або переважно заміщена фтором являє собою, наприклад, перфторетоксильний, 1,2,2-трифторетоксильний, 1,1,2,2-тетрафторетоксильний, 2,2,2трифторетоксильний, трифторметоксильний і дифторметоксильний радикали, з яких дифторметоксильний радикал є бажаним. "Переважно" у зв'язку з цим означає, що більше половини атомів водню C1-C2-алкоксигрупи заміщені атомами фтору. C3-C5-Циклоалкоксигрупа являє собою циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу або циклопентилоксигрупу. C3-C5-Циклоалкілметоксигрупа являє собою циклопропілметоксигрупу, циклобутилметоксигрупу або циклопентилметоксигрупу. В якості спірозчленованих 5- або 6-членних вуглеводневих кілець можна відзначити циклопентанове і циклогексанове кільце. В якості спірозчленованих 3-, 4-, 5- або 6-членних вуглеводневих кілець можна відзначити циклобутанове, циклопентанове і циклогексанове кільце. У бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 40 45 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу, C3-C5-циклоалкоксигрупу, C3-C5циклоалкілметоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R5 означає C1-C2-алкіл і 2 UA 100019 C2 5 10 15 R6 вибраний із групи, що включає водень і C 1-C2-алкіл; або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спірозчленоване 3-, 4-, 5- або 6-членне вуглеводневе кільце, R9 означає –N(R11)R12, де R11 і R12 разом і з включенням атома азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране із групи, що включає піролідин-2,5-діон-1-іл-, ізоіндол-1,3-діон-2іл-, піролідин-2-он-1-іл-, піперидин-2,6-діон-1-іл-, морфолін-3,5-діон-4-іл-, тіоморфолін-3,5-діон4-іл-, тіоморфолін-1-оксид-3,5-діон-4-іл- і тіоморфолін-1,1-діоксид-3,5-діон-4-ільне кільце; і n дорівнює 1 або 2; або стереоізомеру цієї сполуки. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 20 25 30 35 40 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R5 означає C1-C2-алкіл і R6 вибраний із групи, що включає водень і C 1-C2-алкіл, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R9 означає – N(R11)R12, де R11 і R12 разом і з включенням атома азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране із групи, що включає піролідин-2,5-діон-1-іл-, ізоіндол-1,3-діон-2іл-, 2-оксо-2,3-дигідро-1H-індол-1-іл-, піролідин-2-он-1-іл-, піперидин-2,6-діон-1-іл-, морфолін3,5-діон-4-іл-, тіоморфолін-3,5-діон-4-іл-, тіоморфолін-1-оксид-3,5-діон-4-іл- і тіоморфолін-1,1діоксид-3,5-діон-4-ільне кільце; і n дорівнює 1 або 2; або стереоізомеру цієї сполуки. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) 45 3 UA 100019 C2 (a) 5 10 15 20 25 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R5 означає C1-C2-алкіл і R6 вибраний із групи, що включає водень і C 1-C2-алкіл, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R9 означає – N(R11)R12, де R11 і R12 разом і з включенням атома азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране із групи, що включає піролідин-2,5-діон-1-іл-, ізоіндол-1,3-діон-2іл-, піролідин-2-он-1-іл-, піперидин-2,6-діон-1-іл-, морфолін-3,5-діон-4-іл-, тіоморфолін-3,5-діон4-іл-, тіоморфолін-1-оксид-3,5-діон-4-іл- і тіоморфолін-1,1-діоксид-3,5-діон-4-ільне кільце; і n дорівнює 1 або 2; або стереоізомеру цієї сполуки. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 30 35 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; 4 UA 100019 C2 5 10 15 R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R5 означає метил і R6 означає водень, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл; R9 означає –N(R11)R12, де R11 і R12 разом і з включенням атома азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране із групи, що включає піролідин-2,5-діон-1-іл-, морфолін-3,5-діон4-іл-, тіоморфолін-3,5-діон-4-іл- і тіоморфолін-1,1-діоксид-3,5-діон-4-ільне кільце; і n дорівнює 1 або 2; або стереоізомеру цієї сполуки. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 20 25 30 35 40 45 (b) в яких R2 означає метоксигрупу; R3 означає метоксигрупу; R4 означає метоксигрупу; R5 означає метил; R6 означає водень, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає метил; R8 означає метил; R9 означає –N(R11)R12, де R11 і R12 разом і з включенням атома азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране із групи, що включає піролідин-2,5-діон-1-іл-, морфолін-3,5-діон4-іл- і тіоморфолін-3,5-діон-4-ільне кільце; і n дорівнює 1. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a) і R2, R3, R7, R8, R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R2 означає метоксигрупу, R3 означає метоксигрупу і R7, R8, R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R7 означає метил, R8 означає метил і R2, R3, R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R2 означає метоксигрупу, R3 означає метоксигрупу, R7 означає метил, R8 означає метил, і R9 і n є такими, як визначено вище. 5 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), n дорівнює 1 і R2, R3, R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R2 означає метоксигрупу, R3 означає метоксигрупу, n дорівнює 1 і R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R2 означає метоксигрупу, R3 означає метоксигрупу, R7 означає метил, R8 означає метил, n дорівнює 1 і R9 є таким, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R9 означає морфолін-3,5-діон-4-іл і R2, R3, R7, R8 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R9 означає морфолін-3,5-діон-4-іл, n дорівнює 1 і R2, R3, R7 і R8 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R9 означає піролідин-2,5-діон-1-іл і R2, R3, R7, R8 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R9 означає піролідин-2,5-діон-1-іл, n дорівнює 1 і R2, R3, R7 і R8 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b) і R4, R5; R6, R7, R8, R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 означає метил, R6 означає водень і R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване циклопентанове кільце і R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R7 означає метил, R8 означає метил, і R4, R5, R6, R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 означає метил, R6 означає водень, R7 означає метил, R8 означає метил і R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване циклопентанове кільце, R7 означає метил, R8 означає метил і R9 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), n дорівнює 1 і R4, R5, R6, R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 означає метил, R6 означає водень, n дорівнює 1 і R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване циклопентанове кільце, n дорівнює 1 і R7, R8 і R9 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 означає метил, R6 означає водень, R7 означає метил, R8 означає метил, n дорівнює 1 і R9 є таким, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване циклопентанове кільце, R7 означає метил, R8 означає метил, n дорівнює 1 і R9 є таким, як визначено вище. 6 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R9 означає морфолін-3,5-діон-4-іл, і R4, R5, R6, R7, R8 і n є такими, як визначено вище В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R9 означає морфолін-3,5-діон-4-іл, n дорівнює 1 і R4, R5, R6, R7 і R8 є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R9 означає піролідин-2,5-діон-1-іл, і R4, R5, R6, R7, R8 і n є такими, як визначено вище. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 1 або її стереоізомеру, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R9 означає піролідин-2,5-діон-1-іл, n дорівнює 1 і R4, R5, R6, R7 і R8 є такими, як визначено вище. Варто розуміти, що в обсяг даного винаходу входять всі комбінації груп, що заміщають, зазначених вище у даному винаході. Зокрема, в обсяг даного винаходу входять всі комбінації бажаних груп, описаних у даному винаході. Сполуки, пропоновані у даному винаході, можуть містити, наприклад, при виділенні у кристалічній формі, різні кількості розчинників. Тому в обсяг даного винаходу включені всі сольвати сполук формули 1 і їх стереоізомери. Гідрати є бажаними прикладами зазначених сольватів. Сполуки формули 1, пропоновані у даному винаході, включають стереоізомери. У випадку, якщо R7 і R8 означають різні групи і/або R5 і -CH2R6 означають різні групи, сполуки, пропоновані у даному винаході, містять один або два стереогенних центри. Кожний із зазначених стереогенних центрів може мати абсолютну конфігурацію R або абсолютною конфігурацію S (за правилами Кана, Інгольда і Прелога). Відповідно стереоізомери (4R) і (4S) у випадку сполуки формули 1a* і стереоізомери (2R, 4R), (2R, 4S), (2S, 4R) і (2S, 4R) у випадку сполуки 1b* R2 2 N R3 3 R7 O 1 N N R9 (CH2)n 5 4 (1a*) R8 O 6 R4 5 7 2 4 O1 R5 R7 2 1 N 3 3 O N 4 N R9 (CH2)n 5 R8 O (1b*) R6 30 35 є частиною даного винаходу (числа означають атоми, зазначені у формулах 1a* і 1b*). В обсяг даного винаходу також входять всі суміші стереоізомерів, зазначені вище, незалежно від співвідношення, включаючи рацемати. Деякі зі сполук формули 1 або їх стереоізомери можуть існувати у різних кристалічних формах (поліморфних формах), які входять в обсяг даного винаходу. Даний винахід також стосується сполук формули 4, які є ключовими проміжними продуктами для способу одержання сполук формули 1, пропонованих у даному винаході, описаного нижче у даному винаході. Тому даний винахід також стосується сполуки формули 4, 7 UA 100019 C2 H N N N O R1 R7 (4) R8 в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) 5 (a) 10 15 20 25 30 35 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C 1-C2-алкоксигрупу, C3-C5-циклоалкоксигрупу, C3-C5циклоалкілметоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або переважно заміщена фтором; R5 означає C1-C2-алкіл і R6 вибраний із групи, що включає водень і C 1-C2-алкіл, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спірозчленоване 3-, 4-, 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; до її солі, її стереоізомеру або солі її стереоізомеру. Солі сполук формули 4 або солі їх стереоізомерів включають всі солі приєднання з неорганічними і органічними кислотами і солі з основами, бажано - всі фармацевтично прийнятні солі приєднання з неорганічними і органічними кислотами і солі з основами, більш бажано - всі фармацевтично прийнятні солі приєднання з неорганічними і органічними кислотами і солі з основами, що звичайно використовуються у фармацевтиці. Приклади солей приєднання з кислотами включають, але не обмежуються тільки ними, гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, нітрати, сульфати, ацетати, трифторацетати, цитрати, Dглюконати, бензоати, 2-(4-гідроксибензоіл)бензоати, бутирати, сульфосаліцилати, малеати, лаурати, малати, лактати, фумарати, сукцинати, оксалати, тартрати, стеарати, бензолсульфонати (безилати), толуолсульфонати (тозилати), метансульфонати (мезилати) і 3гідрокси-2-нафтоати. З них гідрохлориди є бажаними. Приклади солей з основами включають, але не обмежуються тільки ними, солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, амонію, меглуміну і гуанідинію. Сіль включають нерозчинні у воді й, бажано, розчинні у воді солі. Сполуки формули 4, їх солі, стереоізомери і солі стереоізомерів можуть містити, наприклад, при виділенні у кристалічній формі, різні кількості розчинників. Тому в обсяг даного винаходу 8 UA 100019 C2 включені всі сольвати сполук формули 4, а також сольвати солей, стереоізомери і солі стереоізомерів сполук формули 4. У бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 4, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) 5 (a) 10 15 20 25 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або бажано заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або бажано заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або бажано заміщена фтором; R5 означає C1-C2-алкіл і R6 вибраний із групи, що включає водень і C 1-C2-алкіл, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; до її солі, її стереоізомеру або солі її стереоізомеру. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 4, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 30 35 (b) в яких R2 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або бажано заміщена фтором; R3 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або бажано заміщена фтором; R4 вибраний із групи, що включає C1-C2-алкоксигрупу і C1-C2-алкоксигрупу, що повністю або бажано заміщена фтором; R5 означає метил і R6 означає водень, 9 UA 100019 C2 5 або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає C1-C3-алкіл і R8 означає C1-C3-алкіл; до її солі, її стереоізомеру або солі її стереоізомеру. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули 4, в якій R1 означає фенілпохідну формул (a) або (b) (a) 10 15 20 25 30 35 (b) в яких R2 означає метоксигрупу; R3 означає метоксигрупу; R4 означає метоксигрупу; R5 означає метил; R6 означає водень, або R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване 5- або 6-членне вуглеводневе кільце; R7 означає метил; R8 означає метил; або її солі. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 4, в якій R1 означає фенілпохідну формули (a), R2 означає метоксигрупу, R3 означає метоксигрупу, R7 означає метил і R8 означає метил, або її солі. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 4, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 означає метил, R6 означає водень, R7 означає метил і R8 означає метил, або її солі. В іншому бажаному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули 4, в якій R1 означає фенілпохідну формули (b), R4 означає метоксигрупу, R5 і R6 разом і з включенням двох атомів вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють спірозчленоване циклопентанове кільце, R7 означає метил і R8 означає метил, або її солі. Сполуки формули 4 включають стереоізомери. У випадку, якщо R7 і R8 означають різні групи і/або R5 і -CH2R6 означають різні групи, сполуки формули 4 містять один або два стереогенних центри. Кожний із зазначених стереогенних центрів може мати абсолютну конфігурацію R або абсолютною конфігурацією S (за правилами Кана, Ингольда і Прелога). Відповідно стереоізомери (4R) і (4S) у випадку сполуки формули 4a* і стереоізомери (2R, 4R), (2R, 4S), (2S, 4R) і (2S, 4R) у випадку сполуки формули 4b* 10 UA 100019 C2 R2 2 N R3 3 R7 1 N NH 5 4 (4a*) R8 O 6 R4 5 7 2 4 O1 R5 3 R7 2 N 1 N 3 4 NH 5 R8 O (4b*) R6 5 10 15 20 25 30 35 40 є частиною даного винаходу (числа означають атоми, зазначені у формулах 4a* і 4b*). Крім того, в обсяг даного винаходу входять всі суміші стереоізомерів, зазначені вище, незалежно від співвідношення, включаючи рацемати. Сполуки формули 1 і сполуки формули 4, пропоновані у даному винаході, можна одержати, як показано нижче. Як показано на схемі реакцій 1, сполуки формули 1, в якій R1, R7, R8 і R9 мають зазначені вище значення і n дорівнює 1, можна одержати за реакцією відповідної сполуки формули 2 зі сполукою формули R9-H, в якій R9 має зазначені вище значення, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, N, N-диметилформамід, 1-метилпіролідин-2-он, етанол, 2-пропанол, 1пропанол, бутанол, ацетонітрил або тетрагідрофуран, бажано - за присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, карбонат натрію або діізопропілетиламін і бажано - при підвищеній температурі аж до температури кипіння розчинника, що використовується. Сполуки формули 2, в якій R1, R7 і R8 мають зазначені вище значення, можна одержати за реакцією відповідної сполуки формули 4 із хлорацетилхлоридом або ангідридом хлороцтової кислоти в інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагідрофуран або ацетонітрил, бажано - за присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін, бажано - при температурі від 0 °C до температури навколишнього середовища. Сполуки формули 1, в якій R1, R7, R8 і R9 мають зазначені вище значення і n дорівнює 2, можна одержати за реакцією відповідної сполуки формули 3 зі сполукою формули R9-H, в якій R9 має зазначені вище значення, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, N, Nдиметилформамід, 1-метилпіролідин-2-он, метанол, етанол, тетрагідрофуран, дихлорметан або толуол, бажано - за присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, карбонат натрію, діізопропілетиламін або триетиламін, і бажано - при підвищеній температурі аж до температури кипіння розчинника, що використовується. Сполуки формули 3, в якій R1, R7 і R8 мають зазначені вище значення можна одержати за реакцією відповідної сполуки формули 4 із проп-2-еноілхлоридом в інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил або тетрагідрофуран, бажано - за присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін. Реакцію бажано проводити при температурі навколишнього середовища. Сполуки формули 4, в якій R1, R7 і R8 мають зазначені вище значення можна одержати за реакцією відповідної сполуки формули 5 з активованим у положенні 4 і такою, що вміщує захисну групу у положенні 1 похідною піперидину, такою як, наприклад, трет-бутил-4-(толуол-4сульфонілокси)-піперидин-1-карбоксилат або трет-бутил-4-(метансульфонілокси)-піперидин-1карбоксилат, в інертному розчиннику, такому як, наприклад, N, N-диметилформамід, 1метилпіролідин-2-он або діоксан, в присутності сильної основи, такої як, наприклад, етоксид натрію, трет-бутоксид калію, гідрид натрію, і бажано - при підвищеній температурі, такій як, наприклад, від 80 до 150 °C. 11 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 Альтернативно, сполуки формули 4, в якій R1, R7 і R8 мають зазначені вище значення можна одержати за реакцією відповідної сполуки формули 6 з піперидин-4ілгідразиндигідрохлоридом у системі розчинників метанол/вода, бажано - при підвищеній температурі, бажано - при температурі кипіння системи розчинників, що використовується. Сполуки формули 5, в якій R1, R7 і R8 мають зазначені вище значення, можна одержати за реакцією відповідним чином заміщеного ,-дизаміщеного ефіру -оксобензолпропіонової кислоти формули 6 з гідразингідратом у придатному розчиннику, такому як, наприклад, спирт, такий як етанол або метанол, бажано - при підвищеній температурі, бажано - при температурі кипіння розчинника, що використовується. ,-Дизаміщений ефір -оксобензолпропіонової кислоти може являти собою C1-C4-алкіловий ефір; особливо бажаним - як показано на схемі реакцій 1 - є метиловий ефір. Сполуки формули 6, в якій R1, R7 і R8 мають зазначені вище значення можна одержати за реакцією активованої похідної бензойної кислоти формули 8, в якій R1 має зазначені вище значення, зі складним ефіром формули 7, в якій R7 і R8 мають зазначені вище значення, в інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, толуол, N, Nдиметилформамід або 1-метилпіролідин-2-он, за присутності сильної основи, такої як наприклад, діізопропіламін літію, бутиллітій або гідрид натрію, при низькій температурі, бажано нижче –40 °C. Придатними складними ефірами формули 7 є, наприклад, метил 2-метилпропаноат, метил2-метилбутаноат, метил-2-етилбутаноат, метил-2-метилпентаноат і метилциклопентакарбоксилат. Складні ефіри формули 7 наявні у продажі або їх можна одержати за методиками, відомими у даній області техніки. Активовані похідні бензойної кислоти формули 8 можна одержати, наприклад, за методиками, описаними у заявках WO92/12961, WO94/02465, WO95/01338 і WO96/03399. Альтернативний шлях синтезу сполук формули 5 описаний у заявці EP0126651. 12 UA 100019 C2 Схема реакцій 1: Н2N-NН2/етанол або 5 Сполуки формули 1 можна перетворити в інші сполуки формули 1 за методиками, відомими у даній області техніки. Наприклад - сполука формули 1, в якій R9 означає тіоморфолін-1-оксид-3,5-діон-4-іл- або тіоморфолін1,1-діоксид-3,5-діон-4-ільне кільце, можна одержати зі сполуки формули 1, в якій R9 означає 13 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тіоморфолін-3,5-діон-4-ільне кільце, за реакцією окислювання, наприклад, шляхом використання 3-хлорпербензойної кислоти в дихлорметані в якості окислювача. Іншою можливістю одержання сполук формули 1 є використання тимчасової захисної групи для введення конкретного замісника наприкінці послідовності реакцій. Цю методику з успіхом можна використовувати, наприклад, для введення інших алкоксигрупп у положення замісника R3. Сполуки прикладів 5, 6 і 7 одержані за такою методикою; у цьому випадку бензильна група виступає в якості тимчасової захисної групи для гідроксигрупи у положенні R3. Спеціалісту в даній області техніки відомо, що, якщо у вихідній або проміжній сполуці є декілька реакційноздатних центрів, то може виявитися необхідним тимчасове блокування одного або більшої кількості реакційноздатних центрів захисними групами, так щоб реакція могла протікати саме по потрібному реакційноздатному центру. Докладний опис застосування великої кількості перевірених захисних груп наведено, наприклад, у публікаціях T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., або P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Сполуки, пропоновані у даному винаході, виділяють і очищують за відомими методиками, наприклад, шляхом відгону розчинника у вакуумі і перекристалізації одержаного залишку з придатного розчинника або проведення однієї зі звичайних процедур очищення, такої як колонкова хроматографія на придатному носії. Солі сполук формули 4 і їх стереоізомери можна одержати шляхом розчинення вільної сполуки у придатному розчиннику (наприклад, кетоні, такому як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон, простому ефірі, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, хлорованому вуглеводні, такому як метиленхлорид або хлороформ, що має низьку молекулярну масу аліфатичному спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол, що має низьку молекулярну масу аліфатичному складному ефірі, такому як етилацетат або ізопропілацетат, або у воді), що містить необхідну кислоту або основу, або до якої потім додають необхідну кислоту або основу. Залежно від того, чи застосовується одно- або багатоосновна кислота або одно- або багатокислотна основа, і від того, яка сіль необхідна, кислоту або основу можна використовувати для одержання солі в еквімолярній або кількості, що відрізняється від неї. Солі одержують фільтруванням, переосадженням, осадженням за допомогою речовини, що не є розчинником для солі, або шляхом випарювання розчинника. Одержані солі можна перетворити у вільні сполуки, які, у свою чергу, можна перетворити у солі. У такий спосіб фармацевтично неприйнятні солі, які можна одержати, наприклад, як технологічні продукти при виробництві у промисловому масштабі, можна перетворити у фармацевтично прийнятні солі за методиками, відомими спеціалісту в даній області техніки. Чисті діастереоізомери і чисті енантіомери сполук, пропонованих у даному винаході, можна одержати наприклад, шляхом асиметричного синтезу, шляхом використання хіральних вихідних сполук при синтезі і/або шляхом поділу енантіомерних і діастереоізомерних сумішей, одержаних при синтезі. Бажано, якщо чисті діастереоізомерні і чисті енантіомерні сполуки, пропоновані у даному винаході, одержують шляхом асиметричного синтезу і/або шляхом використання хіральних вихідних сполук при синтезі. Енантіомерні і діастереоізомерні суміші можна розділити на чисті енантіомери і чисті діастереоізомери за методиками, відомими спеціалісту в даній області техніки. Діастереоізомерні суміші бажано розділяють за допомогою кристалізації, зокрема, фракційній кристалізації або хроматографії. Енантіомерні суміші можна розділити, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерів з хіральним допоміжним реагентом, поділу одержаних діастереоізомерів і видалення хірального допоміжного реагенту. В якості хіральних допоміжних реагентів, наприклад, хіральні кислоти можна використовувати для поділу енантіомерних основ і хіральні основи можна використовувати для поділу енантіомерних кислот шляхом утворення діастереоізомерних солей. Крім того, діастереоізомерні похідні, такі як діастереоізомерні складні ефіри, можна одержати з енантіомерних сумішей спиртів або енантіомерних сумішей кислот, відповідно, з використанням хіральних кислот або хіральних спиртів відповідно в якості хіральних допоміжних реагентів. Крім того, для поділу енантіомерних сумішей можна використовувати діастереоізомерні комплекси або діастереоізомерні клатрати. Альтернативно, енантіомерні суміші можна розділити за допомогою хіральних розділових стовпчиків у хроматографії. Іншою придатною методикою поділу енантіомерів є ферментативний поділ. Як повинні розуміти спеціалісти в даній області техніки, даний винахід не обмежується конкретними варіантами здійснення, описаними у даному винаході, а включає всі модифікації зазначених варіантів здійснення, які входять у суті і обсяг даного винаходу, визначеного прикладеною формулою винаходу. 14 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Всі патенти, заявки на патенти, публікації, методики досліджень і інші матеріали, цитовані у даному винаході, у всій їх повноті включені у даний винахід в якості посилання. Наведені нижче приклади більш докладно ілюструють даний винахід, не обмежуючи його. Додаткові сполуки, пропоновані у даному винаході, одержання яких не описано докладно, можна одержати аналогічним чином. Сполуки, зазначені у прикладах, а також їх стереоізомери, являють собою бажані варіанти здійснення даного винаходу. Приклади Використано наступні абревіатури: хв: хвилина(и), год.: година(и), ДХМ: дихлорметан, ТГФ: тетрагідрофуран, ЕА: етилацетат, ДМФ: N, N-диметилформамід, Т. пл.: температура плавлення, КТ: кімнатна температура (від 20 до 25 °C) і МС: мас-спектрометрія. Кінцеві продукти 1. 4-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин1-іл}-2-оксоетил)морфолін-3,5-діон 1,0 г 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Нпіразол-3-ону (сполука A1), 0,5 г морфолін-3,5-діону і 1,0 г K2CO3 у 20 мл ДМФ нагрівають при 80-100 °C протягом 17 год. ДМФ видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у 70 мл ДХМ, 4 рази промивають за допомогою 30 мл води і за допомогою 20 мл 0,5 M розчину H2SO4. Шар, що містить ДХМ, сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Шуканий продукт кристалізують із діетилового ефіру. Т. пл. 156-157 °C. 2. 1-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон 7,4 г 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-ону (сполука A1) і 3,6 г сукциніміду суспендують у 50 мл 2-пропанолу і нагрівають до 50 °C. Протягом 1 год. порціями додають 5,1 г карбонату калію. Після додавання карбонату калію реакційну суміш перемішують при 50 °C протягом 30 хв., потім при 75 °C протягом 3-4 год. до завершення реакції. Після перемішування при 75 °C протягом 3-4 год. нагрівання припиняють і суміші дають повільно остудитися до КТ. Додають 100 мл води, суміш перемішують при КТ протягом 0,5 год. і продукт, що закристалізувався, відфільтровують. Продукт сушать у вакуумній сушильній шафі при 50 °C. Т. пл. 218-220 °C 3. 1-(2-{4-[3-(3,4-Діетоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин-1іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-діетоксифеніл)-4,4-диметил-2,4дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A2) і сукцинімід. Т. пл. 211-213 °C 4. 1-[2-(4-{3-[3-(Циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]-4,4-диметил-5-оксо-4,5дигідро-1H-піразол-1-іл}піперидин-1-іл)-2-оксоетил]піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-[3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл]-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A3) і сукцинімід. Т. пл. 104-109 °C 5. 1-[2-(4-{3-[3-(Циклопропілметокси)-4-метоксифеніл]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Hпіразол-1-іл}піперидин-1-іл)-2-оксоетил]піролідин-2,5-діон Суміш 1 г 1-(2-{4-[3-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діону (сполука A4), 0,7 г бромметилциклопропану і 1 г карбонату калію у 100 мл ацетонітрилу кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 год. і потім розчинник випарюють. Залишок піддають розподілу між водою і етилацетатом, органічний шар сушать над сульфатом магнію і ЕА випарюють. Залишок кристалізують із етилацетату. Т. пл. 129-131 °C 6. 1-[2-(4-{3-[4-Метокси-3-(2,2,2-трифторетокси)феніл]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Hпіразол-1-іл}піперидин-1-іл)-2-оксоетил]піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки ж. 5, використовуючи в якості вихідних речовин 1-(2-{4-[3-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Hпіразол-1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон (сполука A4) і 1,1,1-трифтор-2йодетан. Т. пл. 101-106 °C 15 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7. 1-(2-{4-[3-(3-Етокси-4-метоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 5, використовуючи в якості вихідних речовин 1-(2-{4-[3-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Hпіразол-1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон (сполука A4) і йодетан. Т. пл. 186-187 °C 8. 1-(2-{4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-іл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1бензофуран-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A5) і сукцинімід. Т. пл. 214-215 °C 9. 1-(2-{4-[3-(7-Метокси-3H-спіро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-іл)-4,4-диметил-5-оксо4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(7-метокси-3H-спіро[1-бензофуран-2,1'циклопентан]-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A6) і сукцинімід. Т. пл. 220-222 °C 10. 1-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-діетил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Шукану сполуку можна одержати аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4диметоксифеніл)-4,4-діетил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A7) і сукцинімід. 11. 1-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4-метил-5-оксо-4-пропіл-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4-метил-4-пропіл-2,4дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A8) і сукцинімід. Т. пл. 167-169 °C 12. 1-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4-етил-4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4-етил-4-метил-2,4дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A9) і сукцинімід. Т. пл. 121-124 °C 13. 1-(2-{4-[4-(3,4-Диметоксифеніл)-1-оксо-2,3-діазаспіро[4,4]нон-3-ен-2-іл]піперидин-1-іл}-2оксоетил)піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-4-(3,4-диметоксифеніл)-2,3діазаспіро[4,4]нон-3-ен-1-он (сполука A10) і сукцинімід. Т. пл. 186-189 °C 14. 2-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)-1H-ізоіндол-1,3(2H)-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A1) і фталімід. Т. пл. 209-211 °C 15. 1-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідропіразол-1-іл]-піперидин-1іл}-2-оксоетил)-піперидин-2,6-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4дигідро-3H-піразол-3-он (сполука A1) і 2, 6-діоксопіперидин. Т. пл. 146-149 °C 16. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-{1-[(2-оксопіролідин-1-іл)ацетил]піперидин-4-іл}2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Суміш 0,5 г 5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлориду (сполука B1), 0,24 г (2-оксопіролідин-1-іл)ацетилхлориду і 0,5 мл триетиламіну у 50 мл дихлорметану перемішують протягом 30 хв і потім промивають водним розчином карбонату натрію. Після сушіння над сульфатом магнію розчинник випарюють і залишок 16 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 очищують за допомогою колонкової хроматографії [діоксид кремнію, етилацетат/метанол: 6:1 (об./об.)]. Шукану сполуку кристалізують із діетилового ефіру. Т. пл. 125-131 °C 17. 4-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)тіоморфолін-3,5-діон У герметично закритій кришкою посудині суміш 1 г 5-(3,4-диметоксифеніл)-2-(1гліцилпіперидин-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлориду (сполука F1), 0,3 г триетиламіну, 0,34 г 2,6-діоксотіоморфоліну і 0,83 г 1-(3-диметиламінопропіл)етилкарбодіімідгідрохлориду у 5 мл дихлорметану нагрівають у мікрохвильовій печі при 150 °C протягом 10 хв. Після охолодження до КТ додають 100 мл ДХМ і одержану суміш промивають водою. Після сушіння над сульфатом магнію і випарювання розчинника шукану сполуку очищують за допомогою колонкової хроматографії [діоксид кремнію, етилацетат]. Шукану сполуку кристалізують із діетилового ефіру. Т. пл. 121-124 °C 18. 4-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)тіоморфолін-3,5-діон-1,1-діоксид Розчин 0,5 г 4-(2-{4-[3-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)тіоморфолін-3,5-діону (сполука 17) в 20 мл ДХМ прохолоджують до 0 °C; потім додають 0,57 г 3-хлорбезойної кислоти. Одержану суміш перемішують протягом ще 20 хв. і потім промивають водним розчином карбонату натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник випарюють. Шукану сполуку кристалізують із етилацетату. Т. пл. 146-148 °C 19. 1-(3-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідропіразол-1-іл]-піперидин-1іл}-3-оксопропіл)-піролідин-2,5-діон Суміш 1 г 5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлориду (сполука B1), 0,5 г проп-2-еноілхлориду і 1 мл триетиламіну в 100 мл ДХМ перемішують протягом 30 хв. і потім промивають водним розчином карбонату натрію. Після сушіння над сульфатом магнію розчинник випарюють; залишок розчиняють у ДМФ, додають 1 г карбонату калію і 0,3 г сукциніміду і одержану суміш нагрівають при 70 °C протягом 4 год. Розчинник видаляють випарюванням; залишок розчиняють в ЕА і промивають водою. Після сушіння над сульфатом магнію і випарювання розчинника шукану сполуку кристалізують із діетилового ефіру. Т. пл. 207-209 °C 20. 1-(2-{4-[3-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідропіразол-1-іл]-піперидин-1іл}-2-оксоетил)-1,3-дигідро-2H-індол-2-он 0,5 г 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-ону (сполука A1), 0,16 г 1,3-дигідро-2H-індол-2-ону і 7 г K2CO3 у 20 мл ацетонітрилу кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 год. Ацетонітрил видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у 70 мл етилацетату і 4 рази промивають за допомогою 30 мл води. Органічний шар сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Шуканий продукт виділяють за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюєнт: від 100 % етилацетату до суміші етилацетат/метанол 4:1). Т. пл. 178 °C Вихідні речовини A1. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он 157,1 г 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлориду (сполука B1) розчиняють у 1000 мл ДХМ і 130 мл триетиламіну і прохолоджують у бані з льодом. Додають розчин 75 г ангідриду хлороцтової кислоти в 200 мл ДХМ, баню з льодом видаляють і суміш перемішують при КТ до витрачання вихідної речовини (60 хв.). Реакційну суміш промивають за допомогою 400 мл води, за допомогою 200 мл 1 M розчину Na2CO3 (двічі), сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Шукану сполуку, розчинена у ЕА, очищують фільтруванням через діоксид кремнію і кристалізують із діетилового ефіру. Т. пл. 146-148 °C Альтернативна методика: 430 г 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-ону (сполука B1; синтез за альтернативною методикою 2) і 215 г карбонату калію суспендують у 6,5 л ДХМ. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником і протягом 1 год. по краплях додають 162 г хлорацетилхлориду. Суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 5 год., потім додають 30 г карбонату калію і потім 36 г хлорацетилхлориду. Після кип'ятіння 17 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 реакційної суміші зі зворотним холодильником протягом ще 1 год. реакція завершується. До суміші протягом 10 хв додають 116 г оцтової кислоти, потім суміш прохолоджують до 20 °C і в ході охолодження додають 3 л води. Органічний шар відокремлюють від водного шару; органічний шар двічі промивають за допомогою 1,5 л води. Об'єднані водні шари двічі промивають за допомогою 0,5 л ДХМ. Органічні шари поєднують і 6 л розчинника відганяють у вакуумі. Потім додають 2,5 л трет-бутилметилового ефіру і розчин концентрують у вакуумі до початку кристалізації (відганяють приблизно 0,8 л розчинника). Суспензію прохолоджують і перемішують протягом ночі. Суспензію фільтрують, тверду речовину сушать у вакуумі при 50 °C. Т. пл. 146, 5-148,5 °C A2. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-діетоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-діетоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-онгідрохлорид (сполука B2) і ангідрид хлороцтової кислоти. МС [M+H] розраховано: 436; знайдено: 436 A3. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-[3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-[3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]-4,4-диметил-2піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид (сполука B3) і ангідрид хлороцтової кислоти. МС [M+H]: розраховано: 484; знайдено: 484 A4. 1-(2-{4-[3-(3-Гідрокси-4-метоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)піролідин-2,5-діон Стадія 3: Суміш 5,5 г 1-[2-(4-{3-[3-(бензилокси)-4-метоксифеніл]-4,4-диметил-5-оксо-4,5дигідро-1H-піразол-1-іл}піперидин-1-іл)-2-оксоетил]піролідин-2,5-діону (див. нижче), 0,2 г 10 % Pd/C і 3 г форміати амонію в 150 мл метанолу кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 хв. Після охолодження до КТ суміш фільтрують через Hyflo і розчинник випарюють. Залишок промивають за допомогою ЕА і сушать. Т. пл. 136-139 °C Стадія 2: 1-[2-(4-{3-[3-(Бензилокси)-4-метоксифеніл]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Hпіразол-1-іл}піперидин-1-іл)-2-оксоетил]піролідин-2,5-діон Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу 1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифеніл]-2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-4,4диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (див. нижче) і сукцинімід. Т. пл. 212-214 °C Стадія 1: 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифеніл]-2-[1-(хлорацетил)піперидин-4-іл]-4,4-диметил2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифеніл]-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид (сполука B4) і ангідрид хлороцтової кислоти. Т. пл. 93-97 °C A5. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-іл)-4,4-диметил2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид (сполука B5) і ангідрид хлороцтової кислоти. Т. пл. 205-207 °C A6. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(7-метокси-3H-спіро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-(7-метокси-3H-спіро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-іл)-4,4диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид (сполука B6) і ангідрид хлороцтової кислоти. Т. пл. 208-213 °C A7. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-діетил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он 18 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Шукану сполуку можна одержати аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-діетил-2-піперидин-4-іл2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид (сполука B7) і ангідрид хлороцтової кислоти. A8. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4-метил-4-пропіл-2,4-дигідро3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-диметоксифеніл)-4-метил-2-піперидин-4-іл-4-пропіл-2,4-дигідро3H-піразол-3-онгідрохлорид (сполука B8) і ангідрид хлороцтової кислоти. МС [M+H] розраховано: 436; знайдено: 436 A9. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-5-(3,4-диметоксифеніл)-4-етил-4-метил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-диметоксифеніл)-4-етил-4-метил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-онгідрохлорид (сполука B9) і ангідрид хлороцтової кислоти… МС [M+H] розраховано: 422; знайдено: 422 A10. 2-[1-(Хлорацетил)піперидин-4-іл]-4-(3,4-диметоксифеніл)-2,3-діазаспіро[4,4]нон-3-ен-1он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу A1, використовуючи в якості вихідних речовин 4-(3,4-диметоксифеніл)-2-піперидин-4-іл-2,3-діазаспіро[4,4]нон-3-ен-1онгідрохлорид (сполука B10) і ангідрид хлороцтової кислоти. МС [M+H] розраховано: 434; знайдено: 434 B1. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлорид Альтернативна методика 1: Одержання шуканої сполуки зі сполуки C1: 20 г NaН (60 % у мінеральному маслі) в атмосфері сухого азоту суспендують у 500 мл сухого ДМФ. Порціями додають 124 г 5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-ону (сполука C1) і перемішують при КТ протягом ще 30 хв. Розчин стає блідо-жовтим. Однією порцією додають168 г трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1-карбоксилату (сполука E1) у 150 мл ДМФ і колбу із сумішшю поміщають у попередньо нагріту (140 °C) масляну баню і нагрівають протягом 1,0 год. Суміш прохолоджують до 50 °C (толуолсульфонат натрію частково кристалізується), додають 1000 мл води і суміш екстрагують за допомогою 200 мл етилацетату (5 разів). Об'єднані органічні шари промивають за допомогою 100 мл води (5 разів), за допомогою 50 мл розсолу, сушать над MgSO 4 і концентрують у вакуумі. Одержане масло розчиняють у 300 мл етанолу і додають 300 мл 1M розчину H 2SO4 і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 60 хв. Етанол видаляють у вакуумі, додають 200 мл води і суміш промивають за допомогою 100 мл ДХМ (5 разів). Водний шар підлужують за допомогою 40 г NaOH у 250 мл води і екстрагують за допомогою 200 мл дихлорметану (3 рази), сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Масло суспендують у 300 мл етанолу і 30 мл концентрованої хлористоводневої кислоти і нагрівають до розчинення. Охолодження суміші льодом приводить до випадання осаду. Т. пл. 217-220 °C Альтернативна методика 2: Одержання 5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-ону зі сполуки D1: 1000 г Метил-3-(3,4-диметоксифеніл)-2,2-диметил-3-оксопропаноату (сполука D1) розчиняють у 10,5 л метанолу. Швидко додають 2500 г піперидин-4-ілгідразиндигідрохлориду, розчиненого у 4 л води. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 днів. Реакційну суміш прохолоджують до 20 °C, додають 10 л води і потім метанол видаляють шляхом відгону у вакуумі. Водяний розчин витримують при КТ протягом ночі. Розчин прохолоджують і протягом 45 год. додають водяний розчин гідроксиду натрію (c=10 моль/л, приблизно 2 л) для забезпечення pН вище 13, підтримуючи температуру нижче 20 °C. У ході додавання гідроксиду натрію продукт кристалізується. Суміш перемішують при 10 °C протягом 1 год., фільтрують через фільтр-прес і промивають за допомогою 0,5 л води. Продукт сушать у сушильній шафі із циркуляцією повітря при 50 °C. Т. пл. 119-122 °C B2. 5-(3,4-Діетоксифеніл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-діетоксифеніл)-4,4-диметил-2,4дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C2) і трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1карбоксилат (сполука E1). 19 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Т. пл. 221-224 °C B3. 5-[3-(Циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-[3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл]-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C3) трет-бутил-4(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1-карбоксилат (сполука E1). Т. пл. 236-237 °C B4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифеніл]-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол3-онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифеніл]-4,4диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C4) і трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)піперидин-1-карбоксилат (сполука E1). Т. пл. 243 °C (з розкладанням) B5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-іл)-4,4-диметил-2-піперидин-4-іл2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1бензофуран-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C5) і трет-бутил-4-(толуол4-сульфонілокси)-піперидин-1-карбоксилат (сполука E1). Т. пл. >260 °C B6. 5-(7-Метокси-3H-спіро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-іл)-4,4-диметил-2-піперидин-4іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-(7-метокси-3H-спіро[1-бензофуран2,1'-циклопентан]-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C6) і трет-бутил-4(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1-карбоксилат (сполука E1). Т. пл. 212 °C (з розкладанням) B7. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-діетил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлорид Шукану сполуку можна одержати аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-диметоксифеніл)4,4-діетил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C7) і трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)піперидин-1-карбоксилат (сполука E1). B8. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4-метил-2-піперидин-4-іл-4-пропіл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-диметоксифеніл)-4-етил-4-метил2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C8) і трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1карбоксилат (сполука E1). Т. пл. 147-152 °C B9. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4-етил-4-метил-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 5-(3,4-диметоксифеніл)-4-метил-4пропіл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он (сполука C9) і трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)піперидин-1-карбоксилат (сполука E1). Т. пл. 214-216 °C B10. 4-(3,4-Диметоксифеніл)-2-піперидин-4-іл-2,3-діазаспіро[4,4]нон-3-ен-1-онгідрохлорид Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу B1 (альтернативна методика 1), використовуючи в якості вихідних речовин 4-(3,4-диметоксифеніл)-2,3діазаспіро[4,4]нон-3-ен-1-он (сполука C10) і трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1карбоксилат (сполука E1). Т. пл. 235 °C (з розкладанням) C1. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он 192 г Метил-3-(3,4-диметоксифеніл)-2,2-диметил-3-оксопропаноату (сполука D1) розчиняють у 600 мл етанолу, додають 145 мл гідразингідрату і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 17 год. Суміш концентрують у вакуумі, повторно суспендують в 400 мл етанолу і повторно концентрують. Тверді речовини в 400 мл етанолу кип'ятять зі зворотним 20 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 холодильником протягом 60 хв., прохолоджують до КТ і відфільтровують. Продукт промивають за допомогою 50 мл етанолу, потім за допомогою 100 мл діетилового ефіру і сушать у вакуумі при 50 °C. Т. пл. 193-194 °C C2. 5-(3,4-Діетоксифеніл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C1, використовуючи в якості вихідних речовин метил-3-(3,4-діетоксифеніл)-2,2-диметил-3-оксопропаноат (сполука D2) і гідразингідрат. Т. пл. 121-122 °C C3. 5-[3-(Циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C1, використовуючи в якості вихідних речовин метил-3-[3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]-2,2диметил-3-оксопропаноат (сполука D3) і гідразингідрат. Т. пл. 83-85 °C C4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифеніл]-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C1, використовуючи в якості вихідних речовин метил-3-[3-(бензилокси)-4-метоксифеніл]-2,2-диметил-3-оксопропаноат (сполука D4) і гідразингідрат. Т. пл. 201-206 °C C5. 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он 1,1 г Діізопропіламіну в атмосфері сухого азоту розчиняють у 50 мл ТГФ і прохолоджують до 0 °C і по краплях додають 7,5 мл n-BuLi (1,6M розчин у гексані). Потім суміш прохолоджують до 40 °C за допомогою бані із сумішшю ацетон/N2 і додають 1,2 г метил-2-метилпропаноату. Одержану суміш перемішують при -40 °C протягом ще 15 хв., потім протягом 60 хв. по краплях додають 2,6 г 7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-карбонілхлориду, розчиненого у 50 мл ТГФ, підтримуючи температуру нижче -40 °C. Охолоджувальну баню видаляють і перемішування продовжують при КТ протягом 60 хв. Додають 10 мл 4M розчину хлористоводневої кислоти, ТГФ видаляють у вакуумі і водному шарі екстрагують етилацетатом. Розчин, що містить етилацетат, послідовно промивають за допомогою 50 мл води, за допомогою 50 мл 1M розчину карбонату натрію і за допомогою 50 мл розсолу, сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в етанолі, додають 2,4 г гідразингідрату і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 год. Після охолодження до кімнатної температури осад відфільтровують і сушать. Т. пл. 202-205 °C C6. 5-(7-Метокси-3H-спіро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3Hпіразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C5, використовуючи в якості вихідних речовин 7-метокси-2,2-спіроциклопентил-2,3-дигідробензофуран-4карбонілхлорид, метил-2-метилпропаноат і гідразингідрат. Т. пл. 214-215 °C C7. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4,4-діетил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Шукану сполуку можна одержати аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C5, використовуючи як вихідні 3,4-диметоксибензоілхлорид, метил-2-етилбутаноат і гідразингідрат. C8. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4-метил-4-пропіл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C5, використовуючи в якості вихідних речовин 3,4-диметоксибензоілхлорид, метил-2-метилпентаноат і гідразингідрат. Т. пл. 119-120 °C C9. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-4-етил-4-метил-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онОдержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C5, використовуючи в якості вихідних речовин 3,4-диметоксибензоілхлорид, метил-2-метилбутаноат і гідразингідрат. Т. пл. 145-146 °C C10. 4-(3,4-Диметоксифеніл)-2,3-діазаспіро[4,4]нон-3-ен-1-он Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу C5, використовуючи в якості вихідних речовин 3,4-диметоксибензоілхлорид, метилциклопентанкарбоксилат і гідразингідрат. Т. пл. 200-202 °C D1. Метил-3-(3,4-диметоксифеніл)-2,2-диметил-3-оксопропаноат 21 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 124 мл Діізопропіламіну в атмосфері сухого азоту розчиняють у 500 мл ТГФ і прохолоджують до 0 °C і по краплях додають 550 мл n-BuLi (1,6M розчин у гексані). Потім суміш прохолоджують до -40 °C за допомогою бані із сумішшю ацетон/N2 і додають 100 мл метил-2метилпропаноату. Одержану суміш перемішують при -40 °C протягом ще 15 хв., потім протягом 60 хв. по краплях додають 160,5 г 3, 4-диметоксибензоілхлориду, розчиненого у 750 мл ТГФ, підтримуючи температуру нижче -40 °C. Охолоджувальну баню видаляють і перемішування продовжують при КТ протягом 60 хв. Додають 150 мл 4M розчину хлористоводневої кислоти і шар, що містить ТГФ, відокремлюють і промивають за допомогою 100 мл води, за допомогою 200 мл 1M розчину карбонату натрію і за допомогою 100 мл розсолу, сушать над MgSO 4 і концентрують у вакуумі. ЯМР (CDCl3): δ = 1,56 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=1,4, 8,4 Гц) 7,99 (d, 1H, J=1,4 Гц). D2. Метил-3-(3,4-діетоксифеніл)-2,2-диметил-3-оксопропаноат Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу D1, використовуючи в якості вихідних речовин метил-2-метилпропаноат і 3, 4-діетоксибензоілхлорид. ЯМР (CDCl3): δ = 1,31-154 (dt, 6H, J=5,6 Гц), 1,56 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,07(m, 6H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=1,4, 8,4 Гц) 7,99 (d, 1H, J=1,4 Гц). D3. Метил-3-[3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл]-2,2-диметил-3оксопропаноат Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу D1 використовуючи в якості вихідних речовин метил-2-метилпропаноат і 3-циклопропілметокси-4дифторметиксибензоілхлорид. ЯМР (CDCl3): δ = 1,20-1,33 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,82 (d, J=5,7 Гц, 2H), 6,30 (s, 0,4H), 6,68 (s, 0,6H), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=1,4, 8,4 Гц), 7,49 (d, 1H, J=1,4 Гц). D4. Метил-3-[3-(бензилокси)-4-метоксифеніл]-2,2-диметил-3-оксопропаноат Одержують аналогічно тому, як це описано для сполуки прикладу D1, використовуючи в якості вихідних речовин метил-2-метилпропаноат і 3-бензилокси-4-метоксибензоілхлорид. ЯМР (CDCl3): 1,46 (s, 6H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,12 (2, 2H), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,207,55 (m, 7H E1. трет-Бутил-4-(толуол-4-сульфонілокси)-піперидин-1-карбоксилат 201 г трет-Бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату, 160 мл триетиламіну і 6,0 г 4диметиламінопіридину розчиняють у 750 мл ДХМ. Додають 191 г 4-толуолсульфонілхлориду і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 7 год. Суміш прохолоджують льодом і підкислюють за допомогою 100 мл 1M розчину H2SO4; органічний шар промивають за допомогою 300 мл води (двічі), за допомогою 250 мл 1 M розчину Na 2CO3 (двічі), сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Т. пл. 98-101 °C F1. 5-(3,4-Диметоксифеніл)-2-(1-гліцилпіперидин-4-іл)-4,4-диметил-2,4-дигідро-3H-піразол-3онгідрохлорид Стадія 2: Розчин 4 г трет-бутил-(2-{4-[3-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5дигідро-1H-піразол-1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)карбамату (див. нижче) і 7 мл трифтороцтової кислоти у 50 мл дихлорметану перемішують при КТ протягом 16 год., потім суміш промивають водним розчином карбонату натрію. Після сушіння над сульфатом магнію додають ефірний розчин хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровують і сушать. Т. пл. 70-74 °C Стадія 1: трет-Бутил-(2-{4-[3-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1Hпіразол-1-іл]піперидин-1-іл}-2-оксоетил)карбамат: Суміш 5г 5-(3,4-диметоксифеніл)-4,4-диметил2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-3H-піразол-3-онгідрохлориду (сполука B1), 1,9 мл триетиламіну і 2,5 г N-BOC-гліцину у 25 мл ДХМ перемішують до завершення розчинення (протягом приблизно 15 хв.). Додають 3,9 г 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімідгідрохлориду і одержану суміш перемішують при КТ протягом 3 год. Суміш промивають 1 M розчином карбонату натрію, органічний шар сушать над сульфатом магнію і випарюють. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії [діоксид вуглецю, етилацетат]. Шукану сполуку кристалізують із діетилового ефіру. Т. пл. 146-148 °C Комерційне застосування Сполуки формули 1 і стереоізомери сполук формули 1, пропонованих у даному винаході, нижче у даному винаході називають сполуками, пропонованими у даному винаході. Бажано, якщо сполуки, пропоновані у даному винаході, є фармацевтично прийнятними. 22 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки, пропоновані у даному винаході, мають цінні фармакологічні характеристики, що робить їх придатними для комерційних цілей. Зокрема, як інгібітори фосфодіестерази типу 4 (PDE4) вони, з одного боку, застосовні як засоби лікування захворювань бронхів (лікування обструкції дихальних шляхів внаслідок їх розширювального впливу, а також їх здатності збільшувати частоту подиху або активність дихального центра) і для усунення еректильної дисфункції внаслідок їх судинорозширювальної здатності, і, з іншого боку, особливо для лікування порушень, зокрема, запального характеру, наприклад, дихальних шляхів, шкіри, кишечника, очей, ЦНС (центральна нервова система) і суглобів, які опосередковуються такими медіаторами, як гістамін, ФАТ (фактор активації тромбоцитів), похідні арахідонової кислоти, такі як лейкотриени і простагландини, цитокіни, інтерлейкіни, хемокіни, альфа-, бета- і гаммаінтерферон, фактор некрозу пухлин (ФНП) або кисневміщуючі вільні радикали і протеази. У цьому контексті сполуки, пропоновані у даному винаході, характеризуються цінними і бажаними характеристиками, такими як, наприклад, висока ефективність, висока селективність, низька токсичність, чудова біологічна доступність у цілому (наприклад, гарне усмоктування у кишечнику), чудовий терапевтичний діапазон, чудові фармакокінетичні характеристики (наприклад, період напіввиведення), відсутність значних побічних ефектів і інші сприятливі характеристики, що стосуються їх застосовності в терапії і фармацевтиці. Тому даний винахід також стосується сполук, пропонованих у даному винаході, призначених для застосування для лікування або профілактики захворювань, особливо захворювань, плин яких полегшується при інгібуванні фосфодіестерази типу 4. Зокрема, даний винахід стосується сполук, пропонованих у даному винаході, призначених для застосування для лікування або профілактики наступних захворювань: гострі або хронічні захворювання дихальних шляхів, такі як, але не обмежуючись тільки ними, бронхіт, алергійний бронхіт, бронхіальна астма, емфізема, ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легень), легенева гіпертензія і фіброз легень; захворювання, які обумовлені алергійними і/або хронічними імунологічними помилковими реакціями в області верхніх дихальних шляхів (глотка, ніс) і сусідніх областях (навколоносові пазухи, очі), такі як, але не обмежуючись тільки ними, алергійний риніт/синусит, хронічний риніт/синусит, алергійний кон'юнктивіт і також носові поліпи; шкірні захворювання, особливо проліферативного, запального і алергійного типу, такі як, але не обмежуючись тільки ними, псоріаз (звичайний), токсична і алергійна контактна екзема, атопічний дерматит (екзема), себорейна екзема, лишай звичайний, сонячний опік, сверблячка у аногенітальній області, гніздна алопеція, гіпертрофічний рубець, дискоідна червона волчанка, фолікулярна і розповсюджена піодермія, ендогенна і екзогенна акне, розацеа і інші проліферативні, запальні і алергійні шкірні порушення; захворювання, які обумовлені надлишковим виділенням ФНП і лейкотриенов, такі як, наприклад, захворювання типу артриту, такі як ревматойдний артрит, ревматойдний спондиліт, остеоартрит і інші артритичні патологічні стани; фіброзні захворювання, такі як, але не обмежуючись тільки ними, муковцісцидоз, фіброз легень, фіброз печінки і фіброз нирок; вірусний, алкогольний або викликаний лікарським засобом гострий і швидкоплинний гепатит, жировий гепатоз (алкогольний і неалкогольний стеатогепатит); захворювання імунної системи, такі як, але не обмежуючись тільки ними, СНІД (синдром набутого імундефіциту), розсіяний склероз; кахексія, кахексія при раку, кахексія при СНІД; різні типи шоку, такі як, але не обмежуючись тільки ними, септичний шок, ендотоксиновий шок, бактеріальний грамнегативний сепсис, токсичний шок і РДСВ (респіраторний дистресс синдром дорослих); захворювання в області шлунково-кишкового тракту, такі як хвороба Крона і виразковий коліт; захворювання серця, які можна лікувати інгібіторами PDE, такі як серцева недостатність; захворювання, які можна лікувати внаслідок розслаблюючої дії інгібіторів PDE на тканини, такі як, наприклад, еректильна дисфункція, ниркові кольки і кольки у сечоводі у зв'язку з каменями у нирках або онколітичного впливу (для боротьби з передчасними родами); гломерулонефрит; нецукровий діабет, цукровий діабет (типу I і особливо типу II); рак (особливо лімфо- і мієлолейкоз); остеопороз; патологічні стани, пов'язані із придушенням церебрального метаболізму, такі як, але не обмежуючись тільки ними, церебральна старість, старече слабоумство (хвороба Альцгеймера), порушення пам'яті, пов'язане із хворобою Паркінсона, або мультиінфарктне слабоумство; 23 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і також захворювання центральної нервової системи, такі як, але не обмежуючись тільки ними, депресії, тривожні стани, ушкодження спинного мозку, шизофренія або артеріосклеротичне слабоумство. Даний винахід також бажано стосується сполук, пропонованих у даному винаході, призначених для застосування для лікування або профілактики наступних захворювань: гострі або хронічні захворювання дихальних шляхів, такі як бронхіт, алергійний бронхіт, бронхіальна астма, емфізема, ХОЗЛ, легенева гіпертензія і фіброз легень; алергійний риніт; ревматойдний артрит; шкірні захворювання, такі як псоріаз і атопічний дерматит (екзема); запалення в області шлунково-кишкового тракту, такі як хвороба Крона і виразковий коліт і цукровий діабет (типу I і особливо типу II). Даний винахід також стосується застосування сполуки, пропонованої у даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, інгібуючої фосфодіестеразу типу 4, зокрема, фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики захворювань, плин яких полегшується при інгібуванні фосфодіестерази типу 4, бажано - фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики захворювань, приклади яких наведені вище. Зокрема, даний винахід стосується застосування сполуки, пропонованої у даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики гострого або хронічного захворювання дихальних шляхів, такого як, але не обмежуючись тільки ними, бронхіт, алергійний бронхіт, бронхіальна астма, емфізема, ХОЗЛ, легенева гіпертензія, ХОЗЛ, легеневу гіпертензію або фіброз легень. Даний винахід також стосується застосування сполуки, пропонованої у даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики алергійного риніту. Крім того, даний винахід стосується застосування сполуки, пропонованої у даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики шкірних захворювань, таких як, але не обмежуючись тільки ними, псоріаз або атопічний дерматит (екзема). Крім того, даний винахід стосується застосування сполуки, пропонованої у даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики запалень в області шлунково-кишкового тракту, таких як, але не обмежуючись тільки ними, хвороба Крона або виразковий коліт. Крім того, даний винахід стосується застосування сполуки, пропонованої у даному винаході, для готування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики цукрового діабету (типу I і особливо типу II). Даний винахід також стосується способу лікування або попередження захворювання, що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. Зокрема, даний винахід стосується способу лікування або попередження зазначених вище захворювань, що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. Даний винахід бажано стосується способу лікування або попередження захворювання, плин якого полегшується при інгібуванні фосфодіестерази типу 4, що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. Даний винахід бажано стосується способу лікування або попередження гострого або хронічного захворювання дихальних шляхів, наприклад, але не обмежуючись тільки ними, бронхіт, алергійний бронхіт, бронхіальна астма, емфізема, ХОЗЛ, легенева гіпертензія, ХОЗЛ, легеневу гіпертензію або фіброз легень, що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. Даний винахід також стосується способу лікування або попередження алергійного риніту, що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. Крім того, даний винахід бажано стосується способу лікування або попередження шкірні захворювання, таких як, але не обмежуючись тільки ними, псоріаз або атопічний дерматит (екзема), що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. 24 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, даний винахід бажано стосується способу лікування або попередження захворювань в області шлунково-кишкового тракту, таких як, але не обмежуючись тільки ними, хвороба Крона або виразковий коліт, що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. Крім того, даний винахід бажано стосується способу лікування або попередження цукрового діабету (типу I і особливо типу II), що включає введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході. У зазначених вище способах пацієнтом бажано є ссавець, більш бажано - людина. Крім того, у зазначених вище способах можна використовувати принаймні одну зі сполук, пропонованих у даному винаході. Бажано використовувати одну або дві зі сполук, пропонованих у даному винаході, більш бажано використовувати одну зі сполук, пропонованих у даному винаході. В особливо бажаному варіанті здійснення даного винаходу зазначені вище способи лікування або попередження одного із зазначених вище захворювань включають введення паціенту, який її потребує, терапевтично ефективної кількості однієї зі сполук, зазначених у прикладух, наведених у даному винаході. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну зі сполук, пропонованих у даному винаході, разом принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Бажано, якщо фармацевтична композиція включає одну або дві зі сполук, пропонованих у даному винаході. Більш бажано, якщо фармацевтична композиція включає одну зі сполук, пропонованих у даному винаході. В особливо бажаному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція включає сполуку, зазначену в прикладух у даному винаході, разом принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, пропонованої у даному винаході, інгібуючою фосфодіестеразу типу 4, бажано - призначеної для лікування або профілактики захворювань, плин яких полегшується при інгібуванні фосфодіестерази типу 4, бажано - для лікування або профілактики захворювань, приклади яких наведені вище. В обсяг даного винаходу також входять фармацевтичні композиції, пропоновані у даному винаході, певні вище, призначені для лікування або профілактики одного або більшої кількості наступних захворювань: гострі або хронічні захворювання дихальних шляхів, такі як, бронхіт, алергійний бронхіт, бронхіальна астма, емфізема, ХОЗЛ, легенева гіпертензія і фіброз легень; алергійний риніт; ревматойдний артрит; шкірні захворювання, такі як псоріаз і атопічний дерматит (екзема); і запалення в області шлунково-кишкового тракту, такі як хвороба Крона і виразковий коліт; і цукровий діабет (типу I і особливо типу II). Залежно від конкретного захворювання, що лікують або попереджають, разом зі сполуками, пропонованими у даному винаході, можна вводити додаткові терапевтичні засоби, які звичайно вводять для лікування або попередження цього захворювання. У бажаному варіанті здійснення принаймні одну зі сполук, пропонованих у даному винаході, вводять спільно принаймні з одним терапевтичним засобом, вибраним із групи, що включає кортикостероїди, антихолінергетики, агоністи 2-адренорецептора, антагоністи рецептора H1, антагоністи лейкотриенового рецептора, інгібітори фосфодіестерази типу 5, інгібітори HMG-CoА редуктази, легеневі сурфактанти, антибіотики і протидіабетичні засоби. У цьому контексті "терапевтичний засіб" включає кортикостероїди, антихолінергетики, агоністи 2-адренорецептора, антагоністи рецептора H1, антагоністи лейкотриенового рецептора, інгібітори фосфодіестерази типу 5, інгібітори HMG-CoА редуктази, легеневі сурфактанти, антибіотики і протидіабетичні засоби у вигляді вільних сполук, їх фармацевтично прийнятних солей, їх фармацевтично прийнятних похідних (наприклад, але не обмежуючись тільки ними, складноефірні похідні, N-Оксиди і т. п.), їх сольвати (гідрати) і стереоізомери сполук, солей, похідних і сольватів. Спільне введення принаймні однієї зі сполук, пропонованих у даному винаході, принаймні з одним терапевтичним засобом, вибраним із групи, що включає кортикостероїди, антихолінергетики, агоністи 2-адренорецептора, антагоністи рецептора H1, антагоністи лейкотриенового рецептора, інгібітори фосфодіестерази типу 5, інгібітори HMG-CoА редуктази, легеневі сурфактанти, антибіотики і протидіабетичні засоби, можна проводити у формі фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору компонентів. "Фіксована комбінація" визначається, як комбінація, в якій сполука, пропонована у даному винаході, і терапевтичний засіб, призначені для спільного введення, містяться в одній разовій дозі або в одному об'єкті. Одним прикладом фіксованої комбінації є фармацевтична композиція, 25 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 в якій сполука, пропонована у даному винаході, і терапевтичний засіб містяться в суміші, призначеній для одночасного введення. Іншим прикладом фіксованої комбінації є фармацевтична композиція в якій сполука, пропонована у даному винаході, і терапевтична сполука містяться в одній разовій дозі у незмішаному вигляді. "Нефіксована комбінація" або "набір компонентів" визначається, як комбінація, в якій сполука, пропонована у даному винаході, і терапевтичний засіб містяться більш, ніж в одній разовій дозі. У нефіксованій комбінації або наборі компонентів сполука, пропонована у даному винаході, і терапевтична сполука містяться у вигляді окремих препаратів. Вони можуть бути упаковані і представлені спільно у вигляді окремих компонентів комбінованого пакування для спільного, послідовного або роздільного застосування у комбінованій терапії. У випадку послідовного або роздільного введення сполуки, пропонованої у даному винаході, і терапевтичного засобу, сполуку, пропоновану у даному винаході, можна вводити до або після введення терапевтичного засобу. Типи препаратів сполуки, пропонованої у даному винаході, і терапевтичного засобу нефіксованої комбінації або набору компонентів можуть бути однаковими, подібними, тобто і сполука, пропонована у даному винаході, і терапевтичний засіб приготовлені у вигляді окремих таблеток або капсул, або можуть бути різними, тобто приготовлені у вигляді різних форм, що вводяться, наприклад, сполука, пропонована у даному винаході, приготовлена у вигляді таблетки або капсули і терапевтичний засіб приготовлено у вигляді порошку, розчину або суспензії. Відповідно, даний винахід додатково стосується фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору компонентів, що включає принаймні одну зі сполук, пропонованих у даному винаході, принаймні один терапевтичний засіб, вибраний із групи, що включає кортикостероїди, антихолінергетики, агоністи 2-адренорецептора, антагоністи рецептора H1, антагоністи лейкотриенового рецептора, інгібітори фосфодіестерази типу 5, інгібітори HMG-CoА редуктази, легеневі сурфактанти, антибіотики і протидіабетичні засоби, і принаймні одна фармацевтично прийнятна допоміжна речовина. Зазначені вище комбінації сполуки, пропонованої у даному винаході, і терапевтичного засобу, вибраного з групи, що включає кортикостероїди, антихолінергетики, агоністи  2адренорецептора, антагоністи рецептора H1, антагоністи лейкотриенового рецептора, інгібітори фосфодіестерази типу 5, інгібітори HMG-CoА редуктази, легеневі сурфактанти і антибіотики, є особливо придатними для лікування гострих або хронічних захворювань дихальних шляхів. Комбінації сполуки, пропонованої у даному винаході, і терапевтичного засобу, вибраного із групи, що включає кортикостероїди, антагоністи рецептора H1 і антагоністи лейкотриенового рецептора, також можуть бути корисні для системного або місцевого лікування шкірних захворювань. Комбінації сполуки, пропонованої у даному винаході, і протидіабетичного засобу застосовні для лікування цукрового діабету (типу I і особливо типу II). У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), кортикостероїд і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: сполуку, пропоновану у даному винаході, і будезонід, сполуку, пропоновану у даному винаході, і флутиказон, сполуку, пропоновану у даному винаході, і беклометазон, сполуку, пропоновану у даному винаході, і мометазон, сполуку, пропоновану у даному винаході, і триамцинолонацетонід, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і циклезонід, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю флутиказону є флутиказон-17-пропіонат. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю беклометазону є беклометазондипропіонат. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю мометазону є мометазонфуроат. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), антихолинергетик і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: 26 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполуку, пропоновану у даному винаході, і глікопіронійбромід, сполуку, пропоновану у даному винаході, і аклідинійбромід, сполуку, пропоновану у даному винаході, і тіотропійбромід, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і іпратропійбромід, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У бажаному варіанті здійснення стереоізомером глікопіронійброміду є (R, R)глікопіронійбромід. У бажаному варіанті здійснення тіотропійбромід застосовується у формі свого моногідрату. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), агоніст 2-адренорецептора і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: сполуку, пропоновану у даному винаході, і салбутамол, сполуку, пропоновану у даному винаході, і мілветерол, сполуку, пропоновану у даному винаході, і індакатерол, сполуку, пропоновану у даному винаході, і кармотерол, сполуку, пропоновану у даному винаході, і салметерол, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і формотерол, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю салбутамолу є салбутамолсульфат. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю мілветеролу є мілветеролгідрохлорид. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю кармотеролу є кармотеролгідрохлорид. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю салметеролу є салметеролксинафоат. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю формотеролу є моногідрат формотеролгеміфумарату. В іншому бажаному варіанті здійснення стереоізомером формотеролу є R, R-формотерол. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю R, R-формотеролу є R, R-формотерол-L-тартрат. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), антагоніст рецептора H1 і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: сполуку, пропоновану у даному винаході, і азеластин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і олопатадин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і лоратадин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і дезлоратадин, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і цетиризин, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю азеластину є азеластингідрохлорид. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю олопатадину є олопатадингідрохлорид. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю цетиризину є цетиризиндигідрохлорид. У бажаному варіанті здійснення стереоізомером цетиризину є левоцетиридин. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю левоцетиридину є левоцетиридиндигідрохлорид. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), антагоніст лейкотриенового рецептора і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: сполуку, пропоновану у даному винаході, і монтелукаст, сполуку, пропоновану у даному винаході, і пранлукаст, сполуку, пропоновану у даному винаході, і зафірлукаст, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і зилеутон, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 27 UA 100019 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю монтелукасту є монтелукаст натрію. В іншому бажаному варіанті здійснення пранлукаст застосовується у формі свого моногідрату. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), інгібітор фосфодіестерази типу 5 і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: сполуку, пропоновану у даному винаході, і силденафіл, сполуку, пропоновану у даному винаході, і варденафіл, сполуку, пропоновану у даному винаході, і тадалафіл, сполуку, пропоновану у даному винаході, і уденафіл, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і аванафіл, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятними солями силденафілу є силденафілгеміцитрат, силденафілцитрат і силденафілмезилат; особливо бажаним є цитрат силденафілу. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятними солями варденафілу є варденафілгідрохлорид або варденафілдигідрохлорид. В іншому бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю аванафілу є аванафілбезилат. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), інгібітор HMG-CoА редуктази і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: сполуку, пропоновану у даному винаході, і ловастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і правастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і симвастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і аторвастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і флувастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і росувастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і питавастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і бервастатин, сполуку, пропоновану у даному винаході, і далвастатин, або сполуку, пропоновану у даному винаході, і гленвастатин, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятними солями правастатину є калієва, літієва, натрієва і напівкальцієва солі правастатину. Особливо бажаною фармацевтично прийнятною сіллю правастатину є натрієва сіль правастатину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю симвастатину є натрієва сіль симвастатину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятними солями аторвастатину є калієва, натрієва і напівкальцієва солі аторвастатину. Особливо бажаною фармацевтично прийнятною сіллю аторвастатину є напівкальцієва сіль аторвастатину. Як приклад гідрату аторвастатину можна відзначити григідрат і напівгідрат напівкальцієвої солі аторвастатину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятною сіллю флувастатину є натрієва сіль флувастатину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятними солями росувастатину є калієва, літієва, натрієва, напівмагнієва і напівкальцієва солі росувастатину. Особливо бажаною фармацевтично прийнятною сіллю росувастатину є напівмагнієва і напівкальцієва солі росувастатину. Іншою особливо бажаною фармацевтично прийнятною сіллю росувастатину є натрієва сіль росувастатину. У бажаному варіанті здійснення фармацевтично прийнятними солями питавастатину є калієва, натрієва і напівкальцієва солі питавастатину. Особливо бажаною фармацевтично прийнятною сіллю питавастатину є напівкальцієва сіль питавастатину. У бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає сполуку, пропоновану у даному винаході (бажано, якщо сполука, пропонована у даному винаході, є одним із прикладів даного винаходу), легеневий сурфактант і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. В особливо бажаному варіанті здійснення зазначена вище фіксована комбінація, нефіксована комбінація або набір компонентів включає: 28