Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб о

1 Макроциклическое соединение имида бис- индол- малеиновой кислоты формулы О О (О (W где w Й представляет собой С -С 2 б алкенилен, .О. .S. .SO. _SO2_ _СО. l -арилv -арил-, ' m " -, С2~св. -гетероцикл-, (СНЛ О конденсированный бицикл-, -конденсированный бициклX и Г независимо представляют собой взятые вместе, образуют {СИЛ ' v 2 п і v -, 3 NOIL 3 -, CONH . или , -^^^vji ' и ** , -АА-; ' 1 Г і независимо представляет собой водород, галоген, или -гетероцикл NR^ 4- алкилен, замещенный алкилен либо D геноалкил, нитро, 2 / m алкилен, замещенный алкилен, 1 _П і \ — С 4 — сткил) Г 4-алкил, гидрокси, _П і 4-алкокси, гало З R, 44690 СИ.СО-, = 2 представляет собой водород, ^ представляет собой з ' водород, СОО(СХ — С4 — алкил), — CONR4R5 -, - (С = NH)NH2, 4 NH7 2_ или гидрокси, СЯ а ил < 2)т Р , - Ж ^ - С 4 - алккл), Q - С4 - £2 ( Q — С 4 — алкил); R R С —С 5 R R. 5 4 и независимо представляют собой водород, і 4 - алкил, фенил, бензил либо 4 и , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6членное кольцо, АА представляет собой аминокислотный остаток, т независимо является 0, 1, 2 или 3, и п независимо является 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что , - -O-.-S-.-SO-,-SO,-,-СО-,С, -С, -алкилен ш уу С2 представляет собой - Сб алкенилен, — Ж3 -, X ' - NOR3 -, ' арил, 2 ' ' '26 -гетероцикл-, - CONH и Y независимо представляют собой или і _ замещенный алкилен, конденсированный бицикл-, - NHCO-; 4- алкилен, замещенный алкилен либо ' и^ , - -{СНА -АА-; v 2 п ' ' к взятые вместе, представляют собой R і независимо представляет собой водород, галоген, геноалкил, нитро, С —С і -NH(CX -С,-алкил), 4 -алкил, гидрокси, -ЩС, С —С і 4-алкокси, гало -С4)2-алкил^ — NHCO— (С1 —С4— алкил); R, = СИ (СО-, 2 представляет собой водород, 3 ' NH7 Я* представляет собой водород, (СН2)тарил, CONR4R5, - (С = NH)NH2, — SO2 (C1 —C4— алкил) R R 5 2 или гидрокси, Q - С 4 - алкил, - SO - (Q - С 4 - алкил), С —С -СОО{СХ-С4-алкил), - SO2 (NR4R5) R R 5 4 и независимо представляют собой водород, і 4 -алкил, бензил либо 4 и , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, АА представляет собой аминокислотный остаток, т независимо является 0, 1, 2 или 3, и п независимо является 1, 2, 3, 4 или 5 3 Соединение по п 2, отличающееся тем, что имеет формулу 44690 где Z представляет собой ~\^"-г)р 6 представляет собой ~ шм~^"-г)Р —O — {Lh 2)Р—, гидрокси, ' і - NHSO? (С, - С, - алкилі-NHSO, - (СН?) 2 v 1 4 /' 2х арил 2' т г 4-алкил, ^ г т ' арил, —JMii (арил), - NR.R, ИЛИ 4 $ R С —С 4 представляет собой водород или і 4-алкил, 5 5 представляет собой водород, і 4 -алкил, бензил либо 4 и , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, Р независимо является 0, 1 или 2, и т независимо является 0, 1, 2 или 3 4 Соединение по п 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей в себя {К)-ЪА-[{Ы,Ы'-1,Г-{{Т-этокси)-У'\О)-Г'-{Ы,Ы-диметиламино)-6утан)-6ис - (3,У-индолил)] - \{Н) - пиррол - 2,5 - дион (S) - 3,4 - [(N, N'-Ц'-((2' '-этокси) - 3 й ' (О) - 4й '-(N, N - диметиламино) - бутан) - бис -(3,У-индожл)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион и и х с м е с И ] и л и е г о ф армаЦ евтически приемлемая соль или сольват 5 Соединение по п 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей в себя (S)- 3,4- [N,Nr-1,1'((2" -этокси)-3'"(О)4'" - N - пирролидин) - бутан) -бис - (3,3' - индолил)] - 1(Н) — пиррол - 2,5 - дион (R) - 3,4 - [(N, N'- 1,Г-((2' '-этокси) - 3 й ' (О) - 4" '-(N - пирролидин) - бутан) - бис -(3,У-индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион и и х с м е с И ] и л и е г о ф а р м а Ц евтически приемлемая соль или сольват 6 Соединение по п 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей в себя (S) - 3,4 - [N,Nr -1,1' - ((2" - этокси) - 3"'(О) -4"'-Nфенилсулъфонамидо) - бутан) - бис - (3,3' - индолил)] - 1(Н) — пиррол - 2,5 - дион (R) - 3,4 - [(N, N'- 1,Г-((2' '-этокси) - 3"' (О) - 4" '-(N - фенилсулъфонамидо)бутан) - бис - ( 3 , 3 ' - и н д о л и л ) ] - 1 ( Н ) - пиррол- 2,5 -дион и и х с м е с И ] и л и е г о ф а р м а Ц евтически приемлемая соль или сольват 7 Соединение по любому из пп 1-6, для использования в качестве фармацевтического средства 8 Соединение по любому из пп 1-6 для использования при лечении осложнений при диабете 9 Соединение по любому из пп 1-6 для использования в качестве противоракового агента 10 Макроциклические соединения имида бис-индол-малеиновой кислоты и бис-индол-малеинового ангидрида, имеющие формулу где V представляет собой -О- или N-СНз, 7 ... 44690 - -O-,-S-,-SO-,-SO7-,-CO-,C7 к W представляет собой С7 - Смлкенилен, 2 б 8 ' ' -арил-, ' 2 ' - арил(СН7) . r v 2 /m ' -С, -алкилен '26 О—, _ замещенный алкилен, ' -гетероцикл-, гетероцикл сированный бицикл-, -конденсированный бицикл -{СН2)тО-, -МЮЭ-: -Щ-, - (СН7) О—, v 2/ m -NOR,-, ' конден -CONH или X и Y независимо представляют собой вместе, образуют і -(СНА2 'п v независимо Q -Сь-алкокси, й 4 илкилен, собой оалкил, нитро, Ж водород, - (С = М / ) М / 2 , галоген, Л или ШСЦС, з представляет собой водород, (СН2)тарил, - CONR4R5 -, замещенный алкилен либо X, Y и W, взятые -АА-; ' представляет галогеН і і 4 гидрокси, -С^-аякш); С.-С.-алкил, - ^ ( Q - С 4 - алшл\ илкил, -СОО{СХ-С,-аякш), - SO2 (NR4R5) — SO2 (С1 —С4— алкил); 4 и 5 независимо представляют собой водород, і 4 илкил, ф е н и Л ] бензил либо R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6членное кольцо, АА представляет собой аминокислотный остаток, m независимо является 0, 1, 2 или 3, и п независимо является 2, 3, 4 или 5 11 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения по любому из пунктов 1-6 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями 12 Способ получения соединения, охарактеризованного в п 10, отличающийся тем, что объединяют смесь соединения, имеющего концентрацию от около 1,5 М до около 0,001 М, формулы и алкилирующего агента, концентрации от около 1,5 М до около 0,001 М, формулы V Л 2 3 где L является удаляемой группой, с приблизительно 0,5-10 эквивалентами , со скоростью от около 0,1 мл/час до около 2,0 мл/час в полярном апротонном растворителе 13 Способ получения соединения, охарактеризованного в п 10, отличающийся тем, что соединение, имеющее концентрацию от около 3 М до около 0,001 М, формулы (Rt) W (Ri): 44690 10 где L независимо является удаляемой группой, объединяют приблизительно с 0,5-10 эквивалентами 2 3 , со скоростью от около 0,1 мл/час до около 2,0 мл/час в полярном апротонном растворителе 14 Способ получения соединения, охарактеризованного в любом из пунктов 3-6, отличающийся тем, что (а) деблокируют соединение формулы где й Z представляет собой ^ 2 'Р ' 6 представляет собой защищенную гидрокси-группу или защищенный амин, а р является 0, 1 или 2, и (Ь) необязательно замещают гидрокси-группу или амино-группу для получения соединения по любому из пунктов 3-6, где R6 представляет собой гидрокси-группу, -SH-, ^ і ~ ^ 4 ~ сиікил, - ЫН(арил), - NHSO, ( Q - С 4 - алкил), - NHSO2 (СН2 ) т ария или _ ш ^ а R 320°С МС Анализ для C24H19N3O3 - вычислено 3971426, найдено 3971438 ПРИМЕР 1 3,4-[(М,М'-Этоксиэтил)-бис-(3,3'-индолил)]-1Нпиррол-2,5-дион В атмосфере азота, к раствору 3,4-бис(3'индолил)-фуран-2,5-диона (337мг, 1 02мМ) в 5мл сухого ДМФ, порциями в течение 15 минут добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 113мг, 2 82мМ) Полученную смесь перемешивали в течение 1 5 часа, а затем разводили 5 миллилитрами ДМФ К образовавшемуся зеленому раствору по капле добавляли бис 2,2'-дибромо-этиловый эфир (014мл, 1 13мМ) Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 25°С, а затем нагревали в течение ночи при 50°С Охлажденную смесь выливали в разбавленную водную лимонную кислоту (75мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 40мл) Объединенные органические экстракты промывали водой (3 х 20мл) и солевым раствором (20мл), после чего осушали сульфатом магния Растворитель выпаривали при пониженном давлении Остаток пропускали через узкую колонку с силикагелем (50% ЕЮАс/гексан), а затем подвергали радиальной препаративной тонкослойной хроматографии (Chromato-tron), элюируя 50% этилацетатом/гексаном В результате этой процедуры получали 82мг (20%) 2,3-[(М,1\Г-1,1'-этоксиэтил)бис-(3,3'-индолил)]-1Н-фуран-2,5-дион в виде твердого вещества цвета бордо, т пл > 320°С Раствор 2,3-[(М,г\Г-1,1'-этоксиэтил)-бис(3,3'индолил)]-1 Н-фуран-2,5-диона (58мг, 0 15мМ) в ДМФ (1 5мл), в атмосфере азота обрабатывали смесью 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (0 33мл, 1 45мМ) и СНЗОН (23мг, 0 73мМ) (предварительно смешанного в течение 10 минут) После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, смесь выливали в воду (20мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 5мл) Объединенные органические экстракты несколько раз промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали Образовавшийся остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюент 3% СНЗОН в CHCI3) и получали 3,4-[(N,N-1,1' ПРИМЕР2 1 1 3 4-[(N,N'-1 1 )-((3'-пропокси)-3 "(0)4"'(гидрокси)бутан)-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол2,5-дион К перемешанному диметилформамидному (125мл) раствору бис-(3,3'-индолил)]-1 -(метил)пиррол-2,5-диона (4 35г, 12 8мМ), содержащего карбонат цезия (8 31 г, 25 5мм), по капле в течение 15 минут и в атмосфере азота добавляли диметилформамидный раствор (20мл) 1-(третбутилдиметилсилилокси)-3-(3-иодопропилокси)-4(трет-бутилдифенилсилилокси)-бутана (4 Ог, 6 4мМ) Через 3 часа, ТСХ (1 1 этилацетат/гексан) указывала на израсходование исходного иодида Полученную реакционную смесь разводили етилацетатом (200мл) и промывали водой Водный слой экстрагировали етилацетатом (200мл), а объединенные органические слои осушали и концентрировали Концентрат осушали с помощью флеш-хроматорафии (элюент 10 - 25% этил ацетат/гексан) и получали нужный моноалкилированный продукт, а именно, 3-[(N-1-(3пропокси-3(0)-4-трет-бутилдифенилсилилоксн-1трет-бутилдиметилсилилокси)-бутан]-4-(3'индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-дион (3 94г, выход 69%) в виде красного маслообразного вещества МС К метаноловому (100мл) раствору вышеописанного алкилированного продукта (3 14г, 3 74мМ) добавляли толуолсульфоновую кислоту (60мг, 2%) Через 2 часа ТСХ (50% этил ацетат/гексан) указывала на израсходование исходного материала Полученную реакционную смесь концентрировали до половины объема, разводили етилацетатом (300мл), промывали 1н гидроксидом натрия, а затем солевым раствором, после чего осушали и концентрировали Концентрат очищали путем элюирования через слой двуокиси кремния (50% этилацетат/гексан), в результате чего получали нужный спирт, 3-[(1Ч-1-(3-пропокси-0-4-третбутилдифенилсилилоксибутан-1-ол]-4-(3'индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-дион (1 76г, выход 65%) в виде красного пенообразного вещества МС К эфирному (0°С) (200мл) раствору вышеописанного спирта 3-[(1\Г-1-(3-пропокси-0-4-третбутилдифенилсилилокси-бутан-1-ол]-4-(3'индолил)-1 -(метил)-пиррол-2,5-диона (1 76г, 2 4мМ) добавляли триэтиламин (0 5мл, 1 5экв), а затем мезилхлорид (0 28мл, 1 5экв) Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и завершали через 1 час После этого реакционную смесь разводили эфиром (200мл), а затем промывали водой и солевым раствором После осушки и 54 53 44690 концентрирования, концентрат пропускали через метанол (1 21мл, Юэкв) Через 24 часа, ТСХ (50% слой двуокиси кремния (элюент 50% этилацеэтилацетат/гексан) указывала на полное израсхотат/гексан), в результате чего получали мезилатдование исходного материала Реакционную ный продукт, который использовали непосредстсмесь разводили этилацетатом, промывали 1н венно в последующей стадии соляной кислотой и водой, а затем осушали и концентрировали Концентрат перемешивали в 1 н К ацетоновому (250мл) раствору вышеописансоляной кислоте или с фторидом цезия для уданого мезилата добавляли иод ид натрия (3 6г, ления остаточной TMS-группы После этого, реакЮэкв) и NaHCO3 (20мг) После 4-часового переционную смесь разводили этилацетатом, промымешивания ТСХ обнаруживала присутствие исвали водой, а затем осушали и концентрировали, ходного материала (50% этил ацетат/гексан) и к в результате чего получали 1 02г (выход 75%) реакционной смеси добавляли дополнительное нужного малеимида, 3,4-[(N,N'-1,1')-((3"-nponoKcn)количество иодида натрия (Юэкв), а затем смесь 3"'(0)-4'"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]нагревали при 60°С Через 4 часа ТСХ (50% этил1(Н)-пиррол-2,5-диона в виде красного твердого ацетат/гексан) указывала на израсходование исвещества, МС ходного материала Эту реакционную смесь концентрировали, разводили етилацетатом (250мл), ІН-ЯМР (300МГц вДМСО-сШ) 2 1 (м, 4Н), 2 4 промывали водой и 10%-ным сульфитом натрия, а (м, 2Н), 3 28 (шир с, м), 3 4 (м, 4Н), 4 5 (т, J = 6Гц, затем осушали и концентрировали Концентрат 1Н), 7 0 - 7 9 (м, ЮН), 11 0 (с, 1Н) очищали путем элюирования через слой силика13С-ЯМР (75МГц в ДМСО-сШ) 20 9, 28 9, 30 3, геля (50% этилацетат/гексан), в результате чего 30 9, 34 3, 40 2, 41 6, 42 4, 62 4, 65 9, 78 1, 104 0, получали нужный йодид в виде маслообразного 104 1, 110 0, 110 1, 119 6, 119 7, 121 4, 121 8, 24 8, вещества, а именно, 3-[(1\1-1-(3-пропокси-3(0)-4126 5, 126 6, 127 9, 1315, 1316, 1317, 135 8, трет-бутилдифенилсилилокси-1-иодо-бутан]-4-(3'135 9, 139 1, 151 4, 172 2 индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-дион (1 71 г, выход 85%) МС Диметилформамидный (10мл) раствор вышеописанного иодида, 3-[(1Ч-1-(3-пропокси-3(0)-4трет-бутилдифенилсилилокси-1-иодобутан]-4-(3'индолил)-1(метил)-пиррол-2,5-диона (2 Ог, 2 4мМ), медленно, с помощью шприца в течение 80 часов добавляли к диметилформамидному (400мл) раствору карбоната цезия (3 12г, 9 6мМ) Через 3 часа после завершения добавления ТСХ (50% этилацетат/гексан) указывала на израсходование исходного материала Реакционную смесь разводили етилацетатом (1л), а затем промывали водой и солевым раствором Водную часть раствора экстрагировали 500 миллилитрами этилацетата Объединенные органические слои концентрировали и полученный концентрат очищали на колонках с двуокисью кремния (элюент 50% этилацетат/гексан) После концентрирования элюента получали нужный макроцикл ический 3,4-[(N,N'1,1')-((3"-пропокси)-3'"(0)-4'"(гидрокси)бутан)-бис(3,3-индолил)]-1 (метил)пиррол-2,5-дион (1 65г, выход 97%) МС К этаноловому (100мл) раствору вышеописанного N-метилмалеимида, 3,4-[(N,N'-1,1')-((3'"пропокси)-3'"(0)-4'"-(гидрокси)бутан)-бис)3,3индолил)]-1 -(метил)-пиррол-2,5-диона (1 7г, 2 4мМ) добавляли 50мл 5н КОН Через 12 часов, реакционную смесь нагревали 2 часа при 50°С После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разводили этилацетатом и промывали водой Органическую фазу осушали и концентрировали, в результате чего получали нужный ангидрид, 2,3[(М,1\Г-1,1'-(3'-пропокси-3"'-(0)-4"'-гидроксибутан)бис-(3,3'-индолил)1 -фуран-1,4-дион (1 37г, выход 83%) в виде красного маслообразного твердого вещества МС К диметилформамидному (100мл) раствору вышеописанного ангидрида, 2,3-[(N,N'-1,1'-((3"пропокси)-3'"-(0)-4'"-(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-фуран-І,4-диона (1 37г, ЗмМ) добавляли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (126мл, 20экв) и ПРИМЕРЗ 3,4-[(N,N'-1 11-((2"-этокси)-31"(0)-4'"-(гидрокси)бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион К диметилформамидному (250мл) раствору бис-(3,3'-индолил)-1-(метил)-пиррол-2,5-диона (17 9г, 52 5мМ, Зэкв), в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (68 4г, 4экв ) К полученной суспензии добавляли иодид, 1-(третбутилдиметилсилилокси)-3-(2-иодоэтокси)-4-(третбутилдифенилсилилокси)-бутан (10 7г, 17 5мМ) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов ТСХ (5% этилацетат/гексан) указывала на исчезновение иодида После этого, реакционную смесь выливали в этилацетат (1200мл) и промывали 400 миллилитрами 1н соляной кислоты, а затем подвергали обратному промыванию этилацетатом (дважды) Объединенные этилацетатные части промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме Диметилформамид удаляли путем азеотропной дистилляции с использованием ксилена Полученную красную камедь суспендировали в дихлорметане и ацетонитриле, в результате чего получали твердую суспензию После концентрирования, добавляли еще дихлорметан, суспензию охлаждали и фильтровали с получением красного твердого вещества Некоторую часть нужного продукта экстрагировали из полученного твердого вещества путем повторного растирания в дихлорметане, а затем в етилацетате Фильтраты концентрировали в вакууме и полученный остаток абсорбировали на двуокиси кремния, а затем помещали в большую флеш-колонку Диалкилированные побочные продукты удаляли 55 44690 56 путем элюирования 5%-ным гексаном/1%-ным натрия После этого слои отделяли, а эфирную етилацетатом, а затем путем элюирования 3% часть промывали 10% раствором сульфита нагексаном/1%, етилацетатом, в результате чего трия, водой, а затем дважды промывали солевым получали 8 2г (57%) моноалкилированного прораствором После осушки и концентрирования в 1 дукта, 3-[(N-1 -(2-этокси-(3'"-(0)-4 "-(третвакууме, остаток пропускали через слой двуокиси бутилдифенилсилилокси)-1'"-(треткремния, элюируя 1% гексаном/1% этилацетатом бутилдиметилсилилокси)-бутан))-индол-3-ил]-4и 1 % гексаном/2% этилацетатом В результате [идол-3-ил]11\1(метил)-пиррол-2,5-диона, МС, ЯМР этих процедур получали 7 6г иодида, 3-[(N-1-(2этокси-(3'"-(0)-4'"-(трет-бутилдифенилсилилокси)К метаноловому (450мл) раствору трет1"'-(иодо)-бутан))-индол-3-ил]-4-[индол-3-ил]бутилдиметилсилилового эфира, 3-[(1Ч-1-(2-этокси11\|(метил)-пиррол-2,5-диона в виде красного (3"'-(0)-4'"-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1'"твердого вещества (количественный выход из (трет-бутилдиметилсилилокси)-бутан))-индол-3двух стадий), МС, ЯМР ил]-4-[индол-3-ил]-11\1(метил)-пиррол-2,5-диона (8 2г, 9 9мМ), в атмосфере азота и при 5°С добавК диметилформамидной (1л) суспензии карляли моногидрат толуол сул ьфон о вой кислоты боната цезия (12 Ог, 4экв), в атмосфере азота, с (0 16г, 0 085экв ) Через 2 часа ТСХ (50% этилацепомощью шприца и в течение 65 часов добавляли l тат/гексан) указывала на полное завершение реиодид, 3-[(N-1-(2-3TOKCH-(3'"-(0)-4"-(TpeTакции После этого реакционную смесь гасили бутилдифенилсилилокси)-1'"-(иодо)-бутан))-индолпутем добавления твердого бикарбоната натрия 3-ил]-4-[индол-3-ил]-11\1(метил)пиррол-2,5-дион (0 14г) Метанол удаляли в вакууме Полученный (7 6г, 9 2мМ), растворенный в 25мл диметилфоростаток растворяли в этил-ацетате, промывали мамида Через 3 часа после завершения добав0 1н гидроксидом натрия, а затем дважды промыления, реакционную смесь концентрировали в вали солевым раствором После осушки сульфавакууме Остаток растворяли в етилацетате том магния, фильтрования и концентрирования в (700мл), промывали водой (2 х 300мл), а водный вакууме, получали красное пенообразное вещестслой подвергали обратному промыванию этилво Это вещество абсорбировали на двуокиси ацетатом (2 х 200мл) Объединенные этилацетаткремния и помещали на слой двуокиси кремния ные части промывали солевым раствором (2 х Остаточный исходный материал элюировали 2%200мл), осушали сульфатом магния, фильтровали ным гексаном/1% этилацетатом, а затем 1% геки концентрировали в вакууме с получением остатсаном/1% этилацетатом После этого остаточный ка пурпурного цвета Этот остаток абсорбировали исходный материал удаляли и получали 6 4г на двуокись кремния и загружали в флеш-колонку l (91%) спирта, 3-[(N-1-(2-3TOKCH-(3'"-(0)-4"-(TpeTПосле элюирования 3% гексаном/1% этилацетабутилдифенилсилилокси)-1-(гидрокси)-бутан))том, а затем 1% этилацетатом/1% гексаном полуиндол-3-ил]-4-[индол-3-ил]-1І\І(метил)-пиррол-2,5чали 5 2г (82%) макроциклического 3,4-[(N,N'-1,1'диона, МС, ЯМР ((2"1-этокси)-3"1-(0)-4"'-(третбутилдифенилсилилокси)-бутан)-бис-(3,3'К безводному эфирному (500мл) раствору индолил]-1(Н)-пиррол-2,5-диона, МС, ЯМР спирта, 3-[(N-1-(2-3TOKCH-(3'"-(0)-4"l-(TpeTбутилдифенилсилилокси)-1'"-(гидрокси)-бутан))Суспензию N-метилмалеимида, 3,4-[(N,N'-1,1'индол-3-ил]-4-[индол-3-ил]-11\1(метил)-пиррол-2,5[((2-этокси)-3'"(0)-41"-(третдиона (6 Збг, 8 9мМ), в атмосфере азота и при 5°С бутилдифенилсилилокси)-бутан)-бис-(3,3'добавляли триэтиламин (1 9мл, 1 5экв) и метаниндолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-диона в 5н КОН сульфо-нилхлорид (1 0мл, 1 5экв) Через 3 часа (150мл) и этаноле (300мл) перемешивали при добавляли еще 1 25мл триэтиламина (1 Оэкв) и комнатной температуре в течение 65 часов, а за0 7мл (1 Оэкв) метансульфонилхлорида Через тем 1 час при 60°С Реакционную смесь конценчас реакция была полностью завершена, на что трировали в вакууме до объема 150мл и образоуказывала ТСХ (50% этил ацетат/гексан) Полувавшийся остаток суспендировали в воде, ченную реакционную смесь разводили эфиром охлаждали до 5°С, после чего подкисляли до рН = (250мл), промывали водой, 0 1н соляной кислотой 3 путем добавления концентрированной соляной и два раза солевым раствором Эфирный слой кислоты Полученную красную водную суспензию осушали сульфатом магния, фильтровали и конэкстрагировали этилацетатом (4 х 200мл), осушацентрировали в вакууме, в результате чего полули и концентрировали в вакууме, в результате чали 7 Ог мезилата, 3-[(N-1-(2-3TOKCH-(3'"-(0)-4'"чего получали 3 Зг неочищенного ангидридного (трет-бутилдифенилсилилокси)-1'"спирта, 2,3-[(N,Nl-1,1l-((2-3TOKCH)-3l"(0)-41"(метансульфонилокси)-бутан))-индол-3-ид]-4(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3-индолил))-фуран-1,4[индол-3-ил]-1 І\І(метил)-пиррол-2,5-диона, МС диона в виде пурпурного твердого вещества, МС К ацетоновому (200мл) раствору мезилата, 3[(N-1-(2-3TOKCH-(3'"-(0)-4'"-(TpeTбутилдифенилсилилокси )-1 '"(метансульфонилокси)-бутан))-индол-3-ил]-4[индол-3-ил]-1 І\І(метил)-пиррол-2,5-диона (7 Ог, 8 9мМ), в атмосфере азота добавляли иодид натрия (13 Зг, Юэкв) и бикарбонат натрия (75мг, 0 1экв) После этого, смесь перемешивали при 50°С в течение 13 часовРеакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в эфире и промывали 10% раствором сульфита К диметилформамидному ангидрида, (250мл) раствору 2,3-[(N,N 1 -1,1 1 -(2" 1 -3TOKCH)-3 1 "-(0)-4 1 " (гидрокси)бутан)-бис-(3,3-индолил)]-фуран-1,4диона (3 Зг, 7 5мМ), в атмосфере азота добавляли 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (32мл, 2экв ) и метанол (Змл, Юэкв) Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем нагревали при 60°С в течение 2 часов Диметилформамид удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в ацетонитриле (250мл), после чего добавляли 1н со 58 57 44690 ляную кислоту (50мл) Реакционную смесь пере85% ацетонитрил/0 01% TFA-вода) Объединенмешивали в течение 15 минут, после чего конценные фракции подвергали азеотропной дистиллятрировали и распределяли между этилацетатом и ции с использованием этилацетата, в результате водой (250мл) Твердый продукт осаждали и получего получали 23мг (12%) TFA-соли в виде порошчали спиртовой малеимид, 3,4-[(N,N'-1,1'-((2"ка, МС этокси)-3'"(0)-4'"-(гидрокси)-бутан-бис-(3,3'ІН-ЯМР (d6 -ДМСО) 5 1 99 (1Н, м), 2 08 (1Н, индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-дион (0 92, 28%) Нем), 2 82 (1Н, м), 3 18 (1Н, м), 3 57 (2Н, м), 3 75 (1Н, большое количество (50мл) этого продукта абсорм), 4 13 (2Н, м), 4 29 (1Н, м), 4 44 (1Н, м), 7 09 (2Н, бировали на двуокиси кремния и загружали во т, J = 7Гц), 7 18 (2Н, т, J = 7Гц), 7 47 (4Н, м), 7 70 флеш-колонку После элюирования дихлормета(ЗН, шир с), 7 78 (2Н, м) ном, 5% ацетонитрилом-дихлорметаном, а затем Аналогичным способом были получены S10% ацетонитрилом/дихлорметаном получали энантиомер (4S) в качестве гидрохлоридной соли 38мг аналитически чистого материала Этилацеи R-энентиомер (4г) в качестве гидрохлоридной тат концентрировали и хроматографировали, в соли результате чего получали дополнительное колин чество 8%-ного неочищенного продукта МС I ІН-ЯМР (ДМСО-сШ) 5 1 96 (1Н, м), 2 09 (1Н, м), 3 31 (1Н, м), 3 40 (1Н, м), 3 51 (1Н, м), 3 62 (1Н, м), 3 89(11-1, м), 4,18 (ЗН, м), 4 35(11-1, м), 4 68(11-1, т, J = 2Гц), 7 11 (2Н, м), 7 19 (2Н, м), 7 44 (1Н, с), 7 46 (1Н, д, J = 9Гц), 7 51 (1Н, с), 7 53 (1Н, д, J = 9Гц), 7 79 (1Н, д, J = 8Гц), 7 83 (1Н, д, J = 8Гц), 10 91 ПРИМЕР 4 3 4-[(N,N'-1 11-((2"-этокси)-31"(0)-4'"-(амино)бутан)-бис-(3 3'-индолил)]-1(Н)-пиррол-2 5-диона трифтороацетатная соль К безводному тетрагидрофурановому (15мл) раствору спирта, 3,4-[(N,N'-1,1'-((2'-3TOKCH)-3'"(0)4"'(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)пиррол-2,5-диона (155мг, 0 35мМ), в атмосфере азота добавляли 2,4,6-коллидин (280мил, Зэкв) Полученный раствор охлаждали до -78°С и обрабатывали ангидридом тр и фтором етан сул ьфо новой кислоты (118мкл, 2экв ) После выдерживания в течение 1 5 часа при -78°С, добавляли избыточное количество концентрированного гидроксида аммония (2мл) Через 10 минут реакционную смесь нагревали до -42°С в бане из сухого льда/ацетонитрила, после чего перемешивали в течение 18 часов, нагревая при этом до комнатной температуры Реакционную смесь концентрировали в вакууме Полученный остаток растворяли в этилацетате (400мл), а затем промывали водой и солевым раствором, после чего осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали неочищенный первичный амин Этот амин абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку, после чего последовательно элюировали 1% этилацетатом/1% гексаном, этилацетатом, этил ацетатом/5% метанолом и, наконец, 50% этил ацетатом/45% ацетонитрилом/4%метанолом/2% изопропиламином, в результате чего получали амин, а именно, 3,4[(М,М'-1,1'-(2'-этокси)-3'"(0)-4'"-(амино)-бутан)-бис(3,3'-индолил)]-1 (Н)-пиррол-2,5-дион (38мг) Также выделялся исходный спирт (104мг, 67%) Этот продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии высокого разрешения (элюент а/\о ПРИМЕР 5 3 4-[(N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)-3"'(0)-4"'-(N,Nдиметиламино)бутан)-бис-(3 3'-индолил)]-1 (Н)пиррол-2 5-диона гидрохлоридная соль К безводной дихлорметановой (140мл) суспензии спирта, 3,4-[(N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)-3'"(0)-4'"(гидрокси)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол2,5-диона (472мг, 1 07мМ), в атмосфере азота добавляли пиридин (260мкл, Зэкв) и метансульфоновый ангидрид (242мг, 1 Зэкв) Через 4 часа, реакционную смесь разводили дихлорметаном, промывали дважды 1 н соляной кислотой и фильтровали для удаления исходного материала (54мг) Дихлорметановую часть промывали солевым раствором (дважды), осушали и концентрировали с получением неочищенного мезилата в виде пурпурного твердого вещества Это вещество абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку, после чего элюировали дихлорметаном, 5% ацетонитрилом/дихлорметаном и 10% ацетонитрилом/дихлорметаном, в результате чего получали 288мг (выход 52%) мезилата, 3,4-[(N,N'1,1'-((2'-этокси)-3'"-(0)-4'"-(метансульфонилокси)бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-диона, МС, ЯМР К тетрагидрофурановому (20мл) раствору меl l l 1 зилата, 3,4-[(N,N-1,1-((2"-3TOKCH)-3"(0)-4 "(метансульфонилокси)-бутан)-бис-(З.З'-индолил)]1(Н)-пиррол-2,5-диона (304мг, 0 59мМ) добавляли 8 9М-раствор диметиламина в тетрагидрофуране (7мл, ЮОэкв) После нагревания при 65°С в течение 24 часов в герметично закрытом сосуде, реакционную смесь разводили этилацетатом (200мл), дважды промывали солевым раствором, осушали и концентрировали с получением неочищенного диметиламинового производного в виде твердого вещества Это вещество абсорбировали на двуокиси кремния и загружали во флеш-колонку, после чего элюировали 3% этилацетатом/1% гексаном, етилацетатом и 2% изопропиламином/этилацетатом, в результате чего получали 193мг (выход 70%) диметиламинового производного, которое имело 90% чистоту (ЖХВР-анализ) Это диметиламиновое производное, 3,4-[(N,Nl-1,r-((2"-3TOKCH)-3'"-(0)-4"l-(N,N 59 44690 60 диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'индолил)]-1(Н)2,5-диона (1 7г, 3 6мМ) в метаноле (300мл) и допиррол-2,5-дион очищали более, чем на 95% Это бавления 1 Он безводной соляной кислоты в эфивещество было получено в качестве трихлороацере (10мл, ЮмМ) После отстаивания в течение 0,5 татной соли, которую подвергали обращенночаса при комнатной температуре, ярко-оранжевый фазовой эксклюзионной ЖХВР, элюируя 85% ацеосадок собирали, промывали эфиром, а затем тонитрилом/15% смесью 0 01% TFA/воды осушали в вакууме, в результате чего получали Трифтороацетатную соль 3,4-[(N,N'-1,1'-((2"1 4г (выход 77%) гидрохлоридной соли 3,4-[(N,N'этокси)-3'"-(0)-4'"-(М,г\1-диметиламино)-бутан)-бис1,1')-(4"-г\1,г\1-диметиламино-3-(3)-"этоксибутан)](3,3'-индолил)]-1 (Н)-пиррол-2,5-диона превращали (бис)-(3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-диона, МС в гидрохлоридную соль путем суспендирования ІН-ЯМР (сШ-ДМСО) 5 2 1 (м, 1Н), 2 35 (м, 1Н), соли в етилацетате и осторожного промывания 2 68 (с, 6Н), 3 2 (м, 1Н), 3 33 (м, 1Н), 3 66 (шир т , 0 1н гидроксидом натрия (5 х 50мл) Этилацетат1Н), 3 8 (ширт, 1Н), 3 85 (м, 1Н), 4 17 (м, 1Н), 4 2 ную часть дважды промывали солевым раство4 4 (м, ЗН), 7 1 (д, 1Н), 7 13 (д, 1Н), 7 2 (м, 2Н), ром, осушали и концентрировали с получением 7 44 (с, 1Н), 7 48 (с, 1Н), 7 5 (д, 1Н), 7 56 (д, 1Н), свободного основания, 3,4-[(N,N'-1,1'-((2"-3TOKCH)7 82 (ширт, 2Н), 10 59 (ширт, 1Н), 10 96 (с, 1Н) 3'"-(0)-4'"-(М,г\І-диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'ПРИМЕР 5г индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-диона К безводной (R)-3 4-[(N,N'-1 1 1 -((2'-3TOKCH)-3 1 "(0)-4'3-(N,Nметаноловой суспензии (50мл) свободного оснодиметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)вания, 3,4-[(N,N'-1,1l-((2"-3TOKCH)-3"l(0)-4"'(N,Nпиррол-2,5-диона гидрохлоридная соль диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)(Р)-Энантиомер получали способом, аналопиррол-2,5-диона, добавляли 1н соляную кислоту гичным способу получения (З)-энантиомера, за в безводном эфире (13мл, 50экв) После выпариисключением того, что в качестве исходного матевания эфира, остаток осушали в вакууме и полуриала испльзовали (Р)-4-трет-бутилдифенилчали 143мг (выход 52%) гидрохлоридной соли 3,4силилокси-3-(2-иодоэтокси)-1-иодобутан, МС, ЯМР диметиламино)-бутан)-бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)пиррол-2,5-диона в виде красного твердого вещества, МС ІН-ЯМР (сШ-ДМСО) 5 2 03 (1Н, м), 2 26 (1Н, м), 2 68 (6Н, т, J = 5Гц), 3 24 (1Н, м), 3 28 (1Н, м, после встряхивания с D2O), 3 64 (1Н, м), 3 77 (2Н, м), 4 0 7 - 4 3 8 (4Н, м), 708 (2Н, м), 717 (2Н, м), 7 43 (ЗН, м), 7 52 (1Н, д, J = 8Гц), 7 79 (2Н, м), ПРИМЕР 6 1033 (1Н, шире), 10 92(11-1, с) 3,4-[(N,N'-1 Г-(2"-этокси-(31"(0)-метилен)-41"(гидрокси)-бутан)-бис-(3 3'-индолил)]-1 (Н)-пиррол2,5-дион Сухой диметилформамидный (100мл) раствор (бис)мезилата, 1-(2-(метилсульфонилокси)этокси)-2-((метилсульфонилокси)этил)-3-(третбутилдифенилсилилокси)-пропана (7 4г, 13 30мМ) и бис-(3,3'-индолил)]-1(метил)-пиррол-2,5-диона ПРИМЕР 5s (4 43г, 13 ЗОмМ), в течение 16 часов при 50°С до(S)-3 4-[(N,N'-1 1'-((2"-3TOKCH)-3'"(0)-4"-(N,Nбавляли к перемешанной суспензии Cs2CO3 диметиламино)-бутан)-бис-(3 3'-индолил)]-1 (Н)(25 4г, 78мМ) в ДМФ (400мл) Через 8 часов реакпиррол-2 5-диона гидрохлоридная соль ционную смесь концентрировали при пониженном давлении (80°С) и получали остаток Этот остаток К тетрагидрофурановому (300мл) раствору разводили етилацетатом (200мл), а затем промымезилата, (S)-3,4-[(N,N 1 -1,1 1 )-((2"-3TOKCH)-3'"-(0)-4" 1 вали водой (50мл) Органический слой отделяли, (метансульфонилокси)-бутан)-(бис)-(3-индолил)]а водный слой экстрагировали этилацетатом 1Н-пиррол-2,5-диона (2 8г, 5 39мМ), в герметично (50мл х 3) Объединенные органические части закрытом сосуде добавляли диметиламин (100мл, осушали и концентрировали с получением остат40% в воде) После нагревания при 50°С в течека Остаток элюировали на колонке с силикагелем ние 24 часов, реакционную смесь концентрирова(25% этилацетат в гексане, а затем 5% метанол в ли Образовавшийся остаток пропускали через метиленхлориде), в результате чего получали три слой двуокиси кремния, элюируя этилацетатом, а преобладающих продукта силилэфирный макрозатем 10% триэтиламином/этилацетатом, в рецикл ический продукт, 2,3-[(N,N'-1,1'-(4'"-3TOKCH-1'зультате чего получали нужное (S)ил-(3"-(третдиметиламиновое производное Элюент концентрировали с получением 1 7г (выход 67%) свобутилдифенилсилилокси)метилен)бутан-1-ил)бодного основания, а именно, (S)-3,4-[(N,N'-1,1'бис-(3,3'-индолил)]-1 (метил)-пиррол-1,4-дион ((2"-этокси)-3"'-(0)-4"'-(М,г\1-диметиламино)-бутан)(2 35г), МС Анализ для C44H45N3O4SI бис-(3,3'-индолил)]-1(Н)-пиррол-2,5-диона в виде Мол масса 707 31, найдено 708, Rf = 0 84 (50% фиолетового твердого вещества Это свободное этилацетат в гексане) и десилилированный спирт основание превращали в гидрохлоридную соль (макроциклический продукт, 600мг), МС путем суспендирования свободного основания, а К перемешанному ЕЮН (500мл)-раствору Nименно, 3,4-[(N,N'-1,1')-(4"-N,N-flHMe™iaMHHO-3метилмакроциклического продукта, 2,3-[(N,N'-1,1'(3)-"этокси-бутан)]-(бис)-(3-индолил)-1Н-пиррол