Амінотетрагідропірани як інгібітори дипептидилпептидази-iv для лікування або попередження діабету

Реферат: Даний винахід належить до нових заміщених амінотетрагідропіранів структурної формули І, які є інгібіторами ферменту дипептидилпептидаза-IV і які застосовують для лікування або попередження захворювань, в які залучений фермент дипептидилпептидаза-IV, таких як діабет, особливо діабет 2 типу. Даний винахід також пов'язаний з фармацевтичними композиціями, що містять ці сполуки, і застосуванням цих сполук і композицій для попередження і лікування таких захворювань, в які залучений фермент дипептидилпептидаза-IV. (I) UA 101414 C2 (12) UA 101414 C2 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки Даний винахід належить до нових заміщених амінотетрагідропіранів, які є інгібіторами ферменту дипептидилпептидази-IV ("інгібіторами ДПП-4") і які застосовують для лікування або попередження захворювань, в які залучений фермент дипептидилпептидаза-IV, таких як діабет, особливо діабет 2 типу. Даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і застосування цих сполук і композицій для попередження або лікування таких захворювань, в які залучений фермент дипептидилпептидаза-IV. Рівень техніки Діабет належить до хворобливих процесів, які виникають з множини причинних чинників і характеризуються підвищеними рівнями глюкози в плазмі або гіперглікемією в стані натще або після введення глюкози під час перорального тестування толерантності до глюкози. Постійна або неконтрольована гіперглікемія пов'язана з підвищеною і передчасною захворюваністю або смертністю. Часто аномальний гомеостаз глюкози пов'язаний прямо і непрямо із змінами в метаболізмі жирів, ліпопротеїну і аполіпопротеїну і іншими метаболічними і гемодинамічними захворюваннями. Тому пацієнти з цукровим діабетом 2 типу особливо схильні до ризику макросудинних і мікросудинних ускладнень, включаючи коронарну хворобу серця, гіпертонію, нефропатію, невропатію і ретинопатію. Тому терапевтичний контроль гомеостазу глюкози, метаболізму жирів і гіпертонії є критично важливими в клінічному веденні і лікуванні цукрового діабету. Існує дві розпізнавані форми діабету. При діабеті 1 типу, або інсулінозалежному цукровому діабеті (ІЗЦД), пацієнт виробляє небагато або взагалі не виробляє інсулін, який регулює переробку глюкози. При діабеті 2 типу, або інсулінонезалежному цукровому діабеті (НІЗЦД), пацієнти часто мають рівні інсуліну в плазмі, які такі ж, або підвищені, в порівнянні з пацієнтами без діабету; однак у цих пацієнтів розвинена резистентність до стимулюючого ефекту інсуліну на глюкозу і метаболізм жирів в основних чутливих до інсуліну тканинах, які включають м'язи, печінку і жирові тканини, і рівні інсуліну в плазмі, хоч і підвищені, недостатні для подолання явно вираженої резистентності до інсуліну. Резистентність до інсуліну виникає, насамперед, не через зменшену кількість рецепторів інсуліну, а через дефект після зв'язування рецепторів інсуліну, який ще не вивчений. Така резистентність до реагування на інсулін викликає недостатню інсулінову активацію поглинання глюкози, окиснення і зберігання в м'язах, і неадекватне інсулінове придушення ліполізу в жировій тканині, і виробництва глюкози і секреції в печінці. Доступне лікування діабету 2 типу, яке істотно не змінювалося протягом багатьох років, має відомі обмеження. Хоч фізичні вправи і зниження калорійності їжі значно поліпшують діабетичний стан, проте дотримання такого режиму явно недостатнє через міцно укорінений малорухомий спосіб життя і надмірне харчування, особливо їжею, що містить високу кількість насичених жирів. Підвищення рівня інсуліну в плазмі при введенні сульфонілсечовин (наприклад, толбутаміду і гліпізиду) або меглітиніду, які стимулюють β-клітини підшлункової залози виділяти більшу кількість інсуліну, і/або при введенні інсуліну, якщо сульфонілсечовини або меглітинід стають неефективними, може давати концентрації інсуліну, досить високі для стимулювання дуже резистентних до інсуліну тканин. Однак дуже низькі рівні глюкози в плазмі можуть виникати при введенні інсуліну або секретагогів інсуліну (сульфонілсечовин або меглітиніду), що приводить до виникнення підвищеної резистентності до інсуліну через навіть більш високі рівні інсуліну в плазмі. Бігуаніди підвищують чутливість до інсуліну, що викликає деяку корекцію гіперглікемії. Однак два бігуаніду, фенформін і метформін, можуть викликати молочний ацидоз і нудоту/діарею. Метформін має меншу кількість побічних ефектів, ніж фенформін, і часто призначається для лікування діабету 2 типу. Глітазони (тобто 5-бензилтіазолідин-2,4-діони) складають додатковий клас сполук, що потенційно полегшують багато які симптоми діабету 2 типу. Ці засоби значно підвищують чутливість до інсуліну в м'язах, печінці і жировій тканині в декількох тваринних моделях діабету 2 типу, що дає часткову або повну корекцію підвищених рівнів глюкози в плазмі без виникнення гіпоглікемії. Глітазони, які в цей час доступні на ринку, є агоністами рецептора, активованого проліфератором пероксисом (РАПП), переважно підтипу РАПП-гамма. Звичайно вважають, що агонізм до РАПП-гамма відповідає за поліпшену сенсибілізацію до інсуліну, яка спостерігається з глітазонами. Нові агоністи РАПП, які тестують на лікування діабету 2 типу, є агоністами альфа, гамма або дельта підтипу, або їх сполучення, і в багатьох випадках хімічно відрізняються від глітазонів (тобто вони не мають тіазолідиндіонів в структурі). Серйозні побічні ефекти (наприклад, токсичність до печінки) виникають при прийомі деяких глітазонів, таких як троглітазон. 1 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додаткові способи лікування захворювання досі досліджуються. Нові біохімічні підходи, які були нещодавно представлені або досі розробляються, включають інгібітори альфаглюкозидази (наприклад, акарбоза), ГПП-1 міметики (наприклад, екзенатид і ліраглутид), антагоністи рецептора глюкагону, активатори глюкокінази і агоністи GPR-119. Сполуки, які є інгібіторами ферменту дипептидилпептидази-IV ("ДПП-4") також виявилися корисними для лікування діабету, особливо діабету 2 типу [див. WO 97/40832; WO 98/19998; патент США № 5939560; патент США № 6303661; патент США № 6699871; патент США № 6166063; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996); D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. Drugs. 12: 87-100 (2003); K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003); Ann Е. Weber, J. Med. Chem., 47: 4135-4141 (2004); J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); D. Kim, et al., J. Med. Chem., 48: 141-151 (2005); K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents. 15: 1387-1407 (2005); H.-U. Demuth in Biochim. Biophys. Acta. 1751: 33-44 (2005); і R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005). Додаткові патентні публікації, в яких описані інгібітори ДПП-4, що застосовуються в лікуванні діабету, включають: WO 2006/009886 (26 січня 2006); WO 2006/039325 (13 квітня 2006); WO 2006/058064 (1 червня 2006); WO 2006/127530 (30 листопада 2006); WO 2007/024993 (1 березня 2007); WO 2007/070434 (21 червня 2007); WO 2007/087231 (2 серпня 2007); WO 07/097931 (30 серпня 2007); WO 07/126745 (8 листопада 2007); WO 07/136603 (29 листопада 2007); і WO 08/060488 (22 травня 2008). Корисність інгібіторів ДПП-4 для лікування діабету 2 типу основана на факті, що ДПП-4 in vivo легко інактивує глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) і шлунковий інгібіторний пептид (ШІП). ГПП-1 і ШІП є інкретинами і виробляються при споживанні їжі. Інкретини стимулюють виробництво інсуліну. Інгібування ДПП-4 веде до зниженої інактивації інкретинів, що, в свою чергу, підвищує ефективність інкретинів в стимулюванні виробництва інсуліну підшлунковою залозою. Тому інгібування ДПП-4 дає підвищений рівень інсуліну в сироватці. Переважно, оскільки інкретини виробляються організмом тільки при споживанні їжі, не очікується, що інгібування ДПП-4 підвищить рівень інсуліну у відповідний час, наприклад, між їдою, що може спричинити сильне зниження цукру в крові (гіпоглікемію). Тому очікується, що інгібування ДПП-4 підвищує інсулін без ризику гіпоглікемії, що є небезпечним побічним ефектом, пов'язаним із застосуванням секретагогів інсуліну. Інгібітори ДПП-4 також мають інше терапевтичне застосування, описане тут. Необхідні нові сполуки, щоб можна було знайти поліпшені інгібітори ДПП-4 для лікування діабету і, потенційно, інших захворювань і станів. Зокрема, існує необхідність в інгібіторах ДПП-4, які є селективними до інших членів сімейства серинпептидаз, які включають проліндипептидазу спочиваючих клітин (ППС) ДПП8 і ДПП9 [див. G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9," Diabetes, 54: 2988-2994 (2005); N.S. Kang, et al., "Docking-based 3D-QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors, " Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 3716-3721 (2007)]. Терапевтичний потенціал інгібіторів ДПП-4 для лікування діабету 2 типу обговорюється в (i) D.J. Drucker, Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); (ii) K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003); (iii) J.J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); (iv) H.-U. Demuth, et al, Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005); (v) R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005); (vi) K. Augustyns, "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases DPP IV inhibitors as а novel approach for the treatment of Type 2 diabetes, " Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005); (vii) D.J. Drucker and M.A. Nauck, "The incretin system: GLP-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes, " The Lancet, 368: 1696-1705 (2006); (viii) T.W. von Geldern and J.M. Trevillyan, "The Next Big Thing" in Diabetes: Clinical Progress on DPP-IV Inhibitors, " Drug Dev. Res., 67: 627-642 (2006); (ix) B.D. Green et al., "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as а therapy of Type 2 diabetes, " Exp. Opin. Emerging Drugs, 11: 525-539 (2006); (х) J.J. Holst and C.F. Deacon, "New Horizons in Diabetes Therapy," Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem., 7: 49-55 (2007); (xi) R.K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: а New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus, " Ann. Pharmacother., 41: 51-60 (2007); (xii) Z. Pei, "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, а new class of oral antihyperglycemic agents, " Curr. Opin. Drug Discovery Development, 11: 512-532 (2008); і (xiii) J.J. Holst, et al., "Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis, and diabetes, Trends in Molecular Medicine, 14: 161-168 (2008). Певні інгібітори ДПП4, які або вже схвалені, або перебувають в стадії клінічних досліджень лікування діабету 2 типу, включають ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, алогліптин, кармегліптин, мелогліптин і дитогліптин. Суть винаходу 2 UA 101414 C2 5 10 15 Даний винахід належить до нових заміщених 3-амінотетрагідропіранів, які є інгібіторами ферменту дипептидилпептидази-IV ("інгібітори ДПП-4") і які використовують для лікування або попередження захворювань, в які залучений фермент дипептидилпептидаза-IV, таких як діабет і, особливо, діабет 2 типу. Даний винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і до застосування цих сполук і композицій для попередження або лікування таких захворювань, в які залучений фермент дипептидилпептидаза-IV. Докладний опис винаходу Даний винахід належить до нових заміщених 3-амінотетрагідропіранів, які застосовують як інгібітори дипептидилпептидази-IV. Сполуки відповідно до даного винаходу описані структурною формулою I: і їх фармацевтично прийнятні солі; де V вибирають з групи, що включає: і 20 25 30 35 1 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним-п'ятьма замісниками R ; 1 кожний R незалежно вибирають з групи, що включає галоген, ціано, гідрокси, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти атомами фтору, і C1-6 алкокси, необов'язково заміщений від одного до п'яти атомами фтору; 2 кожний R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, ціано, C1-10 алкокси, де алкокси необов'язково заміщений одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з фтору і гідрокси, C1-10 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з фтору і гідрокси, C2-10 алкеніл, де алкеніл необов'язково заміщений одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з фтору і гідрокси, (CH2)n-арил, де арил необов'язково заміщений одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, нітро, CO2H, C1-6алкілоксикарбонілу, C1-6алкілу і C16алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору, 3 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (CH2)n-гетероарил, де гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, нітро, CO 2H, C1-6 алкілоксикарбонілу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору, (CH2)n-гетероцикліл, де гетероцикліл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідрокси, галогену, ціано, нітро, CO 2H, C1-6 алкілоксикарбонілу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору, (CH2)n-C3-6циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, нітро, CO 2H, C1-6 алкілоксикарбонілу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOC1-6алкіл, 4 5 (CH2)n-NR R , 4 5 (CH2)n-CONR R , 4 5 (CH2)n-OCONR R , 4 5 (CH2)n-SO2NR R , 6 (CH2)n-SO2R , 7 6 (CH2)n-NR SO2R , 7 4 5 (CH2)n-NR CONR R , 7 7 (CH2)n-NR COR , і 7 6 (CH2)n-NR CO2R ; де будь-який окремий метилен (CH2), атом вуглецю в (CH2)n необов'язково заміщений одним-двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідрокси, C 1-4 алкілу і C1-4 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору; 3a 3b R і R , кожний незалежно, є воднем або C1-4 алкілом, необов'язково заміщеним від одного до п'яти атомами фтору; 4 5 R і R , кожний незалежно, вибирають з групи, що включає водень, (CH2)m-феніл, (CH2)mC3-6 циклоалкіл, і C1-6 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з фтору і гідрокси, і де феніл і циклоалкіл необов'язково заміщені одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору; 4 5 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране з азетидину, піролідину, піперидину, піперазину і морфоліну, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщено одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, C1-6 алкіл і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору; 6 кожний R незалежно є C1-6 алкілом, де алкіл необов'язково заміщений одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з фтору і гідроксилу; 7 6 R є воднем або R ; 8 R вибирають з групи, що включає: -SO2C1-6 алкіл, -SO2C3-6 циклоалкіл, -SO2-арил, -SO2-гетероарил, -С(О)C1-6 алкіл, -С(О)C3-6 циклоалкіл, -С(О)-арил, -С(О)-гетероарил, -С(О)OC1-6 алкіл, -С(О)OC3-6 циклоалкіл, -С(О)О-арил, -С(О)О-гетероарил, -С(О)NHC1-6 алкіл, -С(О)NHC3-6 циклоалкіл, -С(О)NH-арил, і 4 UA 101414 C2 5 10 -С(О)NH-гетероарил; де алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору, і де арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, CO2H, C1-6алкілоксикарбоніл, C1-6 алкіл і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомів фтору; кожний n незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; і кожний m незалежно дорівнює 0, 1 або 2. У одному варіанті сполук відповідно до даного винаходу Ar необов'язково заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, метил, трифторметил і трифторметокси. У класі цього варіанту Ar є 2,5-дифторфенілом або 2,4,5трифторфенілом. 3a 3b У другому варіанті сполук відповідно до даного винаходу R і R обидва є воднем. У третьому варіанті сполук відповідно до даного винаходу V вибирають з групи, що включає і 15 2 8 2 де R і R такі, як описані вище. У класі цього варіанту R є воднем. У іншому класі цього третього варіанту V є 20 2 25 30 35 У підкласі цього класу R є воднем. 8 У четвертому варіанті сполук відповідно до даного винаходу R вибирають з групи, що включає -SO2C1-6 алкіл, -SO2C3-6 циклоалкіл, -SO2-арил і -SO2-гетероарил; де алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору, і де арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, CO 2H, C1-6алкілоксикарбоніл, C1-6 алкіл і C1-6 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору. У класі цього 8 четвертого варіанту R є -SO2C1-6 алкілом або -SO2C3-6 циклоалкілом, де алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору. У п'ятому варіанті сполук відповідно до даного винаходу представлені сполуки структурних формул Ia і Ib вказаної стереохімічної конфігурації, що мають транс-орієнтацію Ar і NH2 замісників на двох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану, відмічених *: , 40 5 UA 101414 C2 де Ar і V такі, як описані вище. У класі цього п'ятого варіанту представлені сполуки структурної формули Ia вказаної абсолютної стереохімічної конфігурації, що мають транс-орієнтацію Ar і NH2 замісників на двох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану, відмічених *: 5 10 15 У другому класі цього п'ятого варіанту представлені сполуки структурних формул Ic і Id вказаної стереохімічної конфігурації, що мають транс-орієнтацію Ar і NH2 замісників, трансорієнтацію Ar і V замісників і цис-орієнтацію NH2 і V замісників на трьох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану, відмічених *: У підкласі цього класу представлені сполуки структурної формули Ic вказаної абсолютної стереохімічної конфігурації, що мають транс-орієнтацію Ar і NH2 замісників, транс-орієнтацію Ar і V замісників, і цис-орієнтацію NH2 і V замісників на трьох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану, відмічених *: 20 У підкласі цього підкласу V вибирають з групи, що включає і 25 30 2 8 2 8 де R і R такі, як визначені вище. У підкласі цього підкласу R є воднем і R є -SO2C1-6 алкілом або -SO2C3-6 циклоалкілом, де алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору. У третьому класі цього п'ятого варіанту представлені сполуки структурних формул Ie і If вказаної стереохімічної конфігурації, що мають транс-орієнтацію Ar і NH2 замісників, цис 6 UA 101414 C2 орієнтацію Ar і V замісників і транс-орієнтацію NH2 і V замісників на трьох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану, відмічених *: 5 У підкласі цього класу представлені сполуки структурної формули Ie вказаної абсолютної стереохімічної конфігурації, що мають транс-орієнтацію Ar і NH2 замісників, цис-орієнтацію Ar і V замісників і транс-орієнтацію NH2 і V замісників на трьох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану, відмічених *: У підкласі цього підкласу V вибирають з групи, що включає і 10 15 20 25 2 8 2 8 де R і R такі, як описані вище. У підкласі цього підкласу R є воднем, і R є -SO2C1-6 алкілом або -SO2C3-6 циклоалкілом, де алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору. 2 У шостому варіанті сполук відповідно до даного винаходу кожний R незалежно вибирають з групи, що включає водень; C1-6 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений від одного до п'яти атомами фтору; і C3-6 циклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, C1-4 алкілу і C1-4 алкокси, де алкіл і алкокси необов'язково заміщені від одного до п'яти атомами фтору. 2 У класі цього шостого варіанту сполук відповідно до даного винаходу кожний R незалежно вибирають з групи, що включає водень, C1-3 алкіл, трифторметил, 2,2,2-трифторетил і 2 циклопропіл. У підкласі цього класу кожний R є воднем. Необмежувальні приклади сполук відповідно до даного винаходу, які застосовують як інгібітори дипептидилпептидази-IV, мають наступні структури, що мають вказані абсолютні стереохімічні конфігурації на трьох стереогенних атомах вуглецю тетрагідропірану: 7 UA 101414 C2 Приклад IC50 інгібування ДПП-4 1,0 нМ 2,5 нМ 2,2 нМ 1,9 нМ 1,6 нМ 8 UA 101414 C2 1,3 нМ 1,6 нМ 2,6 нМ 5 10 15 20 25 30 і їх фармацевтично прийнятні солі. У даному описі застосовуються наступні визначення. "Алкіл", а також інші групи, що мають префікс "алк", такі як алкокси і алканоїл, означають вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими, і їх сполучення, якщо вуглецевий ланцюг не визначений інакше. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і подібні. Якщо дана певна кількість атомів вуглецю, наприклад, від C 3-10, термін алкіл також включає циклоалкільні групи, і сполучення лінійних або розгалужених алкільних ланцюгів, об'єднаних з циклоалкільними структурами. Якщо не вказана кількість атомів вуглецю, мається на увазі C 1-6. "Циклоалкіл" являє собою підтип алкілу і означає насичене карбоциклічне кільце, що має певну кількість атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і подібні. Циклоалкільна група звичайно є моноциклічною, якщо не вказана інакше. Циклоалкільні групи є насиченими, якщо не указано інакше. Термін "алкокси" належить до прямих або розгалужених алкоксидів з вказаною кількістю атомів вуглецю (наприклад, C1-10 алкокси), або будь-якою кількістю в межах цього інтервалу [наприклад, метокси (MeO-), етокси, ізопропокси і т. д.]. Термін "алкілтіо" належить до прямих або розгалужених алкілсульфідів з вказаною кількістю атомів вуглецю (наприклад, C1-10 алкілтіо), або будь-якою кількістю в межах цього інтервалу [наприклад, метилтіо (MeS-), етилтіо, ізопропілтіо і т. д.]. Термін "алкіламіно" належить до прямих або розгалужених алкіламінів з вказаною кількістю атомів вуглецю (наприклад, C1-6 алкіламіно), або будь-якою кількістю в межах цього інтервалу [наприклад, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно і т. д.]. Термін "алкілсульфоніл" належить до прямих або розгалужених алкілсульфонів з вказаною кількістю атомів вуглецю (наприклад, C1-6 алкілсульфоніл), або будь-якою кількістю в межах цього інтервалу [наприклад, метилсульфоніл (MeSO2-), етилсульфоніл, ізопропілсульфоніл і т. д.]. Термін "алкілоксикарбоніл" належить до прямого або розгалуженого складного ефіру похідного карбонової кислоти відповідно до даного винаходу з вказаною кількістю атомів вуглецю (наприклад, C1-6 алкілоксикарбоніл), або будь-якої кількості в межах цього інтервалу [наприклад, метилоксикарбоніл (MeOCO-), етилоксикарбоніл або бутилоксикарбоніл]. 9 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 "Арил" означає моно- або поліциклічну ароматичну систему кілець, що містить атоми вуглецю в кільцях. Переважні арили є моноциклічними або біциклічними 6-10-членними ароматичними системами кілець. Феніл і нафтил є переважними арилами. Найбільш переважним арилом є феніл. Термін "гетероцикліл" належить до насичених або ненасичених неароматичних кілець або систем кілець, що містять, принаймні, один гетероатом, вибраний з О, S і N, також що включає окислені форми сірі, а саме, SO і SO2. Приклади гетероциклів включають тетрагідрофуран (ТГФ), дигідрофуран, 1,4-діоксан, морфолін, 1,4-дитіан, піперазин, піперидин, 1,3-діоксолан, імідазолідин, імідазолін, піролін, піролідин, тетрагідропіран, дигідропіран, оксатіолан, дитіолан, 1,3-діоксан, 1,3-дитіан, оксатіан, тіоморфолін, піролідинон, оксазолідин-2-он, імідазолідин-2-он, піридон і подібні. "Гетероарил" означає ароматичний або частково ароматичний гетероцикл, який містить, принаймні, один гетероатом в кільці, вибраний з О, S і N. Гетероарили також включають гетероарили, конденсовані з іншими видами циклів, такими як арили, циклоалкіли і гетероцикли, які не є ароматичними. Приклади гетероарильних груп включають піроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, піридиніл, 2-оксо-(1H)-піридиніл(2-гідроксипіридиніл), оксазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фурил, триазиніл, тієніл, піримідиніл, піразиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, дигідробензофураніл, індолініл, піридазиніл, індазоліл, ізоіндоліл, дигідробензотієніл, індолізиніл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, нафтиридиніл, карбазоліл, бензодіоксоліл, хіноксалініл, пуринил, фуразаніл, ізобензилфураніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, хіноліл, індоліл, ізохіноліл, дибензофураніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, [1,2,4-триазоло][4,3-а]піридиніл, піразоло[1,5-а]піридиніл, [1,2,4-триазоло][1,5-а]піридиніл, 2оксо-1,3-бензоксазоліл, 4-оксо-3H-хіназолініл, 3-оксо-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]-2H-піридиніл, 5оксо-[1,2,4]-4H-оксадіазоліл, 2-оксо-[1,3,4]-3H-оксадіазоліл, 2-оксо-1,3-дигідро-2H-імідазоліл, 3оксо-2,4-дигідро-3H-1,2,4-триазоліл і подібні. Як гетероциклільні і гетероарильні групи також вказані кільця і системи кілець, що містять 3-15 атомів, які утворюють 1-3 кільця. "Галоген" належить до фтору, хлору, брому і йоду. Хлор і фтор звичайно переважні. Фтор найбільш переважний, якщо галогени заміщені алкільною або алкоксигрупою (наприклад, CF3O і CF3CH2O). Сполуки відповідно до даного винаходу містять один або більше асиметричних центрів і можуть існувати як рацемати, рацемічні суміші, окремі енантіомери, діастереомерні суміші і окремі діастереомери. Зокрема, сполуки відповідно до даного винаходу мають асиметричний центр на стереогенних атомах вуглецю, позначених * в формулах Ia, Ib, Ic, Id, Ie і If. Додаткові асиметричні центри можуть бути присутніми в залежності від природи різних замісників в молекулі. Кожний такий асиметричний центр незалежно утворює два оптичних ізомери, і мають на увазі, що всі можливі оптичні ізомери і діастереомери в сумішах і у вигляді чистих або частково очищених сполук включені в об'єм даного винаходу. Даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми цих сполук. Деякі із сполук, описаних тут, містять олефінові подвійні зв'язки і, якщо не указано інакше, включають Е і Z геометричні ізомери. Деякі із сполук, описаних тут, можуть існувати у вигляді таутомерів, які мають різні точки приєднання водню, які супроводжуються одним або більше зміщеннями подвійного зв'язку. Наприклад, кетон і його енольна форма є кето-енольними таутомерами. Окремі таутомери, а також їх суміші, включені в сполуки відповідно до даного винаходу. Приклади таутомерів, які включені в сполуки відповідно до даного винаходу, показані нижче: На формулі I показана структура класу сполук без переважної стереохімії. Формули Ia і Ib показують переважну стереохімію на стереогенному атомі вуглецю, до якого приєднані NH2 і Ar групи на тетрагідропірановому кільці. 10 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На формулах Ic і Id показана переважна стереохімія на стереогенних атомах вуглецю, до яких приєднані NH2, Ar і V групи на тетрагідропірановому кільці. Незалежний синтез цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення можуть бути проведені, як відомо в даній галузі техніки, із застосуванням відповідних модифікацій описаної тут методології. Їх абсолютна стереохімія може бути визначена рентгенівською кристалографією кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які отримані, при необхідності, з реагентом, що містить асиметричний центр відомої абсолютної конфігурації. При бажанні, рацемічні суміші сполук можуть бути розділені так, щоб відділити окремі енантіомери. Відділення може проводитися методами, добре відомими в даній галузі техніки, такими як сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з отриманням діастереомерної суміші, з подальшим відділенням окремих діастереомерів стандартними методами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія. Реакція сполучення часто являє собою отримання солей із застосуванням енантіомерно чистої кислоти або основи. Діастереомерні похідні потім можуть бути перетворені в чисті енантіомери відщепленням доданого хірального залишку. Рацемічна суміш сполук також може бути розділена безпосередньо методами хроматографії із застосуванням хіральних нерухомих фаз, дані методи добре відомі в даній галузі техніки. Альтернативно, будь-який енантіомер сполуки може бути отриманий стереоселективним синтезом із застосуванням оптично чистих вихідних матеріалів або реагентів відомої конфігурації методами, відомими в даній галузі техніки. У сполуках загальної формули I атоми можуть демонструвати їх природні ізотопні надлишки,або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені в конкретний ізотоп, що має те ж атомне число, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, переважно існуючої в природі. Даний винахід включає всі відповідні ізотопні варіанти 1 сполук загальної формули I. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій ( H) і 2 дейтерій ( H). Протій є переважаючим ізотопом водню в природі. Збагачення до дейтерію може дати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіврозпад in vivo або зниження дозування, або можуть давати сполуки, які застосовуються як стандарт для ідентифікації біологічних зразків. Збагачені ізотопами сполуки загальної формули I можуть бути отримані без непотрібного експериментування звичайними методами, відомими фахівцям в даній галузі техніки, або методами, аналогічними описаним на схемах і в прикладах, представлених тут, із застосуванням відповідних збагачених ізотопами реагентів і/або проміжних сполук. Зрозуміло, що в даному описі посилання на сполуки структурної формули I також включають їх фармацевтично прийнятні солі, а також солі, які не є фармацевтично прийнятними, коли вони застосовуються як попередники вільних сполук або їх фармацевтично прийнятні солі, або в інших маніпуляціях синтезу. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися в формі фармацевтично прийнятної солі. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" належить до солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, що включають неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти. Солі лужних сполук, що попадають в термін "фармацевтично прийнятна сіль", належать до нетоксичних солей сполук відповідно до даного винаходу, які звичайно отримують взаємодією вільної основи з прийнятною органічною або неорганічною кислотою. Типові солі включають, але не обмежені ними, наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, міндалят, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонієва сіль N-метилглюкаміну, олеат, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетиодид і валерат. Далі, якщо сполуки відповідно до даного винаходу мають кислотну групу, прийнятні фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежені ними, солі, отримані з неорганічних основ, що включають алюміній, амоній, кальцій, мідь, залізо, двовалентне залізо, літій, магній, тривалентний марганець, двовалентний марганець, калій, натрій, цинк і подібні. Особливо переважними є солі амоній, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, циклічних амінів і лужних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N, N-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, 11 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і подібні. Також, у разі присутності групи карбонової кислоти (-COOH) або спирту в сполуках відповідно до даного винаходу, може застосовуватися фармацевтично прийнятний складний ефір похідних карбонової кислоти, такий як метил, етил або півалоїлоксиметил, або ацильні похідні спиртів, такі як О-ацетил, О-півалоїл, О-бензоїл і О-аміноацил. Включені складний ефір і ацильні групи, відомі в даній галузі техніки для модифікації характеристик розчинності або гідролізу, для застосування як композиції з уповільненим виділенням або проліки. Сольвати і, зокрема, гідрати сполук структурної формули I також включені в даний винахід. Ілюстрацією винаходу є застосування сполук, описаних в прикладах і тут. Обговорювані сполуки застосовують в способі інгібування ферменту дипептидилпептидазиIV у пацієнта, такого як ссавець, при необхідності такого інгібування, що включає введення ефективної кількості сполуки. Даний винахід належить до застосування сполук, описаних тут, як інгібіторів активності ферменту дипептидилпептидази-IV. У доповнення до приматів, таких як людину, множина інших ссавців можуть бути ліковані згідно зі способом відповідно до даного винаходу. Наприклад, можуть бути ліковані ссавці, що включають, але не обмежені ними, корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, морських свинок, щурів або інших видів жуйних тварин, овечих, кінських, собачих, котячих, гризунів або мишачих. Однак спосіб також може застосовуватися на практиці для інших видів, таких як птиця (наприклад, кури). Даний винахід також належить до способу отримання лікарського засобу для інгібування активності ферменту дипептидилпептидази-IV у людини і тварин, що включає об'єднання сполуки відповідно до даного винаходу з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Більш конкретно, даний винахід належить до застосування сполуки структурної формули I для виробництва лікарського засобу для застосування в лікуванні стану, вибраного з групи, що включає гіперглікемію, діабет 2 типу, ожиріння і розлад жирових клітин у ссавця, вибраного з групи, що включає дисліпідемію, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, низькі ЛПВГ і високі ЛПНГ. Пацієнт, який піддається лікуванню способами відповідно до даного винаходу, являє собою ссавця, переважно, людину, чоловіка або жінку, у яких бажане інгібування активності ферменту дипептидилпептидази-IV. Термін "терапевтично ефективну кількість" означає кількість сполуки, яка викличе біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, яка очікується дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом. Термін "композиція" в даному описі охоплює продукт, що містить певні інгредієнти в певних кількостях, а також будь-який інший продукт, який виходить, прямо або непрямо, при поєднанні певних інгредієнтів в певних кількостях. Цей термін відносно фармацевтичної композиції охоплює продукт, що містить активний інгредієнт(и) і інертний інгредієнт(и), які складають носій, а також будь-який продукт, який виходить, прямо або непрямо, при поєднанні, комплексоутворенні або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або при відділенні одного або більше інгредієнтів, або при інших реакціях або взаємодіях одного або більше інгредієнтів. Отже, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу охоплюють будьякі композиції, що отримуються змішуванням сполуки відповідно до даного винаходу і фармацевтично прийнятного носія. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі, що носій, розріджувач або наповнювач повинен бути сумістимо з іншими інгредієнтами композиції і не бути шкідливим для його одержувача. Терміни "введення" і "вводити" сполуку повинні розумітися як отримання сполуки відповідно до даного винаходу або проліків сполуки відповідно до даного винаходу пацієнтом при необхідності лікування. Застосування сполук відповідно до даного винаходу як інгібіторів активності ферменту дипептидилпептидази-IV може бути продемонстроване в методиках, визначених нижче. Константи інгібування визначають таким чином. Безперервний флуорометричний аналіз проводять на субстраті Gly-Pro-AMC, який розщеплюється ДПП-4 з виділенням флуоресцентної відхідної групи AMC. Кінетичні параметри, які описують цю реакцію, наступні: Km=50 мкМ; kcat=75 -1 6 -1 с ; kcat/Km=1,5×10 M с . Типова реакція містить приблизно 50 пM ферменту, 50 мкМ Gly-ProAMC і буфер (100 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1 мг/мл АБС) в загальному реакційному об'ємі 100 мкл. Вивільнення AMC відстежується безперервно у флуорометрі з 96-ямковим планшетом із застосуванням довжини хвилі збудження 360 нм і довжиною хвилі емісії 460 нм. У цих умовах приблизно 0,8 мкМ AMC отримують за 30 хвилин при 25 градусах Цельсія. Фермент, що застосовується в цих дослідженнях, є розчинним (трансмембранний домен і цитоплазматичне подовження виключене) людським білком, отриманим в системі експресії бакуловірусу (Bac-To 12 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Bac, Gibco BRL). Було виявлено, що кінетичні константи для гідролізу Gly-Pro-AMC і ГПП-1 відповідають значенням в літературі для природного ферменту. Для вимірювання константи дисоціації для сполук, розчини інгібітору в ДМСО додають в реакційні суміші, що містять фермент і субстрат (кінцева концентрація ДМСО становить 1 %). Всі експерименти проводять при кімнатній температурі із застосуванням стандартних умов реакції, описаних вище. Для визначення констант дисоціації (Ki) швидкості реакції підганяють нелінійною регресією до рівняння Мікаеліса-Ментона для конкурентного інгібування. Помилки у відтворенні констант дисоціації звичайно менше ніж двократні. Сполуки структурної формули (I), особливо сполуки з прикладів 1-17, показаних нижче, мають активність в інгібуванні ферменту дипептидилпептидази-IV у вказаних вище аналізах, звичайно з IC50 менше близько 1 мкМ, і більш часто, менше 0,1 мкМ. Такі результати є показниками властивої активності сполук відповідно до даного винаходу при застосуванні як інгібіторів активності ферменту дипептидилпептидази-IV. Фермент дипептидилпептидаза-IV (ДПП-4) є білком поверхні клітини, який залучений до широкого спектра біологічних функцій. Він широко поширений в тканині (кишечник, нирки, печінка, підшлункова залоза, плацента, вилочкова залоза, селезінка, епітеліальні клітини, судинний ендотелій, лімфоїдні і мієлоїдні клітини, сироватка), і має виразні рівні експресії в тканинах і клітинах. ДПП-4 ідентичний маркеру активації Т-клітин CD26, і він може розщеплювати множину імунорегулюючих, ендокринних і неврологічних пептидів in vitro. Це передбачає потенційну роль цієї пептидази у множині хворобливих процесів у людини або інших видів. Отже, цільові сполуки застосовують в способі попередження або лікування наступних захворювань, розладів і станів. Діабет II типу і споріднені захворювання: Встановлено, що інкретини ГПП-1 і ШІП швидке (-/-) інактивуються in vivo ДПП-4. Дослідження ДПП-4 -дефіцитних мишей і попередні клінічні випробування показали, що інгібування ДПП-4 підвищує плато концентрації ГПП-1 і ШІП, що дає поліпшену толерантність до глюкози. Аналогічно ГПП-1 і ШІП, схоже, що інші пептиди сімейства глюкагонів, залучені до регулювання глюкози, також інактивуються ДПП-4 (наприклад, PACAP). Інактивація цих пептидів ДПП-4 також може грати роль в гомеостазі глюкози. Інгібітори ДПП-4 відповідно до даного винаходу, тому, застосовуються в лікуванні діабету II типу і при лікуванні і попередженні множини станів, які часто супроводжують діабет II типу, включаючи синдром X (також відомий як метаболічний синдром), реактивну гіпоглікемію і діабетичну дисліпідемію. Ожиріння, описане нижче, є іншим станом, яке часто знаходять при діабеті II типу, яке може реагувати на лікування сполуками відповідно до даного винаходу. Наступні захворювання, розлади і стан пов'язані з діабетом 2 типу і тому можуть лікуватися, контролюватися або, в деяких випадках, запобігатися лікуванням сполуками відповідно до даного винаходу: (1) гіперглікемія, (2) низька переносимість глюкози, (3) резистентність до інсуліну, (4) ожиріння, (5) ліпідні розладу, (6) дисліпідемія, (7) гіперліпідемія, (8) гіпертригліцеридемія, (9) гіперхолестеринемія, (10) низькі рівні ЛПВГ, (11) високі рівні ЛПНГ, (12) атеросклероз і його наслідки, (13) судинний рестеноз, (14) синдром подразненого кишечника, (15) запальне захворювання кишечника, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт, (16) інші запальні стани, (17) панкреатит, (18) абдомінальне ожиріння, (19) нейродегенеративне захворювання, (20) ретинопатію, (21) нефропатію, (22) невропатію, (23) синдром X, (24) гіперандрогенію яєчників (синдром полікістозних яєчників) і інші розлади, в яких резистентність до інсуліну є компонентом. При синдромі Х, також відомому як метаболічний синдром, вважається, що ожиріння сприяє резистентності до інсуліну, діабету, дисліпідемії, гіпертонії і підвищеному ризику серцево-судинних захворювань. Тому інгібітори ДПП-4 також можуть застосовуватися для лікування гіпертонії, пов'язаної з цим станом. Ожиріння: інгібітори ДПП-4 можуть застосовуватися для лікування ожиріння. Це основане на інгібуючій дії ГПП-1 і ГПП-2, що спостерігається, на споживання їжі і випорожнення шлунка. Екзогенне введення ГПП-1 у людини значно знижує споживання їжі і сповільнює випорожнення шлунка (Am. J. Physiol., 277: R910-R916 (1999)). ICV (інтрацеребровентрикулярне) введення ГПП-1 у щурів і мишей також надавало сильну дію на споживання їжі (Nature Medicine, 2: 1254(-/-) 1258 (1996)). Таке інгібування харчування не спостерігалося у ГПП-1R мишей, що вказує на опосередковування цього ефекту через рецептори ГПП-1 в мозку. Аналогічно з ГПП-1, схоже, що ГПП-2 також регулюється ДПП-4. Інтрацеребровентрикулярне введення ГПП-2 також інгібує споживання їжі, аналогічно дії, що спостерігається у ГПП-1 (Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)). Крім того, дослідження на мишах з дефіцитом ДПП-4 дозволяє передбачити, що ці тварини стійкі до викликаного харчуванням ожиріння і пов'язаною з ним патологією (наприклад, гіперінсулінемією). 13 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Серцево-судинне захворювання: Було показано, що ГПП-1 є сприятливим при введенні пацієнтам після гострого інфаркту міокарда, що приводить до поліпшення функції лівого шлуночка і зниження смертності після первинної ангіопластики (Circulation, 109: 962-965 (2004)). Введення ГПП-1 завжди корисне для лікування дисфункції систоли лівого шлуночка у собак з дилатаційною кардіоміопатією і викликаною ішемією дисфункцією лівого шлуночка, і, таким чином, може виявитися корисним для лікування пацієнтів з серцевою недостатністю (US2004/0097411). Очікується, що інгібітори ДПП-4 показують подібну дію через їх здатність стабілізувати ендогенну ГПП-1. Дефіцит гормону росту: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування дефіциту гормону росту, це твердження основане на гіпотезі, що фактор, який вивільняє гормон росту (ФВГР), пептид, який стимулює виділення гормону росту з передньої частки гіпофіза, розщеплюється ферментом ДПП-4 in vivo (WO 00/56297). Наступні дані є доказом того, що ФВГР є ендогенним субстратом: (1) ФВГР ефективно розщеплюється in vitro з утворенням неактивного продукту ФВГР[3-44] (BBA 1122: 147-153 (1992)); (2) ФВГР швидко розкладається в плазмі до ФВГР[3-44]; це запобігається інгібітором ДПП-4 дипроліном А; і (3) ФВГР[3-44] знайдений в плазмі людського ФВГР трансгенних свиней (J. Clin. Invest., 83: 1533-1540 (1989)). Таким чином, інгібітори ДПП-4 можуть бути корисні для того ж спектра показань, який відносять до секретагогів гормону росту. Пошкодження кишечника: Потенційне застосування інгібіторів ДПП-4 для лікування пошкодження кишечника передбачається на основі результатів досліджень, які показали, що глюкагоноподібний пептид-2 (ГПП-2), прийнятний ендогенний субстрат для ДПП-4, може надавати трофічну дію на епітелій кишечника (Regulatory Peptides, 90: 27-32 (2000)). Введення ГПП-2 спричиняє збільшення маси тонкого кишечника у гризунів, і полегшує пошкодження кишечника на моделях коліту і ентериту у щурів. Імунодепресія: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для модулювання імунної реакції на основі досліджень, в яких фермент ДПП-4 залучали до активації Т-клітин і обробки хемокінів, і ефективність інгібіторів ДПП-4 в in vivo моделях захворювання. Було показано, що ДПП-4 ідентичний CD26, маркеру поверхні клітин для активованих імунних клітин. Експресія CD26 регулюється статусом диференціації і активації імунних клітин. Звичайно вважають, що CD26 діє як со-стимулююча молекула в in vitro моделях активації Т-клітин. Множина хемокінів містять пролін в передостанньому положенні, приблизно для захисту їх від розщеплення неспецифічними амінопептидазами. Було показано, що багато які з них обробляються in vitro ДПП-4. У деяких випадках (RANTES, LD78-beta, MDC, еотаксин, SDF-1 alpha), розщеплення спричиняє зміну активності в аналізах хемотаксису і сигналізації. Селективність рецептора також, очевидно, модифікується в деяких випадках (RANTES). Множина зрізаних на N-кінці форм множини хемокінів були ідентифіковані в in vitro системах клітинних культур, включаючи очікувані продукти гідролізу ДПП-4. Було показано, що інгібітори ДПП-4 є ефективними імунодепресантами в тваринних моделях трансплантації і артриту. Було показано, що продипін (Pro-Pro-дифенілфосфонат), необоротний інгібітор ДПП-4, вдвічі збільшує виживаність серцевого алографта у щурів з 7 дня до 14 дня (Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)). Інгібітори ДПП-4 були тестовані на викликаному колагеном і алкілдіаміном артриті у щурів, і показали статистично значне загасання опухання задньої лапи в цій моделі [Int. J, Immunopharmacology, 19:15-24 (1997) і Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)]. ДПП-4 активується у множині аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, хворобу Грейвса і тироїдит Хашимото (Immunology Today, 20: 367-375 (1999)). Інфекція ВІЛ: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування або попередження інфекції ВІЛ або СНІД, оскільки множина хемокінів, які інгібують вхід клітини ВІЛ, є потенційними субстратами для ДПП-4 (Immunology Today 20: 367-375 (1999)). В випадку SDF-1 альфа, розщеплення знижує противірусну дію (PNAS, 95: 6331-6 (1998)). Таким чином, стабілізація SDF-1 альфа через інгібування ДПП-4 приблизно знижує інфекційність ВІЛ. Гематопоез: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування або попередження гематопоезу, оскільки ДПП-4 може бути залучений в гематопоез. Інгібітор ДПП-4, Val-Boro-Pro, стимулює гематопоез в мишачій моделі нейтропенії, викликаній циклофосфамідом (WO 99/56753). Нервові розлади: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування або попередження різних нервових або психіатричних розладів, оскільки множина пептидів, залучених до множини нервових процесів, розщеплюються in vitro ДПП-4. Таким чином, інгібітор ДПП-4 може мати терапевтичну дію при лікуванні нервових розладів. Було показано, що ендоморфін-2, бетаказоморфін і речовина Р є in vitro субстратами для ДПП-4. У всіх випадках in vitro розщеплення 14 UA 101414 C2 -1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 є високо ефективним, при k cat/Km близько 106 M с або більше. У моделі тестування аналгезії при стрибку внаслідок електричного шоку у щурів, інгібітор ДПП-4 показав значну дію, яка не залежить від присутності екзогенного ендоморфіну-2 (Brain Research, 815: 278-286 (1999)). Нейрозахисна і нейрорегенеративна дія інгібіторів ДПП-4 також підтверджується здатністю інгібіторів захищати рухові нейрони від ексайтотоксичної смерті клітин, захищати стріарне збудження допамінергічних нейронів при введенні одночасно з MPTP, і сприяти відновленню густини стріарного збудження при введенні в терапевтичній манері після лікування MPTP [див. Yong-Q. Wu, et al., "Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidylpeptidase-IV In vitro and In Vivo, " Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, September 2629, 2002 (Berlin, Germany)]. Тривога: Щури, які від природи мають дефіцит ДПП-4, мають анксіолітичний фенотип (WO 02/34243; Karl et al., Physiol. Behav. 2003). Миші з дефіцитом ДПП-4 також мають анксіолітичний фенотип із застосуванням порсолту і моделей світло/темрява. Таким чином, інгібітори ДПП-4 можуть бути корисними для лікування тривоги і пов'язаних з нею розладів. Пам'ять і пізнавальна здатність: Агоністи ГПП-1 є активними в моделях навчання (пасивне уникнення, тест водного лабіринту Морріса) і нервового ушкодження (викликаний каїнатом нервовий апоптоз), що продемонстровано у During et al. (Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)). Результати дозволяють передбачити фізіологічну роль для ГПП-1 в навчанні і нейропротекції. Очікується, що стабілізація ГПП-1 інгібіторами покаже подібну дію. Інфаркт міокарда: Було показано, що ГПП-1 є корисним при введенні пацієнтам після гострого інфаркту міокарда (Circulation, 109: 962-965 (2004)). Очікується, що інгібітори ДПП-4 покажуть схожу дію через їх здатність стабілізувати ендогенну ГПП-1. Інвазія пухлини і метастази: Інгібування ДПП-4 може бути корисним при лікуванні або попередженні інвазіїї пухлини і метастазів завдяки підвищенню або зниженню експресії деяких ектопептидаз, включаючи ДПП-4, яке було помічене при перетворенні нормальних клітин в злоякісний фенотип (J. Exp. Med., 190: 301-305 (1999)). Підвищуюча або понижувальна регуляція цих білків виявилася специфічною до типу тканин і клітин. Наприклад, підвищена експресія CD26/ДПП-4 спостерігається при лімфомі Т-клітин, гострій лімфобластній лейкемії Тклітин, викликаної клітинами карциноми щитовидної залози, карциномах базальних клітин і карциномах молочної залози. Таким чином, інгібітори ДПП-4 можуть застосовуватися при лікуванні таких карцином. Доброякісна гіпетрофія простати: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування доброякісної гіпертрофії простати, оскільки підвищена активність ДПП-4 була відмічена в тканині простати у пацієнтів з ДГП (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)). Рухливість сперми/чоловіча контрацепція: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для зміни рухливості сперми і чоловічої контрацепції оскільки в сім'яній рідині, простатосоми, отриманій з простати органели, важлива для рухливості сперма, має дуже високі рівні активності ДПП-4 (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)). Гінгівіт: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування гінгівіту, оскільки активність ДПП-4 була виявлена в ясенній рідині, і в деяких дослідженнях корелюється з тяжкістю пародонтиту (Arch. Oral Biol. 37: 167-173 (1992)). Остеопороз: Інгібування ДПП-4 може бути корисним для лікування або попередження остеопорозу через те, що рецептори ШІП присутні в остеобластах. Трансплантація стовбурових клітин: Було показано, що інгібування ДПП-4 на донорних стовбурових клітинах приводить до поліпшення наближення до рідного мікрооточення і приживаності їх в кістковому мозку, і підвищення виживаності у мишей (Christopherson, et al., Science, 305:1000-1003 (2004)). Таким чином, інгібітори ДПП-4 можуть бути корисні при трансплантації кісткового мозку. сполуки відповідно до даного винаходу застосовуються при лікуванні або попередженні одного або більше з наступних станів або захворювань: (1) гіперглікемія, (2) низька толерантність до глюкози, (3) резистентність до інсуліну, (4) ожиріння, (5) ліпідні розлади, (6) дисліпідемія, (7) гіперліпідемія, (8) гіпертригліцеридемія, (9)гіперхолестеринемія, (10) низькі рівні ЛПВГ, (11) високі рівні ЛПНГ, (12) атеросклероз і його наслідки, (13) судинний рестеноз, (14) синдром подразненого кишечника, (15) запальна хвороба кишечника, включаючи хворобу Крони і виразковий коліт, (16) інші запальні стани, (17) панкреатит, (18) абдомінальне ожиріння, (19) нейродегенеративне захворювання, (20) ретинопатію, (21) нефропатію, (22) невропатію, (23) синдром X, (24) гіперандрогенізм яєчників (синдром полікістозних яєчників), (25) діабет 2 типу, (26) дефіцит гормону росту, (27) нейтропенію, (28) нервові розлади, (29) пухлинні местастази, (30) доброякісну гіпертрофію простати, (32) гінгівіт, (33) гіпертонію, (34) остеопороз, 15 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (35) тривогу, (36) дефіцит пам'яті, (37) дефіцит пізнавальної здатності, (38) удар, (39) хворобу Альцгеймера і інші стани, які можуть бути ліковані або відвернені інгібуванням ДПП-4. Сполуки відповідно до даного винаходу також застосовуються в способах попередження або лікування вказаних вище хвороб, розладів і станів в сполученні з іншими терапевтичними агентами. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в сполученні з одним або більше іншими лікарськими засобами для лікування, попередження, придушення або полегшення захворювань або станів, для яких можуть застосовуватися сполуки формули I або інші лікарські засоби, де сполучення лікарських засобів є більш безпечним або більш ефективним, ніж будь-який лікарський засіб окремо. Такі інші лікарські засоби можуть вводитися шляхом і в кількостях, звичайних для них, одночасно або послідовно із сполукою формули I. Якщо сполуки формули I використовують одночасно з одним або більше лікарськими засобами, фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі, що містить такі інші лікарські засоби і сполуки формули I, є переважною, особливо в сполученні з фармацевтично прийнятний носієм. Однак комбінована терапія також може включати терапії, в яких сполуки формули I і один або більше лікарських засобів вводять по різних, пересічних, режимах. Також необхідно брати до уваги, що при застосуванні в сполученні з одним або більше активними інгредієнтами, сполуки відповідно до даного винаходу і інші активні інгредієнти можуть застосовуватися в більш низьких дозах, ніж кожна з них окремо. Отже, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають такі, які містять один або більше активних інгредієнтів в доповнення до сполуки формули I. Якщо сполуки відповідно до даного винаходу застосовують одночасно з одним або більше іншими лікарськими засобами, фармацевтична композиція, що містить такі інші лікарські засоби в доповнення до сполуки відповідно до даного винаходу, переважна. Отже, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають такі, які також містять один або більше активних інгредієнтів, в доповнення до сполуки відповідно до даного винаходу. Масове відношення сполуки відповідно до даного винаходу до другого активного інгредієнта може варіюватися і залежить від ефективної дози кожного інгредієнта. Звичайно застосовується ефективна доза кожного інгредієнта. Таким чином, якщо сполуку відповідно до даного винаходу об'єднують з іншим агентом, масове відношення сполуки відповідно до даного винаходу до іншого агента звичайно складає від близько 1000:1 до близько 1:1000, переважно, від близько 200:1 до близько 1:200. Сполучення сполуки відповідно до даного винаходу і інших активних сполук звичайно попадають у вказані вище інтервали, але в кожному випадку необхідно використовувати ефективну дозу кожного активного інгредієнта. У таких поєднаннях сполука відповідно до даного винаходу і інші активні агенти можуть вводитися окремо або разом, крім того, введення одного елемента може бути до, одночасно або після введення іншого агента. Приклади інших активних інгредієнтів, які можуть вводитися в сполученні із сполукою формули I, окремо або в одній фармацевтичній композиції, включають, але не обмежені ними: (1) сенсибілізатори інсуліну, включаючи (i) агоністи РАППγ, такі як глітазони (наприклад піоглітазон, розиглітазон, нетоглітазон, ривоглітазон і балаглітазон) і інші ліганди РАПП, включаючи (1) подвійні агоністи РАППα/γ, такі як мураглітазар, алеглітазар, соделглітазар і навеглітазар, (2) агоністи РАППα, такі як похідні фенофібринової кислоти (гемфіброзил, клофібрат, ципрофібрат, фенофібрат і безафібрат), (3) селективні модулятори РАППγ (ММРАППγ), такі як описані в WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 і WO 2004/066963, і (4) часткові агоністи РАППγ; (ii) бігуаніди, такі як метформін і його фармацевтично прийнятні солі, зокрема, гідрохлорид метформіну, і композиції з уповільненим виділенням, такі як Glumetza®, Fortamet® і GlucophageXR®; (iii) інгібітори протеїнтирозинфосфатази-1B (ПТФ-1B); (2) інсулін і аналоги інсуліну або похідні, такі як інсулін ліспро, інсулін детемір, інсулін гларгін, інсулін глулізин і інгальовані композиції кожного з них; (3) лептин і похідні лептину, агоністи і аналоги, такі як метрелептин; (4) амілін; аналоги аміліну, такі як давалінтид; і агоністи аміліну, такі як прамлінтид; (5) сульфонілсечовина і не сульфонілсечовинні секретагоги інсуліну, такі як толбутамід, глібурид, гліпізид, глімепірид, мітиглінід і меглітиніди, такі як натеглінід і репаглінід; (6) інгібітори α-глюкозидази (такі як акарбоза, воглібоза і міглітол); (7) антагоністи рецептора глюкагону, такі як описані в WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 і WO 00/69810; (8) міметики інкретину, такі як ГПП-1, аналоги, похідні і міметики ГПП-1 (див., наприклад, WO 2008/011446, US5545618, US6191102 і US56583111); і агоністи рецептора ГПП-1, такі як 16 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксинтомодулін і його аналоги і похідні (див., наприклад, WO 2003/022304, WO 2006/134340, WO 2007/100535), глюкагон і його аналоги і похідні (див., наприклад, WO 2008/101017), екзенатид, ліраглутид, таспоглутид, албіглутид, AVE0010, CJC-1134-PC, NN9535, LY2189265, LY2428757 і BIM-51077, включаючи інтраназальні, черезшкірні і щотижневі композиції, такі як екзенатид QW; (9) агенти, які знижують ЛПНГ холестерин, такі як (i) інгібітори HMG-CoA редуктази (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, пітавастатин і розувастатин), (ii) секвестранти жовчної кислоти (такі як холестирамін, колестимид, гідрохлорид колесевелама, колестипол і діалкіламіноалкільні похідні поперечнозшитого декстрану, (iii) інгібітори абсорбції холестерину, такі як езетиміб, і (iv) інгібітори ацил CoA:холестерин ацилтрансферази, такі як авасиміб; (10) лікарські засоби, які підвищують ЛПВГ, такі як ніацин або його сіль і його варіанти з уповільненим виділенням; MK-524A, яке є поєднанням ніацину з уповільненим виділенням і антагоніста DP-1 MK-524; і агоністи рецептора нікотинової кислоти; (11) сполуки проти ожиріння; (12) агенти, ймовірні для застосування при запальних станах, такі як аспірин, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НСПЗЛЗ), глюкокортикоїди і селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); (13) антигіпертензивні агенти, такі як інгібітори ACE (такі як еналаприл, лізиноприл, раміприл, каптоприл, квінаприл і тандолаприл), блокатори рецептора A-II (такі як лосартан, кандесартан, ірбесартан, олмесартан медоксоміл, валсартан, телмісартан і епросартан), інгібітори реніну (такі як аліскирен), бета-блокатори (такі як, і блокатори кальцієвого каналу (такі як; (14) активатори глюкокінази (АГК), такі як LY2599506; (15) інгібітори 11β-гідроксистероїдної дегідрогенази типу 1, такі як описані в патенті США № 6730690; WO 03/104207 і WO 04/058741; (16) інгібітори транспортного білка холестеринового ефіру (ТБХЕ), такі як торцетрапіб і MK0859; (17) інгібітори фруктози 1,6-бісфосфатази, такі як описані в патентах США №№ 6054587; 6110903; 6284748; 6399782 і 6489476; (18) інгібітори ацетил CoA карбоксилази-1 або 2 (ACC1 або ACC2); (19) активатори АМФ-активованої протеїнкінази (AMФK); (20) агоністи рецепторів, зв'язаних з G-білком: GPR-109, GPR-116, GPR-119 і GPR-40; (21) антагоністи SSTR3, такі як описані в WO 2009/011836; (22) агоністи рецептора 1 нейромедину U (NMUR1) і/або рецептора 2 нейромедину U (NMUR2), такі як описані в WO2007/109135 і WO2009/042053, включаючи, але не обмежуючись ними, нейромедин U (NMU) і нейромедин S (NMS) і їх аналоги і похідні; (23) інгібітори стеароїл-коензиму А дельта-9 десатурази (SCD); (24) антагоністи GPR-105 (P2YR14), такі як описані в WO 2009/000087; (25) інгібітори поглинання глюкози, такі як інгібітори транспортера натрію-глюкози (ИТНГ) і його різні ізоформи, такі як SGLТ-1; SGLТ-2, такі як дапагліфлозин і ремогліфлозин; і SGLT-3; (26) інгібітори ацилкоензиму А: діацилгліцеринацилтрансфераза 1 і 2 (DGAТ-1 і DGAТ-2); (27) інгібітори синтази жирної кислоти; (28) інгібітори ацилкоензиму А: моноацилгліцеринацилтрансферази 1 і 2 (MGAТ-1 і MGAТ-2); (29) агоністи рецептора TGR5 (також відомі як GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 і M-BAR); (30) мезилат бромкриптину і його композиції з швидким виділенням; (31) агоністи рецептора гістаміну H3; і (32) агоністи α2-адренергічного або β3-адренергічного рецептора. Сполуки проти ожиріння, які можуть бути об'єднані із сполуками формули I, включають топірамат; зонісамід; налтрексон; фентермін; бупропіон; сполучення бупропіону і налтрексону; сполучення бупропіону і зонісаміду; сполучення топірамату і фентерміну; фенфлурамін; дексфенфлурамін; сибутрамін; інгібітори ліпази, такі як орлістат і цетилістат; агоністи рецептора меланокортину, зокрема, агоністи рецептора меланокортину-4; агоністи CCK-1; антагоністи рецептора меланін-концентруючого гормону (МКГ); антагоністи нейропептиду Y1 або Y5 (такі як MK-0557); зворотні агоністи і антагоністи рецептора CB1 (такі як римонабант і таранабант); агоністи адренергічного рецептора β3; антагоністи греліну; агоністи рецептора бомбезину (такі як агоністи підтипа-3 рецептора бомбезину); зворотні агоністи рецептора гістаміну H3; агоністи 5-гідрокситриптаміну-2c (5-ГТ2c), такі як лорказерин; і інгібітори синтази жирної кислоти (СЖК). Огляд сполук проти ожиріння, які можуть бути об'єднані із сполуками відповідно до даного винаходу, див. в S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, " Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); 17 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs, " Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity, " Drugs, 62: 915-944 (2002); і K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity, " Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009). Антагоністи рецептора глюкагону, які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-дихлорфеніл)-5-[6-(трифторметокси)-2-нафтил]-1Н-піразол-1іл}етил)бензоїл]-β-аланін; N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-дихлорфеніл)-5-[6-(трифторметокси)-2-нафтил]-1Н-піразол-1іл}етил)бензоїл]-β-аланін; N-(4-{1-[3-(2,5-дихлорфеніл)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл]етил}бензоїл)-β-аланін; N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-дихлорфеніл)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-піразол-1-іл]етил}бензоїл)-βаланін; N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-хлорфеніл7-фтор-5-метил-1Н-індол-3-іла)метил]бутил}бензоїл)-β-аланін; і N-(4-{(1S)-1-[(4-хлорфеніл6-хлор-8-метилхінолін-4-іл)метил]бутил}бензоїл)-β-аланін; і їх фармацевтично прийнятні солі. Інгібітори стеароилкоензиму А дельта-9 десатурази (SCD), які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: [5-(5-{4-[2-(трифторметил)фенокси]піперидин-1-іл}-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2Н-тетразол-2іл]оцтова кислота; (2'-{4-[2-(трифторметил)фенокси]піперидин-1-іл}-2,5'-бі-1,3-тіазол-4-іл)оцтова кислота; (5-{3-[4-(2-бром-5-фторфенокси)піперидин-1-іл]ізоксазол-5-іл}-2H-тетразол-2-іл)оцтова кислота; (3-{3-[4-(2-бром-5-фторфенокси)піперидин-1-іл]-1,2,4-оксадіазол-5-іл}-1Н-пірол-1-іл)оцтова кислота; (5-{5-[4-(2-бром-5-фторфенокси)піперидин-1-іл]пиразин-2-іл}-2H-тетразол-2-іл)оцтова кислота; і (5-{2-[4-(5-бром-2-хлорфенокси)піперидин-1-іл]піримідин-5-іл}-2Н-тетразол-2-іл)оцтова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі. Активатори глюкокінази, які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: 3-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-5-(2-гідрокси-1-метилетокси)-N-(1-метил-1H-піразол-3іл)бензамід; 5-(2-гідрокси-1-метилетокси)-3-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-N-(1-метил-1H-піразол3-іл)бензамід; 5-(1-гідроксиметилпропокси)-3-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-N-(1-метил-1H-піразол-3іл)бензамід; 3-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-5-(1-метоксиметилпропокси)-N-(1-метил-1H-піразол-3іл)бензамід; 5-ізопропокси-3-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)бензамід; 5-(2-фтор-1-фторметилетокси)-3-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-N-(1-метил-1Hпіразол-3-іл)бензамід; 3-({4-[2-(диметиламіно)етокси]феніл}тіо)-N-(3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-6-[(4-метил-4H1,2,4-триазол-3-іл)тіо]піридин-2-карбоксамід; 3-({4-[(1-метилазетидин-3-іл)окси]феніл}тіо)-N-(3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-6-[(4-метил-4H1,2,4-триазол-3-іл)тіо]піридин-2-карбоксамід; N-(3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-6-[(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]-3-{[4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл]тіо}піридин-2-карбоксамід; і 3-[(4-{2-[(2R)-2-метилпіролідин-1-іл]етокси}феніл)тіо-N-(3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл)-6-[(4метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]піридин-2-карбоксамід; і їх фармацевтично прийнятні солі. Агоністи рецептора GPR-119, які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: рац-цис-5-хлор-2-{4-[2-(2-{[5-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]окси}етил)циклопропіл]піперидин1-іл}піримідин; 5-хлор-2-{4-[(1R, 2S)-2-(2-{[5-(метилсульфоніл)піридин-2іл]окси}етил)циклопропіл]піперидин-1-іл}піримідин; 18 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рац-цис-5-хлор-2-[4-(2-{2-[4-(метилсульфоніл)фенокси]етил}циклопропіл)піперидин-1іл]піримідин; 5-хлор-2-[4-((1S, 2R)-2-{2-[4-(метилсульфоніл)фенокси]етил}циклопропіл)піперидин-1іл]піримідин; 5-хлор-2-[4-((1R, 2S)-2-{2-[4-(метилсульфоніл)фенокси]етил}циклопропіл)піперидин-1іл]піримідин; рац-цис-5-хлор-2-[4-(2-{2-[3-(метилсульфоніл)фенокси]етил}циклопропіл)піперидин-1іл]піримідин; і рац-цис-5-хлор-2-[4-(2-{2-[3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2іл)фенокси]етил}циклопропіл)піперидин-1-іл]піримідин; і їх фармацевтично прийнятні солі. Селективні модулятори РАППγ (СМРАППγ), які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: (2S)-2-({6-хлор-3-[6-(4-хлорфенокси)-2-пропілпіридин-3-іл]-1,2-бензізоксазол-5іл}окси)пропанова кислота; (2S)-2-({6-хлор-3-[6-(4-фторфенокси)-2-пропілпіридин-3-іл]-1,2-бензізоксазол-5іл}окси)пропанова кислота; (2S)-2-{[6-хлор-3-(6-фенокси-2-пропілпіридин-3-іл)-1,2-бензізоксазол-5-іл]окси}пропанова кислота; (2R)-2-({6-хлор-3-[6-(4-хлорфенокси)-2-пропілпіридин-3-іл]-1,2-бензізоксазол-5іл}окси)пропанова кислота; (2R)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоїл-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-індол-1-іл]фенокси}бутанова кислота; (2S)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоїл-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл]фенокси}бутанова кислота; 2-{3-[3-(4-метокси)бензоїл-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-індол-1-іл]фенокси}-2метилпропанова кислота; і (2R)-2-{3-[3-(4-хлор)бензоїл-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-індол-1-іл]фенокси}пропанова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі. Інгібітори 11β-гідроксистероїдної дегідрогенази типу 1, які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: 3-[1-(4-хлорфеніл)-транс-3-фторциклобутил]-4,5-дициклопропіл-r-4Н-1,2,4-триазол; 3-[1-(4-хлорфеніл)-транс-3-фторциклобутил]-4-циклопропіл-5-(1-метилциклопропіл)-r-4H1,2,4-триазол; 3-[1-(4-хлорфеніл)-транс-3-фторциклобутил]-4-метил-5-[2-(трифторметокси)феніл]-r-4H1,2,4-триазол; 3-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол; 3-{4-[3-(етилсульфоніл)пропіл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]4H-1,2,4-триазол; 4-метил-3-{4-[4-(метилсульфоніл)феніл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-5-[2-(трифторметил)феніл]4H-1,2,4-триазол; 3-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3-іл}біцикло[2.2.2]окт-1-ил)-5(3,3,3-трифторпропіл)-1,2,4-оксадіазол; 3-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3-іл}біцикло[2.2.2]окт-1-ил)-5(3,3,3-трифторетил)-1,2,4-оксадіазол; 5-(3,3-дифторциклобутил)-3-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3іл}біцикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,2,4-оксадіазол; 5-(1-фтор-1-метилетил)-3-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3іл}біцикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,2,4-оксадіазол; 2-(1,1-дифторетил)-5-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3іл}біцикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,3,4-оксадіазол; 2-(3,3-дифторциклобутил)-5-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3іл}біцикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,3,4-оксадіазол; і 5-(1,1-дифторетил)-3-(4-{4-метил-5-[2-(трифторметил)феніл]-4H-1,2,4-триазол-3іл}біцикло[2.2,2]окт-1-ил)-1,2,4-оксадіазол; і їх фармацевтично прийнятні солі. Антагоністи рецептора соматостатину підтипу 3 (SSTR3), які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: 60 19 UA 101414 C2 і 5 10 і їх фармацевтично прийнятні солі. Активатори АМФ-активованої протеїнкінази (AMФK), які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: 20 UA 101414 C2 5 і 10 15 20 і їх фармацевтично прийнятні солі. Інгібітори ацетил-СоА карбоксилази-1 і 2 (ACC-1 і ACC-2), які можуть застосовуватися в сполученні із сполуками формули I, включають, але не обмежені ними: 3-{1'-[(1-циклопропіл-4-метокси-1H-індол-6-іл)карбоніл]-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-6іл}бензойна кислота; 5-{1'-[(1-циклопропіл-4-метокси-1Н-індол-6-іл)карбоніл]-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-6іл}нікотинова кислота; 1'-[(1-циклопропіл-4-метокси-1Н-індол-6-іл)карбоніл]-6-(1H-тетразол-5-іл)спіро[хроман-2,4'піперидин]-4-он; 1 1'-[(1-циклопропіл-4-етокси-3-метил-1H-індол-6-іл)карбоніл]-6-( H-тетразол-5іл)спіро[хроман-2,4'-піперидин]-4-он; 5-{1'-[(1-циклопропіл-4-метокси-3-метил-1H-індол-6-іл)карбоніл]-4-оксоспіро[хроман-2,4'піперидин]-6-іл}нікотинова кислота; 21 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4'-({6-(5-карбамоїлпіридин-2-іл)-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-1'-іл}карбоніл)-2', 6'діетоксибіфеніл-4-карбонова кислота; 2', 6'-діетокси-4'-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-1’іл]карбоніл}біфеніл-4-карбонова кислота; 2', 6'-діетокси-3-фтор-4'-{[6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-1’іл]карбоніл}біфеніл-4-карбонова кислота; 5-[4-({6-(3-карбамоїлфеніл)-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-1'-іл}карбоніл)-2,6діетоксифеніл]нікотинова кислота; натрію 4'-({6-(5-карбамоїлпіридин-2-іл)-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-1'-іл}карбоніл)-2', 6'-діетоксибіфеніл-4-карбоксилат; метил 4'-({6-(5-карбамоїлпіридин-2-іл)-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-1'-іл}карбоніл)-2', 6'-діетоксибіфеніл-4-карбоксилат; 1'-[(4,8-диметоксихінолін-2-іл)карбоніл]-6-(1H-тетразол-5-іл)спіро[хроман-2,4'-піперидин]-4он; півалат (5-{1'-[(4,8-диметоксихінолін-2-іл)карбоніл]-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-6-іл}2H-тетразол-2-іл)метилу; 5-{1'-[(8-циклопропіл-4-метоксихінолін-2-іл)карбоніл]-4-оксоспіро[хроман-2,4'-піперидин]-6іл}нікотиновий кислота; 1'-(8-метокси-4-морфолін-4-іл-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-іл)спіро[хроман-2,4'-піперидин]4-он; і 1'-[(4-етокси-8-етилхінолін-2-іл)карбоніл]-6-(1Н-тетразол-5-іл)спіро[хроман-2,4'-піперидин]-4он; і їх фармацевтично прийнятні солі і складний ефір. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися перорально, парентерально (наприклад, внутрішньом'язова, внутрішньоочеревинна, внутрішньовенна, ICV, внутрішньокишкова ін'єкція або інфузія, підшкірна ін'єкція або імплантат), інгаляцією, назально, вагінально, ректально, під'язично або місцево, і можуть бути складені, окремо або разом, у прийнятні лікарські форми, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі, відповідні для кожного способу введення. У доповнення до лікування теплокровних тварин, таких як миші, щури, коні, худоба, вівці, собаки, кішки, мавпи і т. д., сполуки відповідно до даного винаходу є ефективними для застосування у людини. Фармацевтичні композиції для введення сполук відповідно до даного винаходу звичайно можуть бути представлені в стандартній лікарській формі, і можуть бути отримані будь-якими методами, відомими в галузі фармацевтики. Всі способи включають стадію сполучення активного інгредієнта з носієм, який складає один або більше допоміжних інгредієнтів. Загалом, фармацевтичні композиції отримують однорідним і ретельним змішуванням активного інгредієнта з рідким носієм або тонкоподрібненим твердим носієм, або обома, і потім, при необхідності, наданням бажаної форми продукту. У фармацевтичній композиції активна сполука, що розглядається, знаходиться в кількості, достатній для отримання бажаного ефекту відносно способу або стану захворювань. У даному описі термін "композиція" охоплює продукт, що містить певні інгредієнти в певних кількостях, а також будь-який продукт, який виходить, прямо або непрямо, при поєднанні певних інгредієнтів в певних кількостях. Фармацевтичні композиції, що містять активний інгредієнт, можуть бути в формі, прийнятній для перорального введення, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, драже, водних або масляних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального введення, можуть бути отримані будь-яким методом, відомим в галузі отримання фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, смакові добавки, барвники і консерванти для отримання фармацевтично привабливих препаратів з приємним смаком. Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які підходять для отримання таблеток. Цими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і розпушуючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь, і змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути без оболонки або можуть бути покриті оболонкою із застосуванням відомих методів для сповільнення розкладання і абсорбції в шлунково-кишковому тракті, тим самим забезпечуючи уповільнену дію протягом тривалого періоду. Наприклад, може застосовуватися сповільнюючий матеріал, такий як моностеарат гліцерилу або дистеарат гліцерилу. Вони також можуть бути покриті із 22 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 застосуванням методик, описаних в патентах США №№ 4256108; 4166452 і 4265874 з отриманням осмотичних терапевтичних таблеток для контролю виділення. Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішують з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішують з водним або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковою олією. Водні суспензії містять активні матеріали в суміші з наповнювачами, прийнятними для виробництва водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакант і аравійська камедь; диспергуючими або змочувальними агентами можуть бути природний фосфатид, наприклад, лецитин, або продукти конденсації оксиду алкілену з жирними кислотами, наприклад, стеарат поліоксіетилену, або продукти конденсації оксиду етилену з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксіетанолом, або продукти конденсації оксиду етилену з неповним ефіром, отриманим з жирних кислот і гекситу, таких як моноолеат поліоксиетиленсорбіту, або продукти конденсації оксиду етилену з неповним складним ефіром, отриманим з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат поліетиленсорбітану. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або більше барвників, одну або більше смакових добавок, і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть бути складені суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовому маслі, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загущувальний агент, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі як вказані вище, і смакові добавки можуть бути додані для отримання перорального препарату з приємним смаком. Ці композиції можуть бути законсервовані доданням антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Дисперговані порошки і гранули підходять для отримання водних суспензій додаванням води з отриманням активного інгредієнта в суміші з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантами. Прийнятні диспергуючі або змочувальні агенти представлені тими, які вказані вище. Додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, смакові добавки і барвники, також можуть бути присутніми. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть бути у вигляді емульсій масло-в-воді. Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад, оливкова олія або арахісове масло, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їх суміші. Прийнятними емульгуючими агентами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська камедь або трагакант, природні фосфатиди, наприклад, соя, лецитин, і складний ефір або неповний складний ефір, отриманий з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти конденсації вказаного неповного складного ефіру з оксидом етилену, наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбітану. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі і смакові добавки. Сиропи і еліксири також можуть бути складені з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі композиції також можуть містити пом'якшувальні засоби, консервант і барвники. Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильних водної або масляної суспензій. Ця суспензія може бути складені методами відомого рівня техніки із застосуванням прийнятних диспергуючих або змочувальних агентів, які вказані вище. Стерильний препарат для ін'єкцій також може бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій в не токсичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3бутандіолі. До прийнятних носіїв і розчинників, які можуть застосовуватися, належать вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно застосовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети може застосовуватися будь-яке легке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, застосовуються для отримання препаратів для ін'єкцій. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть вводитися у вигляді супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути отримані змішуванням лікарського засобу з прийнятним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі, і тому плавиться в анальному 23 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 отворі для виділення лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао і поліетиленгліколі. Для місцевого введення застосовують креми, мазі, желе, розчини або суспензії і т. д., що містять сполуки відповідно до даного винаходу. (Для цілей даної заявки місцеве введення включає полоскання для рота і полоскання для горла). Фармацевтична композиція і спосіб відповідно до даного винаходу можуть також включати інші терапевтично активні сполуки, вказані тут, які звичайно застосовують при лікуванні вказаних вище патологічних станів. При лікуванні або попередженні станів, які вимагають інгібування активності ферменту дипептидилпептидази-IV, прийнятна доза звичайно складає від близько 0,01 до 500 мг на кг масу тіла пацієнта на добу і може вводитися однократно або багато разів. Переважно, доза складає від близько 0,1 до близько 250 мг/кг на добу; більш переважно, від близько 0,5 до близько 100 мг/кг на добу. Прийнятна доза може бути від близько 0,01 до 250 мг/кг на добу, від близько 0,05 до 100 мг/кг на добу, або від близько 0,1 до 50 мг/кг на добу. У цьому інтервалі доза може складати від 0,05 до 0,5, від 0,5 до 5 або від 5 до 50 мг/кг на добу. Для перорального введення композиції звичайно представлені у вигляді таблеток, що містять від 1,0 до 1000 мг активного інгредієнта, особливо, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 і 1000,0 мг активного інгредієнта для симптоматичного доведення дози для конкретного пацієнта, що лікується. Сполуки можуть вводитися в режимі від 1 до 4 разів на добу, переважно, один або два рази на добу. При лікуванні або попередженні цукрового діабету і/або гіперглікемії або гіпертригліцеридемії або інших захворювань, для яких показані сполуки відповідно до даного винаходу, звичайно задовільні результати досягаються при добовому введенні від близько 0,1 мг до близько 100 мг на кілограм маси тіла тварини, переважно, у вигляді однократної добової дози або від двох до шести разів на добу, або в формі з уповільненим виділенням. Для великих ссавців загальна добова доза складає від близько 1,0 мг до близько 1000 мг, переважно, від близько 1 мг до близько 50 мг. Для дорослої людини вагою 70 кг загальна добова доза звичайно складає від близько 7 мг до близько 350 мг. Такий режим введення може бути скоригований для отримання оптимальної терапевтичної відповіді. Повинно бути зрозуміло, однак, що конкретний рівень і частота введення для конкретного пацієнта буде варіюватися і залежить від множини чинників, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, метаболічну стабільність і термін дії цієї сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, спосіб і час введення, швидкість виведення, сполучення лікарських засобів, тяжкість конкретного стану і терапії, яку проходить пацієнт. Способи синтезу сполук відповідно до даного винаходу ілюстровані на представлених нижче схемах і в прикладах. Вихідні матеріали комерційно доступні або можуть бути отримані методами, відомими в даній галузі техніки або показаними нижче. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані з проміжних сполук, таких як сполуки формули II і III із застосуванням стандартних умов відновного амінування з подальшим зняттям захисту, , 45 де Ar і V такі, як визначені вище, і Р є прийнятною захисною групою для азоту, такою як трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (Cbz) або 9-флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc). Отримання цих проміжних сполук описане на представлених нижче схемах. Схема 1 24 UA 101414 C2 5 10 15 20 Проміжні сполуки формули II відомі в літературі або можуть бути отримані множиною способів, знайомих фахівцям в даній галузі техніки. Один із звичайних методів показаний на Схемі 1. Заміщений бензоїлгалогенід 1 обробляють фенолом в присутності основи, такої як N, N-діізопропілетиламін з отриманням складного ефіру 2. Обробка сполуки 2 аніоном, отриманим з нітрометану із застосуванням гідриду натрію, дає нітрокетон 3. Альтернативно, нітрокетон 3 може бути отриманий взаємодією альдегіду 1a з нітрометаном в присутності основи, і окисленням отриманого нітроспирту 1b окиснюючим агентом, таким як реагент Джонса. Нагрівання нітрокетону 3 з 3-йодo-2-(йодметил)проп-1-еном дає піран 4, який, при відновленні з боргідридом натрію і ізомеризацією з основою, такою як 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), дає транс-піран 5. Енантіомери 5 можуть бути відділені на цій стадії різними методами, відомими фахівцям в даній галузі техніки. Звичайно рацемат може бути розділений ВЕРХ із застосуванням хіральної колонки. Нітрозаміщений піран 5 потім відновлюють, наприклад, із застосуванням цинку і кислоти, такої як хлористоводнева кислота, і отриманий амін 6 захищають, наприклад, у вигляді BOC похідного, обробкою ди-трет-бутилдикарбонатом з отриманням сполуки 7. Обробка сполуки 7 тетроксидом осмію і N-оксидом N-метилморфоліну дає діол 8, який при обробці періодатом натрію дає проміжний піранон IIa. Схема 2 2. Зняття захисту кислотою 25 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Проміжні сполуки формули III відомі в літературі або можуть бути отримані множиною способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Один спосіб отримання тетрагідропіролопіразолу IIIa показаний на Схемі 2. Тритил-або Вос-захищений піролідинол 9 може бути окиснений множиною способів, таких як методика Сверна, звичайно відомих фахівцям в даній галузі техніки, з отриманням кетону 10, який при обробці і нагріванні з N, Nдиметилформамідом-диметилацеталем (ДМФ-ДМА) дає сполуку 11. Бажана проміжна сполука IIIa потім може бути легко отримана нагріванням розчину сполуки 11 з гідразином 12 у прийнятному розчиннику, такому як етанол, необов'язково в присутності основи, такої як етоксид натрію, з подальшим видаленням захисної групи кислотою. Схема 3 Як показано на схемі 3, сполуки відповідно до даного винаходу структурної формули (I) можуть бути отримані відновним амінуванням проміжної сполуки II в присутності проміжної сполуки III із застосуванням реагентів, таких як ціаноборгідрид натрію, декаборан або триацетоксиборгідрид натрію, в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран або метанол, з отриманням проміжної сполуки IV. Реакцію проводять необов'язково в присутності кислоти Льюїса, такої як тетрахлорид титану або тетраізопропоксид титану. Реакція також може бути посилена доданням кислоти, такої як оцтова кислота. У деяких випадках проміжна сполука III може бути сіллю, такою як сіль хлористоводневої кислоти або сіль трифтороцтової кислоти, і в цих випадках до реакційної суміші звичайно додають основу, звичайно N, Nдіізопропілетиламін. Захисну групу потім видаляють із застосуванням, наприклад, трифтороцтової кислоти або метанольного гідрохлориду для Boc, або паладію-на-вугіллі і газоподібного водню для Cbz, з отриманням бажаного аміну I. Продукт очищають, при необхідності, перекристалізацією, розтиранням, препаративною тонкошаровою хроматографією, флеш-хроматографією на силікагелі, такою як на апараті Biotage®, або ВЕРХ. Сполуки, які очищені ВЕРХ, можуть бути виділені як відповідна сіль. У деяких випадках продукт I або синтетичні проміжні сполуки, показані на схемах вище, можуть бути далі модифіковані, наприклад, маніпуляціями замісників на Ar або V. Ці маніпуляції можуть включати, але не обмежені ними, відновлення, окиснення, алкілування, ацилування і гідроліз, які звичайно відомі фахівцям в даній галузі техніки. У деяких випадках порядок проведення стадій на представлених вище схемах може бути змінений для посилення реакції або щоб уникнути небажаних продуктів реакції. сполуки структурної формули I відповідно до даного винаходу можуть бути отримані методами, описаними на представлених схемах і в прикладах, із застосуванням прийнятних матеріалів, і далі представлені конкретними прикладами. Сполуки, показані в прикладах, однак, не повинні розглядатися як єдині, які вважаються винаходом. Приклади ілюструють деталі отримання сполуки відповідно до даного винаходу. Фахівець в даній галузі техніки легко зрозуміє, що відомі варіації умов і процесів представлених нижче методик отримання можу застосовуватися для отримання цих сполук. Представлені сполуки звичайно виділяють у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, таких як описані вище. Вільні амінові основи, які відповідають виділеним солям, можуть бути отримані нейтралізацією з прийнятною основою, такою як водний гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію і гідроксид калію, і 26 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 екстрагуванням виділеної амінової вільної основи в органічний розчинник з подальшим випаровуванням. Амінова вільна основа, виділена таким чином, може бути далі перетворена в іншу фармацевтично прийнятну сіль розчиненням в органічному розчиннику з подальшим доданням прийнятної кислоти, з подальшим випарюванням, осадженням або кристалізацією. Всі температури дані в градусах Цельсію, якщо не указано інакше. Мас-спектр (МС) виміряний іон-масовою спектроскопією з електронним розпиленням. Далі представлений список абревіатур, що застосовуються в описі синтезу проміжних сполук і прикладів нижче. Список абревіатур: Alk = алкіл Ar = арил Boc = трет-бутоксикарбоніл ш = широкий CH2Cl2 = дихлорметан d = дублет ДБУ = 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен ДЕАД = діетил азодикарбоксилат ДМА = N, N-диметилацетамід ДМФ = диметилформамід ДМСО = диметилсульфоксид ІЕР = іонізація електророзпиленням EtOAc = етилацетат ГАТУ = гексафторфосфат О-(7-азабензoтриазол-1-іл)-N, N, N, N'-тетраметилуронію HOAc = оцтова кислота РХ-МС = рідинна хроматографія-мас-спектроскопія LiOH = гідроксид літію м = мультиплет MeOH = метиловий спирт MgSO4 = сульфат магнію МС = мас-спектроскопія NaOH = гідроксид натрію Na2SO4 = сульфат натрію ЯМР = спектроскопія ядерного магнітного резонансу ЗГ = захисна група Ph = феніл Кт або КТ = кімнатна температура с = синглет т = триплет ТФОК = трифтороцтова кислота ТГФ = тетрагідрофуран Проміжна сполука 1 трет-Бутил [(2R, 3S)-5-оксо-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2H-піран-3-іл]карбамат Стадія А: Феніл 2,4,5-трифторбензоат Розчин фенолу (13,3 г, 141 ммоль) в сухому дихлорметані (370 мл) охолоджують на крижаній бані і обробляють N, N-діізопропілетиламіном (34 мл, 193 ммоль) з подальшим доданням по краплях хлориду 2,4,5-трифторбензоїлу (25 г, 129 ммоль) протягом 15 хвилин. Крижану баню видаляють, перемішування продовжують протягом двох годин при кімнатній температурі, і розчин потім переносять в ділильну лійку, і органічний шар промивають послідовно розчином хлористоводневої кислоти (2н, 150 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (150 мл) і насиченим розчином солі (150 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, випарюють, і отриманий твердий продукт очищають на 27 UA 101414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 силікагелі порціями, елююючи послідовно гексаном і потім 0-5 % простим ефіром в гексані з градієнтом з отриманням феніл 2,4,5-трифторбензоату у вигляді твердої речовини білого кольору. Стадія В: 2-Нітро-1-(2,4,5-трифторфеніл)етанон Гідрид натрію (12 г, 60 % в маслі, 297 ммоль) промивають гексаном (4(100 мл), промивають безводним азотом, суспендують в N, N-диметилформаміді (350 мл) і потім обробляють нітрометаном (44 мл, 81 ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, охолоджують до 0ºC і потім обробляють розчином феніл 2,4,5трифторбензоату (22,8 г, 90,0 ммоль) в N, N-диметилформаміді (180 мл) протягом двох годин. Реакційну суміш зберігають при тій же температурі протягом ночі, і перемішування продовжують протягом ще однієї години при кімнатній температурі. Суміш виливають на лід (400 г) з концентрованою хлористоводневою кислотою (48 мл). Водну суміш екстрагують етилацетатом (3×250 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (40 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і випарюють при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняють в простому ефірі-гексані (1:1, 240 мл) і воді (200 мл). Органічний шар відділяють, і кристали, які формуються при вистоюванні і охолоджуванні в холодильнику, відділяють фільтрацією і сушать з отриманням 2-нітро-1-(2,4,5-трифторфеніл)етанону у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. Стадія С: 3-метилен-5-нітро-6-(2,4,5-трифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-піран Суміш 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ену (1,0 г, 8 ммоль) і йодиду натрію (6,6 г, 44 ммоль) в ацетоні (60 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин, випарюють при зниженому тиску і розчиняють в дихлорметані (150 мл) і воді (50 мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють з отриманням 3-йод-2-(йодметил)проп-1-ену у вигляді червонуватого масла (2,45 г). N, N-діізопропілетиламін (0,20 мл) додають до розчину нітро-1-(2,4,5-трифторфеніл)етанону (110 мг, 0,5 ммоль) в N, N-диметилформаміді (3 мл) і 3йод-2-(йодметил)проп-1-ену (170 мг, 0,55 ммоль), і суміш нагрівають при 60ºC протягом 2,5 годин, випарюють і очищають хроматографією на системі Biotage Horizon® (двоокис кремнію, градієнт 0-30 % дихлорметан в гексані) з отриманням 3-метилен-5-нітро-6-(2,4,5-трифторфеніл)3,4-дигідро-2H-пірану. Стадія D: (2R, 3S)-5-метилен-3-нітро-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2H-піран До розчину 3-метилен-5-нітро-6-(2,4,5-трифторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-пірану (798 мг, 2,94 ммоль) в хлороформі (42 мл) і ізопропіловому спирті (7,8 мл) додають силікагель (5,1 г) і боргідрид натрію (420 мг, 11,1 ммоль), і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш гасять доданням по краплях хлористоводневої кислоти (6 мл, 2н) і фільтрують. Отриманий залишок промивають етилацетатом (100 мл). Об'єднаний фільтрат промивають послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і випарюють. Отримане янтарне масло (802 мг) розчиняють в тетрагідрофурані (15 мл) і додають 1,8диазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ, 40 мкл). Розчин перемішують протягом 105 хвилин і потім переносять в ділильну лійку, що містить етилацетат (100 мл) і 1н хлористоводневу кислоту (50 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі, і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і випарюють з отриманням неочищеного продукту, який очищають флешхроматографією (двоокис кремнію, 8-10 % простий ефір в гексані) з отриманням транс-5метилен-3-нітро-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2Н-пірану. Частину цього продукту (388 мг) розділяють ВЕРХ (ChiralCel OD, 1,5 % ізопропілового спирту в гептані) з отриманням енантіомера, який більш повільно рухається, (2R, 3S)-5-метилен-3-нітро-2-(2,4,5трифторфеніл)тетрагідро-2H-пірану. Стадія Е: (2R, 3S)-5-метилен-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2H-піран-3-амін До енергійно перемішуваної суспензії (2R, 3S)-5-метилен-3-нітро-2-(2,4,5трифторфеніл)тетрагідро-2H-пірану (200 мг, 0,73 ммоль) і порошку цинку (561 мг, 8,59 ммоль) в етанолі (7 мл) додають 6н хлористоводневу кислоту (2,3 мл, 14 ммоль). Через одну годину суміш обробляють простим ефіром (100 мл) і водним розчином гідроксиду натрію (2,5 н, 40 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію і випарюють з отриманням (2R, 3S)-5-метилен-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2Нпіран-3-аміну, який застосовують на наступній стадії без подальшого очищення. Стадія F: трет-Бутил [(2R, 3S)-5-метилен-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2H-піран-3іл]карбамат До розчину (2R, 3S)-5-метилен-2-(2,4,5-трифторфеніл)тетрагідро-2H-піран-3-аміну (177 мг, 0,73 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додають ди-трет-бутил дикарбонат (239 мг, 1,1 ммоль), і 28