Фармацевтична композиція, що містить глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу та інгібітор dpp iv

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу 1-хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол у комбінації з інгібітором DPP IV 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3(R)-амінопіперидин-1-іл)-ксантином або його фармацевтично прийнятною сіллю, та її застосування для лікування або попередження одного або більшої кількості патологічних станів, вибраних із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену переносимість глюкози й гіперглікемію. UA 100384 C2 (12) UA 100384 C2 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу формули (I), описане нижче у даному винаході, у комбінації з інгібітором DPP IV, визначеним нижче у даному винаході, яка застосовується для лікування або попередження одного або більшої кількості патологічних станів, обраних із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену переносимість глюкози, порушений вміст глюкози у крові натще й гіперглікемію. Крім того, даний винахід відноситься до способів - попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування метаболічного порушення; - поліпшення глікемічного контролю й/або зниження концентрації глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованного гемоглобіну HbA1c; - попередження, уповільнення, затримки або обігу прогресування від порушеної переносимості глюкози, порушеної концентрації глюкози у крові натще, резистентності до інсуліну й/або від метаболічного синдрому до цукрового діабету типу 2; - попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування патологічного стану або порушення, обраного із групи, що включає ускладнення цукрового діабету; - зниження маси тіла або попередження збільшення маси тіла, або полегшення зниження маси тіла; - попередження або лікування дегенерації бета-клітин панкреатичних острівців і/або поліпшення й/або відновлення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців, і/або відновлення функціонування секреції інсуліну підшлунковою залозою; - попередження, уповільнення, затримки або лікування захворювань або патологічних станів, які вважають залежними від аномального нагромадження жиру у печінці; - підтримки й/або поліпшення чутливості до інсуліну й/або лікування або попередження гіперінсулінемії й/або резистентності до інсуліну, у потребуючих у ньому пацієнтів, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу формули (I), визначене нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним нижче у даному винаході. Крім того, даний винахід відноситься до застосування глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу формули (I), визначеного нижче у даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для застосування у способі, описаному вище й нижче у даному винаході. Крім того, даний винахід відноситься до застосування інгібітору DPP IV, визначеного нижче у даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для застосування у способі, описаному вище й нижче у даному винаході. Даний винахід також відноситься до застосування фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для застосування у способі, описаному вище й нижче у даному винаході. Рівень техніки Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу описані у попередньому рівні техніки, наприклад, у WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу запропоновані як стимулятори виведення цукру із сечею і як лікарські засоби для лікування діабету. Ниркова фільтрація й реабсорбція глюкози поряд з іншими механізмами сприяють підтримці стаціонарної концентрації глюкози у плазмі й тому можуть бути об'єктами антидіабетичного впливу. Реабсорбція фільтрованої глюкози через клітини епітелію нирок протікає за допомогою натрійзалежних сопереносників глюкози (SGLT), розташованих на кісточковій облямівці (1) мембран у проксимальних канальцях уздовж градієнта натрію . Існують щонайменше 3 ізоформи SGLT, які різняться за своїми характеристиками експресії, а також за фізико-хімічними (2) (3) характеристиками . SGLT2 експресується тільки у нирках , тоді як SGLT1 додатково (4;5) експресується в інших тканинах, таких як кишечник, ободова кишка, кістякові й серцеві м'язи . Виявлено, що SGLT3 є сенсором глюкози в інтерстиціальних клітинах кишечника й не бере (6) участь у переносі . Реабсорбції глюкози у нирках можуть сприяти інші родинні, але поки не (7, 8, 9) охарактеризовані гени . При нормоглікемії глюкоза повністю реабсорбується у нирках за допомогою SGLT і здатність нирок реабсорбувати насичується при концентраціях глюкози, що перевищують 10 мМ, що приводить до глюкозурії ("цукровий діабет"). Цю граничну концентрацію можна підвищити шляхом інгібування SGLT2. В експериментах з інгібітором SGLT флорізином показано, що інгібування SGLT частково придушує реабсорбцію глюкози із 1 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 гломерулярного фільтрату у кров, що приводить до зниження концентрації глюкози у крові й до (10;11) глюкозурії . (1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18; (2) Wright, E.M. et al. (2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8; (3) You, G. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371; (4) Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560; (5) Zhou, L. et al. (2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346; (6) Diez-Sampedro, A. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758; (7) Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330; (8) Curtis, R.A.J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453; (9) Bruss,M. and Bonisch,H. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank Acc. No. AJ305237); (10) Rossetti, L. Et al. (987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515; (11) Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4):1041-1048. Інгібітори DPP IV являють собою новий клас засобів, які розроблені для лікування або поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, що страждають діабетом типу 2. Наприклад, інгібітори DPP IV і їхнє застосування розкриті у WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886; WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/054201 або WO 2007/128761. Як інші інгібітори DPP IV можна відзначити наступні сполуки: - Ситагліптин (MK-0431), що описується структурною формулою A, наведеною нижче, являє собою (3R)-3-аміно-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин-7іл]-4-(2,4,5-трифторфеніл)бутан-1-он, а також має назву (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин-7(8H)-іл]-1-(2,4,5-трифторфеніл)бутан-2-амін, F F NH2 O N N F N (A) 30 35 F F N F . В одному варіанті здійснення ситагліптин перебуває у формі дигідрофосфата, тобто ситагліптинфосфата. В іншому варіанті здійснення ситагліптинфосфат перебуває у кристалічній безводній формі або у формі моногідрату. Клас цього варіанта здійснення відноситься до моногідрату ситагліптинфосфата. Вільна основа ситагліптину і його фармацевтично прийнятні солі розкриті у патенті US № 6699871 і у прикладі 7 у WO 03/004498. Кристалічний моногідрат ситагліптинфосфата розкритий у WO 2005/003135 і у WO 2007/050485. Докладний опис, наприклад, способу одержання або готування препарату цієї сполуки або її солі наведений у ® цих документах. Таблетки ситагліптину є у продажу під торговельною назвою янувія . - Вилдагліптин (LAF-237), що описується структурною формулою B, наведеною нижче, являє собою (2S)-{[(3-гідроксіадамантан-1-іл)аміно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил, а також має назву (S)-1-[(3-гідроксі-1-адамантил)аміно]ацетил-2-ціанопіролідин, N N HN O OH 40 (B) . Вилдагліптин, зокрема, розкритий у патенті US № 6166063 і у прикладі 1 у WO 00/34241. Конкретні солі вилдагліптину розкриті у WO 2007/019255. Кристалічна форма вилдагліптину, а 2 UA 100384 C2 5 10 також препарат вилдагліптину у вигляді таблеток розкриті у WO 2006/078593. Вилдагліптин можна приготувати у вигляді препарату, як це описано у WO 00/34241 або у WO 2005/067976. Препарат вилдагліптину модифікованого вивільнення описаний у WO 2006/135723. Докладний опис, наприклад, способу одержання або готування препарату цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. Очікується надходження у продаж препарату вилдагліптину у ® вигляді таблеток під торговельною назвою галвус . - Саксагліптин (BMS-477118), що описується структурною формулою C, наведеною нижче, являє собою (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-аміно-2-(3-гідроксіадамантан-1-іл)ацетил}-2азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил, а також має назву (S)-3-гідроксіадамантилгліцин-L-цис4,5-метанопролінітрил, H H NH2 N O HO N (C) 15 20 . Саксагліптин, зокрема, розкритий у патенті US № 6395767 і у прикладі 60 у WO 01/68603. В одному варіанті здійснення саксагліптин перебуває у формі солі з HCl або монобензоату, розкритих у WO 2004/052850. В іншому варіанті здійснення саксагліптин перебуває у формі вільної основи. У ще одному варіанті здійснення саксагліптин перебуває у формі моногідрату вільної основи, розкритого у WO 2004/052850. Спосіб одержання саксагліптину також розкритий у WO 2005/106011 і WO 2005/115982. Саксагліптин можна приготувати у вигляді таблеток, як це описано у WO 2005/117841. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. - Денагліптин (GSK-823093), що описується структурною формулою D, наведеною нижче, являє собою (2S,4S)-1-[(2S)-2-аміно-3,3-біс(4-фторфеніл)пропіоніл]4-фторпіролідин-2карбонітрил, а також має назву (2S,4S)-4-фтор-1-[4-фтор-бета-(4-фторфеніл)-L-фенілаланіл]-2піролідинкарбонітрил F N O N F NH2 F (D) 25 30 . Денагліптин, зокрема, розкритий у патенті US № 7132443 і у WO 03/002531. В одному варіанті здійснення денагліптин перебуває у формі гідрохлориду, розкритого у прикладі 2 у WO 03/002531, або тозилату, розкритого у WO 2005/009956. Клас цього варіанта здійснення відноситься до денагліптинтозилату. Кристалічний безводний денагліптинтозилат розкритий у WO 2005/009956. Докладний опис способу одержання цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. - Алогліптин (SYR-322), що описується структурною формулою E, наведеною нижче, являє собою 2-({6-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2H-піримідин-1іл}метил)бензонітрил 3 UA 100384 C2 N O N N NH2 N O (E) 5 10 15 20 . Алогліптин, зокрема, розкритий в US 2005/261271, EP 1586571 і у WO 2005/095381. В одному варіанті здійснення алогліптин перебуває у формі бензоату, гідрохлориду або тозилату, розкритих у WO 2007/035629. Клас цього варіанта здійснення відноситься до алогліптинбензоату. Поліморфні форми алогліптинбензоату розкриті у WO 2007/035372. Спосіб одержання алогліптину розкритий у WO 2007/112368 і, зокрема, у WO 2007/035629. Алогліптин (а саме, його бензоат) можна приготувати у вигляді таблеток і вводити, як це описано у WO 2007/033266. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. - (2S)-1-{[2-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил або її фармацевтично прийнятна сіль, переважно - мезилат, або (2S)-1-{[1,1,-диметил-3-(4-піридин-3ілімідазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил або її фармацевтично прийнятна сіль. Ці сполуки й способи їхнього одержання розкриті у WO 03/037327. Мезилат першої сполуки, а також його кристалічні поліморфні форми розкриті у WO 2006/100181. Фумарат останньої сполуки, а також його кристалічні поліморфні форми розкриті у WO 2007/071576. Ці сполуки можна включити у фармацевтичну композицію, як це описано у WO 2007/017423. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цих сполук або їх солей наведений у цих документах. (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-Аміно-9,10-диметокси-1,3,4,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1a]ізохінолін-3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он або її фармацевтично прийнятна сіль. F NH2 N H O 25 30 O N O Ця сполука й способи її одержання розкриті у WO 2005/000848. Спосіб одержання цієї сполуки (точніше, її дигідрохлориду) також розкритий у WO 2008/031749, WO 2008/031750 і WO 2008/055814. Цю сполуку можна включити у фармацевтичну композицію, як це описано у WO 2007/017423. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. (3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-((2S,4S)-4-(4-(піримідин-2-іл)піперазин-1-іл) піролідин-2іл)метанон або її фармацевтично прийнятна сіль. Ця сполука й способи її одержання розкриті у WO 2005/116014 і US 7291618. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. - (1((3S,4S)-4-Аміно-1-(4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл) піролідин-3-іл)-5,5дифторпіперидин-2-он або її фармацевтично прийнятна сіль. 4 UA 100384 C2 H2N F F N F N N N F O 5 N N Ця сполука й способи її одержання розкриті у WO 2007/148185 і US 20070299076. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-Триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил або її фармацевтично прийнятна сіль. O H CN N N N N N 10 F Ця сполука й способи її одержання розкриті у WO 2006/040625 і WO 2008/001195. Точніше, заявлені солі включають метансульфонат і п-толуолсульфонат. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. - (R)-2-[6-(3-Амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2H-піримідин--1-ілметил]-4фторбензонітрил або її фармацевтично прийнятна сіль. F O N O 15 20 25 30 35 40 CN N N NH2 Ця сполука й способи її одержання й застосування розкриті у WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 і WO 2008/033851. Точніше, заявлені солі включають сукцинат, бензоат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, (R)манделат і гідрохлорид. Докладний опис, наприклад, способу одержання, готування препарату або застосування цієї сполуки або її солі наведений у цих документах. Для виключення яких-небудь сумнівів відзначимо, що розкриття кожного із зазначених вище документів, цитованих вище у зв'язку з конкретними інгібіторами DPP IV, у всій їхній повноті спеціально включені у даний винахід як посилання. Діабет типу 2 є захворюванням, що все частіше зустрічається, яке внаслідок дуже частих ускладнень приводить до значного зменшення середньої тривалості життя. Внаслідок викликаних діабетом ускладнень, що впливають на капіляри, у цей час у промисловорозвинених країнах діабет типу 2 є найчастішою причиною погіршення зору у дорослих, ниркової недостатності й ампутації. Крім того, наявність діабету типу 2 зв'язують із 2-5-кратним збільшенням небезпеки серцево-судинних захворювань. При тривалому протіканні захворювання для більшості пацієнтів, що страждають діабетом типу 2, пероральне лікування стає недостатнім і вони стають залежними від інсуліну і їм необхідно щодня робити ін'єкції й декілька разів на добу визначати концентрацію глюкози. Проведене у Великобританії проспективне дослідження діабету показало, що інтенсивне лікування метформіном, сульфонілсечовинами або інсуліном приводить лише до обмеженого поліпшення глікемічного контролю (розходження концентрації HbA1c ~0,9%). Крім того, навіть у пацієнтів, що піддаються інтенсивному лікуванню, глікемічний контроль значно погіршується у часі й це було приписано порушенню функцій -клітин. Істотно, що інтенсивне лікування не приводить до значного зменшення кількості ускладнень, що впливають на великі судини, тобто серцево-судинних порушень. Тому спостерігається недостача способів, лікарських засобів і фармацевтичних композицій, ефективних для глікемічного контролю, що змінюють протікання захворювання й знижують захворюваність і смертність від серцево-судинних захворювань і одночасно мають більшу безпеку. 5 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 Завдання даного винаходу Завданням даного винаходу є розробка фармацевтичної композиції й способу попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування метаболічного порушення, переважно - цукрового діабету типу 2. Іншим завданням даного винаходу є розробка фармацевтичної композиції й способу поліпшення глікемічного контролю у потребуючого у ньому пацієнта. Іншим завданням даного винаходу є розробка фармацевтичної композиції й способу попередження, уповільнення або затримки прогресування від порушеної переносимості глюкози (ППГ), порушеної концентрації глюкози у крові натще (ПГН), резистентності до інсуліну й/або від метаболічного синдрому до цукрового діабету типу 2. Ще одним завданням даного винаходу є розробка фармацевтичної композиції й способу попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування патологічного стану або порушення, обраного із групи, що включає ускладнення цукрового діабету. Іншим завданням даного винаходу є розробка фармацевтичної композиції й способу зниження маси тіла або попередження збільшення маси тіла у потребуючого у ньому пацієнта. Іншим завданням даного винаходу є розробка нової фармацевтичної композиції, що має високу ефективність при лікуванні метаболічних порушень, переважно - цукрового діабету, порушеної переносимості глюкози (ППГ), порушеної концентрації глюкози у крові натще (ПГН) і/або гіперглікемії, що має фармакологічні й/або фармакокінетичні й/або фізико-хімічні характеристики у діапазоні від гарних до дуже гарних. Інші завдання даного винаходу стануть зрозумілими фахівцеві у даній області техніки з опису, наведеного вище й нижче у даному винаході, а також із прикладів. Короткий виклад сутності винаходу У контексті даного винаходу зненацька було встановлено, що фармацевтичну композицію, що включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу формули (I), визначене нижче у даному винаході, можна з успіхом застосовувати у комбінації з інгібітором DPP IV, описаним нижче у даному винаході, для попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування метаболічного порушення, переважно - поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів. Це відкриває нові можливості для лікування або попередження цукрового діабету типу 2, надлишкової маси тіла, ожиріння, ускладнень цукрового діабету й супутніх патологічних станів. Тому першим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу формули (I) 2 R 1 3 R R O HO HO 35 I OH OH 1 2 у якій R означає Cl, метил або ціаногрупу; R означає H, метил, метоксигрупу або 3 гідроксигрупу й R означає етил, циклопропіл, етиніл, етоксигрупу, (R)- тетрагідрофуран-3ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу, або, у першому варіантіздійснення (варіанті здійснення A), у комбінації з інгібітором DPP IV формули (I) O R1 O 40 N N R2 N (I) N або формули (II) 6 UA 100384 C2 O R1 N N R2 N (II) N або формули (III) O R1 N N R2 (III) R2 (IV) N O CN або формули (IV) O R1 N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 CN у яких R1 означає ([1,5]нафтиридин-2-іл)метил, (хіназолін-2-іл)метил, (хіноксалін-6-іл)метил, (4-метилхіназолін-2-іл)метил, 2-ціанобензил, (3-ціанохінолін-2-іл)метил, (3-ціанопіридин-2іл)метил, (4-метилпіримідин-2-іл)метил або (4,6-диметилпіримідин-2-іл)метил і R2 означає 3-(R)амінопіперидин-1-іл, (2-аміно-2-метилпропіл)-метиламіногрупу або (2-(S)-амінопропіл)метиламіногрупу, або її фармацевтично прийнятною сіллю; або, у другому варіанті здійснення (варіанті здійснення B), у комбінації з інгібітором DPP IV, обраним із групи, що включає ситагліптин, вилдагліптин, саксагліптин, алогліптин, денагліптин, (2S)-1-{[2-(5-Метил-2-фенілоксазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1,-Диметил-3-(4-піридин-3-ілімідазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-Аміно-9,10-диметокси-1,3,4,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-a] ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, (3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-((2S,4S)-4-(4-(піримідин-2-іл)піперазин-1-іл)піролідин-2іл)метанон, (1((3S,4S)-4-аміно-1-(4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)піролідин-3-іл)-5,5дифторпіперидин-2-он, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-Триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]-ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил, і (R)-2-[6-(3-Амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2H-піримідин-1-ілметил]-4фторбензонітрил, або фармацевтично прийнятною сіллю. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування метаболічного порушення, обраного із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену переносимість глюкози (ППГ), порушену концентрацію глюкози у крові натще (ПГН), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння й метаболічний синдром, у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб поліпшення глікемічного контролю й/або зниження концентрації глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованного гемоглобіну HbA1c у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, також може мати корисну 7 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здатність змінювати плин захворювань або патологічних станів, пов'язаних з порушеною переносимістю глюкози (ППГ), порушеною концентрацією глюкози у крові натще (ПГН), резистентністю до інсуліну й/або метаболічним синдромом. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, уповільнення, затримки або обігу прогресування від порушеної переносимості глюкози (ППГ), порушеної концентрації глюкози у крові натще (ПГН), резистентності до інсуліну й/або від метаболічного синдрому до цукрового діабету типу 2 у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище і нижче у даному винаході. Оскільки шляхом застосування фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, забезпечується поліпшення глікемічного контролю у потребуючих у ньому пацієнтів, також можна лікувати патологічні стани й/або захворювання, пов'язані з підвищеним вмістом глюкози у крові або викликані ним. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування патологічного стану або порушення, обраного із групи, що включає ускладнення цукрового діабету, такі як катаракти й захворювання капілярів і великих судин, такі як нефропатія, ретинопатія, невропатія, ішемія тканин, артеріосклероз, інфаркт міокарда, удар і окклюзійне пораження периферичних артерій, у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Термін "ішемія тканин", зокрема, включає діабетичну макроангіопатію, діабетичну мікроангіопатію, погіршення загоєння ран і діабетичну виразку. При введенні фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, і внаслідок інгібуючої активності стосовно SGLT2 у глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу глюкоза, що міститься у надлишковій кількості у крові, не перетворюється у нерозчинні форми запасання, такі як жир, а виводиться із сечею пацієнта. У результаті не відбувається збільшення маси тіла або навіть відбувається зменшення маси тіла. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб зниження маси тіла або попередження збільшення маси тіла, або полегшення зниження маси тіла у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Фармакологічний вплив глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу у фармацевтичній композиції, запропонованій у даному винаході, не залежить від інсуліну. Тому можливе поліпшення глікемічного контролю без додаткового навантаження на бета-клітини панкреатичних острівців. Шляхом введення фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, можна сповільнити або попередити дегенерацію бета-клітин панкреатичних острівців і погіршення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців, таке як, наприклад, апоптоз або некроз бета-клітин панкреатичних острівців. Крім того, можна поліпшити або відновити функціонування бета-клітин панкреатичних острівців і збільшити кількість і розмір бета-клітин панкреатичних острівців. Можна показати, що диференціацію статусу й гіперплазію бета-клітин панкреатичних острівців, порушені гіперглікемією, можна нормалізувати шляхом лікування фармацевтичною композицією, запропонованою у даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, уповільнення, затримки або лікування дегенерації бета-клітин панкреатичних острівців і/або погіршення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців і/або поліпшення й/або відновлення функціонування бетаклітин панкреатичних острівців і/або відновлення функціонування секреції інсуліну підшлунковою залозою у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище і нижче у даному винаході. Шляхом введення комбінації або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, можна зменшити або придушити аномальне нагромадження жиру у печінці. Тому іншим об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, уповільнення, затримки або лікування захворювань або патологічних станів, які вважають залежними від аномального нагромадження жиру у печінці, у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Захворювання або патологічні стани, які вважають залежними від аномального нагромадження жиру у печінці, переважно обрані із групи, що включає генералізовану жирову інфільтрацію печінки, неалкогольну жирову інфільтрацію печінки (НАІП), неалкогольний стеатогепатит 8 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (НАСГ), викликану переїданням жирову інфільтрацію печінки, діабетову жирову інфільтрацію печінки, алкогольну жирову інфільтрацію печінки або токсичну жирову інфільтрацію печінки. Внаслідок цього іншим об'єктом даного винаходу є спосіб підтримки й/або поліпшення чутливості до інсуліну й/або лікування або попередження гіперінсулінемії й/або резистентності до інсуліну у потребуючого у ньому пацієнта, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу, визначеного вище й нижче у даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для - попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування метаболічного порушення, обраного із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену переносимість глюкози (ППГ), порушену концентрацію глюкози у крові натще (ПГН), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння й метаболічний синдром; або - поліпшення глікемічного контролю й/або зниження концентрації глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованного гемоглобіну HbA1c; або - попередження, уповільнення, затримки або обігу прогресування від порушеної переносимості глюкози (ППГ), порушеної концентрації глюкози у крові натще (ПГН), резистентності до інсуліну й/або від метаболічного синдрому до цукрового діабету типу 2; або - попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування патологічного стану або порушення, обраного із групи, що включає ускладнення цукрового діабету, такі як катаракти, і захворювання капілярів і великих судин, такі як нефропатія, ретинопатія, невропатія, ішемія тканин, артеріосклероз, інфаркт міокарда, удар і окклюзійне пораження периферичних артерій; або - зниження маси тіла або попередження збільшення маси тіла, або полегшення зниження маси тіла; або - попередження, уповільнення, затримки або лікування дегенерації бета-клітин панкреатичних острівців і/або погіршення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців і/або поліпшення й/або відновлення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців і/або відновлення функціонування секреції інсуліну підшлунковою залозою; або - попередження, уповільнення, затримки або лікування захворювань або патологічних станів, які вважають залежними від аномального нагромадження жиру у печінці; або - підтримки й/або поліпшення чутливості до інсуліну й/або лікування або попередження гіперінсулінемії й/або резистентності до інсуліну; у потребуючого у ньому пацієнта, яке відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування інгібітору DPP IV, визначеного вище й нижче у даному винаході для готування лікарського засобу, призначеного для - попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування метаболічного порушення, обраного із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену переносимість глюкози (ППГ), порушену концентрацію глюкози у крові натще (ПГН), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння й метаболічний синдром; або - поліпшення глікемічного контролю й/або зниження концентрації глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованного гемоглобіну HbA1c; або - попередження, уповільнення, затримки або обігу прогресування від порушеної переносимості глюкози (ППГ), порушеної концентрації глюкози у крові натще (ПГН), резистентності до інсуліну й/або від метаболічного синдрому до цукрового діабету типу 2; або - попередження, уповільнення прогресування, затримки або лікування патологічного стану або порушення, обраного із групи, що включає ускладнення цукрового діабету, такі як катаракти, і захворювання капілярів і великих судин, такі як нефропатія, ретинопатія, невропатія, ішемія тканин, артеріосклероз, інфаркт міокарда, удар і окклюзійне пораження периферичних артерій; або - зниження маси тіла або попередження збільшення маси тіла, або полегшення зниження маси тіла; або - попередження, уповільнення, затримки або лікування дегенерації бета-клітин панкреатичних острівців і/або погіршення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців і/або поліпшення й/або відновлення функціонування бета-клітин панкреатичних острівців і/або 9 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відновлення функціонування секреції інсуліну підшлунковою залозою; або - попередження, уповільнення, затримки або лікування захворювань або патологічних станів, які вважають залежними від аномального нагромадження жиру у печінці; або - підтримки й/або поліпшення чутливості до інсуліну й/або лікування або попередження гіперінсулінемії й/або резистентності до інсуліну; у потребуючого у ньому пацієнта, яке відрізняється тим, що інгібітор DPP IV вводять у комбінації або по черзі з глюкопіранозилзаміщеним похідним бензолу, визначеним вище й нижче у даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для терапевтичного й попереджувального способу, описаного вище й нижче у даному винаході. Визначення Термін "активний інгредієнт" фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, означає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу й/або інгібітор DPP IV, запропонований у даному винаході. Термін "індекс маси тіла" або "ІМТ" людини визначається, як маса, виражена у кілограмах, 2 ділена на квадрат росту, вираженого у метрах, так що ІМТ має розмірність кг/м . Термін "надлишкова маса тіла" визначається, як стан, у якому індивідуум має ІМТ, більше, 2 2 ніж 25 кг/м , і менше, чим 30 кг/м . Терміни "надлишкова маса тіла" і "передожиріння" є взаємозамінними. 2 Термін "ожиріння" визначається, як стан, у якому індивідуум має ІМТ, більший, ніж 30 кг/м . Відповідно до норм ВОЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) визначення терміна ожиріння можна підрозділити у такий спосіб: термін "ожиріння I ступеня" визначається, як стан, у якому 2 2 ІМТ більше або дорівнює 30 кг/м , але менше 35 кг/м ; термін "ожиріння II ступеня" 2 2 визначається, як стан, у якому ІМТ більше або дорівнює 35 кг/м , але менше 40 кг/м ; термін 2 "ожиріння III ступеня" визначається, як стан, у якому ІМТ більше або дорівнює 40 кг/м . Термін "вісцеральне ожиріння" визначається, як стан, у якому відношення обсягу талії до обсягу стегон більше або дорівнює 1,0 у чоловіків і 0,8 у жінок. Воно вказує на небезпеку резистентності до інсуліну й розвитку переддіабету. Термін "абдомінальне ожиріння" звичайно визначається, як стан, у якому обсяг талії становить > 40 дюймів або 102 см у чоловіків, і > 35 дюймів або 94 см у жінок. Для японців абдомінальне ожиріння можна визначити, як стан, при якому обсяг талії становить ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок (див. наприклад, матеріали Дослідницького комітету з діагностики метаболічного синдрому в Японії). Термін "еуглікемія" визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози у крові натще, що перебуває у нормальному діапазоні, більше 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) і менше 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термін "натще" має звичайне значення, прийняте у медицині. Термін "гіперглікемія" визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози у крові натще, що перевищує значення нормального діапазону, тобто більше 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термін "натще" має звичайне значення, прийняте у медицині. Термін "гіпоглікемія" визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози у крові натще, що менша значень нормального діапазону, тобто від 60 до 115 мг/дл (від 3,3 до 6,3 ммоль/л). Термін "гіперглікемія після прийому їжі" визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози у крові або концентрацією глюкози у сироватці через 2 год прийому їжі, рівною більше 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Термін "порушена концентрація глюкози у крові натще", або "ПГН", визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози у крові натще або концентрацією глюкози у сироватці натще, що перебуває у діапазоні від 100 до 125 мг/дл (тобто від 5,6 до 6,9 ммоль/л), переважно - більше 110 мг/дл і менше 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Суб'єкт, що має "нормальну концентрацію глюкози натще", має концентрацію глюкози натще, меншу, чим 100 мг/дл, тобто меншу, чим 5,6 ммоль/л. Термін "порушена переносимість глюкози", або "ППГ", визначається, як стан, у якому суб'єкт через 2 год після прийому їжі має концентрацію глюкози у крові або має концентрацію глюкози у сироватці, рівну більше 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) і менше 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальну переносимість глюкози, тобто концентрацію глюкози у крові або концентрацію глюкози у сироватці через 2 год прийому їжі можна визначити шляхом вимірювання концентрації цукру у крові, вираженого у міліграмах глюкози а децилітрі плазми через 2 год після введення 75 г глюкози натще. Суб'єкт, що має "нормальну переносимість глюкози", через 2 год після прийому їжі має концентрацію глюкози у крові або має концентрацію глюкози у сироватці, меншу, чим 10 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 140 мг/дл (7,78 ммоль/л). Термін "гіперінсулінемія" визначається, як стан, у якому в суб'єкта, що страждає резистентністю до інсуліну, з еуглікемією або без неї, концентрація інсуліну у сироватці або плазмі натще або після прийому їжі підвищена у порівнянні з нормальною для худих індивідуумів, що не страждають резистентністю до інсуліну й мають відношенням обсягу талії до обсягу стегон < 1,0 (у чоловіків) або 4,0 або показник HOMA-IR, що перевищує верхню границю нормального діапазону, встановлену у лабораторії, що проводить аналізи концентрації глюкози й інсуліну. Термін "діабет типу 2" визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози у крові або концентрацію глюкози у сироватці натще, рівну більше 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Визначення концентрацією глюкози у крові є стандартною методикою звичайного медичного дослідження. При дослідженні переносимості глюкози концентрація цукру у крові діабетиків перевищує 200 мг глюкози у 1 дл плазми через 2 год після прийому 75 г глюкози на порожній шлунок. При дослідженні переносимості глюкози 75 г глюкози вводять пацієнтові перорально після голодування протягом 10-12 год і концентрацію цукру у крові визначають безпосередньо перед прийомом глюкози й через 1 і 2 год після її прийому. У здорових суб'єктів концентрація цукру у крові перед прийомом глюкози повинна становити від 60 до 110 мг у 1 дл плазми, менше 200 мг у 1 дл через 1 год після прийому глюкози й менше 140 мг у 1 дл через 2 год. Якщо через 2 год це значення становить від 140 до 200 мг, то це вважається свідченням порушеної переносимості глюкози. Термін "пізня стадія цукрового діабету типу 2" відноситься до пацієнтів, яким недостатньо приймати вторинний лікарський засіб, для яких існують показання до інсулінової терапії й у яких спостерігається прогресування ускладнень, пов'язаних з капілярами й великими судинами, наприклад, діабетова нефропатія, ішемічна хвороба серця (ІХС). Термін "HbA1c" означає продукт неферментативного глікозилування ланцюга гемоглобіну B. Визначення його концентрації добре відомо фахівцеві у даній області техніки. При моніторингу лікування цукрового діабету значення концентрації HbA1c є досить важливим. Оскільки його продукування в основному залежить від концентрації цукру у крові й часі життя еритроцитів, концентрація HbA1c у змісті "пам'яті концентрації цукру у крові" характеризує середні концентрації цукру у крові за попередні 4-6 тижнів. Діабетики, у яких концентрації HbA1c постійно регулюються шляхом інтенсивного лікування діабету (тобто становить < 6,5 % від повної концентрації гемоглобіну у пробі), значно краще захищені від діабетової мікроангіопатії. Наприклад, сам по собі метформін забезпечує середнє зниження концентрації HbA1c у діабетиків на величину порядку 1,0-1,5 %. Це зниження концентрації HbA1C не є достатнім для того, щоб у всіх діабетиків концентрація HbA1c досягла необхідного значення у діапазоні < 6,5 % і переважно 40 дюймів або 102 см у чоловіків і > 35 дюймів або 94 см у жінок; або для японців, яке визначається, як обсяг талії, що становить ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок; 2. Концентрація тригліцеридів: ≥ 150 мг/дл; 3. Концентрація ЛВЩ-холестерину (ЛВЩ - ліпопротеїни високої щільності) < 40 мг/дл у чоловіків; 4. Артеріальний тиск ≥ 130/85 мм рт. ст. (САТ ≥ 130 або ДАТ ≥ 85); 5. Концентрація глюкози у крові натще ≥ 110 мг/дл. Визначення NCEP пройшло валідацію (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:10707). Концентрації тригліцеридів і ЛВЩ-холестерину у крові також можна визначити за стандартними методиками медичного аналізу й вони описані, наприклад, у публікації Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Відповідно до загальноприйнятого визначення гіпертензія діагностується, якщо систолічний 12 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 артеріальний тиск (САТ) перевищує 140 мм рт. ст. і діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) перевищує 90 мм рт. ст. Якщо пацієнт страждає від прояву діабету, то у цей час рекомендують систолічний артеріальний тиск знижувати до значення, що становить менше 130 мм рт. ст., і діастолічний артеріальний тиск знижувати до значення, що становить менше 80 мм рт. ст. Терміни "лікування" і "лікувати" включають терапевтичне лікування пацієнтів, у яких уже розвився зазначений патологічний стан, переважно - у явній формі. Терапевтичне лікування може бути симптоматичним лікуванням, призначеним для полегшення симптомів при конкретному показанні, або обумовленим причиною лікуванням, призначеним для обігу або часткового обігу умов при конкретному показанні або для зупинки або вповільнення прогресування захворювання. Таким чином, композиції й способи, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати, наприклад, для терапевтичного лікування протягом деякого періоду часу, а також для тривалого лікування. Терміни "профілактичне лікування", "попереджувальне лікування" і "попередження" є взаємозамінними й включають лікування пацієнтів, для яких існує ризик розвитку патологічного стану, зазначеного вище у даному винаході, і тим самим зменшення зазначеного ризику. Докладний опис винаходу Об'єкти даного винаходу, особливо фармацевтичні композиції, способи й застосування, відносяться глюкопіранозилзаміщеним похідним бензолу формули (I), визначеним вище й нижче у даному винаході. 1 Переважно, якщо R означає хлор або ціаногрупу; більше переважно - хлор. 2 Переважно, якщо R означає H. 3 Переважно, якщо R означає етил, циклопропіл, етиніл, (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу 2 або (S)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу. Ще більше переважно, якщо R означає H. 3 Переважно, якщо R означає циклопропіл, етиніл, (R)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу або (S)-тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу. Кращі глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу вибрані з групи сполук (1)-(10): ( 6-(4-Етилбензил)-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-метоксибензонітрил 1) ( 2-(4-Етилбензил)-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-5-метоксибензонітрил 2) ( 1-Ціано-2-(4-етилбензил)-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)- 5-метилбензол 3) ( 2-(4-Етилбензил)-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-5-гідроксибензонітрил 4) ( 2-(4-Етилбензил)-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-бензонітрил 5) ( 2-(4-Циклопропілбензил)-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-бензонітрил 6) ( 1-Хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4-етинілбензил)-бензол 7) ( 1-Хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол 8) ( 1-Хлор-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол 9) ( 1-Метил-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-бензол 10) ( 1-Метил-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-4-(β-D-глюкопіраноз-1-ил)-бензол 11) Ще більш краще глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу вибране з числа сполук (6), (7), (8), (9) і (11). У контексті даного винаходу варто розуміти, що визначення перерахованих вище глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу також включають їхні гідрати, сольвати й поліморфні форми. Для кращої сполуки (7) сприятлива кристалічна форма описана у заявці на міжнародний патент WO 2007/028814, що у всій своїй повноті включена у даний винахід як посилання. Для кращої сполуки (8) сприятлива кристалічна форма описана у заявці на міжнародний патент WO 2006/117360, що у всій своїй повноті включена у даний винахід як посилання. Для кращої сполуки (9) сприятлива кристалічна форма описана у заявці на міжнародний патент WO 2006/117359, що у всій своїй повноті включена у даний винахід як посилання. Для кращої сполуки (11) сприятлива кристалічна форма описана у заявці на міжнародний патент WO 2008/049923, що у всій своїй повноті включена у даний винахід як 13 UA 100384 C2 5 10 посилання. Ці кристалічні форми мають гарні характеристики розчинності, що забезпечує гарну біологічну доступність інгібітору SGLT2. Крім того, кристалічні форми є фізико-хімічно стабільними й тому забезпечують гарну стабільність при зберіганні. Об'єкти даного винаходу, особливо фармацевтичні композиції, способи й застосування, відносяться до інгібітору DPP IV, визначеному вище й нижче у даному винаході, або до його проліків, або його фармацевтично прийнятним солям. У першому варіанті здійснення (варіанті здійснення A) кращими інгібіторами DPP IV є будьяка зазначена нижче сполука або всі зазначені нижче сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі: (A): 1-[(4-Метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2(142)): O N N N N N N O N NH2 (B): 1-[([1,5]Нафтиридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2(252)): O N N 15 N N N N O N NH2 (C): 1-[(Хіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)-ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2(80)): O N N N N N N O N NH2 20 (D): 2-((R)-3-Амінопіперидин-1-іл)-3-(бут-2-иніл)-5-(4-метилхіназолін-2-ілметил)-3.5дигідроімідазо[4,5-d]піридазин-4-он (див. WO 2004/050658, приклад 136): O N N N N N N N NH2 (E): 1-[(4-Метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-[(2-аміно-2-метилпропіл)метиламіно]-ксантин (див. WO 2006/029769, приклад 2(1)): 14 UA 100384 C2 O N N N N N N O NH2 N (F): 1-[(3-Ціанохінолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1(30)): N O N N N N N N O NH2 5 (G): 1-(2-Ціанобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)-ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1(39)): N O N N N N N O NH2 (H): 1-[(4-Метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-[(S)-(2-амінопропіл)метиламіно]-ксантин (див. WO 2006/029769, приклад 2(4)): O N N 10 N N O N N N NH2 (I): 1-[(3-Ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1(52)): N O N N N O N N N NH2 15 (J): 1-[(4-Метилпіримідин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1(81)): 15 UA 100384 C2 O N N N N N N N O NH2 (K): 1-[(4,6-Диметилпіримідин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)-ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1(82)): O N N N N N N N O NH2 5 (L): 1-[(Хіноксалін-6-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)-ксантин (див. WO 2005/085246, приклад 1(83)): O N N N N O N N N NH2 10 15 20 Ці інгібітори DPP IV відрізняються від структурно порівнянних інгібіторів DPP IV, оскільки у них можуть сполучатися виняткова активність і ефект тривалого впливу при сприятливих фармакологічних характеристиках, селективності стосовно рецептора й сприятливого профілю побічних ефектів або прояв несподіваних терапевтичних переваг або поліпшень при комбінуванні з іншими фармацевтично активними речовинами. Їхнє одержання розкрите у зазначених публікаціях. У другому варіанті здійснення (варіанті здійснення B) кращі інгібітори DPP IV вибрані з групи, що включає ситагліптин, вилдагліптин, саксагліптин і алогліптин. У контексті даного винаходу варто розуміти, що визначення перерахованих вище інгібіторів DPP IV також включають їх фармацевтично прийнятні солі, а також гідрати, сольвати й поліморфні форми. У випадку їхніх солей, гідратів і поліморфних форм особливо відзначаються ті, які зазначені вище й нижче у даному винаході. Фармацевтичні композиції, способи й застосування, запропоновані у даному винаході, найбільше переважно відносяться до комбінацій, які вибрані з таблиці 1. Таблиця 1 № 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. № сполуки-інгібітору SGLT2 (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) 16 Інгібітор DPP IV (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) UA 100384 C2 Таблиця 1 № 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. № сполуки-інгібітору SGLT2 (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (3) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (4) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (5) (6) (6) (6) (6) (6) (6) 17 Інгібітор DPP IV (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) UA 100384 C2 Таблиця 1 № 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. № сполуки-інгібітору SGLT2 (6) (6) (6) (6) (6) (6) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (8) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (9) (10) (10) (10) (10) (10) (10) (10) (10) (10) (10) (10) (10) 18 Інгібітор DPP IV (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) UA 100384 C2 Таблиця 1 № 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 171. 172. 173. 174. № сполуки-інгібітору SGLT2 (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (1) (1) (1) (1) (2) (2) (2) (3) (3) (3) (3) (3) (4) (4) (4) (4) (5) (5) (5) (5) (6) (6) (6) (6) (7) (7) (7) (7) (8) (8) (8) (8) (9) (9) (9) (9) (10) (10) (10) (10) (11) (11) 19 Інгібітор DPP IV (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин саксагліптин алогліптин ситагліптин вилдагліптин UA 100384 C2 Таблиця 1 № 175. 176. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 № сполуки-інгібітору SGLT2 (11) (11) Інгібітор DPP IV саксагліптин алогліптин З комбінацій № 1-176, запропонованих у даному винаході, перерахованих у таблиці 1, слід особливо зазначити комбінації № 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121 і 133-176, переважно 61, 73, 85, 97, 121, 153-168 і 173-176, ще більш переважно - 97, 165, 166, 167 і 168. Комбінація глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході, значно поліпшує глікемічний контроль, зокрема, у пацієнтів, описаних нижче у даному винаході, у порівнянні з монотерапією з використанням глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу або інгібітору DPP IV. Поліпшений глікемічний контроль визначається, як посилене зменшення концентрації глюкози у крові й посилене зменшення концентрації HbA1c. При використанні монотерапії для пацієнтів, зокрема, для пацієнтів, описаних нижче у даному винаході, глікемічний контроль звичайно неможливо додатково значно поліпшити шляхом введення лікарського засобу у кількості, що перевищує деяку найбільшу дозу. Крім того, тривале лікування з використанням найбільшої дози може бути небажаним внаслідок можливих побічних ефектів. Тому при використанні монотерапії зі застосуванням глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу або інгібітору DPP IV неможливо забезпечити повний глікемічний контроль для всіх пацієнтів. У таких пацієнтів прогресування цукрового діабету може тривати й можуть відбуватися ускладнення, пов'язані з цукровим діабетом, такі як ускладнення з боку великих судин. Фармацевтична композиція, а також способи, запропоновані у даному винаході, у порівнянні з відповідною монотерапією дозволяють зменшити вміст HbA1c до необхідного цільового діапазону, наприклад, < 7 % і переважно < 6,5 %, для більш значної кількості пацієнтів. Крім того, комбінація глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході, дозволяє знизити дозу глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу або інгібітору DPP IV або обох активних інгредієнтів. Зниження дози сприятливо для пацієнтів, у яких у противному випадку могли проявлятися побічні ефекти при монотерапії з використанням більшої дози глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу або інгібітору DPP IV. Тому фармацевтична композиція, а також способи, запропоновані у даному винаході, приводять до меншої кількості побічних ефектів і тим самим приводять до кращої переносимості лікування й поліпшують дотримання пацієнтами режиму лікування. Монотерапія з використанням інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході, не є незалежною від здатності виробляти інсулін або чутливості пацієнта до інсуліну. З іншого боку, лікування шляхом введення глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу, запропонованого у даному винаході, не залежить від здатності виробляти інсулін або чутливості пацієнта до інсуліну. Тому для будь-якого пацієнта незалежно від переважного вмісту інсуліну або резистентності до інсуліну, і/або гіперінсулінемії може бути корисним лікування з використанням комбінації глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході. Незалежно від переважного вмісту інсуліну або резистентності до інсуліну, або гіперінсулінемії, цих пацієнтів все-таки можна лікувати інгібітором DPP IV внаслідок комбінованого або почергового введення глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу. Інгібітор DPP IV, запропонований у даному винаході, може - шляхом збільшення концентрації активного GLP-1 - зменшувати вироблення глюкагону у пацієнта. Внаслідок цього обмежується вироблення глюкози печінкою. Крім того, збільшений вміст активного GLP-1, виробленого інгібітором DPP IV вплине на регенерацію й неогенез бета-клітин панкреатичних острівців. Всі ці особливості інгібіторів DPP IV роблять комбінацію із глюкопіранозилзаміщеним похідним бензолу досить підходящою й терапевтично застосовною. Хоча даний винахід відноситься до пацієнтів, яким необхідне лікування або попередження, він переважно відноситься до лікування й попередження для людей, але фармацевтичну композицію також можна відповідним чином використовувати у ветеринарії для лікування ссавців. Як описано вище у даному винаході, при введенні фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, і, зокрема, внаслідок високої інгібуючої активності стосовно SGLT2 у глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу, що міститься у ній, надлишкова глюкоза, що міститься у крові, виводиться з сечею пацієнта, так що не відбувається збільшення маси тіла або навіть відбувається зменшення маси тіла. Тому лікування або профілактика, запропонована у даному винаході, є особливо підходящою для таких пацієнтів, що потребують 20 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такого лікування або профілактики, у яких діагностовано один або більшу кількість патологічних станів, обраних із групи, що включає надлишкову масу тіла, ожиріння I ступеня, ожиріння II ступеня, ожиріння III ступеня, вісцеральне ожиріння й абдомінальне ожиріння, або для таких індивідуумів, яким протипоказане збільшення маси. Фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, і, зокрема, що міститься у ній глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, є досить ефективним для глікемічного контролю, особливо зниження концентрації глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованного гемоглобіну (HbA1c). Шляхом введення фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, можна забезпечити зниження концентрації HbA1c, переважно рівне або більше, ніж 0,5 %, ще більш переважно - рівне або більше, ніж 1,0 %, і особливо переважно, якщо це зниження перебуває у діапазоні від 1,0 до 1,5 %. Крім того, спосіб і/або застосування, запропоноване у даному винаході, є особливо підходящим для таких пацієнтів, у яких проявляється один, два або більша кількість наступних патологічних станів: (a) концентрація глюкози у крові або концентрація глюкози у сироватці натще дорівнює більше 110 мг/дл, особливо - більше 125 мг/дл; (b) концентрація глюкози у плазмі після прийому їжі більше або дорівнює 140 мг/дл; (c) концентрація HbA1c більше або рівне 6,5 %, особливо - більше або рівне 8,0 %. Даний винахід також відноситься до застосування фармацевтичної композиції для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, що страждають діабетом типу 2, або в яких спостерігаються перші ознаки переддіабету. Таким чином, даний винахід також включає попередження діабету. Тому, якщо фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, застосовують для поліпшення глікемічного контролю відразу ж після того, як виявляється одна зі зазначених вище ознак переддіабету, можна затримати і попередити початок прояву цукрового діабету типу 2. Крім того, фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, є особливо підходящою для лікування пацієнтів, що страждають інсуліновою залежністю, тобто пацієнтів яких лікують або іншим способом пропонують лікувати або яким потрібне лікування інсуліном або похідним інсуліну, або замінником інсуліну, або препаратом, що містить інсулін, його похідне або замінник. До цих пацієнтів відносяться пацієнти, що страждають діабетом типу 2, і пацієнти, що страждають діабетом типу 1. Можна показати, що шляхом застосування фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, можна забезпечити поліпшення глікемічного контролю навіть для таких пацієнтів, у яких спостерігається недостатній глікемічний контроль, особливо незважаючи на лікування антидіабетичним лікарським засобом, наприклад, незважаючи на використання максимальної допустимої дози при пероральній монотерапії метформіном або інгібітором SGLT2, переважно - інгібітором SGLT2, запропонованим у даному винаході, або інгібітором DPP IV, переважно - інгібітором DPP IV, запропонованим у даному винаході. Максимальна допустима доза метформіну становить, наприклад, 850 мг три рази на добу або еквівалентна їй. Максимальна допустима доза інгібітору SGLT2, запропонованого у даному винаході, зокрема, сполук (6), (7), (8), (9) або (11), дорівнює наприклад, 100 мг, переважно - 50 мг або навіть 30 мг один раз на добу або еквівалентна їй. Максимальна допустима доза інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході, зокрема, сполука (A) (1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)-ксантин), дорівнює наприклад, 10 мг один раз на добу або еквівалентна їй. Максимальна допустима доза інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході, наприклад, ситагліптину, дорівнює 100 мг один раз на добу або еквівалентна їй. У контексті даного винаходу термін "недостатній глікемічний контроль" означає стан, при якому у пацієнтів спостерігається концентрація HbA1c, що перевищує 6,5 %, особливо - перевищує 8 %. Тому у кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу поліпшення глікемічного контролю й/або зниження концентрації глюкози у плазмі натще, глюкози у плазмі після прийому їжі й/або глікозилованного гемоглобіну HbA1c у потребуючого у ньому пацієнта, в якого діагностована порушена переносимість глюкози (ППГ), порушена концентрація глюкози у крові натще (ПГН), резистентність до інсуліну, метаболічний синдром і/або цукровий діабет типу 2 або типу 1, який відрізняється тим, що глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, визначене вище й нижче у даному винаході, вводять у комбінації або по черзі з інгібітором DPP IV, визначеним вище й нижче у даному винаході. Встановлено, що зниження концентрації глюкози у крові при введенні глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу, запропонованого у даному винаході, не залежить від інсуліну. Тому фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, є 21 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 особливо підходящою для лікування пацієнтів, у яких діагностовано один або більша кількість наступних патологічних станів - резистентність до інсуліну, - гіперінсулінемія, - переддіабет, - цукровий діабет типу 2, особливо у випадку пізньої стадії цукрового діабету типу 2, - цукровий діабет типу 1. Крім того, фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, є особливо підходящою для лікування пацієнтів, у яких діагностовано один або більша кількість наступних патологічних станів (a) ожиріння (включаючи ожиріння I, II і/або III ступеня), вісцеральне ожиріння й/або абдомінальне ожиріння, (b) концентрація тригліцеридів у крові ≥ 150 мг/дл, (c) концентрація ЛВЩ-холестерину у крові < 40 мг/дл у жінок і < 50 мг/дл у чоловіків, (d) систолічний артеріальний тиск ≥ 130 мм рт. ст. і діастолічний артеріальний тиск ≥ 85 мм рт. ст., (e) концентрація глюкози у крові натще ≥ 110 мг/дл. Передбачається, що пацієнти, у яких діагностована порушена переносимість глюкози (ПГН), резистентність до інсуліну й/або метаболічний синдром, характеризуються підвищеним ризиком розвитку серцево-судинного захворювання, такого як, наприклад, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, серцева недостатність, приступи тромбоемболії. Глікемічний контроль, запропонований у даному винаході, може привести до зменшення ризику серцево-судинних захворювань. Фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, зокрема, внаслідок наявності у ній глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу, має гарні характеристики безпеки. Тому лікування або профілактику, запропоновану у даному винаході, можна ефективно використовувати для таких пацієнтів, яким протипоказана монотерапія іншими антидіабетичними лікарськими засобами, такими як, наприклад, метформін, і/або в яких спостерігається непереносимість до таких лікарських засобів у терапевтичних дозах. Зокрема, лікування або профілактику, запропоновану у даному винаході, можна ефективно використовувати для таких пацієнтів, для яких виявляється або існує підвищений ризик одного або більшої кількості наступних порушень: ниркової недостатності або захворювань нирок, захворювань серця, серцевої недостатності, захворювань печінки, захворювань легенів, катаболічних станів і/або небезпека лактоцидозу, або для лікування жінок під час вагітності або грудної годівлі. Крім того, можна показати, що введення фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, не приводить до ризику або приводить до низького ризику гіпоглікемії. Тому лікування або профілактику, запропоновану у даному винаході, також можна ефективно використовувати для таких пацієнтів, для яких виявляється або існує підвищений ризик гіпоглікемії. Фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, є особливо підходящою для тривалого лікування або профілактики захворювань і/або патологічних станів, описаних вище й нижче у даному винаході, особливо для тривалого глікемічного контролю пацієнтів, що страждають цукровим діабетом типу 2. Термін "тривале" при використанні вище й нижче у даному винаході означає лікування або введення пацієнтові протягом періоду часу, що перевищує 12 тижнів, переважно - перевищує 25 тижнів, ще більш переважно - перевищує 1 рік. Тому особливо кращий варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу терапії, переважно - пероральної терапії, призначеному для поліпшення, переважно - тривалого поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, що страждають цукровим діабетом типу 2, особливо у пацієнтів на пізній стадії цукрового діабету типу 2, особливо у пацієнтів, в яких додатково діагностована надлишкова маса тіла, ожиріння (включаючи ожиріння I ступеня, II ступеня й/або III ступеня), вісцеральне ожиріння й/або абдомінальне ожиріння. Зазначені вище ефекти спостерігаються й коли глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу й інгібітор DPP IV вводять у комбінації, наприклад, одночасно, і коли їх вводять по черзі, наприклад, послідовно в окремих препаратах. Варто розуміти, що кількість фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, яка вводиться пацієнтові й необхідна для лікування або профілактики, запропонованої у даному винаході, буде мінятися залежно від шляху введення, типу й важкості патологічного стану, для якого необхідне лікування або профілактика, віку, маси тіла й стану пацієнта, лікарських засобів, 22 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що приймаються одночасно, і в остаточному підсумку від рішення лікаря. Однак звичайно глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, запропоноване у даному винаході, й інгібітор DPP IV включають у фармацевтичну композицію або дозовану форму у кількості, достатній для того, щоб при їхньому введенні у комбінації або по черзі поліпшувався глікемічний контроль у пацієнта, що піддається лікуванню. Нижче зазначені кращі діапазони кількості глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV, що використовуються у фармацевтичній композиції й способах і застосуваннях, запропонованих у даному винаході. Ці діапазони відносяться до кількостей, що вводиться один раз на добу дорослому пацієнтові, і їх можна відповідно змінити у випадку введення 2, 3, 4 або більшої кількості разів на добу й у випадку використання інших шляхів введення й відповідно до віку пацієнта. У контексті даного винаходу, фармацевтичну композицію переважно вводити перорально. Інші форми введення можливі й описані нижче у даному винаході. Дозовану форму, що містить глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, переважно вводити перорально. Шлях введення інгібітору DPP IV є пероральним і звичайно добре відомий. Звичайна кількість глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу у фармацевтичній композиції й способах, запропонованих у даному винаході, переважно - у діапазоні від 1/5 до 1/1 від кількості, рекомендується звичайно для монотерапії з використанням зазначеного глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу. При комбінованій терапії, запропонованій у даному винаході, переважно використовувати менші дози конкретного глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу або конкретного інгібітору DPP IV, що застосовується при монотерапії або застосовується при звичайній терапії й тим самим уникати можливої токсичності й несприятливих побічних ефектів, що проявляються при використанні цих засобів у вигляді монотерапії. Кількість глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу переважно перебуває у діапазоні від 0,5 до 200 мг, ще більш переважно - від 1 до 100 мг, найбільш переважно - від 5 до 50 мг на добу для людини, наприклад, що має масу тіла, рівну приблизно 70 кг. Кращим є пероральне введення. Тому, фармацевтична композиція може містити зазначені вище у даному винаході кількості при введенні один раз на добу й від 0,25 до 100 мг, ще більш переважно - від 0,5 до 50 мг, найбільш переважно - від 2,5 до 25 мг при введенні два рази на добу. Конкретні дози (наприклад, в одній таблетці або капсулі) становлять, наприклад, 5, 10, 15, 20, 25 або 50 мг сполуки (6), (7), (8), (9) або (11), переважно - сполуки (9). Звичайна кількість інгібітору DPP IV у фармацевтичній композиції й способах, запропонованих у даному винаході, переважно перебуває у діапазоні від 1/5 до 1/1 від кількості, яка звичайно рекомендується для монотерапії з використанням зазначеного інгібітору DPP IV. У першому варіанті здійснення (варіанті здійснення A) звичайно необхідна доза інгібіторів DPP IV, зазначених у даному винаході у варіанті здійснення A, при внутрішньовенному введенні становить від 0,1 до 10 мг, переважно - від 0,25 до 5 мг, і при пероральному введенні - від 0,5 до 100 мг, переважно - від 2,5 до 50 мг, або від 0,5 до 10 мг, більше переважно - від 2,5 до 10 мг або від 1 до 5 мг, у кожному випадку від 1 до 4 разів на добу. Таким чином, необхідна доза сполуки (A) (1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)-ксантин) при пероральному введенні становить від 0,5 до 10 мг для одного пацієнта на добу, переважно - від 2,5 до 10 мг для одного пацієнта на добу (більше переважно - від 5 до 10 мг для одного пацієнта на добу) або від 1 до 5 мг для одного пацієнта на добу. Дозована форма, приготовлена з фармацевтичної композиції, що містить інгібітор DPP IV, зазначений у даному винаході у варіанті здійснення A, містить активний інгредієнт у діапазоні доз, що становить 0,1-100 мг, переважно - від 0,5 до 10 мг. Таким чином, конкретні дози сполуки (A) (1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин) рівні 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг і 10 мг, його більше кращі дози рівні 1 мг, 2,5 мг і 5 мг. У другому варіанті здійснення (варіанті здійснення B) дози інгібіторів DPP IV, зазначених у даному винаході у варіанті здійснення B, при введенні ссавцям, наприклад, людям, наприклад, що мають масу тіла, рівну приблизно 70 кг, звичайно можуть становити від приблизно 0,5 до приблизно 350 мг, наприклад, від приблизно 10 до приблизно 250 мг, переважно - 20-200 мг, більше переважно - 20-100 мг активного інгредієнта на одного пацієнта на добу, або від приблизно 0,5 до приблизно 20 мг, переважно - 2,5-10 мг на одного пацієнта на добу, переважно розділені на 1-4 разові дози, які, наприклад, можуть бути однаковими. Разова доза становить, наприклад, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 і 200 мг активного інгредієнта - інгібітору DPP IV. Доза інгібітору DPP IV ситагліптину звичайно становить від 25 до 200 мг активного інгредієнта. Рекомендована доза ситагліптину становить 100 мг у перерахуванні на активний 23 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгредієнт (безводна вільна основа) один раз на добу. Разові дози безводної вільної основи ситагліптину (активний інгредієнт) становлять 25, 50, 75, 100, 150 і 200 мг. Конкретні разові дози ситагліптину (наприклад, в одній таблетці) становлять 25, 50 і 100 мг. У фармацевтичних композиціях використовують кількість моногідрату ситагліптинфосфату, еквівалентну кількості безводної вільної основи ситагліптину, а саме, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 і 257 мг відповідно. Для пацієнтів, що страждають нирковою недостатністю, використовують рівні 25 і 50 мг зменшені дози ситагліптину. Діапазон доз інгібітору DPP IV вилдагліптину звичайно становить від 10 до 150 мг на добу, переважно - від 25 до 150 мг, від 25 до 100 мг або від 25 до 50 мг, або від 50 до 100 мг на добу. Конкретними прикладами добових доз при пероральному введенні є 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 або 150 мг. У більше кращому об'єкті добова доза вилдагліптину, що вводиться, становить від 25 до 150 мг або від 50 до 100 мг. В іншому більше кращому об'єкті добова доза вилдагліптину становить 50 або 100 мг. Введення активного інгредієнта можна проводити до трьох разів на добу, переважно - один або два рази на добу. Кращі дозовані форми (наприклад, таблетки) містять 50 або 100 мг вилдагліптину. Алогліптин можна вводити пацієнтові у добовій дозі, що становить від 5 до 250 мг/доба, необов'язково - від 10 до 200 мг, необов'язково - від 10 до 150 мг, і необов'язково - від 10 до 100 мг алогліптину (у кожному випадку у перерахуванні на молекулярну масу вільної основи алогліптину). Таким чином, конкретні дози, які можна використовувати, включають, але не обмежуються тільки ними 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг і 100 мг алогліптину на добу. Алогліптин можна вводити у формі вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі. Саксагліптин можна вводити пацієнтові у добовій дозі, що становить від 2,5 мг/доба до 100 мг/доба, необов'язково - від 2,5 мг до 50 мг. Конкретні дози, які можна використовувати, включають, але не обмежуються тільки ними 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг і 100 мг саксагліптину на добу. Кількість глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV у фармацевтичній композиції, запропонованій у даному винаході, відповідає діапазонам доз, зазначеним вище у даному винаході. Наприклад, фармацевтична композиція містить від 5 до 50 мг сполуки (6), (7), (8), (9) або (11), переважно - сполуки (9), і сполуки (A) (1-[(4-метилхіназолін-2іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)-ксантин) у кількості, рівній від 0,5 до 10 мг. Інший приклад фармацевтичної композиції включає кількість, рівну від 5 до 50 мг сполуки (6), (7), (8), (9) або (11), переважно - сполуки (9), і ситагліптину у кількості, що становить від 1 до 100 мг активного інгредієнта. Інший приклад фармацевтичної композиції включає кількість, рівну від 5 до 50 мг сполуки (6), (7), (8), (9) або (11), переважно - сполуки (9), і вилдагліптину у кількості, що становить від 1 до 100 мг активного інгредієнта. Інший приклад фармацевтичної композиції включає кількість, рівну від 5 до 50 мг сполуки (6), (7), (8), (9) або (11), переважно - сполуки (9), і алогліптину у кількості, що становить від 1 до 100 мг активного інгредієнта. Інший приклад фармацевтичної композиції включає кількість, рівну від 5 до 50 мг сполуки (6), (7), (8), (9) або (11), переважно - сполуки (9), і саксагліптину у кількості, що становить від 1 до 100 мг активного інгредієнта. У способах і застосуваннях, запропонованих у даному винаході, глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу й інгібітор DPP IV вводять у комбінації або по черзі. Термін "введення у комбінації" означає, що обоє активних інгредієнта вводять у той самий момент часу, тобто одночасно або в основному у той самий момент часу. Термін "введення по черзі" означає, що спочатку вводять перший активний інгредієнт і через деякий період часу вводять другий активний інгредієнт, тобто обоє активних інгредієнта вводять послідовно. Період часу може перебувати у діапазоні від 30 хв до 12 год. Введення, що проводиться у комбінації або по черзі, може проводитися один, два, три або чотири рази на добу. При введенні глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу у комбінації з інгібітором DPP IV обоє активних інгредієнта можуть перебувати в одній дозованій формі, наприклад, у таблетці або капсулі, або кожний активний інгредієнт може перебувати в окремій дозованій формі, наприклад, у двох різних або однакових дозованих формах. При введенні по черзі, кожний з активних інгредієнтів перебуває в окремій дозованій формі, наприклад, у двох різних або однакових дозованих формах. Тому фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, може являти собою одиничні дозовані форми, які містять і глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, і інгібітор DPP IV, а також окремі дозовані форми, в яких одна дозована форма містить 24 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, а інша дозована форма містить інгібітор DPP IV. Може виявитися, що один активний інгредієнт необхідно вводити частіше, наприклад, два рази на добу, чим інший активний інгредієнт, який, наприклад, необхідно вводити один раз на добу. Тому термін "введення у комбінації або по черзі" також включає схему введення, при якій спочатку обоє активних інгредієнта вводять у комбінації або по черзі й через деякий період часу повторно вводять тільки один активний інгредієнт, або навпаки. Тому даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які являють собою різні дозовані форми, в яких одна дозована форма містить глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу й інгібітор DPP IV і інша дозована форма містить або глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, або інгібітор DPP IV. Фармацевтична композиція, що являє собою різні дозовані форми або декілька дозованих форм, переважно - у вигляді набору компонентів, застосовна для комбінованої терапії, оскільки вона відповідає індивідуальним терапевтичним вимогам пацієнта. Кращий набір компонентів включає (a) перший компонент, що містить дозовану форму, яка включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу й щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, і (b) другий компонент, що містить дозовану форму, яка включає інгібітор DPP IV і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Іншим об'єктом даного винаходу є виріб, що містить фармацевтичну композицію, яка перебуває у вигляді окремих дозованих форм, запропонованих у даному винаході, і етикетку або листок-вкладиш, що містить інструкції про те, що окремі дозовані форми варто вводити у комбінації або по черзі. Ще одним об'єктом даного винаходу є виріб, що містить лікарський препарат, який включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, запропоноване у даному винаході, і етикетку або листок-вкладиш, що містить інструкції про те, що лікарський препарат можна або варто вводити у комбінації або по черзі з лікарським препаратом, який включає інгібітор DPP IV, запропонований у даному винаході. Ще одним об'єктом даного винаходу є виріб, що містить лікарський препарат, який включає інгібітор DPP IV, запропонований у даному винаході, і етикетку або листок-вкладиш, що містить інструкції про те, що лікарський препарат можна або варто вводити у комбінації або по черзі з лікарським препаратом, який включає глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу, запропоноване у даному винаході. Необхідна доза фармацевтичної композиції, запропонованої у даному винаході, для зручності може міститися у разовій дозі, що вводиться один раз на добу, або у розділених дозах, що вводяться через підходящі проміжки часу, наприклад, у вигляді двох, трьох або більшої кількості доз на добу. Фармацевтичну композицію можна приготувати для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи трансбуккальне й сублінгвальне), чресшкірного, вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язове, підшкірне й внутрішньовенне) введення у рідкій або твердій формі або у формі, придатній для введення шляхом інгаляції або вдмухування. Препарати, якщо це є підходящим, зі зручністю можуть міститися в окремих дозованих формах і їх можна приготувати за кожною з методик, добре відомих в області фармацевтики. Всі методики включають стадію об'єднання активної сполуки з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями або з тими й іншими й наступне, якщо це необхідно, формування продукту у відповідний препарат. Фармацевтичну композицію можна приготувати у вигляді таблеток, гранул, дрібних гранул, порошків, капсул, каплет, м'яких капсул, пігулок, розчинів для перорального введення, сиропів, сухих препаратів для готування сиропів, жувальних таблеток, пастилок, шипучих таблеток, крапель, суспензій, швидкорозчинних таблеток, швидкодиспергуючих таблеток для перорального введення тощо. Фармацевтична композиція й дозовані форми переважно містять один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв, які можуть бути "прийнятними" у тому розумінні, що вони сумісні з іншими інгредієнтами препарату й нешкідливі для реципієнта. Фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, звичайно можуть перебувати у вигляді окремих одиниць, таких як капсули, включаючи капсули з твердого желатину, облатки або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину, суспензії або у вигляді емульсії, наприклад, у вигляді сиропів, еліксирів або самоемульгуючих систем доставляння. Активні інгредієнти також можуть являти собою болюс, електуарій або пасту. Таблетки та капсули для перорального введення можуть містити звичайні інертні наповнювачі, такі як сполучні, наповнювачі, змазуючі 25 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовини, речовини, що забезпечують розпадання, або змочуючі реагенти. Таблетки можуть містити покриття, нанесене за методиками, добре відомими у даній області техніки. Рідкі препарати для перорального введення можуть являти собою, наприклад, водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири або можуть являти собою сухий продукт, призначений для відновлення водою або іншим придатним розріджувачем перед його використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, емульгуючі агенти, неводні розріджувачі (які можуть включати харчові олії) або консерванти. Фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході, також можна приготувати для парентерального введення (наприклад, шляхом ін'єкції, наприклад ін'єкції ударної дози засобу або безперервного вливання) і можна приготувати у вигляді разової дозованої форми в ампулах, попередньо заповнених шприцах, призначених для вливання контейнерах невеликого обсягу або контейнерах з доданим консервантом, що містять безліч доз. Композиції можуть перебувати у таких формах, як суспензії, розчини або емульсії у масляних або водних розріджувачах, і можуть містити речовини, що застосовуються при виготовленні композицій, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі речовини. Альтернативно, активний інгредієнт може перебувати у порошкоподібному виді, отриманому асептичним виділенням стерильної твердої речовини або ліофілізацією з розчину для проведеного перед застосуванням відновлення за допомогою придатного розріджувача, наприклад, стерильної апірогенної води. Фармацевтичні композиції, придатні для ректального введення, в яких носій є твердим, найбільше переважно готовити у вигляді разових супозиторіїв. Придатні носії включають масло какао й інші речовини, що звичайно застосовуються у даній області техніки, і супозиторії звичайно можна приготувати шляхом змішування активного компонента (компонентів) з розм'якшеним або розплавленим носієм (носіями) з наступним охолодженням і формуванням. Фармацевтичні композиції й способи, запропоновані у даному винаході, характеризуються сприятливими ефектами при лікуванні або попередженні захворювань і патологічних станів, описаних вище у даному винаході у порівнянні з фармацевтичними композиціями й способами, які включають тільки один із двох активних інгредієнтів. Сприятливі ефекти можна виявити, наприклад, у відношенні ефективності, величини дози, частоти введення, фармакодинамічних характеристик, фармакокінетичних характеристик, за меншою частотою побічних ефектів тощо. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв відомі фахівцеві у даній області техніки. Методики одержання глюкопіранозилзаміщених похідних бензолу, запропонованих у даному винаході, і їх проліків відомі фахівцеві у даній області техніки. Сполуки запропоновані у даному винаході, можна ефективно одержати за допомогою методик синтезу, описаних у літературі, зокрема, описаних у WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2007/025943 і WO 2007/031548. Сполуки (1)-(6) можна ефективно одержати за допомогою методик синтезу, описаних у WO 2007/093610 і WO 2008/055870. Сполуку (7) ефективно одержують, як це описано у WO 2005/092877 (див. приклад 12). Ефективні способи синтезу сполук (8) і (9) описані у WO 2005/092877 (див. приклади 2 і 3), WO 2006/117360, WO 2006/117359 і WO 2006/120208. Сполуки (10) і (11) переважно одержують способами синтезу, описаними у WO 2006/064033. У варіанті здійснення A способи синтезу інгібіторів DPP IV, запропонованих у варіанті здійснення A даного винаходу, відомі фахівцеві у даній області техніки. Інгібітори DPP IV, запропоновані у варіанті здійснення A даного винаходу, можна ефективно одержати способами синтезу, описаними у літературі. Так, наприклад, похідні пурину формули (I) можна ефективно одержати так, як описано у WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 або WO 2006/048427, розкриття яких включене у даний винахід як посилання. Похідні пурину формули (II) можна одержати так, як описано, наприклад, у WO 2004/050658 або WO 2005/110999, розкриття яких включене у даний винахід як посилання. Похідні пурину формули (III) і (IV) можна одержати так, як описано, наприклад, у WO 2006/068163, WO 2007/071738 або WO 2008/017670, розкриття яких включене у даний винахід як посилання. Одержання тих інгібіторів DPP IV, які особливо відзначені вище у даному винаході, розкрито у публікаціях, зазначених для цих сполук. Поліморфні кристалічні модифікації й композиції конкретних інгібіторів DPP IV розкриті у WO 2007/054201 і WO 2007/128724 відповідно, розкриття яких у всій їхній повноті включене у даний винахід як посилання. Для варіанта здійснення B, способи синтезу інгібіторів DPP IV, запропонованих у варіанті здійснення B, описані у науковій літературі й/або в опублікованих патентних документах, зокрема, у цитованих вище у розділі "Рівень техніки". Інгібітор DPP IV може перебувати у формі фармацевтично прийнятної солі. Фармацевтично 26 UA 100384 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятні солі включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, і фосфорна кислота; солі органічних карбонових кислот, таких як щавлева кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, бурштинова кислота, і глутамінова кислота, і солі органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова кислота й п-толуолсульфонова кислота. Солі можна одержати шляхом об'єднання сполук, запропонованих у даному винаході, і кислоти у підходящій кількості й співвідношенні у розчиннику. Їх також можна одержати з інших солей шляхом обміну катіона або аніона. Глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу й/або інгібітор DPP IV або його фармацевтично прийнятна сіль можуть перебувати у формі сольвату, такого як гідрат, або у формі аддукта зі спиртом. Будь-які з зазначених вище комбінацій і способів, що входять в обсяг даного винаходу, можна досліджувати за допомогою експериментальних моделей на тваринах, відомих у даній області техніки. Нижче описані експериментальні дослідження in vivo, які застосовні для оцінки відповідних фармакологічних характеристик фармацевтичних композицій і способів, запропонованих у даному винаході: Фармацевтичні композиції й способи, запропоновані у даному винаході, можна досліджувати з використанням тварин, у яких генетично викликана гіперінсулінемія або діабет, таких як миші db/db, миші ob/ob, пацюки Zucker (fa/fa), що страждають ожирінням або пацюки Zucker (ZDF), що страждають діабетом і ожирінням. Крім того, їх можна досліджувати з використанням тварин, у яких експериментально викликаний діабет, таких як пацюки HanWistar або Sprague Dawley, яким попередньо вводили стрептозотоцин. Вплив на глікемічний контроль комбінацій, запропонованих у даному винаході, можна досліджувати після однократного введення глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV окремо й у комбінації з пероральним дослідженням переносимості глюкози за допомогою експериментальних моделей на тваринах, описаних вище у даному винаході. Зміну концентрації глюкози у крові залежно від часу досліджують після перорального введення глюкози тваринам, що голодували протягом ночі. За даними про зменшення пікових значень концентрації глюкози й зменшенні ППК (площа під кривою) для глюкози комбінації, запропоновані у даному винаході, значно зменшують концентрацію глюкози у порівнянні з кожним типом монотерапії. Крім того, після введення декількох доз глюкопіранозилзаміщеного похідного бензолу й інгібітору DPP IV окремо й у сполученні з експериментальними моделями на тваринах, описаними вище у даному винаході, вплив на глікемічний контроль можна досліджувати шляхом вимірювання концентрації HbA1c у крові. Комбінації, запропоновані у даному винаході, значно зменшують концентрації HbA1c у порівнянні з кожним типом монотерапії. Можливе зниження дози глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу або інгібітору DPP IV, або обох активних інгредієнтів можна досліджувати за впливом на глікемічний контроль менших доз при використанні комбінацій і типів монотерапії за допомогою експериментальних моделей на тваринах, описаних вище у даному винаході. Комбінації, запропоновані у даному винаході, при менших дозах значно поліпшують глікемічний контроль у порівнянні з лікуванням за допомогою плацебо, тоді як різні типи монотерапії до цього не приводять. Меншу залежність від інсуліну у випадку лікування, запропонованого у даному винаході, можна продемонструвати після однократного введення при пероральному дослідженні переносимості глюкози за допомогою експериментальних моделей на тваринах, описаних вище у даному винаході. Зміну концентрації інсуліну у плазмі залежно від часу досліджують після перорального введення глюкози тваринам, що голодували протягом ночі. Глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу у комбінації з інгібітором DPP IV приводить до менших пікових значень концентрації інсуліну або ППК інсуліну при меншій концентрації глюкози у крові, чим при використанні тільки інгібітору DPP IV. Збільшення концентрації активного GLP-1 за допомогою лікування, запропонованого у даному винаході, після введення однієї або декількох доз можна визначити шляхом вимірювання цих концентрацій у плазмі за допомогою експериментальних моделей на тваринах, описаних вище у даному винаході, у стані натще або після прийому їжі. Аналогічним чином, при таких же умовах можна визначити зменшення концентрації глюкагону у плазмі. Глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу у комбінації з інгібітором DPP IV приводить до більше значних концентрацій активного GLP-1 і менших концентрацій глюкагону, чим одне глюкопіранозилзаміщене похідне бензолу. Кращий вплив комбінації глюкопіранозилзаміщенного похідного бензолу й інгібітору DPP IV, запропонованого у даному винаході, чим тільки одного глюкопіранозилзаміщенного похідного 27 UA 100384 C2 5 10 бензолу на регенерацію й неогенез бета-клітин панкреатичних острівців можна визначити після введення декількох доз за допомогою експериментальних моделей на тваринах, описаних вище у даному винаході, шляхом вимірювання збільшення вмісту інсуліну, виробленого підшлунковою залозою, або шляхом вимірювання збільшення маси бета-клітин панкреатичних острівців за допомогою морфометричного аналізу після імуногістохімічного фарбування зрізів підшлункової залози, або шляхом вимірювання стимульованою глюкозою посиленого вироблення інсуліну в ізольованих панкреатичних острівцях. У тексті вище й нижче атоми H гідроксигруп зазначені у структурних формулах не у всіх випадках. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без накладення обмежень. Терміни "кімнатна температура" і "температура навколишнього середовища" використовуються, як взаємозамінні, і означають температуру, рівну приблизно 20°C. Використовують наступні абревіатури: tBu трет-бутил dba дибензиліденацетон ДМФ диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид NMP N-метил-2-піролідон ТГФ тетрагідрофуран Одержання вихідних речовин: Приклад I O Br OH 15 20 25 I 2-Бром-5-йод-4-метилбензойна кислота N-Йодсукцинімід (19,1 г) порціями додають до охолодженого льодом розчину 2-бром-4метилбензойної кислоти (18,4 г) у сірчаній кислоті (20 мл). Отриману суміш перемішують при 510 °C протягом 3 год, потім її протягом ночі нагрівають до кімнатної температури. Потім суміш виливають на дроблений лід і отриманий розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти послідовно промивають 10% водяним розчином Na 2S2O3 (2), водою (3) і розсолом (1). Після сушіння (MgSO4) органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, переносять у воду й отриману суспензію перемішують при 70°C протягом 5 хв. Частину, що не розчинилася, відокремлюють фільтруванням і сушать і одержують шуканий продукт. Вихід: 27,2 г (96% від теоретичного). Мас-спектр (ІЕР (іонізація електророзпиленням)): m/z = 339/341 (Br) [M-H] Наведену нижче сполуку можна одержати за аналогією з прикладом I: (1) (2-Бром-5-йод-4-метоксифеніл)-(4-етилфеніл)-метанон Br O O 30 I + Br 35 + Мас-спектр (ІЕР ): m/z = 445/447 (Br) [M+H] Вихідна речовина, (2-бром-4-метоксифеніл)-(4-етилфеніл)-метанон, одержують так, як описано у прикладах II і III. Приклад II O I 28