Хелати металів, які мають перфторований пег радикал, і їх застосування

1. Хелати металів, які містять a) принаймні один перфторований ПЕГ радикал, і b) принаймні один хелатуючий радикал, і c) принаймні один еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, та їх солі. 2. Хелати металів за пунктом 1, які відрізняються тим, що містять 1 перфторований ПЕГ радикал, і 1 або 2 хелатуючих радикали та їх солі. 3. Хелати металів за будь-яким з попередніх пунктів, зображувані формулою І: ПЕГ-Пф лінкер скелет К UA (21) a200904214 (22) 11.08.2007 (24) 25.10.2011 (86) PCT/EP2007/007284, 11.08.2007 (31) 10 2006 049 821.6 (32) 18.10.2006 (33) DE (31) 60/852,963 (32) 20.10.2006 (33) US (31) 60/890,071 (32) 15.02.2007 (33) US (46) 25.10.2011, Бюл.№ 20, 2011 р. (72) ШІРМЕР ХАЙКО, DE, ВАЙМАНН ХАННСЙОАХІМ, DE, ПЛАТЦЕК ЙОХАННЕС, DE, ЦОРН ЛУДВІГ, DE, МІССЕЛЬВІТЦ БЕРНД, DE (73) БАЙЄР ШЕРІНГ ФАРМА АКЦІЄНГЕЗЕЛЬШАФТ, DE (56) DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ELEEV, A. F. ET AL: "Antiwear additives for lubricants and fuels" XP002459614 gefunden im STN Database accession no. 2003:534444 & RU 2 206 605 C1 (RUSSIA) 20. Juni 2003 (2003-06-20) JP2004101881 A 02.04.2004 WO2005072780 A 11.08.2005 WO9531965 A 30.11.1995 WO9633251 A 24.10.1996 WO9615092 A 23.05.1996 WO03086474 A 23.10.2003 WO0213875 A 21.02.2002 WO0214309 A 21.02.2002 2 (19) 1 3 ПЕГ-Пф лінкер скелет К полярна група 4 означає перфторований ПЕГ радикал, який має 4-30 атомів вуглецю, означає лінкерну групу, яка з'єднує ПЕГ-Пф радикал зі скелетом, означає тривалентний радикал, означає хелатний радикал, який складається з хелатуючого радикала і принаймні одного еквівалента іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, де необов'язково присутні в радикалі К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот, або амідів амінокислот, і означає полярну групу. 4. Хелати металів за будь-яким з пунктів 1-3, які відрізняються тим, що перфторований ПЕГ радикал містить 4-30 С-атомів. 5. Хелати металів за будь-яким з пунктів 1-4, які відрізняються тим, що хелатуючий радикал є циклічним, причому вільні кислотні групи, необов'язково присутні в хелатуючому радикалі, необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот, або амідів амінокислот. 6. Хелати металів за будь-яким з пунктів 1-5, які відрізняються тим, що хелатуючий радикал являє собою DOTA-радикал або його похідну, де вільні кислотні групи, необов'язково присутні в хелатуючому радикалі, необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот, або амідів амінокислот. 7. Хелати металів за будь-яким з пунктів 1-4, які відрізняються тим, що хелатуючий радикал має відкритий ланцюг, де вільні кислотні групи, необов'язково присутні в хелатуючому радикалі, необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот, або амідів амінокислот. 8. Хелати металів за пунктом 7, які відрізняються тим, що хелатуючий радикал являє собою DTPAрадикал або його похідну, або хелатуючий радикал на основі катехоламіду (САМ), терефталаміду (ТАМ), гідроксипіридону (НОРО) і/або гідроксипіримідону (HOPY) або їх похідних. 9. Хелати металів за пунктом 2, які відрізняються тим, що лінкер являє собою вуглецевий ланцюг, який має 1-15 С-атомів, може бути лінійним або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково переривається 1-5 атомами кисню, 1-3-NHCO-групами, 1-3 -CONH-групами, 1-2 атомами сірки, 1-4 -NH-групами і/або 1-2 феніленовиПЕГ-Пф лінкер скелет К' полярна група 96309 ми групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 NH2-групами, 1-2 СООНгрупами або 1-2 SO3H-групами, і який необов'язково заміщений 1-6 ОН-групами, 1-5 СООН-групами (які необов'язково присутні в захищеній формі), 1-2 SO3H-групами (які необов'язково присутні в захищеній формі), 1-3 NH2-групами і/або 1-3 С1-С4алкоксигрупами. 10. Хелати металів за пунктом 2 або 9, де скелет являє собою азотовмісний радикал, зокрема, вибраний з амінокислот, які мають бічний функціональний ланцюг, алкілендіамінового радикала і його похідних, азоту й 3,5-діамінобензойної кислоти. 11. Хелати металів за будь-яким з пунктів 2, 9 і 10, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу 1 R являє собою радіоактивний елемент із порядковим номером 21-29, 39, 42, 44 або 57-83. 12. Хелати металів за будь-яким з пунктів 2, 9 і 10, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу 1 R являє собою елемент із порядковим номером 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75, 77. 13. Проміжні сполуки для одержання хелатів металів за пунктом 1, які відрізняються тим, що містять a) принаймні один перфторований ПЕГ радикал, і b) принаймні один хелатуючий радикал, де проміжні сполуки не містять еквівалент іона металу порядкового номера 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83. 14. Проміжні сполуки для одержання хелатів металів за пунктом 2,зображувані формулою (Іа) ПЕГ-Пф лінкер скелет К' полярна група , (Іа) де означає перфторований ПЕГ радикал, який має 4-30 атомів вуглецю, означає лінкерну групу, яка з'єднує ПЕГ-Пф радикал зі скелетом, означає тривалентний радикал, означає хелатуючий радикал, і означає полярну групу, за умови, що хелатуючий радикал не зайнятий еквівалентом іона металу порядкового номера 2129, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83. 15. Хелати металів за пунктом 11 для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці. 16. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для візуалізації інфарктів і некрозів. 17. Хелати металів за пунктом 12 для застосування при радіонуклідній діагностиці й променевій терапії. 18. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для застосування при лімфографії для діагностики змін у лімфатичній системі. 5 96309 6 19. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для діагностики запальних захворювань. 20. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для розпізнавання атеросклеротичних бляшок. 21. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для діагностики серцево-судинних захворювань. 22. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для візуалізації пухлин. 23. Застосування комплексів металів за пунктом 11 для одержання контрастних речовин для візуалізації пулів крові. 24. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну фізіологічно переносиму сполуку за будь-яким з пунктів 1-12, необов'язково в сполученні зі звичайно використовуваними в галенових препаратах добавками. Даний винахід стосується об'єктів, охарактеризованих у формулі винаходу, а саме, хелатів металів, які мають перфторований ПЕГ радикал, способів їх одержання й їх застосування в ЯМР- і рентгенодіагностиці, радіонуклідній діагностиці й променевій терапії, і в МРТ лімфографії. Хелати металів, які мають перфторований ПЕГ радикал, застосовуються в магніторезонансній томографії (МРТ) для розпізнавання різних фізіологічних і патофізіологічних структур і, таким чином, для поліпшення діагностичної інформації, наприклад місця розташування й тяжкості захворювання, для вибору й оцінки результату напрямленої терапії й для профілактики. Сполуки відповідно до винаходу найбільш придатні для лімфографії, для діагностики пухлин, і для візуалізації інфарктів і некрозів, і відрізняються відмінною переносимістю. В галузі ядерного магнітного резонансу відома можливість застосування деяких фторовмісних сполук для візуалізації. Однак, такі сполуки пропонуються винятково для застосування у фтор-19 томографії й придатні тільки для цього застосування. Такі сполуки описані, наприклад, у патенті US 4,639,364 (Mallinckrodt), DE 4203254 (MaxPlanck-Gesellschaft), WO 93/07907 (Mallinckrodt), US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center), EP 307863 (Air Products), US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) і WO 94/22368 (Molecular Biosystems). Інші фторовмісні сполуки, які можна застосовувати для візуалізації, описані в US 5,362,478 (VIVORX), патенті US 4,586,511, DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 і WO 94/22368 (обидві Molecular Biosystems), EP 292306 (TERUMO Kabushiki Kaisha), EP 628316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) і DE 4317588 (Schering). Якщо в сполуках, які містять фтор і йод, між обома ядрами взаємодія не відбувається, то в сполуках, які містять фтор і парамагнітні центри (радикали, іони металів), відбувається досить інтенсивна взаємодія, що проявляється в скороченні часу релаксації ядра фтору. Ступінь прояву такого ефекту залежить від числа неспарених електронів 3+ 2+ 3+ 2+ іона металу (Gd > Mn > Fe > Cu ) і від відста19 ні між парамагнітним іоном і F-атомом. Чим більше число неспарених електронів іона металу й чим ближче вони розташовані до фтору, тим істотніше скорочується час релаксації ядра фтору. Скорочення часу релаксації у функції віддаленості від парамагнітного іона спостерігається у всіх ядер з непарним спіновим числом, у тому числі й у протона, і тому гадолінієві сполуки знаходять широке застосування як контрастні речовини в магніторезонансній томографії (Magnevist, Prohance, Omniscan, Dotarem). 1 1 При Н-МР-томографії ( H МРТ), однак, визна1 2 чають час релаксації Т або Т протонів, тобто насамперед протонів води, а не час релаксації ядер фтору й використовують отримані дані для візуалізації. Кількісною мірою, що характеризує скорочення часу релаксації, є релаксаційність [л/ммоль·с]. Для скорочення часу релаксації з успіхом застосовують комплекси парамагнітних іонів. В нижченаведеній таблиці приводяться дані про релаксаційності деяких комерційно доступних препаратів: 1 MAGNEVIST DOTAREM OMNISCAN PRO HANCE Т -релаксаційність у воді [л/ммоль·с, 39°С, 0,47 Тл] 3.8 3.5 3.8 3.7 У цих сполуках відбувається тільки взаємодія між протонами й іоном гадолінію. Виявлена для зазначених контрастних речовин релаксаційність у воді становить приблизно 4 [л/ммоль·с]. Таким чином, при МР-томографії з успіхом можуть застосовуватися й фторовмісні сполуки, 1 Т -релаксаційність у плазмі [л/ммоль·с, 39°С, 0,47 Тл] 4.8 4.3 4.4 4.9 19 призначені для F-томографії, де використається скорочений час релаксації ядра фтору, і сполуки, що не містять фтор, у яких визначають час релаксації протонів води. Несподіваний ефект, пов'язаний із введенням перфторвуглецьвмісного залишку в парамагнітну 7 контрастну речовину, тобто ефект, пов'язаний з наданням сполукам, які використовували в методах протонної візуалізації, властивостей тих сполук, які дотепер розглядалися як придатні тільки для застосування в методах візуалізації, заснованих на використанні фтору, проявляється також у швидкому зростанні релаксаційності протонів води. У результаті цей показник досягає значень, що становлять 10-50 л/ммоль·с, тоді як аналогічні значення в деяких комерційно доступних продуктів становлять, як випливає з вищенаведеної таблиці, від 3,5 до 3,8 л/ммоль·с. Перфторалкілвмісні комплекси металів уже відомі із заявок DE 19603033.1, WO 99/01161, DE 19914101, DE 10040381, DE 10040858. Однак можливості застосування цих сполук обмежені, оскільки в багатьох випадках переносимість зазначених сполук недостатня. З урахуванням цього зберігається необхідність у контрастних речовинах для МРТ, які мають відмінні візуалізуючі властивості, і в той же час, мають гарну переносимість, що необхідно для досягнення неінвазивного характеру досліджень. Це важливо, наприклад, при діагностиці пухлин, у тому числі віддалених метастазів, коли досягається розподіл контрастної речовини по всьому тілу. Злоякісні пухлини часто метастазують у регіонарні лімфатичні вузли, причому цей процес може також охоплювати декілька рівнів лімфоузлів. Так, зокрема, метастази в лімфатичні вузли були виявлені приблизно в 50-69% всіх пацієнтів зі злоякісними пухлинами (Elke, Lymphographie [Лімфографія], під ред. Frommhold, Stender, Thurn, Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Радіонуклідна діагностика в клінічних дослідженнях і в практиці], том IV, Thieme Verlag, Stuttgart, 7-е вид., 434-496, 1984). Можливість діагностики метастазування в лімфатичні вузли має важливе значення для терапії онкологічні захворювання й прогнозування їх розвитку. Сучасні методи візуалізації (комп'ютерна томографія (КТ), ультразвукове дослідження (УЗД) і магнітно-резонансна томографія (МРТ)) не дозволяють із достатньою високою точністю й надійністю розпізнавати лімфогене метастазування злоякісних пухлин, оскільки в більшості подібних випадків як критерії відповідного діагнозу можуть використовуватися тільки розміри лімфатичного вузла. У результаті такі методи просто не дозволяють відрізнити невеликі метастази в не збільшених лімфатичних вузлах (