Засоби клітинної диференціації і інгібітори гістонової деацетилази та способи їх використання

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 74345

Опубліковано: 15.12.2005

Автори: Міллер Томас А., Маркс Поль А., Бельведере Сандро, Гершелль Леланд, Бреслоу Рональд, Ріфкайнд Річард А., Річон Вікторія М.

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука, що має формулу:

де радикали R1 і R2 є однаковими чи різними, і обидва радикали є гідрофобними групами;

радикал R3 є гідроксамовою кислотою, гідроксиламіно-, гідроксильною, аміно-, алкіламіно- чи алкілоксигрупою; і n є цілим числом від 3 до 10;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен із радикалів R1 і R2 приєднаний безпосередньо чи через лінкер і є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що лінкер є амідною групою, -О-, -S-, -NH- чи –СН2-.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу:

де кожний з радикалів R4 є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що радикал R2 є групою -амід-R5, де радикал R5 є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

6. Сполука, що має формулу:

де кожний з радикалів R1 і R2 є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою;

радикал R3 є гідроксамовою кислотою, гідроксиламіно-, гідроксильною, аміно-, алкіламіно- чи алкілоксигрупою;

радикал R4 є атомом водню, галогеном, фенільною групою чи циклоалкільною групою;

де А можуть бути однаковими чи різними і являти собою амідну групу чи групи -О-, -S-, -NR5- чи -СН2-, де радикал R5 є заміщеним чи незаміщеним С1-С5 -алкілом; і n є цілим числом від 3 до 10;

чи її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

9. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

де кожний з радикалів R1 і R2 є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, t-бутильною, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою; і

де n є цілим числом від 3 до 8.

10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що арильна чи циклоалкільна група заміщена метильною, ціано-, нитро-, трифторметильною, аміно-, амінокарбонільною чи метилціаногрупою, хлором, фтором, бромом, йодом, 2,3-дифтор-, 2,4-дифтор-, 2,5-дифтор-, 3,4-дифтор-, 3,5-дифтор-, 2,6-дифтор-, 1,2,3-трифтор-, 2,3,6-трифтор-, 2,4,6-трифтор-, 3,4,5-трифтор-, 2,3,5,6-тетрафтор-, 2,3,4,5,6-пентафтор-, азидо-, гексильною, t-бутильною, фенільною, карбоксильною, гідроксильною, метокси-, фенілокси-, бензилокси-, феніламіноокси-, феніламінокарбонільною, метилоксикарбонільною, метиламінокарбонільною, диметиламіно-, диметиламінокарбонільною чи гідроксиламінокарбонільною групами.

11. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що n = 5.

13. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що n = 5.

15. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що n = 5.

17. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що n = 5.

19. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що n = 5.

21. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

22. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що n = 5.

23. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що n = 5.

25. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що n = 5.

27. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що n = 5.

29. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що n = 5.

31. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що має формулу:

або її енантіомер.

32. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що n = 5.

33. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-9 і фармацевтично прийнятний носій.

34. Спосіб вибіркового індукування кінцевої диференціації неопластичних клітин і обумовленого цим інгібування проліферації цих клітин, який включає введення у контакт клітин при придатних умовах з ефективною кількістю сполуки за будь-яким із пп. 1-9.

35. Спосіб лікування хворого, що має пухлину, що характеризується проліферацією неопластичних клітин, який включає уведення хворому ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-9.

36. Сполука, що має формулу:

де радикали R1 і R2 є однаковими чи різними і кожний з них є гідрофобною групою;

радикал R5 являє собою -C(O)-NHOH (гідроксамову кислоту), -C(O)-CF3 (трифторацетил), -NH-P(О)ОН-СН3, -SO2NH2 (сульфамід), -SH (тіол), -С(O)-R6, де радикал R6 є гідроксильною, аміно-, алкіламіно- чи алкілоксигрупами; і n є цілим числом від 3 до 10, або її фармацевтично прийнятна сіль.

37. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що кожен із радикалів R1 і R2 приєднаний безпосередньо чи через лінкер і є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що лінкер є амідною групою чи -О-, -S-, -NH- чи -СН2- групою.

39. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що має формулу:

де кожний з радикалів R7 є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

40. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що радикал R8 є групою -сульфонамід-R8 чи -амід-R8, де радикал R8 є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

41. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що радикал R2 є -NH-C(О)-Y чи -NH-SO2-Y, причому радикал Y вибраний із групи, що складається з:

, ,

, .

42. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що радикал R7 вибраний із групи, що складається з:

, ,

, .

43. Сполука, що має формулу:

де радикали R1 і R2 є однаковими чи різними і кожний з них є гідрофобною групою;

радикал R5 являє собою -С(О)-NHOН (гідроксамову кислоту), -C(O)-CF3 (трифторацетил) , -NH-P(О)ОН-СН3, -SO2NH2 (сульфамід), -SH (тіол), -С(О)-R6, де радикал R6 є гідроксильною, аміно-, алкіламіно- чи алкілоксигрупою; і

де L являє собою лінкер із групи, що складається з -(СН2)-, -С(О)-, -S-, -О-, -(СН=СН)-, -феніл- чи -циклоалкілгрупи чи будь-якої їхньої комбінації,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

44. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що n має значення від 4 до 7, a m має значення від 1 до 3.

45. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що кожен із радикалів R1 і R2 приєднаний безпосередньо чи через лінкер і є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

46. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що лінкер є амідною групою чи -О-, -S-, -NH- чи -СН2- групою.

47. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що має формулу:

де L являє собою лінкер, що складається з -(СН2)-, -(СН=СН)-, -феніл- чи -циклоалкілгрупи, чи будь-якої їхньої комбінації, і де кожний з радикалів R7 чи R8 незалежно є заміщеною чи незаміщеною арильною, циклоалкільною, циклоалкіламіно-, нафталіновою, піридинаміно-, піперидиновою, 9-пурин-6-аміно-, тіазоламіно-, гідроксильною, розгалуженою чи нерозгалуженою алкільною, алкенільною, алкілокси-, арилокси-, арилалкілокси- чи піридиновою групою.

48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що лінкер L включає групу

49. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що має формулу:

50. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1, 36 чи 43 і фармацевтично прийнятний носій.

51. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 1, 36 чи 43.

52. Речовина-попередник сполук за п. 1, 36 чи 43.

53. Спосіб індукування диференціації пухлинних клітин у пухлини, який включає контактування клітин з ефективною кількістю сполуки за п. 1, 36 чи 43, за допомогою чого здійснюється диференціація пухлинних клітин.

54. Спосіб інгібування активності гістондеацетилази, що включає введення у контакт гістондеацетилази з ефективною кількістю сполуки за п. 1, 36 чи 43, за допомогою чого здійснюється інгібування активності гістондеацетилази.

Текст

До розчину сполуки 5 (81мг, 0,214ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5мл) і перемішували розчин протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. До розчину цього аміну (62мг, 0,223ммоль) і циклогексанкарбонової кислоти (31мкл, 0,245ммоль) у СН2СІ 2 (4мл) додавали РуВОР (140мг, 0,268ммоль) і DIEA (58мкп, 0,335ммоль). Розчин перемішували протягом 2 годин, концентрували при зниженому тиску й очищали продукт за допомогою випарної хроматографії (40% етилацетат/гексан). Після випаровування залишалася неочищена речовина 57 у вигляді білої твердої речовини (95мг), яка містила невелику кількість забруднення у вигляді циклогексанової кислоти, що не вступила у реакцію. Цей матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Тонкошарова хроматографія Rf 0,58 (50% етилацетат/гексан); 1Η-ЯМР (400МГц, CDCl3) d 8,58 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,56 (dt, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,13 (tt, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,41 (m, 5 H), 1,22 (m, 4H). (7S)-(Циклогексанкарбоніл-аміно)-7-фенілкарбамоІл-гептанова кислота (58) До розчину ефіру 57 (95мг) у метиловому спирті (2,5мл) при 0°С додавали розчин NaOH (1М, 2,5мл). Після додавання утворювався білий осад, який повторно розчиняли шляхом додавання ТГФ (2,5мл). Через 3 години додавали додаткову кількість NaOH (1Μ, 1,0мл) і підтримували температуру на рівні 0°С. Після повного зникнення вихідного матеріалу за результатами аналізу шляхом тонкошарової хроматографії, реакційну суміш підкисляли НСІ (1N) з одержанням білого осаду. Супернатант видаляли, а з твердої речовини відсмоктували рідину через фільтр. Об'єднані рідини екстрагували етилацетатом (3´5мл), екстракти поєднували, промивали розсолом, сушили над MgSО4 і фільтрували. Після концентрування при зниженому тиску залишилася біла тверда речовина, яку поєднували з осадом на фільтрі і сушили під вакуумом з одержанням карбонової кислоти 58 (75мг, 0,200ммоль, 90%). 1 Η-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 11,95 (s, 1Н), 9,98 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,33 (dt, 1H), 2,22 (tt, 1H), 2,17 (t, 2H), 1,67 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 9H). (2S)-2-(Циклогексанкарбоніл-аміно)-октандіоєвої кислоти 8-гідроксамід 1-феніламід (59) Кислоту 58 (70мг, 0,187ммоль), TBDPSO-NH2 (61мг, 0,224ммоль) і DMAP (5мг) розчиняли в СН2СІ 2 (4мл) і додавали EDC (47мг, 0,243ммоль). Розчин перемішували протягом ночі. Після концентрування при зниженому тиску матеріал очищали за допомогою випарної хроматографії (50% етилацетат/гексан). Випаровування об'єднаних фракцій продукту дало білу піну (80мг, 0,131ммоль, вихід 70%). До розчину цього захищеного гідроксамату в СН2СІ 2 (4мл) і ТГФ (3мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,25мл) і перемішували протягом 1,5 годин. При тонкошаровій хроматографії спостерігали нову пляму, яку негайно офарблювали FeCl3. Розчин концентрували і видаляли всі летучі речовини під вакуумом. Залишок розтирали з етилацетатом і одержували осад у вигляді білого гелю, який переносили в пластмасову пробірку за допомогою етилацетату (5мл). Пробірку центрифугували з одержанням гранули осаду, супернатант зливали і додавали етилацетат (10мл). Осад повторно суспендували шляхом обробки ультразвуком, потім повторно центрифугували й осад сушили під вакуумом. Була отримана біла тверда речовина 59 (18мг, 0,046ммоль, 35%). 1 Η-ΗΜΡ (400ЯМР, ДМСО-d6) d 10,31 (s, 1Н), 9,97 (s, 1Η), 7,89 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,33 (dt, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21 (9H). Гідроксиаміду октандіоєвої кислоти хінолін-8-іламід (60) Ця сполука була отримана з монометилового ефіру пробкової кислоти аналогічно 48 з використанням 8-амінохіноліну. Неочищений осад, отриманий після видалення захисту з захищеного гідроксамату за допомогою трифтороцтової кислоти, переносили в невеликий об'єм етилацетату й осаджували гексаном з одержанням сполуки 60 у вигляді білої твердої речовини (18мг, 0,057ммоль, 21% від карбонової кислоти). 1 Н-ЯМР (400МГц, ДMCO-d6) d 10,31 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,93 (t, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 4H). Масспектроскопія (ESI+): розрахован для С17Н21N3О3 315, отримано 316 [М+Н]+. 2-t-Бутоксикарбоніл-октандіоєвої кислоти 1-t-бутилового ефіру 8-етиловий ефір (61) До суспензії Na, що перемішується, (60%-на дисперсія, 197мг, 4,913ммоль) у ТГФ (25мл) при 0°С додавали ди-t-бутилмалонат (1,00мл, 4,466ммоль) і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Через 1 годину виділення газу припинялося, після чого по краплях додавали етил-6-бромгексаноат (0,88мл, 4,913ммоль). Реакцію проводили при нагріванні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакцію обережно гасили за допомогою Н2О (10мл) і розводили етилацетатом. Після поділу фаз водяну фазу екстрагували етилацетатом (3´10мл). Екстракти поєднували і промивали Н2О, потім розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Концентрування при зниженому тиску дало жовту олію, яку пропускали через шар силікагелю (10% етилацетат/гексан). Після випаровування залишався ясно-жовтий сироп сполуки 61 (1,52м, 4,24ммоль, вихід 95%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,44 (10% етилацетат/гексан); 1Η-ЯМР (400МГц, CDCl3) d 4,10 (q, 2H), 3,08 (t, 1Η), 2,26 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,43 (s, 18H), 1,32 (m, 4H), 1,23 (m, 3Н). 2-Карбокси-октандіоєвої кислоти 8-етиловий ефір (62) До розчину потрійного ефіру 61 (500мг, 1,395ммоль) у СН2СІ 2 (20мл) додавали трифтороцтову кислоту (2,0мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Летучі компоненти випаровували під вакуумом, а залишок повторно розчиняли в СН2СІ 2 і випаровували з метою видалення всіх слідових кількостей трифтороцтової кислоти. Одержували тверду речовину 62 (327мг, 1,33ммоль) і використовували прямо в наступній стадії без додаткового очищення. 1 Η-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 12,62 (br s, 2H), 4,03 (q, 2Η), 3,16 (t, 1H), 2,25 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 4Η), 1,16 (t, 3H). 7,7-біс-(хінолін-8-ілкарбамоїл)-гептанової кислоти етиловий ефір (65) Двухосновну кислоту 62 (150мг, 0,609ммоль), 8-амінохінолін (211мг, 1,462ммоль) і DMAP (5мг) розчиняли в ТГФ (6мл). До цього розчину додавали EDC (350мг, 1,827ммоль) і реакцію залишали для протікання на ніч. Суміш концентрували при зниженому тиску й очищали продукт за допомогою випарної хроматографії (40% етилацетат/гексан). Після випаровування об'єднаних фракцій продукту залишилася речовина 63 у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (100мг, 0,201ммоль, 14%). 1 Η-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 10,85 (s, 2Н), 8,92 (dd, 2H), 8,64 (dd, 2Η), 8,40 (dd, 2Н), 7,68 (dd, 2H), 7,62 (dd, 2Η), 7,57 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 3,98 (q, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 1,12 (t, 3H). 7,7-біс-(хінолін-8-ілкарбамоїл)-гептанова кислота (64) До розчину ефіру 63 (94мг, 0,212ммоль) у метиловому спирті (3мл) і ТГФ (1мл) додавали розчин LiOHH2O (44мг, 1,062ммоль) у Н2О (1мл) і перемішували суміш протягом 5 годин. Після підкислення НСІ (1N) до рН 7, додавали етилацетат (10мл) і розділяли фази. Водяну фазу екстрагували етилацетатом (3´5мл), екстракти поєднували, промивали насиченим розчином NH4CІ (3мл), Н2О (3мл), потім - розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Після концентрування при зниженому тиску залишилася сполука 64 у вигляді білої твердої речовини (94мг, 0,200ммоль, вихід 94%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,21 (50% етилацетат/гексан); 1Η-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 11,88 (s, 1Н), 10,85 (s, 2Н), 8,93 (dd, 2H), 8,65 (dd, 2H), 8,40 (dd, 2H), 7,69 (dd, 2Н), 7,63 (dd, 2H), 7,58 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 2,16 (t, 2H), 2,00 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,38 (m, 4Н). 2-(Хінолін-8-ілкарбамоїл)-октандіоєвої кислоти 8-гідроксамід 1-хінолін-8-іламід (65) Кислоту 64 (94мг, 0,200ммоль), TBDPSO-NH2 (74мг, 0,272ммоль) і DMAP (5мг) розчиняли в СН2СІ 2 (4мл) і додавали EDC (57мг, 0,295ммоль). Розчин перем:.шували протягом ночі, потім концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою випарної хроматографії (30-50% етилацетат/гексан) і випаровування об'єднаних фракцій продукту дали білу піну. До розчину цього захищеного гідроксамату в СН2СІ 2 (4мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,2мл) і перемішували розчин протягом 4 годин. Тонкошарова хроматографія показала повне зникнення вихідного матеріалу і нову пляму, що офарблювали FeCl3. Розчин концентрували при зниженому тиску, а залишок розводили мінімальною кількістю етилацетату. Додавання гексану давало білий осад, з якого видаляли вихідну рідину. Після промивання гексаном осад сушили під вакуумом з одержанням сполуки 65 у вигляді білої твердої речовини (30мг, 0,061ммоль, 22% від карбонової кислоти). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCІ 3) d 10,85 (s, 2H), 10,30 (s, 1Η), 8,93 (dd, 2H), 8,65 (dd, 2H), 8,40 (dd, 2Η), 7,69 (dd, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,58 (t, 2H), 4,35 (t, 1Η), 1,99 (m, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (m, 4H). Macспектроскопія (ESI+): розраховано для C27H27 N5O4 485, отримано 486 [М+Н]+. 2-(Хінолін-3-ілкарбамоїл)-октандіоєвої кислоти 8-гідроксиамід 1-хінолін-3-іламід (68) 65. Зазначену в заголовку сполуку одержували з двохосновної кислоти 62 аналогічно одержанню сполуки 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 10,60 (s, 1Н), 10,34 (s, 1H), 8,95 (dd, 2H), 8,74 (s, 2H), 7,93 (dd, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (dd, 2H), 3,71 (t, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,34 (m, 4H). 6-Бромгексанової кислоти феніламід (76) До розчину 6-бромгексаноїлхлориду (1,00мл, 6,53ммоль) у ΤГΦ (35мл) при 0°С по краплях додавали розчин аніліну (0,60мл, 6,53ммоль) і TEA (1,09мл, 7,84ммоль) у ТГФ (5мл). Реакційній суміші давали не.грітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Суміш фільтрували, тверді речовини промивали етилацетатом, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між Н2О (15мл) і етилацетатом (20мл) і розділяли фази. Водяну фазу екстрагували етилацетатом (3´10мл), органічні фази поєднували, промивали НСІ (1Ν), розсолом, сушили над MgSО4 і фільтрували. Після концентрування при зниженому тиску залишалася коричнева олія, яку пропускали через шар силікагелю (30% етилацетат/гексан) при відсмоктуванні. Після концентрування при зниженому тиску залишалася сполука 67 у вигляді твердої речовини (1,55м, 5,74ммоль, вихід 88%). Тонкошарова хроматографія: Rf 0,36 (25% етилацетат/гексан); 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 9,85 (s, 1Н), 7,57 (d, 2H), 7,27 (t, 2Η), 7,01 (t, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,81 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,42 (m, 2H); масспекгрометрия (ESI+): розраховано для C12H16BrNO 268+270, отримано 269+271 [М+Н]+. Тіооцтової кислоти S-(5-фенілкарбамоїл)-пентиловий ефір (68) Бромід сполуки 67 (200мг, 0,74ммоль), тіоацетат калію (110мг, 0,96ммоль) і йодид натрію (10мг) спільно розчиняли в ТГФ (6мл) і суміш, що інтенсивно перемішується, нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і пропускали через шар силікагелю (20% етилацетат/гексан, 200мл) за допомогою відсмоктування. Після випаровування при зниженому тиску залишалася сполука 68 у вигляді жовтогарячої кристалічної твердої речовини (190мг, 0,72ммоль, 97%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,22 (25% етилацетат/ гексан); 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 9,83 (s, 1Н), 7,56 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,35 (m, 2H). 6-Метансульфоніламіногексанова кислота (69) 6-аміногексанову кислоту (904мг, 6,89ммоль) і NaOH (415мг, 10,34ммоль) розчиняли в Н2О (30мл) і охолоджували до 0-5°С. По краплях додавали метансульфонілхлорид (0,586мл, 7,58ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, потім нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ще 2 годин. Суміш підкисляли НСІ (1N) і екстрагували етилацетатом (3´15мл). Екстракти поєднували, промивали Н2О, потім - розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Випаровування при зниженому тиску дало сполуку 69 у вигляді білої кристалічної твердої речовини (207мг, 0,99ммоль, вихід 14%). 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 11,95 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 2,90 (dt, 2H), 2,87 (s, 3Н), 2,20 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,43 (m, 2Н), 1,27 (m, 2Н). 6-Метансульфоніламіногексанової кислоти феніламід (70) До розчину кислоти 69 (100мг, 0,48ммоль), аніліну (60мкл, 0,66ммоль) і ОМАР (5мг) у ТГФ (5мл) додавали EDC (119мг, 0,57ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім розподіляли між Н2О (10мл) і етилацетатом (15мл). Фази розділяли і водяну фазу екстрагували етилацетатом (3´10мл). Органічні фази поєднували, промивали насиченим розчином NH4Cl (5мл), потім розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Концентрування при зниженому тиску дало сполуку 70 у вигляді білої кристалічної твердої речовини (130мг, 0,46ммоль, 95%). 1 Η-ΗΜΡ (400МГц, ДМСО-d6) d 9,84 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 2,91 (dt, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,31 (m, 2H). 9,9,9-трифтор-8-оксононанової кислоти метиловий ефір (71) До розчину монометилового ефіру пробкової кислоти (1,00м, 5,31ммоль) у ТГФ (15мл) додавали оксалілхлорид (2мл), а потім ДМФ (1 краплю). Розчин перемішували протягом 2 годин, потім концентрували при зниженому тиску. Летучі речовини видаляли протягом ночі під глибоким вакуумом, після чого залишалася жовта олія (1,08м, 5,22ммоль, вихід 98%). Цей неочищений хлорид кислоти потім перетворювали в трифторметилкетон описаним у літературі способом таким чином [65]. До розчину хлориду кислоти (1,08м, 5,22ммоль) у СН2СІ 2 (45мл) при 0°С додавали трифтороцтовий ангідрид (4,64мл, 32,81ммоль) і піридин (3,54мл, 43,74ммоль). Суміші надавали можливість нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Після повернення температури до 0°С обережно додавали воду при температурі танення льоду (20мл). Додавали додаткову кількість води (100мл) і розділяли фази. Водяну фазу екстрагували СН2СІ 2 (2´30мл), а органічні фази поєднували, промивали розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Після випаровування прій зниженому тиску залишалася коричнева олія, яку очищали за допомогою випарної хроматографії (2-4% метиловий спирт/СН2СІ 2) з одержанням сполуки 71 у вигляді прозорої олії (641мг, 2,67ммоль, вихід 49%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,24 (2% метиловий спирт/СН2СІ 2); 1Η-ЯМР (400МГц, CDCl3) d 3,67 (s, 3H), 2,71 (t, 2Η), 2,31 (t, 2H), 1,65 (m, 4Η), 1,35 (m, 4H). 9,9,9-Трифтор-8-оксо-нонанової кислоти феніламід (72) До розчину ефіру 71 (300мг, 1,25ммоль) у ТГФ (18мл) додавали розчин LiOH·H2O (262мг, 6,24ммоль) у Н2О (6мл) і перемішували суспензію протягом ночі. Потім суміш підкисляли НСІ (1N) до рН 2, після чого екстрагували етилацетатом (3´15мл). Екстракти поєднували, промивали розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Після концентрування при зниженому тиску залишалася біла тверда речовина (211мг, 0,93ммоль, вихід 75%). До розчину цієї кислоти (109мг, 0,48ммоль), EDC (11мг, 0,58ммоль) і DMAP (5мг) у СН2СІ 2 (5мл) додавали анілін (49мкл, 0,53ммоль) і реакцію залишали для протікання на ніч. Розчин розподіляли між Н2О (5мл) і етилацетатом (10мл). Фази розділяли, і водяну фазу екстрагували етилацетатом (3´5мл). Органічні фази поєднували, промивали розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Після випаровування при зниженому тиску залишалася тверда речовина, яку очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (30% етилацетат/гексан) з виділенням найменш полярної смуги за допомогою екстракції етилацетатом. Екстракт концентрували з одержанням сполуки 72 у вигляді жовтуватої твердої речовини (92мг, 0,31ммоль, вихід 65%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,48 (50% етилацетат/гексан); 1 Η-ЯМР (400МГц, CDCІ 3) d 7, 51 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,40 (m, 4H); 19F-HMP (? МГц, CDCІ 3) -78,40 (s, 3F); Mac-спектрометрія (АРСІ+): розрахован для C15H19F3NO2 301, отримано 325 [M+Na]+. (5-Фенілкарбамоїл-пентил)-карбамінової кислоти t-бутиловий ефір (73) До розчину N-Boc-6-аміногексанової кислоти (2,50м, 10,81ммоль), EDC (2,69м, 14,05ммоль) і DMAP (20мг) у СН2СІ 2 (100мл) додавали анілін (1,04мл, 11,35ммоль) і суміш перемішували протягом ночі. Розчин випаровували при зниженому тиску до малого обсягу, потім розподіляли між Н2О (20мл) і етилацетатом (30мл). Фази розділяли і водяну фазу екстрагували етилацетатом (3´15мл). Органічні фази поєднували, промивали насиченим розчином NH4CI (5мл), потім розсолом, сушили над MgSO4 і фільтрували. Після концентрування при зниженому тиску залишалася чиста сполука 73 у вигляді білої твердої речовини (3,14м, 10,25ммоль, 95%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,40 (50% етилацетат/ гексан); 1 Η-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 9,81 (s, 1Н), 7,56 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,74 (t, 1H), 2,89 (dt, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (m, 2H). 6-Аміногексанової кислоти фенілгімід, сіль трифтороцтової кислоти (74) До розчину карбамату 73 (300мг, 0,98ммоль) у СН2СI 2 (15мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,75мл) і перемішувала розчин протягом ночі. Повне використання вихідного матеріалу підтверджували за допомогою тонкошарової хроматографії. Суміш випаровували при зниженому тиску для видалення всіх летучих речовин, після чого залишалася грязно-біла речовина (295мг, 0,92ммоль, вихід 94%). Неочищену сполуку 74 використовувала без подальшого очищення. N-(N-Фенілкарбамоїл-5-пентил)фосфорамідної кислоти дим етиловий ефір (75) До суспензії солі амонію 74, що перемішується, (197мг, 0,62ммоль) і DIEA (148мкл, 0,85ммоль) у СН2СІ 2 (7мл) при 0°С по краплях додавали диметилхлорфосфат (77мкл, 0,72ммоль). Суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Розчин розводили Н2О (10мл) і розділяли фази. Водяну фазу екстрагували СН2СІ 2 (3´10мл), органічні фази поєднували, промивали насиченим розчином NH4CІ (5мл), потім розсолом, сушили над MgSО4 і фільтрували. Після концентрування залишок очищали за допомогою випарної хроматографії (2-5% метиловий спирт/СН2СІ 2) і фракції, що містили більш полярну з двох активних в УФ-області смуг на тонкошарової хроматограмі, поєднували і концентрували з одержанням сполуки 75 у вигляді прозорої олії (40мг, 0,13ммоль, вихід 20%). Тонкошарова хроматографія Rf 0,23 (5% метиловий спирт/СН2СІ 2); 1Η-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) d 9,84 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 4,90 (dt, 1H), 3,51 (d, 6H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (t, 2Н), 1,56 (m, 2H),

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Means for cell differentiation and inhibitors of histone deacetylase and methods for their use

Автори англійською

Ricon Victoria M., Miller Thomas A.

Назва патенту російською

Средства клеточной дифференцировки и ингибиторы гистоновой деацетилазы и способы их применения

Автори російською

Ричон Виктория М., Миллер Томас A.

МПК / Мітки

МПК: C07D 233/54, A61K 31/165, C07D 215/40, A61K 31/47, A61K 31/4406, C07D 213/82, C07F 9/44, C07D 277/46, C07D 333/38, C07C 259/00, C07C 271/22, C07D 215/54, C07C 311/03, C07D 215/38, A61P 43/00, C07C 237/22, C07C 237/52, C07C 69/604, A61K 31/27, C07D 213/75, C07C 69/716, C07C 233/30, C07D 521/00, C07C 311/06, C07F 9/24, C07F 9/36, A61P 35/00, C07C 311/42, C07C 233/12, C07C 327/00, C07C 69/602, C07C 323/67, C07C 233/13, C07D 231/40

Мітки: використання, гістонової, диференціації, інгібітори, клітинної, засоби, деацетилази, способи

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/48-74345-zasobi-klitinno-diferenciaci-i-ingibitori-gistonovo-deacetilazi-ta-sposobi-kh-vikoristannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Засоби клітинної диференціації і інгібітори гістонової деацетилази та способи їх використання</a>

Подібні патенти