Похідні амінодикарбонових кислот, їх застосування та лікарський засіб

Даний винахід стосується нових хімічних сполук, що стимулюють розчинну гуанілатциклазу за новим механізмом без участі гем-групи цього ферменту, а також одержання і застосування таких сполук в якості лікарських засобів, призначених, зокрема, для лікування захворювань кровообігу серця. Однією з найважливіших клітинних систем передачі сигналів у ссавців є циклічний монофосфат гуанозину (cGMP). У сполученні з монооксидом азоту (NО), що вивільняється з ендотелію і передає гормональні і механічні сигнали, cGMP утворює систему NO/cGMP. Біосинтез cGMP із три фосфату гуанозину (GTP) каталізують гуанілатциклази. У залежності від особливостей структури і тип у лігандів відомі дотепер представники цього сімейства ферментів можуть бути підрозділені на дві групи: відособлені гуанілатциклази, які стимулюються натрійуретичними пептидами, і розчинні гуанілатциклази, які стимулюються NO. Останні містять дві субодиниці і з високою імовірністю містять один гем на гетеродимер, що є частиною центра регуляції. Цей гем має корінне значення для механізму активування гуанілатциклази. NO здатний приєднуватися до атома заліза гема і, таким чином, істотно підвищувати активність ферменту, проте він не може стимулювати препарати, що не утримують гем. Здатність захоплювати центральний атом заліза гема має і монооксид вуглецю (СО), хоча в порівнянні з NO він є набагато менш ефективним стимулятором. Завдяки утворенню cGMP, що забезпечує регуляцію фосфодіестераз, іоннних каналів і протеінкіназ, гуанілатциклаза відіграє вирішальну роль у протіканні різних фізіологічних процесів, зокрема, релаксації і проліферації гладких м'язових клітин, агрегуванні і зчепленні тромбоцитів, нейрональної передачі сигналів, а також при захворюваннях, обумовлених порушенням цих процесів. У патофізіологічних умовах система NO/cGMP може бути пригноблена, що може супроводжуватися такими захворюваннями, як, наприклад, підвищений кров'яний тиск, атеросклероз, стенокардія, серцева недостатність, тромбози, інсульт і інфаркт міокарда. Не залежна від NO можливість лікування подібних захворювань, орієнтована на вплив на опосередковуваний cGMP шля х передачі сигналів в організмах, у зв'язку з очікуваною високою ефективністю і незначними побічними впливами являє собою багатообіцяючий підхід. Для терапевтичної стимуляції розчинної гуанілатциклази поки використовували винятково сполуки типу органічних нітратів, е фективність яких заснована на NO. Останній утворюється в результаті біоперетворення й активує розчинну гуанілатциклазу, захоплюючи центральний атом заліза гема. Поряд з побічними впливами, істотним недолікам даного способу лікування є розвиток толерантності. Останнім часом були описані деякі сполуки, що стимулюють розчинну гуанілатциклазу безпосередньо, тобто без попереднього виділення NO у вільному вигляді. Мова, зокрема, йде про 3-(5'-гідроксиметил-2'-фурил)-1бензиліндазол (сполука YC-1) (Wu (By) і інші, Blood (Блуд) 84 (1994), 4226; Mulsch (Мюльш) і інші, Br.J.Pharmacol. (Бі.Джт.Фармакол.) 120 (1997), 681), жирних кислотах (Goldberg (Голдберг) і інші, J. Biol. Chem. (Джі.Біол.Кем.) 252 (1977), 1279), гексафторфосфат ди фенілйодонію (Pettibone (Петтібоне) і інші, Eur. J. Pharmacol. (Євр.Джі. Фармакол.) 116 (1985), 307), ізоліквіритгенін (Yu(Ю) і інші, Brit. J. Pharmacol. (Бріт.Джі.Фармакол.) 114 (1995), 1587), а також про різні заміщені похідні піразолу (міжнародні заявки на патент WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619). Відомі в даний час стимулятори розчинної гуанілатциклази (монооксид вуглецю, монооксид азоту чи гексафторфосфат дифенілйодонію) стимулюють фермент або безпосередньо через гем-групу шляхом взаємодії з її центральним атомом заліза і відповідної конформаційної зміни, що приводить до підвищення активності ферменту (Getzer (Гетцер) і інші, FEBS Lett. (ФЄВС Летт.) 132 (1981), 71), або по залежному від гема механізму, що не залежить від NO, але призводить до посилення стимулюючої дії NO чи CO (мова йде, наприклад, про сполуку YC-1, описану в статті: Hoenicka (Хонічка) і інші, J. Моl. Med. (Джі.Мол.Мед.) (1999) 14, чи похідних піразолу, описаних у міжнародних заявках на патент WO 98/16223, WO 98/16507 і WO 98/23619). Відоме з літератури твердження про стимулюючий вплив, що впливає на розчинну гуанілатциклазу ізоліквірітигеніном і жирними кислотами, зокрема, арахідоновою кислотою, ендопероксидами простагландіну і гідропероксидами жирних кислот, підтвердити не удалося (дивися, наприклад, статті: Hoenicka (Хонічка) і інші, J. Моl. Med. (Джі.Мол.Мед.) 77 (1999) 14). Якщо з розчинної гуанілатциклази видалити гем-групу, фермент, проте, зберігає доказову каталітичну базальну активність, тобто, як і раніше, відбувається утворення cGMP. Каталітична базальна активність ферменту, що зберігається, з відсутнім гемом не може бути стимульована жодним із зазначених вище відомих стимуляторів. Була описана стимуляція розчинної, не утримуючої гем гуанілатциклази протопорфірином IX (Ignarro (Ігнарро) і інші, Ad v. Pharmacol. (Адв.Фармакол.) 26 (1994), 35). Утім, протопорфірин IX можна розглядати в якості імітатора адукту NO і гема, тому його додавання до розчинної гуанілатциклази могло б привести до утворення стимульованої за допомогою NO гемвміщуючої розчинної гуанілатциклази, яка має відповідну стр уктур у. Це підтверджується також тою обставиною, що стимулюючий ефект протопорфірину IX підсилюється, завдяки вищевказаному стимулятору YC-1, що не залежить від NO, але залежить від гема (Mulsch (Мюльш) і інші, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. (Нанін Шмідербергз Арк.Фармакол.) 335, R47). Таким чином, поки не було описано жодної сполуки, здатної стимулювати розчинну гуанілатциклазу незалежно від гем-групи, що міститься в ній. В основу даного винаходу була покладена задача створення лікарського засобу для лікування захворювань кровообігу серця чи інших захворювань, які можна виліковувати, завдяки впливу на шлях передачі сигналів в організмах, опосередковуваний cGMP. Зазначена задача вирішується, завдяки застосуванню для одержання лікарських засобів сполук, які у змозі стимулювати розчинну гуанілатциклазу незалежно від NO і гем-групи, що міститься в цьому ферменті. Випадково було виявлено, що існують сполуки, які здатні стимулювати розчинну гуанілатциклазу незалежно від присутньої в ній гем-групи. Біологічна активність таких стимуляторів заснована на принципово новому механізмі стимулювання розчинної гуанілатциклази. На противагу описаним вище відомим сполукам, які відповідно до сучасного рівня техніки є стимуляторами розчинної гуанілатциклази, сполуки згідно із даним винаходом здатні стимулювати як розчинну, утримуючу гем гуанілатциклазу, так і ту форму цього ферменту, що не містить гем. Таким чином, стимулювання ферменту за допомогою цих нових сполук відбувається не залежним від гема шляхом. Це також підтверджується тим, що, з одного боку, нові стимулятори в комбінації з NO синергично ніяк не впливають на утримуючий гем фермент, а, з іншого боку, тим, що дія стимуляторів нового типу не може бути блокована залежним від гема інгібітором розчинної гуанілатциклази, яким є 1Н-1,2,4-октадіазол(4,3а)-хіноксалін-1-он (ODQ). Таким чином, мова йде про новий терапевтичний підхід до лікування захворювань кровообігу серця й інших захворювань, що виліковуються за рахунок впливу на опосередковуваний cGMP шляхом передачі сигналів в організмах. У європейській заявці на патент ЕР-А-0345068 описана аміноалканкарбонова кислота (1) в якості проміжного продукту, що утворюються при синтезі антагоністів у-аміномасляної кислоти (GABA): У міжнародній заявці на патент WO 93/00359 описана аміноалканкарбонова кислота формули (2), що утворюється в якості проміжного продукту при синтезі пептиду, а також її застосування в якості активної речовини для лікування захворювань центральної нервової системи: Проте у жодній з цих публікацій не повідомляється, що ці аміноалканкарбонові кислоти здатні впливати на розчинну гуанілатциклазу, що не залежить від гем-групи, що міститься в ній. Відповідно до кращого варіанта виконання даного винаходу для стимуляції розчинної гуанілатциклази, що не залежить від гем-групи, що міститься в цьому ферменті, використовуються аміноалканкарбонові кислоти формули (І): у яких V відсутнє чи означає кисень (О), груп у NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR 4SO 2, COO, CONR 4 чи S(O) o, у яких R4 незалежно від необов'язково присутньої іншої групи R4 означає водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл з кількістю атомів вуглецю до 8, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, арил з 6-10 атомами вуглецю або арилалкіл з 7-18 атомами вуглецю, причому арильна група, в свою чергу, може бути однократно або багатократно заміщена галогеном, алкілом, алкокси з кількістю атомів вуглецю до 6, о означає 0, 1 чи 2, Q відсутнє чи означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен, нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіндііл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 12, які, відповідно, можуть містити одну чи декілька груп із групи: кисень, S(O)p, NR5, CO, NR 5SO2 чи CONR 5 і можуть бути одноразово чи багаторазово заміщені галогеном, гідроксилом чи алкокси з числом атомів вуглецю до 4, причому два будь-які атоми зазначених ви ще ланцюгів, при необхідності, можуть бути з'єднані між собою з утворенням 3-8-членного циклу, у яких R5 означає водень, нерозгалужений чирозгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, який може бути заміщений галогеном чи алкокси з числом атомів вуглецю до 4, p означає 0, 1 чи 2, Υ означає водень, NR8R9, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний чи насичений гетероцикл, що містить 19 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи нерозгалужений чи розгалужений циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, які можуть бути також приєднані через атом азоту, причому циклічні радикали можуть бути, відповідно, 1-3-разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкінілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкокси з числом атомів вуглецю, відповідно, до 8, нерозгалуженим чи розгалуженим циклоалкілом з 3-8 атомами вуглецю, галогеном, гідроксилом, групою ціано, SR6, нітро, NR8R9, NR7COR10 , NR7CONR7R10 чи CONR 11R12, у яких R6 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, нерозгалужений чи розгалужений галогеналкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R7 незалежно від, необов'язково присутньої іншої гр упи R7 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R8, R9, R11 і R 12 означають незалежно один від одного водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 8, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, арилалкіл з 8-18 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, чи гр упу формули SO 2R13 , причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR 7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, чи два замісники: R8 і R9 чи R11 і R12 можуть бути з'єднані між собою, утворюючи 5-6-членний цикл, який може містити атом кисню чи азоту, у яких R13 означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4 чи арил з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, R10 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 12, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 12, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, які, при необхідності, можуть бути, крім того, заміщені галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6; і/чи циклічні радикали можуть бути 1-3-разово заміщені, відповідно, арилом з 6-10 атомами вуглецю, ароматичним чи насиченим гетероциклом, що містить 1-9 атомів вуглецю і до трьох ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, які можуть бути також приєднані через атом азоту; які можуть бути приєднані безпосередньо через атом кисню, сірки, групи SO, SO 2, NR7, SO 2NR7, CONR7 чи нерозгалужений чи розгалужений алкілен, нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, нерозгалужений чи розгалужений алкілокси, нерозгалужений чи розгалужений оксиалкілокси, нерозгалужений чи розгалужений розгалужений сульфонілалкіл, нерозгалужений чи розгалужений тіоалкіл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 8, і які можуть бути 1-3-разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкокси, карбонілалкілом, чи нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом з числом атомів вуглецю, відповідно, до 6, галогеном, групою SR6, ціано, нітро, NR8R9, CONR15R16 чи NR14COR17 , у яких R14 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R15, R16 означають незалежно один від одного водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, арил з 6-10 атомами вуглецю, чи гр упу формули SO 2R18 , причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR 7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, у яких R18 означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4 чи арил з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR 7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, і R17 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 12, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 12, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, що, при необхідності, можуть бути, крім того, заміщені галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6; і/чи циклічні радикали можуть бути анельовані з ароматичним чи насиченим карбоциклом з 1-10 атомами вуглецю, чи ароматичним чи насиченим гетероциклом, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, R3 означає водень, галоген, нерозгалужений чи розгалужений алкіл, нерозгалужений чи розгалужений галогеналкіл, нерозгалужений чи розгалужений алкокси, чи алкоксикарбоніл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, груп у ціано, нітро чи NR19R20, у яких R19 і R20 означають незалежно один від одного водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4 чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, m означає ціле число від 1 до 4, W означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю до 6, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл з числом атомів вуглецю до 6, які можуть містити, відповідно, групу з групи: кисень, S(O)q , NR21, CO чи CONR 21, чи означає групу CO, NHCO чи ОСО, у яких q означає 0, 1 чи 2, R21 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, U означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, А означає арил з 6-10 атомами вуглецю чи ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, які, при необхідності, можуть бути 1-3-разово заміщені галогеном, нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, галогеналкокси чи алкоксикарбонілом з числом атомів вуглецю до 4, групою ціано, нітро чи NR22R23, у яких R22 і R23 означають незалежно один від одного, відповідно, водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, карбонілалкіл чи сульфонілалкіл, R2 означає тетразоліл, групу COOR24 чи CONR 25R26 , у яких R24 означає водень, алкіл з 1-8 атомами вуглецю чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R25 і R26 означають незалежно один від одного, відповідно, водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю чи гр упу формули SO2R27, чи R25 і R 26 спільно можуть утворювати 5-6-членний цикл, який може містити атом азоту чи кисню, у яких R27 означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4 чи арил з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, X означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю до 12, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл з числом атомів вуглецю до 12, які, відповідно, можуть містити 1-3 групи з групи: кисень, S(O)r, NR28, CO чи CONR29 , арил чи арилокси з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, ціано і нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, причому, при необхідності, два будь-які атоми зазначених ви ще ланцюгів з'єднані між собою алкільним ланцюгом з утворенням 3-8-членного циклу, у яких r означає 0, 1 чи 2, R28 означає водень, алкіл з 1-8 атомами вуглецю чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R29 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, n означає 1 чи 2, R1 означає тетразоліл, групу COOR30 чи CONR 31R32 , у яких R30 означає водень, алкіл з 1-8 атомами вуглецю чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R31 і R32 означають незалежно один від одного, відповідно, водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю чи гр упу формули SO2R33, у яких R33 означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4 чи арил з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, а також відповідні стереоізомери і солі. При цьому кращими є сполуки формули (І), у яких V відсутнє чи означає О (кисень), груп у NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR 4SO 2, COO, CONR 4 чи S(O)O , у яких R4 незалежно від, при необхідності, додатково присутньої групи R4 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, арил з 6-10 атомами вуглецю чи арилалкіл з 7-18 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, алкілом, алкокси з числом атомів вуглецю до 6, о означає 0, 1 чи 2, Q відсутнє чи означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен, нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіндііл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 12, які, відповідно, можуть містити одну чи декілька груп із групи: кисень, S(O)P, NR5, CO, NR 5SO2 чи CONR 5 і можуть бути одноразово чи багаторазово заміщені галогеном, гідроксилом чи алкокси з числом атомів вуглецю до 4, причому два будь-яких атоми зазначених ви ще ланцюгів, при необхідності, можуть бути з'єднані між собою з утворенням 3-8-членного циклу, у яких R5 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, який може бути заміщений галогеном чи алкокси з числом атомів вуглецю до 4, p означає 0, 1 чи 2, Υ означає водень, NR8R9, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний чи насичений гетероцикл, що містить 19 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи нерозгалужений чи розгалужений циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, які можуть бути також приєднані через атом азоту, причому циклічні радикали можуть бути, відповідно, 1-3-разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкінілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкокси з числом атомів вуглецю, відповідно, до 8, нерозгалуженим чи розгалуженим циклоалкілом з 3-8 атомами вуглецю, галогеном, гідроксилом, групою ціано, SR6, нітро, NR8R9, NR7COR10 , NR7CONR7R10 чи CONR 11R12, у яких R6 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, нерозгалужений чи розгалужений галогеналкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R7 означає незалежно від, при необхідності, додатково присутньої групи R 7 водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R8, R9, R11 і R 12 означають незалежно один від одного водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 8, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, арилалкіл з 8-18 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, чи гр упу формули SO 2R13 , причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR 7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з кількістю атомів вуглецю до 6, чи два замісники: R8 і R9 чи R11 і R12 можуть бути з'єднані між собою, утворюючи 5-6-членний цикл, який може містити атом кисню чи азоту, у яких R13 означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з кількістю атомів вуглецю до 4 чи арил з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з кількістю атомів вуглецю до 6, R10 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з кількістю атомів вуглецю до 12, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з кількістю атомів вуглецю до 12, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, які, при необхідності, можуть бути, крім того, заміщені галогеном, гідроксилом, ціано, нітро, аміно, NHCOR 7, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з кількістю атомів вуглецю до 6; і/чи циклічні радикали можуть бути 1-3-разово заміщені, відповідно, арилом з 6-10 атомами вуглецю, ароматичним чи насиченим гетероциклом, що містить 1-9 атомів вуглецю і до трьох ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, і можуть бути також приєднані через атом азоту; які можуть бути приєднані безпосередньо чи через атом кисню, сірки, групи SO, SO2 , NR7, SO2NR7, CONR7, нерозгалужений чи розгалужений алкілен, нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, нерозгалужений чи розгалужений алкілокси, нерозгалужений чи розгалужений оксиалкілокси, нерозгалужений чи розгалужений сульфонілалкіл, нерозгалужений чи розгалужений тіоалкіл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 8, і які можуть бути 1-3-разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкокси, карбонілалкілом, чи нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом з числом атомів вуглецю, відповідно, до 6, галогеном, групою SR6, ціано, нітро, NR8R9, CONR 15R16 чи NR14COR17, у яких R14 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, R15, R16 незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, циклоалкіл з 3-8 атомами чи вуглецю гр упу формули SO 2R18 , у яких R18 означає нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, чи арил з 6-10 атомами вуглецю, причому арильна група, у свою чергу, може бути одноразово чи багаторазово заміщена галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналкокси з числом атомів вуглецю до 6, і R17 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 12, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 12, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, які, при необхідності, можуть бути, крім того, заміщені галогеном, ціано, нітро, алкілом, алкокси, галогеналкілом чи галогеналокси з числом атомів вуглецю до 6; і/чи циклічні радикали можуть бути анельовані з ароматичним чи насиченим карбоциклом з 1-10 атомами вуглецю, чи ароматичним чи насиченим гетероциклом з 1-9 атомами вуглецю, що містить до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, R3 означає водень, галоген, нерозгалужений чи розгалужений алкіл, нерозгалужений чи розгалужений галогеналкіл, чи нерозгалужений чи розгалужений алкокси з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, m означає ціле число від 1 до 4, W означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, U означає -СН2-, А означає феніл чи ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, які, при необхідності, можуть бути 1-3-разово заміщені галогеном, нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, чи нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси з числом атомів вуглецю до 4, R2 означає групу COOR 24, у яких R24 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6, X означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю До 8, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл з числом атомів вуглецю до 8, які, відповідно, можуть містити 1-3 групи з ряду: феніл, фенілокси, кисень, CO чи CONR29, у яких R29 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6, чи циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, n означає 1 чи 2, R1 означає групу COOR30, у яких R30 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6. Найкращими є сполуки формули (І), у яких V відсутнє чи означає кисень, сірку чи NR4, у яких R4 означає водень чи метил, Q відсутнє чи означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю до 9, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіндііл з числом атомів вуглецю до 4, які можуть бути одноразово заміщені галогеном, Υ означає водень, NR8R9, циклогексил, феніл, нафтил чи один з наступних ге тероциклів: які можуть бути також приєднані через атом азоту; причому циклічні радикали можуть бути 1-3-разово заміщені, відповідно, нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкінілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкокси з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, нерозгалуженим чи розгалуженим циклоалкілом з 3-6 атомами вуглецю, фтором, хлором, бромом, йодом, групою нітро, SR6, NR8R9 , NR7COR10 чи CONR 11R12, у яких R6 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи нерозгалужений чи розгалужений галогеналкіл з числом атомів вуглецю до 4, R7 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, R8, R9, R11 і R 12 означають незалежно один від одного водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, чи феніл; причому фенільна група може бути 1-3-разово заміщена фтором, хлором, бромом, гідроксилом, метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, втор-бутилом, ізобутилом, mреm-бутилом, метокси, етокси, аміногрупою, ацетиламіновою групою, гр упою нітро, трифторметил, трифторметокси чи ціано, чи два замісники: R8 і R9 чи R11 і R12 можуть бути з'єднані між собою, утворюючи п'яти- чи шестичленний цикл, який може бути перерваний атомом кисню чи азоту, R10 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, чи феніл; причому фенільна група може бути 1-3-разово заміщена фтором, хлором, бромом, гідроксилом, метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, втор-бутилом, ізобутилом, mреm-бутилом, метокси, етокси, аміногрупою, ацетиламіногрупою, групою нітро, трифторметил, трифторметокси чи ціано; і/чи циклічні радикали можуть бути, відповідно, 1-3-разово заміщені фенілом чи гетероциклом з наступного ряду: які можуть бути приєднані безпосередньо чи через атом кисню, сірки, SO, SO2 , NR7, SO2NR7, CONR7, нерозгалужений чи розгалужений алкілен, нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, нерозгалужений чи розгалужений алкілокси, нерозгалужений чи розгалужений оксиалкокси, нерозгалужений чи розгалужений сульфонілалкіл, нерозгалужений чи розгалужений тіоалкіл з числом атомів вуглецю до 4, і які можуть бути 1-3разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, чи нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, групою ціано, SCH3, трифторметокси, нітро, NR8R9 чи NR14COR17, у яких R14 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 8, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, і R17 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 12, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 12, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, які, при необхідності, можуть бути, крім того, заміщені фтором, хлором, бромом, гідроксилом, метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, втор-бутилом, ізобутилом, mреm-бутилом, метокси, етокси, аміногрупою, ацетиламіногрупою, групою нітро, трифторметил, трифторметокси чи ціано; і/чи циклічні радикали можуть бути анельовані з ароматичним чи насиченим карбоциклом з 1-10 атомами вуглецю, чи ароматичним чи насиченим гетероциклом, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, R3 означає водень чи фтор, m означає ціле число від 1 до 4, W означає -СН2-, -СН2СН2-, СН2СН2СН2, СН=СНСН2, U означає -СН2-, А означає феніл, піридил, тієніл чи тіазоліл, які, при необхідності, можуть бути заміщені метилом, етилом, нпропілом, ізопропілом, н-бутилом, ізобутилом, втор-бутилом, mреm-бутилом, трифторметил, метокси, етокси, фтором, хлором, бромом, R2 означає групу COOR 24, у яких R24 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, X означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю до 8, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл з числом атомів вуглецю до 8, які, відповідно, можуть містити 1-3 групи з групи: феніл, фенілокси, кисень, СО чи CONR30, у яких R30 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6, чи циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, n означає 1 чи 2; R1 означає групу COOR35, у яких R35 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6. Ще більш кращими є сполуки формули (І), у яких V означає кисень, Q означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю до 9, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіндііл з числом атомів вуглецю до 4, які можуть бути одноразово заміщені галогеном, Υ означає водень, циклогексил, феніл чи один з гетероциклів, що входить до складу наступного ряду: причому циклічні радикали можуть бути, відповідно, 1-3-разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкінілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкокси з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, нерозгалуженим чи розгалуженим циклоалкілом з 3-6 атомами вуглецю, а також фтором, хлором, бромом, йодом, групою нітро, SR6, NR8R9, NR7COR10 чи CONR 11R12, у яких R6 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, чи нерозгалужений чи розгалужений галогеналкіл з числом атомів вуглецю до 4, R7 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, R8, R9, R11 і R 12 означають незалежно один від одного водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, чи феніл, причому фенільна група може бути 1-3-разово заміщена фтором, хлором, бромом, гідроксилом, метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, втор.-бутилом, ізобутилом, mреm-бутилом, метокси, етокси, аміногрупою, ацетиламіно- групою, групою нітро, три фторметил, трифторметокси чи ціано, чи два замісники: R8 і R9 чи R11 і R12 можуть бути з'єднані між собою, утворюючи п'яти- чи шестичленний цикл, який може бути перерваний атомом кисню чи азоту, R10 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, чи феніл, причому фенільна група може бути 1-3-разово заміщена фтором, хлором, бромом, гідроксилом, метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, втор.-бутилом, ізобутилом, mреm-бутилом, метокси, етокси, аміногрупою, ацетиламіно- групою, групою нітро, три фторметил, трифторметокси чи ціано; і/чи циклічні радикали можуть бути, відповідно, 1-3-разово заміщені фенілом чи гетероциклом з наступного ряду: які можуть бути приєднані безпосередньо чи через атом кисню, сірки, групи SO, SO 2, нерозгалужений чи розгалужений алкілен, нерозгалужений чи розгалужений алкендііл, нерозгалужений чи розгалужений алкілокси, нерозгалужений чи розгалужений оксиалкілокси, нерозгалужений чи розгалужений сульфонілалкіл, нерозгалужений чи розгалужений тіоалкіл з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, і які можуть бути 1-3-разово заміщені нерозгалуженим чи розгалуженим алкілом, нерозгалуженим чи розгалуженим алкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим алкоксиалкокси, нерозгалуженим чи розгалуженим галогеналкілом, чи нерозгалуженим чи розгалуженим алкенілом з числом атомів вуглецю, відповідно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодидом, групою ціано, SCH3, трифторметокси, нітро, NR8R9 чи NR14COR17, у яких R14 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6, чи циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, і R17 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6, нерозгалужений чи розгалужений алкеніл з числом атомів вуглецю до 6, арил з 6-10 атомами вуглецю, ароматичний гетероцикл, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 ге тероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, чи циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, які, при необхідності, можуть бути, крім того, заміщені фтором, хлором, бромом, гідроксилом, метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, втор.-бутилом, ізобутилом, mреm-бутилом, метокси, етокси, аміногрупою, ацетиламіно-групою, групою нітро, трифторметил, трифторметокси чи ціано; і/чи циклічні радикали можуть бути анельовані з ароматичним чи насиченим карбоциклом з 1-10 атомами вуглецю, чи ароматичним чи насиченим гетероциклом, що містить 1-9 атомів вуглецю і до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, R3 означає водень чи фтор, m означає ціле число від 1 до 2, W означає -СН2- чи -СН2СН2-, U означає -СНг-, А означає феніл, який, при необхідності, може бути 1-3-разово заміщений метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, н-бутилом, ізобутилом, втор.-бутилом, mреm-бутилом, трифторметилом, метокси, етокси, фтором, хлором, бромом, R2 означає групу COOR 24, у яких R24 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4, X означає нерозгалужений чи розгалужений алкілен з числом атомів вуглецю до 6, чи нерозгалужений чи розгалужений алкендііл з числом атомів вуглецю до 6, які, відповідно, можуть містити 1-3 групи з групи: фенілокси, кисень, СО чи CONR30, у яких R30 означає водень, нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 6, чи циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, n означає 1 чи 2; R1 означає групу COOR35, у яких R35 означає водень, чи нерозгалужений чи розгалужений алкіл з числом атомів вуглецю до 4. Згідно з винаходом найкращими є сполуки формули (І), у яких R1 і R2, відповідно, означають групу СООН. Згідно з винаходом ще більш кращими є сполуки, у яких: V означає кисень, Q означає -СН2-, Υ означає феніл, заміщений радикалом, обраним з наступного ряду: 2-фенілетил, циклогексил, 4-хлорфеніл, 4-метоксифеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-хлорфенокси, 4-метоксифенокси, 4трифторметилфенокси, 4-ціанофенокси, 4-метилфеніл, R3 означає водень чи фтор, m означає ціле число від 1 до 2, W означає –СН2СН2-, U означає -СН2-, А означає феніл, R2 означає СООН, причому R2 знаходиться в положенні 4 стосовно групи U, X означає -(СН2)4-, R1 означає СООН. Сполуки формули (І) згідно з винаходом можуть знаходитися також у формі відповідних солей. Загалом мова йде про солі, утворені цими сполуками з органічними чи неорганічними основами чи кислотами. У межах даного винаходу кращими є солі, що не викликають побоювань з фізіологічної точки зору. Солі сполук згідно з винаходом, що не викликають побоювань з фізіологічної точки зору, можуть бути солями речовин згідно з винаходом, утвореними з мінеральними, карбоновими чи сульфоновими кислотами. Найкращими є, наприклад, солі, утворені із соляною, бромистоводневою, сірчаною і фосфорною кислотами, метансульфокислотою, етансульфокислотою, п-толуолсульфокислотою, бензолсульфокислотою, нафталіндисульфокислотою, оцтовою, пропіоновою, молочною, винною, лимонною, фумаровою, малеїновою чи бензойною кислотою. Солями, що не викликають побоювань з фізіологічної точки зору, можуть бути також солі металів чи солі амонію сполук згідно з винаходом, що містять вільну карбоксильну груп у. Найкращі, наприклад, солі натрію, калію, магнію чи кальцію, а також солі амонію, що є похідними аміаку чи органічних амінів, зокрема, етиламіну, дічи триетиламіну, дициклогексиламіну, диметиламіноетанолу, аргініну, лізину чи етилендіаміну. Сполуки згідно з винаходом можуть знаходитися у вигляді стереоізомерів, які поводяться подібно енантіомерам (одна форма є дзеркальним відображенням іншої) чи подібно діастереомерам (одна форма не є дзеркальним відображенням іншої). Винахід стосується як самих енантіомерів чи діастереомерів, так і відповідних сумішей. Рацемічні форми подібно діастереомерам можна розділяти на стандартні стереоізомерні компоненти відомими способами, зокрема, шляхом розщеплення рацематів чи методом хроматографії. Подвійні зв'язки сполук згідно з винаходом можуть мати ціс- чи трансконфігурацію (Z- чи Ε-форму, відповідно). В межах даного винаходу загалом найменування замісників трактуються таким чином (якщо не приводиться особливе застереження). Алкіл загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий залишок з 1-20 атомами вуглецю. В якості приклада можна навести метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил, гептил, ізогептил, октил, ізооктил, ноніл, децил, додецил, ейкозил. Алкілен загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий місток з 1-20 атомами вуглецю. В якості приклада можна привести метилен, етилен, пропілен, a-метилетилен, β-метилетилен, a-етилетилен, βетилетилен, бутилен, a-метилпропілен, β-метилпропілен, g-метилпропілен, a-етилпропілен, β-етилпропілен, gетилпропілен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонілен, децилен, додецилен і ейкозилен. Алкеніл загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий залишок з 2-20 атомами вуглецю й однією чи декількома, переважно одним чи двома подвійними зв'язками. В якості приклада можна привести аліл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, пентеніл, ізопентеніл, гексеніл, ізогексеніл, гептеніл, ізогептеніл, октеніл, ізооктеніл. Алкініл загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий залишок з 2-20 атомами вуглецю й однією чи декількома, переважно одним чи двома потрійними зв'язками. В якості приклада можна привести етиніл, 2-бутиніл, 2-пентиніл і 2-гексиніл. Алкендііл загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий місток з 2-20 атомами вуглецю й одним чи декількома, переважно одним чи двома подвійними зв'язками. В якості приклада можна привести етен 1,2-дііл, пропен-1,3-дііл, пропен-1,2-дііл, 1-бутен-1,4-дііл, 1-бутен-1,3-дііл, 1-бутен-1,2-дііл, 2-бутен-1,4-дііл, 2бутен-1,3-дііл, 2-бутен-2,3-дііл. Алкіндііл загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий місток з 2-20 атомами вуглецю й одним чи декількома, переважно одним чи двома потрійними зв'язками. В якості приклада можна привести етин1,2-дііл, пропін-1,3-дііл, 1-бутин-1,4-дііл, 1-бутин-1,3-дііл, 2-бутин-1,4-дііл. Ацил загалом означає нерозгалужений чи розгалужений нижчий алкіл з 1-9 атомами вуглецю, приєднаний за допомогою карбонільної групи. В якості приклада можна привести ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, бутилкарбоніл і ізобутилкарбоніл. Алкокси загалом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий залишок з 1-14 атомами вуглецю, приєднаний за допомогою атома кисню. В якості приклада можна привести метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси, ізогептокси, октокси чи ізооктокси. Терміни «алкокси» і «алкілокси» використовуються як синоніми. Алкоксиалкіл загалом означає алкільну груп у з числом атомів вуглецю до 8, яка заміщена алкоксильною групою з числом атомів вуглецю до 8. Алкоксикарбоніл може бути представлений, наприклад, наступною формулою: Алкіл (=«Alkyl») у складі алкоксикарбонілу з&галом означає нерозгалужений чи розгалужений вуглеводень з 1-13 атомами вуглецю. В якості приклада можна привести наступні алкоксикарбонільні групи: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропокбикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл чи ізобутоксикарбоніл. Циклоалкіл загалом означає циклічний вуглеводневий залишок з 3-8 атомами вуглецю. Кра щими циклоалкілами є циклопропіл, циклопентил і циклогексил. В якості приклада можна привести циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Циклоалкокси згідно із даним винаходом означає алкоксильну гр упу з циклоалкілом у якості вуглеводневого залишку, число атомів вуглецю у якому загалом становить до 8. В якості приклада можна привести циклопропілокси і циклогексилокси. Терміни «циклоалкокси» і «циклоалкілокси» використовуються як синоніми. Арил загалом означає ароматичний радикал з 6-10 атомами вуглецю. Кращими арильними групами є феніл і нафтил. Галоген згідно із даним винаходом означає фтор, хлор, бром і йод. Гетероцикл згідно із даним винаходом загалом означає насичений, ненасичений чи ароматичний 3-10членний, переважно 5- чи 6-членний цикл, який може містити до 3 гетероатомів із групи: сірка, азот і/чи кисень, і якщо гетероатомом є азот, гетероцикл може приєднуватися також через цей атом. В якості приклада можна привести оксадіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, тієніл, фурил, піроліл, піролідиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, 1,2,3-триазоліл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, морфолініл чи піперидил. Кращими є тіазоліл, фурил, оксазоліл, піразоліл, триазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл і тетрагідропіраніл. Термін «гетероарил» (чи «гетарил») використовується для позначення ароматичної гетероциклічної групи. Мається на увазі, що зазначені в даній заявці гетероциклічні структури приєднані до сусідньої групи, відповідно, тільки одним зв'язком: наприклад, для гетероциклічних структур, що позначаються Y, мова йде про зв'язок із групою Q. Незалежно від цього такі гетероциклічні структури можуть містити додаткові замісники. Даний винахід стосується також способу одержання сполук формули (І), що відрізняється тим, що [А] сполуки формули (II): піддають взаємодії зі сполуками формули (III): у яких R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А і m такі, як зазначено вище, Ε означає групу, що відходить, і яку заміщають в присутності основи, чи, при необхідності, активовану гідроксильну гр упу; чи [В] сполуки формули (IV): піддають взаємодії зі сполуками формули (V): у яких R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А і m такі, як зазначено вище, Ε означає групу, що відходить, і яку заміщають в присутності основи, чи, при необхідності, активовану гідроксильну гр упу; чи [С] сполуки формули (VI): піддають взаємодії зі сполуками формули (VII): у яких R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А і m такі, як зазначено вище, Ε означає групу, що відходить, і яка заміщається в присутності основи, чи, при необхідності, активовану гідроксильну гр упу; чи [D] сполуки формули (VIII): у яких Va означає кисень чи сірку, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A i m такі, як зазначено вище, піддають взаємодії зі сполуками формули (IX): у яких Q, Υ такі, як зазначено вище, Ε означає групу, що відходить, і яка заміщається в присутності основи, чи, при необхідності, активовану гідроксильну гр упу; чи [Ε] сполуки формули (X): у яких R3,V, Q, Y, W, X, U, А і m такі, як зазначено вище, R1b R2b означають незалежно один від одного, відповідно, групи ціано чи СООАІк, причому під «Alk» мається на увазі нерозгалужений чи розгалужений алкільний радикал з числом атомів вуглецю до 6, переводять у відповідні вільні карбонові кислоти шляхом взаємодії з водними розчинами сильних кислот чи сильних основ; чи [F] сполуки формули (XI): у яких R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, А і m такі, як зазначено вище, L означає бром, йод чи групу CF 3SO2-O, піддають взаємодії зі сполуками формули (XII): у яких Μ означає арильну чи гетероарильну гр упу, нерозгалужену чи розгалужену алкільну, алкенільну чи алкінільну груп у, чи циклоалкільну групу, чи арилалкільну, арилалкенільну чи арилалкінільну груп у, Ζ означає групу -В(ОН)2, -СºСН, -СН=СН2 чи -Sn(nBu)3, здійснюваному в присутності утримуючої паладій сполуки і, при необхідності, при додатковій присутності відновника і добавок, а також у присутності основи; чи [G] сполуки формули (XIII): у яких Аr означає арил чи гетероарильну гр упу, Ε означає групу, що заміщається в присутності основи, піддають взаємодії за способом D зі сполуками формули (VIII), і сполуки формули, що утворюються в результаті цієї реакції, (XIV): гідрирують воднем у присутності каталізатора. Спосіб одержання сполук формули (І) згідно з винаходом пояснюється на нижченаведених прикладах, не обмежуючі варіанти його здійснення. Приклад послідовності реакцій, здійснюваних за способами А/Е Якщо сполукою (VIII) є, наприклад, метил-4-{[(2-метоксифенетил)аміно]метил}бензоат, а сполукою (IX) 2хлорфеніл-метилхлорид, то здійснення способів D чи Ε можна представити у вигляді наступної реакційної схеми: Приклад послідовності реакцій, здійснюваних за способами D/E Якщо сполукою (IV) є, наприклад, метил-4-{[(5-метокси-5-оксо-пентил)аміно]метил}бензоат, а сполукою (V) 1[2-(бензилокси)феніл]-2-бром-1-етанон, то здійснення способів В чи Ε можна представити у ви гляді наступної реакційної схеми: Приклад послідовності реакцій, здійснюваних за способами В/Е Якщо сполукою (VI) є метил-5-{[2-(бензилокси)фенетил]аміно}-пентаноат, а сполукою (VII) метил-4(бромметил)бензоат, то здійснення способів С чи Ε можна представити у вигляді наступної реакційної схеми: Приклад послідовності реакцій, здійснюваних за способами С/Е Радикал R переважно є mреm-бутилом. Приклад послідовності реакцій, здійснюваних за способами D/F/E Приклад послідовності реакцій, здійснюваних за способами D/G/E Кращими розчинниками згідно з винаходом є звичайні органічні розчинники, які не перетерплюють змін у реакційних умовах, чи вода. В якості кращих розчинників для способу згідно з винаходом можуть використовува тися прості ефіри, зокрема, діетиловий чи бутилметиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір етиленгліколю чи диметиловий ефір діетиленгліколю, чи вуглеводні, зокрема, бензол, толуол, ксилол чи петролейний ефір, чи аміди, зокрема, диметилформамід чи гексаметилфосфортриамід, чи 1,3диметилімідазолідин-2-он, 1,3-диметилтетрагідропіримидин-2-он, ацетонітрил, етиловий ефір оцтової кислоти (етилацетат) чи диметилсульфоксид. Зрозуміло, можна використовувати також і суміші зазначених вище розчинників. Кращими основами для способу згідно з винаходом є сполуки основного характеру, звичайно використовувані в лужних реакціях. Переважно можуть використовуватися гідриди лужних металів, наприклад, гідрид натрію чи гідрид калію, чи алкоголяти лужних металів, наприклад, метилат чи етилат натрію, етилат, метилат чи mреmбутилат калію, чи карбонати, наприклад, карбонат натрію, цезію чи калію, чи аміди, наприклад, амід натрію чи діізопропіламід літію, чи літійорганічні сполуки, наприклад, феніллітій, бутиллітій чи, метиллітій, чи гексаметилдисилазан натрію. Способи А-С згідно з винаходом можуть бути здійснені шляхом взаємодії, відповідно, сполук (II) і (III), (IV) і (V) чи (VI) і (VII) переважно в середовищі ацетонітрилу в присутності основи, наприклад, карбонату натрію, Et3N (триетиламіну), DABCO (1,1-діазобіцикло[2.2.2]октану), К2СО 3, КОН, NaOH чи NaH. Реакція загалом може проводитися в температурному інтервалі від -20°С до +90°С, переважно від 0°С до +70°С. Реакція може проводитися при нормальному, підвищеному чи зниженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). Загалом реакцію проводять при нормальному тиску. При застосуванні способів А-С згідно з винаходом сполуку формули (І) одержують шляхом нуклеофільного заміщення групи Е, що відходить, і яка входить до складу однієї зі сполук формули (III), (V) чи (VII), аміногрупою, що входить до складу однієї зі сполук формул (II), (IV) чи (VI). При цьому під групою Е, що відходить, мається на увазі, наприклад, галоген, тозилат, мезилат чи гідроксильна група, активована за допомогою одного з таких реагентів, як діізопропілазодикарбоксилат/РРh3 (трифенілфосфін), за реакцією Мітцонобу. Спосіб D згідно з винаходом може бутипереважно здійснений у середовищі ацетонітрилу шля хом взаємодії сполук (VIII) і (IX) у присутності основи, наприклад, карбонату натрію, карбонату кальцію, Et3N, DABCO, К 2СО3, КОН, NaOH чи NaH. Загалом реакція може проводитися в інтервалі температур від -20°С до +90°С, переважно від 0°С до +90°С. Реакція може проводитися при нормальному, підвищеному чи зниженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). Загалом випадку реакцію проводять при нормальному тиску. При використанні способу D згідно з винаходом сполуку формули (І) одержують шляхом нуклеофільного заміщення групи Е, що відходить, і яка входить до складу сполуки формули (IX), гідроксильною чи тіольною групою, що входить до складу сполуки формули (VIII). Під групою Е, що відходить, мається на увазі, наприклад, галоген, тозилат, мезилат чи гідроксильна група, активована за допомогою одного з таких реагентів, як діізопропілазодикарбоксилат/РРh3 (реакція Мітцонобу). При використанні способу Ε згідно з винаходом сполука формули (І), у якому R1 і R2 означають, відповідно, вільні карбоксильні групи, одержують шляхом перетворення складноефірної і/чи нітрильної групи сполуки (X) у відповідні вільні карбоксильні групи. Ця реакція може протікати, наприклад, при додаванні водних розчинів сильних кислот, наприклад, НСІ чи H2SO4, чи сильних основ, наприклад NaOH, KOH чи LiOH. Реакція може бути проведена в одному з перерахованих ви ще органічних розчинників, у воді, чи в суміші органічних розчинників, чи в суміші органічних розчинників з водою. Кращим варіантом згідно з винаходом є, наприклад, проведення реакції в суміші води з метанолом чи діоксаном. Реакція загалом може проводитися в інтервалі температур від -20°С до +90°С, переважно від 0°С до +90°С. Реакція може проводитися при нормальному, підвищеному чи зниженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). Загалом реакцію проводять при нормальному тиску. При застосуванні способу F згідно з винаходом сполуку формули (І) одержують шляхом взаємодії сполуки формули (XI), що містить гр упу L, що заміщається, зі сполукою формули (XII), здійснюваної в лужному середовищі в присутності утримуючої паладій сполуки, а також, при необхідності, у присутності відновника і додаткових добавок. Формально реакція являє собою відновлене сполучення сполук формул (XI) і (XII), подібне, наприклад, описаному в L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, (Л.С.Хегедас, Органометаллікс ін Сінтезіс, М.Шльоссер, Ед., Вілі енд Санс) 1994. Роль залишку L, що заміщається, у сполуках формули (XI) може виконувати, наприклад, галоген, зокрема бром (Вr) чи йод (І), чи звичайна група, що відходить, наприклад, трифторметилсульфонатна. Сполуки формули (XII) містять реакційноздатну груп у Z, яка може бути обрана з ряду: -В(ОН)2, -СºСН, СН=СН2 чи -Sn(nBu)3. В якості сполуки, що містить паладій, може використовува тися похідне паладію(ІІ), наприклад, CI2Pd(PPh3)2 (Ph=феніл), чи Pd(OAc)2 (Ас=ацильна група), чи похідне, паладію(О), наприклад, Pd(PPh3)4 чи Pd2(dba)3. При необхідності, у реакційну суміш може бути додатково уведений відновник, наприклад, трифенілфосфін чи інші добавки, наприклад, Cu(l)Br, NBu 4NCI, LiCI, Ag 3PO 4 (дивися Т. Jeffery, Tetrahedron Lett. (Т.Джеффері, Тетрагідрон Летт.)1985, 26, 2667-2670; Т. Jeffery, J. Chem. Commun. (T. Джеффері Джі. Кем. Комьюн.) 1984, 1287-1289; S. Brase, A. deMejiere у "Metalcatalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, (Ec. Брасе, A. Де Меджері в "Металкаталізид кросс-коплінг реакшінс", Ед. Ф. Дідеріх, П.Джі. Станг, Вілі-ВСАш, Відень) 1988, 99-166). Реакцію проводять у присутності звичайних основ, наприклад, Na2CO3, NaOH чи триетиламіну. В якості розчинників підходять зазначені вище органічні розчинники, причому найкращими є прості ефіри, зокрема, диметоксиетан. Загалом реакцію проводять в інтервалі температур від -20°С до +90°С, переважно від 0°С до +90°С. Реакція може проводитися при нормальному, підвищеному чи зниженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5 бар). Загалом реакцію проводять при нормальному тиску. При застосуванні способу G згідно з винаходом сполуки формули (І) одержують шляхом взаємодії сполук формули (XIII), що містять груп у Е, що відходить, зі сполуками формули (VIII), здійснюваному за способом D згідно з винаходом, і наступного гідрування сполук формули (XIV), що утворяться в результаті цієї реакції. У такий спосіб перша стадія способу G протікає аналогічно способу D, але в даному випадку замість сполук формули (IX) зі спиртами чи тіолами формули (VIII) взаємодіють сполуки формули (XIII). У результаті цієї реакції одержують ненасичені сполуки формули (XIV), які шляхом звичайного гідрування можуть бути переведені в сполуки формули (І). Згідно з винаходом кращим є гідрування сполук формули (XIV)воднем у присутності каталізатора, наприклад, паладію на вугіллі РtO. Спосіб G може здійснюватися в середовищі одного із зазначених вище органічних розчинників, причому кращим є використання етилацетату. Загалом реакцію проводять в інтервалі температур від -20°С до +90°С, переважно від 0°С до +90°С. Реакція може проводитися при нормальному, підвищеному чи зниженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). Загалом реакцію проводять при нормальному тиску. Аміни формул (II) (IV) і (VI) є новими сполуками і також становлять об'єкт винаходу. Нові сполуки формул (II), (IV) і (VI) можуть бути отримані наступними загальновідомими способами: а) шляхом взаємодії амінів формул (XV), (XVI) і (XVII): у яких R1 , R2, R3, m, V, Q, U, W, Χ, Υ і А такі, як зазначено вище, з карбонільними сполуками формул (XVIII), (XIX), (XX): у яких Ua, Wa і Ха аналогічні U, W і X, однак коротше на один ланцюг, що містить вуглець, Τ означає водень чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, який може бути приєднаний до Ua чи Ха з утворенням циклу, інші залишки такі, як зазначено вище, спочатку одержують основи Шіффа, які потім відновлюють за допомогою звичайних відновників, наприклад, NaBH4, H2/Pd/C і так далі, чи безпосередньо в умовах відновлювального алкілування в присутності таких відновників, як, наприклад, Н2/Рd/С, NaCNBH3, Na(OAc) 3 (дивися Patai.Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Патаі, Ед., Дзе Кемістрі оф дзе Карбон-Нітроген Доубл Бонд) сторінки 276-293 літературу, що там цитується); b) шляхом взаємодії амінів формул (XV), (XVI) і (XVII) зі сполуками формул (III), (V), (VII) (дивися, наприклад, J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley Джі. Марч, Едвенсед Органік Кемістрі.фос Едішіон, Вілі) 1992, S. 411 і літературу, що там цитується). Аміни формули (IIа) чи сполуки формули (VIII): у яких Va означає кисень чи сірку, можуть бути отримані відомим способом у відповідності з наступною реакційною схемою: PGo на даній схемі означає одну зі звичайних захисних гр уп для фенольних чи тіофенольних груп, наприклад, -СН3, -CH 2Ph, -СН2СН=СН2, -СН2ОСН3, -СН2ОСН3, -CH 2 OCH2SiMe3, SiMe 3; PGn означає захисну груп у для аміногрупи, наприклад, mреm-бутоксикарбоніл (tBuOCO); T означає водень чи алкіл з числом атомів вуглецю 1-4, який може бути приєднаний до Ua з утворенням циклу; Ua означає те ж, що і U, проте Ua коротше на одну СН 2-груп у. Інші замісники такі, як зазначено вище. Сполука (lib), наприклад, одержують шляхом попередньої взаємодії сполук (XVa) і (XVIII) з утворенням основи Шіффа, яке потім відновлюють звичайними відновлювальними агентами, наприклад, NaBH4, H2/Pd/C і так далі чи піддають безпосередньому відновлювальному алкілуванню в присутності таких відновників, як, наприклад, H2/Pd/C, NaCNBH3 чи Na(OAc)3 . Сполука (lib) може бути перетворена в сполуку формули (XXI) шля хом взаємодії зі сполукою формули (III) у присутності основи (дивися спосіб А). О- чи S-захисні гр упи в сполуці (lib) чи (XXI) можуть бути видалені за допомогою відповідного реагенту (дивися T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York (T.B. Грін, П.Джі.М. Вутс, Протектів Групс ін Органік Сінтезіс, секонд едішіон, Нью-Йорк), 1991). Якщо, наприклад, -Va-PGo у сполуці (lib) означає -О-СН3, то метильну груп у можна видалені з утворенням фенолу шляхом взаємодії lib із трибромідом бору в середовищі метиленхлориду при температурі від -70°С до 20°С, із триметилсилілйодидом у середовищі хлороформу при 25-50°С чи з метилтіолатом натрію в середовищі диметилформаміду (ДМФА) при 150°С. Сполука формули (XXIII) з отриманого описаним вище способом сполуки формули (lie) може бути синтезована шляхом захисту аміногрупи (дивися T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York (T.B. Грін, П.Джі.М. Вутс, Протектів Групс ін Органік Сінтезіс, секонд едішіон, Нью-Йорк), 1991) і наступної взаємодії сполуки формули (XXII), що містить захищену аміногрупу, зі сполукою формули (IX) (дивися спосіб D). N-захисна група може бути введена до складу сполуки формули (XXII) звичайними методами і знову видалена (дивися T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecti ve Groups in Organic Synthesis, second edition, New York (T.B. Грін, П.Джі.М. Вутс, Протектів Групс ін Органік Сінтезіс, секонд едішіон, Нью-Йорк), 1991). Якщо в сполуці формули (XXII) PGn означає, наприклад, mреm-бутоксикарбоніл (tBuOCO), то захисну гр упу можна ввести шляхом взаємодії аміну з mреm-бутиловим ефіром піровугільної кислоти, здійснюваного в середовищі полярних чи неполярних розчинників при температурі від 0°С до 25°С. Видалення захисної групи з утворенням сполуки (Ііа) може бути зроблене з використанням численних кислот, наприклад, НСІ, H2SO4 чи CF3COOH при температурі від 0°С до 25°С (дивися літературу, що цитується вище). Сполуки формули (III) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Chem. Soc. (Джі. Кем. Сое.) 1958, 3065). Сполуки формули (V) описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Med. Chem. (Джі. Мед. Кем.) 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. (Індіан Джі. Кем. Сект.). В 1985, 24, 1015; Reсl. Trav. Chim. Pays-Bas (Рекл. Трав. Хім. Пайс-Бас) 1973, 92, 1281; Tetrahedron Lett. (Тетрагідрон Летт.)1986, 37, 4327). Сполуки формули (VII) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Org. Chem. (Джі Орг. Кем.) 1959, 24, 1952; Collect Czech. Commun. (Коллект Чех. Коммюн.)1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta (Хелв. Хім. Акта) 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. Лібігс Енн. Кем.) 1981, 623). Сполуки формули (IX) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Prakt. Chem. (Джі. Практ. Кем)1960, 341; Farmaco Ed. Sci. (Фармако Ед. Сай.) 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (Євр. Джі. Мед. Кем. Хім. Тер.) 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. (Булл. Сос. Хім. Φρ.) 1951, 97. Liebigs Ann. Chem. (Лібігс Енн. Хем.) 1954, 586, 52; європейську заявку на патент ЕР-А0334137). Зокрема, похідні 4-хлорметилдифенілу, що містять додатковий замісник у положенні 4’, можуть бути отримані шляхом сполучення 4-B(OH)2Ph-CHO з відповідними похідними ксиднілу, заміщеними в положенні 4, здійснюваного в присутності вміщуючиз паладій каталізаторів, наприклад, Pd(PPh3)4 чи PdCI2(PPh)2 і карбонати натрію і, що приводить до утворення відповідних дифенілів, їх наступного відновлення до спирту за допомогою NаВH4 і перетворення спирту у відповідний хлорид за допомогою, наприклад, SOCI2. Якщо Ε в сполуках формул (III), (V), (VII) і (IX) означає галоген, то вони також можуть бути о тримані загальновідомими способами, зокрема, шляхом взаємодії спирту з агентом, що хлорує, наприклад, тіонілхлоридом чи сульфурилхлоридом (дивися, наприклад, J. March, Ad vanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, (Джі. Марч, Едвенсід Органіс Кемістрі, фос Едішн, Вілі) 1992, S. 1274 і літературу, що там цитується). Аміни формули (XV) є в продажі, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, Tetrahedron (Тетрахідрон) 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. (Джі. Мед. Кем.) 1984, 27, 1321; міжнародну заявку на патент WO 97/29079; J. Org. Chem. (Джі. Орг. Кем.) 1982, 47, 5396). Ці сполуки можуть бути о тримані, наприклад, з відповідних галогенідів, зокрема, із хлоридів, у яких залишок –W-NH2 у сполуках формули (XV) замінений залишком –W’-галоген, причому W являє собою укорочену на один атом вуглецю груп у W. Синтез здійснюється шляхом заміщення галогену ціаногрупою з утворенням відповідного нітрилу і наступного відновлення нітрильної групи; чи шляхом взаємодії відповідних альдегідів, у яких залишок –W-NH2 у сполуках формули (XV) замінений залишком –W’-СНО, причому W являє собою укорочену на один атом вуглецю гр упу W, з нітрометаном і наступного відновлення отриманого продукту. Аміни формули (XVI) є в продажі, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Am. Chem. Soc. (Джі. Ем. Кем. Сос.) 1982, 104, 6801; Chem. Lett. (Кем. Летт.) 1984, 1733; J. Med. Chem. (Джі. Мед. Кем.) 1998,41, 5219; німецький патент DE-2059922). Аміни формули (XVII) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Org. Chem. (Джі. Орг. Кем.) 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. (Бул. Кем. Сос. Джіпн.) 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. (Джі. Ем. Кем. Сос.) 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. (Джі. Орг. Кем.) 1961, 26, 2507; Synth. Commun. (Сінт. Коммюн.)1989, 19, 1787). Аміни формул (XV), (XVI) і (XVII) також можуть бути синтезовані загальновідомими способами, наприклад, шляхом відновлення відповідного нітрилу, взаємодії відповідного галогеніду з фталімідом і наступного перетворення отриманих продуктів з гідразином, чи шляхом перегрупування ацилазидів у присутності води (дивися, наприклад, J. March, Ad vanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, (Джі. Мач, Едвенсід Органік Кемістрі, фос Едішн, Вілі) 1992, S. 1276 і літературу що цитується там). Карбонільні сполуки формули (XVIII) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Med. Chem. (Джі. Мед. Кем.) 1989, 32, 1277; Chem. Ber. (Кем. Бер.) 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. (Булл. Сос. Хім. Φp.) 1996, 123, 679). Карбонільні сполуки формули (XIX) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, міжнародну заявку на патент WO 96/11902; німецький патент DE-2209128; Synthesis (Сінтезіс) 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. (Булл. Кем. Сос. Джіпн.) 1985, 58, 2192). Карбонільні сполуки формули (XX) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані відомими з літератури способами (дивися, наприклад, Synthesis (Сінтезіс) 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. (Джі. Ем. Кем. Сос.) 1992, 114, 8158). Карбонільні сполуки формул (XVIII), (XIX) і (XX) також можуть бути отримані загальновідомими способами, наприклад, шляхом окиснення спиртів, відновлення хлорангідридів кислот чи нітрилів (дивися, наприклад, J. March, Ad vanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, (Джі. Мач, Едвенсід Органік Кемістрі, фос Едішн, Вілі) 1992, S. 1270 і літературу, що цитується там). Сполуки формули (XII) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, синтез ароматичних борних кислот: J. Chem. Soc (Джі. Кем. Сос). 3 1966, 566, J. Org. Chem. (Джі. Орг. Кем.), 38, 1973, 4016, чи похідних трибутилолова: Tetrahedron Lett. (Тетрахідрон Летт.) 31, 1990, 1347). Сполуки формули (XIII) є в продажу, описані в літературі чи можуть бути синтезовані приведеними в ній способами (дивися, наприклад, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (Джі. Кем. Сос. Кем. Коммюн.), 17, 1994, 1919). Сполуки згідно з винаходом, зокрема, сполуки загальної формули (І) мають неочікуваний, гарний спектр фармакологічної активності. Сполуки згідно з винаходом, зокрема, сполуки загальної формули (І) викликають релаксацію судин, уповільнення агрегування тромбоцитів і зниження кров’яного тиску, а також посилення коронарного кровотоку. Ці ефекти забезпечуються, завдяки прямій стимуляції розчинної гуанілатциклази і збільшенню внутрішньоклітинного вмісту циклічного монофосфату гуанізину (cGMP). Тому сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися в якості лікарських засобів, призначених для лікування серцево-судинних захворювань: підвищеного кров’яного тиску і серцевої недостатності, постійної і непостійної стенокардії, захворювань периферичних і серцевих судин, аритмій, для лікування тромбоемболічних і ішемічних захворювань: інфаркту міокарда, крововиливу в мозок, транзиторних і ішемічних приступів, периферійних порушень кровообігу, для усунення залишкових явищ, що супроводжують лікування тромболіза, черезшкірну транслюмінальну ангіопластику (РТА), черезшірну транслюмінальну ангіопластику коронарних судин (РТСА), операцію шун тування, а також для лікування артеріосклерозу, фіброзних захворювань: фіброзу печінки чи легень, астматичних захворювань і хвороб сечостатевої системи: гіпертрофії передміхурової залози, порушення ерекції, жіночої сексуальної дисфункції і нетримання сечі, лікування глаукоми. Описані в даному винаході сполуки, зокрема, сполуки загальної формули (І) є активними речовинами, придатними для боротьби з хворобами центральної нервової системи, що характеризуються порушенням системи NO/cGMP. Вони, зокрема, придатні для усунення дефіциту пізнавальних здібностей, поліпшення здатності до навчання і пам’яті, лікування хвороби Альцгеймера. Вони придатні також для лікування таких захворювань центральної нервової системи, як стан страху, напруги чи депресії, сексуальних порушень і розладів сну, регулювання патологічних порушень прийому їжі, збуджуючи х засобів і наркотиків. Крім того, активні речовини згідно з винаходом придатні для регуляції мозкового кровообігу і, отже, являють собою ефективні засоби боротьби з мігренню. Вони придатні також для профілактики і боротьби з наслідками мозкового інфаркту (Apoplexia cerebri – інсульту), мозкових ішемій і черепно-мозкових травм. Сполуки згідно з винаходом, зокрема, сполуки формули (І) можуть використовува тися також як болезаспокійливі засоби. Крім того, сполуки згідно з винаходом мають протизапальну дію, у зв’язку з цим їх можна використовувати в якості засобів, що стримують розвиток запальних процесів. Ефект релаксації судин in vitro Кроликів наркотизують чи умертвляють шляхом внутрішньовенної ін’єкції тіопентал-натрію (приблизно 50мг/кг), після чого знекровлюють. Для проведення досліджень витягають пахову артерію (Arteria Saphena) і розрізають її на кільця шириною 3мм. Кожне кільце монтують на відповідній парі гачків трикутної форми з відкритими кінцями, виконаних зі спеціального дроту товщиною 3мм (Remanium®). Попередньо напружені кільця поміщають у відповідні ванночки обсягом 5мл, що містять нагрітий до 37°С, насичений карбогеном розчин Кребса-Гензеляйта наступного складу (ммоль): NaCI:119; КСІ:4,8; СаСІ2х2Н2О:1; MgSO4 х7Н2О:1,4; КН2РО4:,2; NaHCO3:25; глюкоза: 10; альбумін із сироватки крові великої рогатої худоби: 0,001%. Силу стискання реєструють елементом Statham UC2, підсилюють і перетворюють у цифрову інформацію за допомогою аналого-цифрового перетворювача (DAS-1802 НС, Keithley Instruments (ксидз Інструменте), Мюн хен), а також паралельно реєструють на самописі з ксидзавним записом. Стискання індукують, додаючи фенілефрин. Після реалізації декількох (загалом чотирьох) контрольних циклів при кожному наступному циклі в зростаючому дозуванні додають речовину, підлягає тестуванню, і порівнюють ступені стиснення з відповідним показником, досягнутим в останньому попередньому циклі. На основі отриманих даних обчислюють концентрацію досліджуваної речовини, яка необхідна для зменшення стиснення до 50% від рівня, досягнутого в попередніх контрольних вимірах (ІС50). Стандартно застосовуваний об’єм речовини становить 5мкл. Вміст диметилсульфоксиду (ДМСО) у розчині становить 0,1%. Отримані результати приведені в таблиці 1. Таблиця 1 Е фект ре лаксаці ї су дин in v itro Приклад 8 28 30 32 33 37 56 70 72 76 IC 50 (нмоль) 0,4 2,8 17 6,5 0,5 830 73 0,2 29 29 86 87 88 98 102 103 186 0,4 0,5 0,4 3,4 0,2 3,9 0,90 Стимуляція рекомбінованої розчинної гуанілатциклази (sGC) in vitro Дослідження стимуляції рекомбінованої розчинної гуанілатциклази (sGC) і сполук згідно з винаходом в присутності чи відсутності нітропрусиду натрію й у присутності чи відсутності 1Н-1,2,4-оксадіазол-(4,3а)хіноксаліну-1-он (ODQ), є залежним від гема інгібітором sGC, здійснювали згідно за методиками, докладно описаній в статті: М. Hoenicka, E.M. Becker, Η. Apeler, Т. Sirichoke, Η. Schroeder, R. Gerzer, J.-P. Stasch, Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric o xide, and carbon oxide, J. Моl. Med. (М.Хонічка, Є.М.Бекер, Аш. Апелер, Т.Сіріхоке, Аш.Шредер, Р.Герцер, Джі.-Р. Стах, Пюріфід солюбл гуаніліл циклаза експрессед ін е бакуловірус/Сф9 сістем: стімулейшін бай ІС-1, нітрік оксід енд карбон оксід, Джі. Мол. Мед.) 77 (1999): 14-23. Гуанілатциклазу, що не утримує гем, одержували, додаючи Tween 20 до буферного розчину зразків (кінцева концентрація 0,5%). Активування sGC за допомогою досліджуваної сполуки характеризується n-кратністю стимуляції базальної активності. Експериментальні результати представлені в таблиці 2. Таблиця 2 Стиму ляція рекомбі нов аної розчин ної гу анілат-цик лази (sGC) in v itro Приклад 87 Концентрація (мкмоль) Стиму ляція (n-кратність) Утриму юча гем sGC Базальна актив ність 0 0,1 1.0 10 1 15 18 24 + SNP (0,1мкмоль) + ODQ (10мкмоль) 15 41 47 60 1-1 132 115 181 Не у триму юча гем sGC Базальна + ODQ (10мкмоль) актив ність 353 491 529 361 457 477 Як видно з приведених у таблиці 2 даних, сполука згідно з винаходом забезпечує стимуляцію як утримуючого, так і не утримуючого гем ферменту. При комбінуванні стимулятора sGC з нітропрусидом натрію (SNP), що є донором монооксиду азоту (NO), синергічний ефект відсутній, тобто е фективність SNP не підсилюється, чого варто було б очікувати від стимуляторів sGC, що діють по залежному від гема механізму. Крім того, дія стимулятора sGC згідно з винаходом не блокується сполукою ODQ, що є інгібітором розчинної гуанілатциклази, що залежить від гема. Отже, представлені в таблиці 2 дані є доказом нового механізму дії стимуляторів розчинної гуанілатциклази згідно з винаходом. До даного винаходу відносяться як фармацевтичні форми, що містять, поряд з нетоксичними, інертними, придатними з фармацевтичної точки зору речовинами-носіями, сполуки згідно з винаходом, зокрема, сполуки формули (І), так і способи одержання таких форм. Активні речовини, при необхідності, можуть бути присутніми у фармацевтичних формах у сполученні з одним чи декількома зазначеними вище речовинами-носіями також і в мікрокапсулованому стані. Концентрація терапевтично активних сполук, зокрема, сполук загальної формули (І) у зазначених вище фармацевтичних формах становить приблизно від 0,1 до 99,5% мас, переважно приблизно від 0,5 до 95% мас. Зазначені вище фармацевтичні форми, поряд зі сполуками згідно з винаходом, зокрема, сполуками загальної формули (І), можуть містити й інші фармацевтично активні речовини. Доведено, що для досягнення бажаного ефекту в медичній і ветеринарній практиці в загальному випадку краще дозування одного чи декількох активних речовин згідно з винаходом в сумарній кількості приблизно від 0,5 до 500мг/кг, переважно, від 5 до 100мг/кг ваги тіла протягом 24 годин, які при необхідності призначаються у вигляді декількох разових доз. Разова доза переважно містить одну чи декілька активних речовин згідно з винаходом в кількості приблизно від 1 до 80, переважно, від 3 до 30мг/кг ваги тіла. Нижче даний винахід більш докладно пояснюється за допомогою кращих прикладів, що не обмежують обсяг винаходу. Під час відсутності особливого застереження всі кількісні дані приводяться в масових відсотках. Приклади Скорочення RT кімнатна температура ЕЕ етиловий ефір оцтової кислоти (етилацетат) ВАВА н-бутилацетат/н-бутанол/оцтова кислота/фосфа тний буфер із рН 6 (співвідношення компонентів органічної фази 50:9:25,15). Розчинник для тонкошарової хроматографії Т1 Е1 толуол - етиловий ефір оцтової кислоти (1:1) Т1 ЕtOН1 толуол - метанол (1:1) С1 Е1 циклогексан - етиловий ефір оцтової кислоти (1:1) С1 Е2 циклогексан 1- етиловий ефір оцтової кислоти (1:2) Вихідні сполуки Приклади (I-IV) одержання сполук формули (VIII) I. 1. Ме тил-4-{[(2-метоксифенетил)аміно]метил}бензоат Розчин 9,23г (56,16ммоль) 2-метоксифенетиламіну і 9,219г (56,16ммоль) метилового ефіру 4формілбензойної кислоти в 35мл етанолу нагрівають протягом 2 годин зі зворотним холодильником. Розчинник відганяють під зниженим тиском й одержують 17,5г іміну, який піддають подальшому перетворенню без додаткового очищення. 17,5г (58,85ммоль) іміну розчиняють у 200мл метанолу і до отриманого розчину порціями додають 4,45г (117,7ммоль) боргідриду натрію. Після двогодинного перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у воду, екстрагують етилацетатом, органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію і сушать. Після відгонки розчинника під вакуумом залишається маслоподібний продукт. Вихід становить 16,04г (91% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, дейmерирований димеmилсульфоксид (d6-ДМСО)): d=2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 6,90 (m, 2Н), 7,15 (m, 2Н), 7,45 (d, 2H), 7,90 (s, 2H). 1.2. Ме тил-4-{[(5-етокси-5-оксопентил)(2-метоксифенетил)аміно]-метил}бензоат 15,0г (50,0ммоль) метил-4-{[(2-метоксифенетил)аміно]метил}бензоату, отриманого в прикладі 1.1, 11,52г (55,0ммоль) етилового ефіру 5-бром-валеріанової кислоти і 6,37г (106,0ммоль) карбонату натрію розчиняють у 30мл ацетонітрилу і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолодження реакційної суміші велику частин у розчинника відганяють під вакуумом, і до залишку додають воду. Роблять багаторазову екстракцію етилацетатом, органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, і після сушіння над сульфатом магнію відганяють розчинник під вакуумом. Сирий продукт очищають методом експрес-хроматографії на силікагелі (0,04-0,063нм), використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану з етилацетатом (4:1). Вихід становить 17,77г (80,4% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДМСО): d=1,13 (t, 3Н), 1,45 (m, 4H), 2,20 (t,2H), 2,45 (t, 2H), 2,58 (m, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,05 (q, 2H), 6,8-6,9 (m, 2Н), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 2H). I. Метил-4-{[(2-гідроксиоксифенетил)(5-метокси-5-оксопентил)аміно]-метил}бензоат Розчин 3,00г (7,02ммоль) отриманого в прикладі I.2 метил-4-{[(5-етокси-5-оксопентил)(2-метоксифенетил)аміно]метил}бензоату в 60мл метилен-хлориду о холоджують до 0°С і по краплях додають 23,16мл (23,16ммоль) 1Н розчину триброміду бору в метиленхлориді, після чого перемішують при 0°С протягом 1 години. Після додавання 30мл сухого метанолу сполуку нагрівають протягом 1 години при 60°С. Після охолодження реакційної суміші розчинник відганяють під вакуумом, залишок переводять у суміш 57мл етилацетату і 3мл метанолу і встановлюють лужне середовище, додаючи 10%-ний розчин карбонату натрію. Водну фаз у багаторазово екстрагують сумішшю етилацетату з метанолом (9:1), і об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію. Сирий продукт, отриманий після сушіння над сульфатом магнію і відгонки розчинника під вакуумом, піддають очищенню методом експрес-хроматографії на силікагелі (0,04-0,063нм), використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану з етилацетатом (2:1). Вихід становить 1,89г (64,2% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДМСО): d=1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,70 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2Н), 7,01 (m, 2Н), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d,2H), 9,50 (s, 1H). Аналогічним образом одержували наступні сполуки. II. Ме тил-4-{[(5-етокси-5-оксопентил)(гідроксибензил)аміно]метил}-бензоат Цю сполуку можна одержати за аналогією з прикладом І, якщо замість 2-метоксифенетиламіну використовува ти 2-метоксибензиламін. 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДМСО): d=1,15 (t, 3Н), 1,50 (m, 4Н), 2,15 (m, 2Н), 2,40 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,85 (S, 3Н), 4,01 (q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 10,0 (розширений пік s, 1Н). III. Метил-4-{[(5-етокси-5-оксопентил)(3-гідроксифенетил)аміно]-метил}бензоат Цю сполуку можна одержати за аналогією з прикладом І, якщо замість 3-метоксифенетиламіну використовува ти 2-метоксифенетиламін. 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДМСО): d=1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,70 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2Н), 7,01 (m, 2Н), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H). IV. Метил-3-{[(5-етокси-5оксопентил)(2-гідроксифенетил)аміно]-метил}бензоат Цю сполуку можна одержати аналогічно прикладу І, якщо замість метилового ефіру 4-формілбензойної кислоти використовувати метиловий ефір 3-формілбензойної кислоти. 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-flMCO): d=1,48 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3Н), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 6,70 (m, 2H), 7,0-7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H). Приклади (V-VIII) одержання сполук формули II V. 1. Метил-4-{[(2-гідроксифенетил)аміно]метил}бензоат До 16,03г (53,561ммоль) отриманого в прикладі 1.1 метил-4{[(2-метокси-фенетил)аміно]метил}бензоату в 100мл метиленхлориду при 0°С по краплях додають 176,8мл (176,8ммоль) 1Н розчину триброміду бору в метиленхлориді. Після 1 години перемішування при 0°С додають 150мл метанолу, і розчин протягом 4 годин нагрівають зі зворотним холодильником. При зниженому тиску відганяють розчинник, і залишок переводять у суміш 190мл етилацетату з 10мл метанолу. Установлюють лужне середовище, додаючи 10%-ний розчин карбонату натрію, і екстрагують сумішшю етилацетату з метанолом (9:1). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, суша ть над сульфатом магнію, і розчинник відганяють під вакуумом. Сирий продукт очищають методом експрес-хроматографії на силікагелі (0,04-0,063нм), використовуючи в якості розчинника суміш метиленхлориду з метанолом (100:2). Вихід становить 6,80г (42,9% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДМСО): d=2,73 (s, 4Н), 3,82 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2Н), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). V.2. Метил-4-{[(mреm-6утоксикарбоніл)(2-гідроксифенетил)аміно]-бензоат 6,80г (23,82ммоль) отриманого в прикладі V.1 метил-4-{[(2-метокси-фенетил)аміно]метил}бензоату вводять у 25мл метиленхлориду і при 0°С по краплях додають розчин 5,46г (25,02ммоль) mреm-бутилового ефір у піровугольної кислоти в 25мл метиленхлориду. Після перемішування при 22°С протягом 18 годин розчинник відганяють під вакуумом. Вихід становить 9,56г (99% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДMCO): d=1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 4,42 (s, 2H), 6,6-6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). V.3. Метил-4-[((mреm-бутоксикарбоніл){2-[(5-фенілпентил)окси]-фенетил}аміно)метил]бензоат 1,78г (4,63ммоль) отриманого в прикладі V.2 метил-4-{[(mреm-бутокси-карбоніл)(2гідроксифенетил)аміно]метил}бензоату, 1,05г (4,63ммоль) 5-феніл-1-бромпентану і 0,77г (5,55ммоль) карбонату калію в 15мл ацетонітрилу нагрівають протягом 18 годин зі зворотним холодильником. Реакційну суміш переводять у воду, екстрагують етилацетатом, сушать над сульфатом магнію, після чого розчинник відганяють під вакуумом. Одержують тверду речовину, яку без очищення піддають подальшому перетворенню. Вихід становить 2,42г (88,8% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДMCO): d=1,32 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,90 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 9H), 7,94 (d, 2H). V. Метил-4-{({2-[(5-фенілпентил)окси]фенетил)аміно)метил]бензоат 2,42г (4,54ммоль) отриманого в прикладі V.3 метил-4-[((mреm-бутокси-карбоніл){2-[(5фенілпентил)окси]фенетил}аміно)метил]бензоату додають до суміші, що містить 4мл трифтороцтової кислоти і 12мл метиленхлориду, і перемішують протягом 18 годин при 22°С. Розчинник цілком видаляють відгоном у ротаційному випарнику, залишок переводять у воду і продукт піддають багаторазовій екстракції етилацетатом. Об'єднані органічні фази два рази промивають 2Н розчином гідроксиду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом. Вихід становить 8,25г (77% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДMCO): d=1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,90 (t, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). Аналогічним образом одержували наступні сполуки. VI. Метил-4-({12-(гептилокси)фенетил]аміно}метил)бензоат Цю сполуку можна одержати за аналогією з прикладом V, якщо замість 5-феніл-1-бромпентану використовува ти гептилбромід. 1 Н-ЯМР: (300 МГц, d6-ДMCO): d=0,85 (t, 3Н), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3Н), 3,91 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). VII. Ме тил-4({[2-([1 ',1'-дифеніл]-4-ілметокси)фенетил]аміно}метил)-6ензоат Цю сполуку можна одержати за аналогією з прикладом V, якщо замість 5-феніл-1-бромпентану використовува ти 4-фенілбензилбромід. 1 Н-ЯМР: (200 МГц, d6-ДМСО): d=2,75 (m, 4Н), 3,80 (s, 3Н), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 15H), 7,85 (d,2H). VIII. Метил-4-[{{2-[(4-бромбензил)окси](фенетил)аміно)метил]-бензоат Цю сполуку можна одержати за аналогією з прикладом V, якщо замість 5-феніл-1-бромпентану використовува ти 4-бромбензилбромід. 1 Н-ЯМР: (200 МГц, d6-ДMCO): d=2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3Н), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 10Н), 7,85 (d, 2H). IX. Метил-4-{[{2-[4-(етоксикарбоніл)фенокси]етил)(2-гідрокси-фенетил)аміно]метилбензоат 250мг (0,88ммоль) отриманого в прикладі V.1 метил-4-{[(2-гідроксифе-нетил)аміно]метил}бензоату, 311мг (1,14ммоль) етилового ефіру 4-(2-брометокси)бензойної кислоти (Eastman Kodak CO Естмен Кодак КО), патент США US-279082) і 250мг (2,37ммоль) карбонату натрію розчиняють у 3мл ацетонітрилу і розчин протягом 18 годин нагрівають зі зворотним холодильником. Післяохолодження розчинник відганяють під вакуумом, а залишок піддають очищенню на силікагелі (0,04-0,063нм), використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану і етилацетату (9:1). Вихід становить 274мг (65,5% від теоретичного). 1 Н-ЯМР: (200 МГц, дейтерирований хлороформ (CDCI3)): d=1,13 (t, 3Н), 2,80-3,05 (m, 6H), 3,80-4,35 (m, 9H), 6,70-8,00 (m, 12H), 11,40 (розширений пік s, 1H). X. Метил-4-{{(5-етокси-5-оксопентил)[2-(2-гідроксифеніл)етил]аміно)-метил)бензоат Цю сполуку одержували за аналогією з прикладом IX, проте, у якості алкілуючого агента замість етилового ефіру 4-(2-брометокси)-бензойної кислоти використовували етиловий ефір бромвалеріанової кислоти. 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): 1,20 (t, 3Н), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 12,1 (розширений пік s, 1H). XI. Метил-2-бром-4-({(5-етокси-5-оксопентил)[2-(2-гідооксифеніл)етил]-аміно}метил)бензоат Цю сполуку одержували за аналогією з прикладом IX, проте, у якості алкілуючого агента замість етилового ефіру 4-(2-брометокси)бензойної кислоти використовували етиловий ефір бромвалеріанової кислоти і здійснювали перетворення метил-2-бром-4-{[(2-гідроксифеніл)етил]-аміно}метил)бензоату (отриманого з 2метоксифенетиламіну й етилового ефір у З-бром-4-формілбензойної кислоти за аналогією з прикладом V.1 [етиловий ефір 3-бром-4-формілбензойної кислоти може бути отриманий з діетилового ефіру 2бромтерефталевої кислоти шляхом його відновлення еквівалентною кількістю літійалюмінійхлориду й окиснення отриманого спирту діоксидом марганцю]). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 1,20 (t, 3Н), 1,40 (t, 3Н), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (m, 1 Η), 7,60 (m, 1 Η), 7,70 (m, 1 Η), 11,70 (розширений пік s, 1 Η). XII. Ме тил-4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-етил]аміно}метил)бензоат XII. 1. 5-фтор-2-метоксибензальдегід 20,0г (0,143 моль) 5-фтор-2-гідроксибензальдегіду розчиняють у 250мл ацетонітрилу. Додають 81,04г (0,57 моль) йодистого метилу і 39,5г (285 моль) карбонату калію і нагрівають суспензію протягом 3 годин зі зворотним холодильником. Потім суспензію фільтрують, матковий розчин розбавляють етилацетатом, двічі промивають водою, сушать над суль фатом магнію, фільтрують і розчинник·відганяють під вакуумом. Вихід становить 20,0г (90,9% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 3,90 (s, 3Н), 6,90 (dd, J=10Гц, J=5Гц, 1Н), 7,25 (m, 1H), 7,50 (dd, J=10Гц, J=4Гц, 1H), 10, 40 (d, J=4Гц, 1Н). XII.2. (5-фтор-2-метоксифеніл)метанол 20,0г (0,13 моль) 5-фтор-2-метоксибензальдегіду розчиняють у 205мл метанолу і невеликими порціями під аргоном додають 2,45г (54,9 моль) боргідриду натрію. Розчин перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі, концентрують, залишок переводять у воду і перемішують протягом 30 хвилин. Водну фазу екстрагують етилацетатом, органічну фаз у сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють у вакуумі. Вихід становить 19,0г (93,8% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3): 3,80 (s, 3Н), 4,60 (d, J=7Гц, 2Н), 6,80 (del, J=14Гц, J=6Гц, 1H), 6,95 (m, 1Н), 7,05 (dd, J=6Гц, J=4Гц, 1H). XII.3. 2-(Хлоометил)-4-фтор-1-метоксибензол 19,0г (0,12 моль) (5-фтор-2-метоксифеніл)метанолу розчиняють у 105мл дихлорметану. До отриманого розчину додають одну краплю ДМФА, а потім повільно вводять 26,6мл (0,37 моль) тіонілхлориду. Розчин перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі й упарюють у вакуумі. Залишок переводять у етилацетат, при охолодженні додають воду, після чого промивають насиченим розчином бікарбонату натрію і водою, сушать над суль фатом магнію й упарюють у вакуумі. Вихід становить 18,0г (84,5% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 3,85 (s, 3Н), 4,60 (s, 2Н), 6,80 (dd, J=14Гц, J=6Гц, 1Н), 7,00 (m, 1Н), 7,10 (dd, J=6Гц, J=4Гц, 1H). XII. 4. (5-фтор-2-метоксифеніл)ацетонітрил 18,0г (0,103 моль) 2-(хлорметил)-4-фтор-1-метоксибензолу розчиняють у суміші диметилформаміду з водою (5:1) і додають 30,3г (0,62 моль) ціаніду натрію і йодиду калію, узятому на кінчику шпателя. Розчин протягом ночі перемішують при 120°С, охолоджують до кімнатної температури, додають воду, екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над суль фатом магнію, фільтрують і упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи в якості розчинника суміш циклогескану і етилацетату (7:3). Вихід становить 14,5г (85,2% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 3,70 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 6,80 (dd, J=14Гц, J=6Гц, 1Н), 7,00 (m, 1Н), 7,10 (dd, J=6Гц, J=4Гц, 1H). XII.5. 2-(5-фтор-2-метоксифеніл)етиламін 17,6г (132ммоль) трихлориду алюмінію розчиняють під аргоном у ТГФ (те трагідрофурані) і розчин охолоджують до 0°С. Повільно по краплях додають 87мл 1М розчину літійалюмінійгідриду в ТГФ. Потім повільно додають розчин 14,5г (87,8ммоль) (5-фтор-2-метоксифеніл)-ацетонітрилу в 100мл ТГФ. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. На закінчення при 0°С додають лід з водою, за допомогою розчину гідроксиду натрію встановлюють лужне середовище, екстрагують етилацетатом, екстракт сушать і розчинник видаляють у ротаційному випарнику. Вихід становить 10,2г (68,7% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 1,30 (розширений пік s, 2Н), 2,70 (t, J=6Гц, 2Н), 2,90 (t, J=6Гц, 2H), 3,80 (s, 3Н), 6,706,90 (m, 3Н). XI 1.6. Метиловий ефір 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)етил]іміно}-метил)бензойноі кислоти 9,00г (53ммоль) 2-(5-фтор-2-метоксифеніл)етиламіну і 8,73г (53ммоль) метилового ефіру 4-формілбензойної кислоти розчиняють у 450мл етанолу, протягом двох годин нагрівають зі зворотним холодильником, після чого розчинник відганяють під вакуумом. Вихід становить 17,0г (100% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3): 3,00 (t, J=6Гц, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,85 (t, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 6,70-6,90 (m, 3Н), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H). XI 1.7. Метиловий ефір 4-{{[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)етил]аміно}-метил)бензойної кислоти 5,30г (16,8ммоль) метилового ефіру 4-({[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-етил]іміно}метил)бензойної кислоти розчиняють у 48,4мл метанолу і додають 1,27г (33,6ммоль) боргідриду натрію. Розчин перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, після чого додають воду й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують під вакуумом. Залишок переводять у етилацетат і екстрагують розведеною соляною кислотою. Установлюють лужний характер водної фази, екстрагують етилацетатом, екстракт сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують під вакуумом. Вихід становить 4,79г (89,8% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 3,00 (розширений пік s, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (розширений пік s, 2Н), 6,70 (m, 1Н), 6,90 (m, 2Н), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (розширений пік s, 1Н). XIІ.8. Ме тиловий ефір 4({(5-етокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)етил]аміно)метил)бензойної кислоти 4,70г (14,8ммоль) метилового ефіру 4({[2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-етил]аміно}метил)бензойної кислоти розчиняють під аргоном у 25мл ацетонітрилу. Додають 3,25г (15,6ммоль) етилового ефіру бромвалеріанової кислоти, 7,24г (22,2ммоль) карбонату цезію і йодиду калію, узятого на кінчику шпателя, і суспензію протягом ночі нагрівають зі зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують, розчин концентрують і хроматографують залишок на силікагелі, використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану і етилацетату (4:1). Вихід становить 3,8г (57,6% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3): 1,20 (t, 3Н), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 4Н), 3,65 (s, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d, 2Н), 7,90 (d, 2H). XII. Ме тиловий ефір 4-({(5-метокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)етил]аміно}метил)бензойної кислоти 2,6г (5,84ммоль) метилового ефіру 4-({(5-етокси-5-оксопентил)[2-(5-фтор-2метоксифеніл)етил]аміно}метил)бензойної кислоти розчиняють у 50мл дихлорметану, розчин охолоджують до 0°С і по краплях додають 19,3мл (19,3ммоль) 1Н розчину триброміду бору в дихлорметані. Розчин перемішують протягом години при 0°С, повільно по краплях при цій же температурі додають 50мл метанолу, і реакційну суміш нагрівають протягом ночі зі зворотним холодильником. Суміш охолоджують і розчинник упарюють у вакуумі. Залишок переводять у етилацетат, промивають карбонатом натрію, водну фаз у тричі екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над суль фатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі, переходячи від суміші циклогескану з етилацетатом (5:1) до суміші етилацетату з метанолом (9:1) в якості розчинника. Вихід становить 840мг (34,5% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): 1,60 (m, 4Н), 2,20 (m, 2Н), 2,50 (m, 2Н), 2,80 (m, 4Н), 3,60 (s, 3Н), 3,80 (s, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 6,65 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 11,90 (розширений пік s, 1Н). XIII. Трет-бутил-4-{[(2-{2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]-аміно)метил)бензоат Цю сполуку одержують за аналогією з прикладом 1.1 з 2-(2-{[4-(2-феніл-етил)бензил]окси}феніл)етиламіну і mреm-бутилового ефіру 4-форміл-бензойної кислоти. 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): 1,50 (s, 9Н), 2,60 (m, 4Н), 2,80 (m, 4Н), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (m, 1Н), 6,90 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 13Н), 7,80 (d, 2H). XIV. 4'-(Три фторметил)-1,1'-біфеніл-4-карбальдегід 1г (4,45ммоль) 1-бром-4-(трифторметил)бензолу і 0,73г (4,9ммоль) 4-формілбензойної кислоти вводять у 30мл диметоксиетану і змішують з 1мл 1М розчину карбонату натрію. Після додавання 110мг тетракіс-(трифенілфосфін)паладію(ІІ) реакційний розчин нагрівають протягом 18 годин зі зворотним холодильником. Потім його охолоджують, додають дихлорметан і воду, суміш пропускають крізь фільтр Extrelut і відганяють розчинник під вакуумом. Вихід становить 87%. 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): 7,70 (m, 6H), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H). XV. [4'-(Три фторметил)-1,1'-біфеніл-4-іліметанол 970мг (3,88ммоль) альдегіду XIV розчиняють у метанолі, додають 150мг (3,88ммоль) гідриду натрію, розчин протягом 2 годин перемішують при кімнатній температурі, концентрують і додають воду. Після 30-хвилинного перемішування відфільтровують тверду фазу. Вихід становить 90%. 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2Н), 7,40-7,90 (m, 8H). XVI. 4-(Хлоометил)-4'-(трифтоометил)-1,1'-біфеніл 883мг (3,49ммоль) спирту XV розчиняють у дихлорметані, додають 2,5мл (35ммоль) РОСІ3 і розчин перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриманий продукт промивають водою, сушать і концентрують. Вихід становить 85%. XVIІа. [2-{1,1'-біфеніл-4-іл-метокси)феніл]метанол Суміш 2,92г (23,49ммоль) 2-гідроксибензилового спирти, 5,00г (24,67ммоль) 4-фенілбензилхлориду і 3,41г (24,67ммоль) у 60мл ацетону нагрівали протягом ночі зі зворотним холодильником. Відфільтровували осад, що утворився, залишок переводили в 1Н розчин NaOH і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Na2SO4 і видаляли розчинник. Продукт піддавали хроматографічному очищенню (силікагель, суміш циклогексану з етилацетатом 10:1). Вихід склав 4,27г (62,7%). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3): d=2,26 (t, J=5,7Гц, 1H), 4,75 (d, J=5,7Гц, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,88-7,02 (m, 2H), 7,18-7,66 (m, 11Н). Аналогічним образом одержували наступні сполуки. XVII la. [2-(1.1'-біфеніл-4-іл-метокси)феніл]ацетонітрил До розчину 6,49мл (88,99ммоль) тіонілхлориду в 150мл бензолу по краплях додавали розчин 15,20г (52,35ммоль) сполуки XVIIa у 300мл бензолу. Отриманий розчин нагрівали протягом 2 годин зі зворотним холодильником. Видаляли розчинник і залишок переводили в 350мл ДМФА. Додавали 25,65г (523,48ммоль) ціаніду натрію і протягом 16 годин нагрівали суміш зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш переводили у воду і відсмоктували осад. Вихід становив 13,6г (81,5%). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): d=3,74 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,21-7,67 (m, 11Н). Аналогічним образом одержували наступні сполуки. ХІХа. Гідрохлорид 2-[2-(1,1'-біфеніл-4-іл-метокси)феніл]етан аміну До 52,93мл (52,93ммоль) ВН3 у ТГФ (1М розчин) по краплях додавали розчин 7,90г (26,39ммоль) сполуки XVIНа у 80мл ТГФ. Отриманий розчин протягом 2 годин нагрівали зі зворотним холодильником, охолоджували до кімнатної температури, дуже обережно додавали 150мл 6М соляної кислоти, і отриману суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Осад, що утворився, відфільтровували і сушили у високому вакуумі. Вихід становив 6,72г (74,9%). 1 Н-ЯМР (400МГц, d6-ДМСО): d=2,89-3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85-7,78 (m, 13H), 7,99 (розширений пік s, 3Н). Аналогічним образом одержували наступні сполуки. ХХа. Треm-бутил-5-({2-!2-(1,1'-біфеніл-4-іл-метокси)феніл]етил}-аміно)пентаноат До розчину 3,00г (8,83ммоль) сполуки XVIIIa у 50мл ДМФА додавали 13,40г (132,40ммоль) триетиламіну і 1,05г (4,41ммоль) mреm-бутилового ефір у бромвалеріанової кислоти. Розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, контролюючи хід реакції методом тонкошарової хроматографії, потім додавали воду й екстрагували сумішшю етилацетату і циклогексану (1:1). Об'єднані органічні фази сушили над Na2SO4 і видаляли розчинник. Продукт піддавали хроматографічному очищенню (силікагель, СН2СІ2/метанол у співвідношенні 20:1). Вихід становив 0,85г (41,9%). 1 Н-ЯМР (300МГц, d6-ДМСО): d=1,31-1,54 (m, 4Н), 1,36 (s, 9Н), 2,15 (t, J=7,2Гц, 2Н), 2,56 (t, J=6,8Гц, 2Н), 2,702,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82-7,75 (m, 13H). Аналогічним образом одержували наступні сполуки. XXI Метиловий ефір 4-{[(2-[2-({4-[2-(4-{[тер-бутил(диметил)силіл]-окси)феніл)етил]бензил)окси)феніл]етил)(5етокси-5-оксопен-тил)аміно]метил)бензойної кислоти У 6мл ацетонітрилу розчиняють 166мг (0,403ммоль) метилового ефіру 4-({(5-етокси-5-оксопентил)[2гідроксифеніл)етил]аміно}метил)бензойної кислоти і 160мг (0,443ммоль) mреm-бутил(4-{2-[4-(хлорметил)феніл]етил}фенокси)диметилсилану (отриманого аналогічно сполуці XVI шля хом взаємодії 4-{[mреmбутил(диметил)силіл]окси}бензальдегіду з хлоридом [4-(метоксикарбоніл)бензил](трифеніл)фосфонію за реакцєю Віттіга, подальшого гідрування подвійного зв'язку, відновлення літійалюмінійгідридом і хлорування). Додають 263мг (0,81ммоль) карбонату цезію і йодиду калію, узятого на кінчику шпателя, і суміш протягом ночі нагрівають зі зворотним холодильником. Суспензію фільтрують, концентрують, і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану і етилацетату (5:1). Вихід становить 27мг (9,1% від теоретичного). ЖХ/МС: 738 (М + 1), час утримання 3,76 хв. Умови аналізу. Стовпчик Symmerty C18 (діаметр 2,1мм, довжина 150мм); елюент: ацетонітрил+0,6г 30%-ної соляної кислоти/1л води; градієнт елюювання: від 10 до 90% ацетонітрилу; витрата елюента: 0,6мл/хв; ультрафіолетовий детектор (210нм). Приклади синтезу Приклад 1 Метил-4-{[{2-хлорбензил)окси]фенетил}(5-метокси-5-оксопентил)аміно]метил}бензоат (за способом D) 193,2мг (0,484ммоль) метил-4-{[(2-гідроксифенетил)аміно]метил}бен-зоату з приклада І, 77,9мг (0,484ммоль) 2-хлорбензилхлориду і 80,2мг (0,580ммоль) карбонату калію в 2мл ацетонітрилу нагрівають протягом 18 годин зі зворотним холодильником. Композицію виливають у воду й екстрагують етилацетатом. Після сушіння екстракту над сульфатом магнію і відгону розчинника під вакуумом продукт піддають очищенню методом експресхроматографії на силікагелі (0,04-0,063мм), використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану з етилацетатом (2:1). Вихід становить 245,2мг (83,5% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДMCO): d=1,40 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 5,08 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 10Н), 7,82 (d, 2H). Приклад 2 4-[((4-карбоксибутил){2-[(2-хлорбензил)окси]фенетил}-аміно)метил]бензойна кислота (за способом Е) 124,8мг (0,238ммоль) метил-4-{[{2-[(хлорбензил)окси]фенетил}(5-метокси-5-оксопентил)аміно]метил}бензоату з приклада 1 додають до суміші 0,3мл метанолу і 0,17мл води і додають 0,2мл 40%-ного розчину гідрохлориду натрію. Роблять перемішування протягом 1 години при 60°С, після чого суміш охолоджують і відганяють метанол під вакуумом. Установлюють рН водної фази, що дорівнює 4, за допомогою буфера з лимонної кислоти і гідроксиду натрію і виділяють осад, що утворився. У результаті його перемішування в киплячому циклогексані одержують дрібнокристалічний продукт. Вихід становить 65,70мг (54,4% від теоретичного). 1 Н-ЯМР (200МГц, d6-ДМСО): d=1,35 (розширений сигнал m, 4Н), 1,98 (розширений сигнал m, 2Н), 2,37 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 5,12 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 10Н), 7,75 (d, 2Н), 13,5 (розширений сигнал s, 1H). Приклад 3 Метил-4-[((5-етокси-3,3-диметил-2,5-діоксопентил){2-[(5-фенілпентил)окси]фенетил}аміно)метил]бензоат (за способом А) 200,0мг (0,463ммоль) метил-4[({2-[(5-фенілпентил)окси]фенетил}аміно)-метил]бензоату з приклада V, 116,4мг (0,463ммоль) етилового ефіру 5-бром-3,3-диметиллевулинової кислоти і 58,9мг (0,56ммоль) карбонату натрію в 1мл ацетонітрилу нагрівають протягом 18 годин при 60°С. Розчинник відганяють на ротаційному випарнику, до залишку додають воду й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, суша ть над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт піддають хроматографічному очищенню на силікагелі (0,04-0,063нм), використовуючи в якості розчинника суміш циклогексану з етилацетатом (10:1). Вихід становить 163,1мг (58,5% від теоретичного).