Способи одержання діарилпіридинів, корисних як інгібітори cox-2, та проміжних сполук

1 Спосіб одержання сполук формули 5 у якій R1 вибраний з групи, що включає (a) СНз, (b) NH 2 , (c) NHC(O)CF 3 , (d) NHCH 3 , і Аг представляє моно-, ди- або тризаміщений феніл чи піридиніл (або його N-оксид), у яких замісники обрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, (c) Сі 4-алкокси, (d) Сі 4-алкілтю, (є) CN, (f) Сі 4-алкіл, (д) Сі 4-фторалкіл, який включає взаємодію сполуки формули 13 13 у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає йод, хлор, бром та фтор, із сполукою формули 9 О .M N Аг ОМе з одержанням сполуки формули 15 ,SR1 Аг 15 і окислення сполуки формули 15 з використанням окисного агента і необов'язково каталізатора та кислоти, з одержанням сполуки формули 5 2 Спосіб за п 1, в якому окисний агент належить до групи, що включає перекис водню, оксон та суміш перекис водню/оцтова кислота, а кислота представляє оцтову, пропюнову, метансульфонову кислоту чи сірчану кислоту 3 Спосіб за п 1, в якому каталізатором є Na2WO4 4 Спосіб за п 2, в якому окисним агентом є оксон або перекис водню, а кислотою - сірчана кислота 5 Спосіб за п 1, в якому Аг представляє моно- чи ди-, тризаміщений 3-піридиніл 6 Спосіб за п 1, в якому R1 представляє СНз чи NH 2 7 Спосіб за п 1, в якому Аг представляє моно- чи ди-, тризаміщений 3-піридиніл, а замісники обрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, (c) Сі з-алкокси, (d) Сі з-алкілтю, (є) Сі з-алкіл, (f) CF 3 , (g)CN 8 Спосіб одержання сполуки формули 13а SMe 13а О О> (О 61119 у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає йодид, хлорид, бромід та фторид, який включає взаємодію сполуки формули 12а SMe 12a з магнієм в присутності суміші розчинник/співрозчинник з одержанням сполуки формули 13а 9 Спосіб за п 8, в якому X представляє хлорид 10 Спосіб за п 8, в якому суміш розчинник/співрозчинник обирають з групи, яка включає толуолл'етрапдрофуран, тетрапдрофуран/діетиловий ефір, толуол/діетиловий ефір, тетрапдрофуран/метил-трет-бутиловий ефір, толуол/метил-трет-бутиловий ефір, толуол/діоксан та тетрапдрофуран/дюксан 11 Спосіб за п 10, в якому суміш розчинник/співрозчинник представляє 12 Спосіб за п 8, в якому молярне відношення розчинника до співрозчинника складає приблизно від 0,5 4 до 1 1 13 Спосіб за п 12, в якому молярне відношення розчинника до співрозчинника складає приблизно від 1 2 до 1 1 14 Спосіб одержання сполуки формули І ,SO,R1 ник/співрозчинник, з одержанням сполуки формули 13 SR1 взаємодію сполуки формули 13 зі сполукою формули 9 О Аг N ОМе з одержанням сполуки формули 15 .SR1 Аг 15 та окислення сполуки формули 15 з використанням окисного агента і необов'язково каталізатора за кислих умов, з одержанням сполуки формули „SCLR1 конденсацію сполуки формул А1 та А2 О Аг t | у якій R1 вибраний з групи, що включає (a) СНз, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3, Аг представляє моно-, ди- або тризаміщений феніл чи піридиніл (або його N-оксид), у яких замісники вибрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, (c) Сі 4-алкокси, (d) Сі 4-алкілтю, (є) CN, (f) Сі 4-алкіл, (д) Сі 4-флюоралкіл, і R вибраний з групи, що включає (a) F, СІ, Вг, І, (b) CN, (c) азид, який включає взаємодію сполуки формули 12 SR1 ,12 у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає йодид, хлорид, бромід та фторид, з магнієм у присутності суміші розчин за кислих умов і необов'язково в присутності нереакційноздатного розчинника та в присутності амонієвого реагенту, зі сполукою 5 з одержанням сполуки формули І 15 Спосіб за п 14, в якому окисний агент належить до групи, що включає перекис водню, оксон та суміш водню/оцтова кислота, а кислотою є оцтова, пропюнова, м етан сул ьфо нова кислота чи сірчана кислота 16 Спосіб за п 14, в якому каталізатором є Na2WO4 17 Спосіб за п 15, в якому окисний агент представляє оксон чи перекис водню, а кислотою є сірчана кислота 18 Спосіб за п 14, в якому Аг представляє моно-, ди- або тризаміщений 3-піридиніл 19 Спосіб за п 14, в якому R1 представляє СНз чи NH2, a R2 представляє F, Вг або СІ 20 Спосіб за п 14, в якому Аг представляє моночи дизаміщений 3-піридиніл і замісники вибрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, 61119 (c) Сі з-алкокси, (d) Сі з-алкілтю, (є) Сі з-алкіл, (f) CF3, (g)CN 21 Спосіб за п 14, в якому X представляє хлорид 22 Спосіб за п 14, в якому суміш розчинник/співрозчинник вибирають з групи, яка включає толуолл'етрапдрофуран, тетрапдрофуран/діетиловий ефір, толуол/діетиловий ефір, тетрапдрофуран/метил-трет-бутиловий ефір, толуол/метил-трет-бутиловий ефір, толуол/діоксан та тетрапдрофуран/дюксан 23 Спосіб за п 22, в якому сумішшю розчинник/співрозчинник є толуолл'етрапдрофуран 24 Спосіб за п 14, в якому молярне відношення розчинника до співрозчинника складає приблизно від 0,5 4 до 1 1 25 Спосіб за п 24, в якому молярне відношення розчинника до співрозчинника складає приблизно від 1 2 до 1 1 26 Спосіб за п 14, що здійснюється з використанням сполуки А1, в якому кислі умови полягають в додаванні оцтової чи пропюнової кислоти, нереакційноздатним розчинником є тетрапдрофуран, діоксан, Сі 6-алканол або толуол, а амонієвим реагентом - аміак, ацетат амонію та пропюнат амонію 27 Спосіб за п 14, що здійснюється з використанням сполуки А2, в якому кислі умови полягають в додаванні оцтової кислоти, метансульфонової кислоти чи пропюнової кислоти або їх суміші, нереакційноздатним розчинником є тетрапдрофуран, діоксан, Сі 6-алканол, чи толуол, а амонієвим реагентом - аміак, ацетат амонію, гідроксид амонію та пропюнат амонію 28 Спосіб за п 27, в якому кислі умови полягають в додаванні суміші пропюнової та метансульфонової кислот, а амонієвим реагентом є гідроксид амонію 29 Спосіб одержання сполуки формули II який включає взаємодію сполуки формули 12а SUe ,12а у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає йодид, хлорид, бромід та фторид, з магнієм у присутності суміші розчинник/співрозчинник з одержанням сполуки формули 13а SMe MgX 13а взаємодію сполуки формули 13а із сполукою формули 9а О Me 9а з одержанням сполуки формули 15а ЇІИе 15а та окиснення сполуки формули 15а з використанням окисного агента і необов'язково каталізатора за кислих умов з одержанням сполуки формули .SOJVle N Me 5а конденсацію сполуки формули А1 чи А2 О пі у яких К" представляє F, СІ, Br, I, CN чи азид, за кислих умов і необов'язково у присутності нереакційноздатного розчинника і в присутності амонієвого реагенту, зі сполукою формули 5а з одержанням сполуки формули II 30 Спосіб за п 29, в якому X представляє хлорид, a R2 представляє СІ 31 Спосіб за п 29, що здійснюється з використанням сполуки А1, в якому кислі умови полягають в додаванні оцтової чи пропюнової кислоти, нереакційноздатним розчинником є тетрапдрофуран, діоксан, Сі 6-алканол або толуол, а амонієвим реагентом - аміак, ацетат амонію та пропюнат амонію 32 Спосіб за п 29, що здійснюється з використанням сполуки А2, в якому кислі умови полягають в додаванні оцтової кислоти, метансульфонової кислоти чи пропюнової кислоти або їх суміші, нереакційноздатним розчинником є тетрапдрофуран, діоксан, Сі 6-алканол, чи толуол, а амонієвим реагентом - аміак, ацетат амонію, гідроксид амонію та пропюнат амонію 61119 Даний винахід стосується способу одержання деяких протизапальних сполук Зокрема, заявка стосується способу одержання сполук формули І, які описані нижче, і ці сполуки є потенційними інгібіторами циклооксигенази-2 Нестероідні протизапальні лікарські засоби, в основному, виявляють свою протизапальну, знеболюючу та жарознижуючу активність та інгібують індуковані гормонами скорочення матки і деякі види ракових пухлин шляхом інгібування простагландин-С/Н-синтази, також відомої як циклооксигеназа До недавнього часу лише одна форма циклооксигенази була охарактеризована, вона відповідає циклооксигеназі-1 чи конститутивному ферменту, який первісне ідентифікований у бичачих сім'яних міхурцях Нещодавно з курчат, морських джерел та людських джерел був тонований, секвеновании та охарактеризований ген для другої форми циклооксигенази, що індукується (циклооксигенази-2) Цей фермент відрізняється від циклооксигенази-1, яка в даний час також тонована з овець, морських талюдських джерел, секвенована та охарактеризована Друга форма циклооксигенази, циклооксигеназа-2, є здатною швидко та легко індукуватись за допомогою ряду агентів, включаючи мітогени, ендотоксини, гормони, цитокіни та фактори росту, Оскільки простагландини відіграють як фізіологічну, так і патологічну роль, ми дійшли висновку, що конститутивний фермент, циклооксигеназа-1, є відповідальним у більшому ступеню за ендогенне базальне вивільнення простагландинів і, отже, має велике значення для їх фізіологічних функцій, таких як збереження шлунково-кишкової ЦІЛІСНОСТІ та ниркового току крові На протилежність до цього нами зроблено вивід, що форма, яка індукується, циклооксигеназа-2, є головним чином відповідальною за патологічні ефекти простагландинів, коли відбувається швидка індукція ферменту у ВІДПОВІДЬ на такі агенти, як запальні агенти, гормони, фактори росту та цитокіни Таким чином, селективний інгібітор циклооксигенази-2 буде мати аналогічні до нестероідних протизапальнихлікарських засобів протизапальні, жарознижуючі та знеболюючі властивості і, крім того, буде інгібувати індуковані гормонами скорочення матки та мати потенційну протиракову дію, але буде також виявляти знижену здатність в и т и кати деякі побічні ефекти, основані на цьому механізмі Зокрема, такі сполуки повинні мати знижений потенціал шлунково-кишкової токсичності, зниженими нирковими побічними ефектами, зниженим впливом на час кровотечі і, можливо, зниженою здатністю індукувати напади астми у пацієнтів-астматиків, чутливих до аспірину У заявці WO 96/24585, опублікованій 15 серпня 1996, і в WO 96/10012, опублікованій 4 квітня 1996, розкриті способи одержання 2-арил-Зарилпіридинів Також слід звернути увагу на публікації ЕР-А-0548559, R PThummel та ш , Journal of Organic Chemistry, Vol 42, №16, 1977, crop 27422747, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol 24, №1, 1976, DE 3634259a, та ЕР-А-0075727 У винаході, описаному нижче, 2-арил-З-арил піридини одержують за допомогою простого для проведення двостадіиного перетворення аміду Ваинреба на передостанній кетосульфон з легко доступних вихідних матеріалів Таким чином, спосіб є несподівано зручним та більш ефективним, ніж раніше описана методика, за якою 2-арил-З-арилпіридини одержували серією ступінчастих приєднань арильних груп до центрального піридинового кільця Більш ТОГО, спосіб даного винаходу також несподівано є більш ефективним утому, що не потрібні ні дорогі паладієві реагенти, ні обтяжлива ПОСЛІДОВНІСТЬ введення захисних груп та зняття захисту, яка необхідна в способі попереднього рівня техніки Винахід охоплює спосіб одержання проміжних сполук циклооксигенази-2, таких як сполуки структурної формули 5 Аг Сполука 5 використовується при одержанні сильних інгібіторів циклооксигенази-2 структурної формули І, які є корисними при лікуванні запалень та інших опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань .SO,R! Аг R обраний з групи, що включає (a) СНз, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3, Аг представляє моно-, ди або тризаміщений феніл чи піридиніл (або його N-оксид), у яких замісники обрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, (c) Сі 4-алкокси, (d) Сі 4-алкілтю, (є) CN, (f) Сі 4-алкіл, (д) Сі 4-флюоралкіл, і R2 обраний з групи, що включає (a) F, СІ, Вг, І, (b) CN, (c) азид 9 61119 У першому аспекті винахід охоплює спосіб одержання сполуки формули 5, яке є проміжною сполукою СОХ-2, .SCXR1 Аг причому спосіб включає взаємодію сполуки формули 13 SR' у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає хлор, бром та флюор, із сполукою формули 9 О Аг 10 SMe у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає хлор, бром та флюор, який включає взаємодію сполуки формули 12а SMe 12а з магнієм у присутності суміші розчинник/співрозчинник з одержанням сполуки формули 13а В третьому аспекті винахід охоплює спосіб одержання сполуки формули І ,Ме Аг у якій Аг представляє собою моно-, ди- або тризаміщений феніл чи піридиніл (або його Nоксид), у яких замісники обрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, (c) Сі 4-алкокси, (d) Сі 4-алкілтю, (є) CN, (f) Сі 4-алкіл, (д) Сі 4-флюоралкіл, з одержанням сполуки формули 15 .SR1 15 у якій Аг має значення, описані вище, та окислення сполуки формули 15 з використанням окисного агента і необов'язково каталізатора та кислоти, з одержанням сполуки формули 5 В другому аспекті винахід охоплює спосіб одержання сполуки формули 13а у якій R1 обраний з групи, що включає (a) СНз, (b) NH2, (c)NHC(O)CF3, (d) NHCH3, Аг представляє моно-, ди- або тризаміщений феніл чи піридиніл (або його N-оксид), у яких замісники обрані з групи, що включає (a) гідроген, (b) галоген, (c) Сі 4-алкокси, (d) Сі 4-алкілтю, (є) CN, (f) Сі 4-ал кіл, (д) Сі 4-флюоралкіл, і R2 обраний з групи, що включає (a) F, СІ, Вг, І, (b) CN, (c) азид, який включає взаємодію сполуки формули 12 SR1 12 у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає йод, хлор, бром та флюор, з магнієм у присутності суміші розчинник/спів 11 розчинник, з одержанням сполуки формули 13 SR1 61119 12 SMe 'МдХ 13 взаємодію сполуки формули 13 зі сполукою формули 9 О .Me ОМе у якій Аг має значення, описані вище, з одержанням сполуки формули 15 .SR1 12а у якій X представляє галоген, що належить до групи, яка включає йодид, хлорид, бромід та фторид, з магнієм у присутності суміші розчинник/співрозчинник з одержанням сполуки формули 13а SMe "МдХ 13а взаємодію сполуки формули 13а із сполукою формули 9а О Аг 15 у якій Аг має значення, описані вище, та окислення сполуки формули 15 з використанням окисного агента і необов'язково каталізатора за кислих умов, з одержанням сполуки формули -SCR1 Me ОМе 9а з одержанням сполуки формули 15а Аг у якій R1 має значення, описані вище, конденсацію сполуки формул А1 та А2 О О R1 А, НО НІ H2N А1 А2 за кислих умов, необов'язково в присутності нереакційноздатного розчинника та в присутності амонієвого реагенту, зі сполукою 5 з одержанням сполуки формули І У ВІДПОВІДНОСТІ до четвертого аспекту винахід охоплює спосіб одержання сполуки формули II 15а та окиснення сполуки формули 15а з використанням окисного агента і необов'язково каталізатора за кислих умов з одержанням сполуки формули 5а конденсацію сполуки формули А1 чи А2 О N Me який включає взаємодію сполуки формули 12а у яких R представляє F, СІ, Br, I, CN чи азид, за кислих умов і необов'язково у присутності 13 61119 14 нереакцшноздатного розчинника і в присутності по суті, дають протікати до закінчення протягом від амонієвого реагенту, зі сполукою формули 5а з 1 до 24 годин одержанням сполуки формули II В даному описі в другому аспекті даного винаДодатковий аспект даного винаходу реалізуходу суміш розчинник/спів-розчинник включає суміється тоді, коли використовується сполука А1, при ші розчинників, такі як толуолл'етрапдрофуран, цьому кислі умови полягають у додаванні оцтової тетрапдрофуран/діетиловий ефір, толучи пропюнової кислоти, нереакційноздатним розол/діетиловий ефір, тетра гід рофу ран/мети л-третчинником є тетрапдрофуран, діоксан, Сі є-алканол, бутиловий ефір, толуол/метил-трет-бутиловий хлорбензол, дихлорбензол, ксилол чи толуол і амоефір, толуол/діоксан, тетрапдрофуран/дюксан і т д , нієвим реагентом є аміак, ацетат амонію чи пропюнат амонію Молярне відношення сполуки 12 до суміші розЩе один аспект даного винаходу реалізується, чинник/спів-розчинник звичайно змінюється приколи використовується сполука А2, при цьому кислі близно від 1 20 до 1 1, краще приблизно від 1 3 до умови забезпечуються доданням оцтової, кислоти, 1 1 Молярне відношення розчинника до співметансульфонової кислоти чи пропюнової кислоти розчинника може звичайно мінятись приблизно від або їх суміші, краще суміші 0,5 4 до 1 1, краще від 1 2 до 1 1 Молярне відношення сполуки 12 до магнію може мінятись звичайпропюнової кислоти та метансульфонової кисно приблизно від 1 2 до 1 1 Звичайно сполуку 12 лоти, нереакційноздатним розчинником є тетрапдзмішують з потрібною КІЛЬКІСТЮ співрозчинника і рофуран, діоксан, Сі 6-алканол, хлорбензол, дихлододають до розчинника, який містить магній, і реакретан, ксилол чи толуол, а амонієвий реагент цію зручно проводять в температурному інтервалі представляє аміак, ацетат амонію, гідроксид амоприблизно від 0 до 40°С, краще приблизно від 10 до нію та пропюнат амонію, краще гідроксид амонію 35°С Реакції дають протікати до повного закінчення В даному описі, якщо не оговорено окремо, репротягом від 1 до 5 годин, звичайно протягом від 1 акції звичайно проводять у розчинниках, таких як до 2 годин бензол, хлорбензол, дихлорбензол, толуол та ксилол, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий Що стосується третього аспекту даного винахоефір, ди-н-бутиловий та дмзопентиловий ефіри, ду, як це очевидно для кваліфікованого у цій обласанізол, прості ЦИКЛІЧНІ ефіри, такі як тетрапдрофуті фахівця, реагенти звичайно самі забезпечують ран, 4-метил-1,3-дюксан, дипдропіран, тетрапдрокислі умови Отже, використання кислоти, яка не фурфуриловий ефір, метиловий ефір, етиловий вступає до реакції, не є необхідним Однак, додання ефір, 2-етокситетрапдрофуран та тетрапдрофуран кислоти, такої як оцтова чи пропюнова кислота або (ТГФ), в складноефірних розчинниках, таких як іншої карбонової кислоти чи суміші кислот, таких як етил- та ізопропілацетат, галогенвуглецевих розсуміш пропюнової кислоти та метансульфонової чинниках, які включають моно- чи дигалоген-Сі &,кислоти, охоплюється обсягом даного винаходу алкіл, таких як дихлорметан, в Сб-ю-лінійних, розгаВ даному описі нереакційноздатний розчинник лужених чи циклічних вуглеводневих розчинниках, включає тетрапдрофуран, діоксан, Сі є-алканол, що включають гексан, і в нітрогенвмісних розчиннихлорбензол, дихлорбензол, ксилол та толуол ках, що включають N.N-диметилацетамід, N,NДо амонієвого реагенту у даному винаходу віддиметилформамід (ДМФ), N-етилпіролідинон, Nносяться аміак, солі амонію, такі як ацетат амонію метилпіролідинон та ацетонітрил Кращими розчинта пропюнат амонію, і водний аміак, такий як гідрониками є спирт, дихлорметан, ТГФ та ДМФ, ксид амонію Крім того, суміш видів амонієвих реагентів також входить до визначення амонієвого реаВ даному описі X представляє галоген, який генту належить до групи, що включає йодид, хлорид, бромід чи фторид, краще хлорид, а сполука 12 є Молярне співвідношення сполука А1 чи А2 та промислове доступною сполуки 5 може звичайно мінятись приблизно від З 1 до 1 2, краще від приблизно 1 1 до 1,5 ЗвичайЩо стосується першого аспекту даного винахоно використовується надлишок сполуки А1 Молярду, то окисний агент належить до групи, яка вклюне відношення сполуки А1 чи А2 до амонієвого реачає перекис водню, оксон, перекис водню/оцтову генту звичайно може мінятись приблизно від 1 1 до кислоту і т д , краще використовується оксон чи 1 10 Дану реакційну стадію зручно проводить в перекис водню, і каталізатором є Na2WO4 Кислота температурному інтервалі приблизно від 40 до включає оцтову кислоту, пропюнову чи іншу карбо180°С, краще приблизно від 80 до 140°С, і їй дають нову кислоту, соляну кислоту чи сірчану кислоту та протікати до повного завершення протягом приблиін Величина рН підтримується приблизно від 2 до зно від 2 до 18 годин, звичайно протягом приблизно 5, краще приблизно 2-4 Реакцію краще проводять з від 6 до 12 годин використанням кислоти, такої як сірчана кислота Молярне співвідношення сполуки 13 до сполуки Що стосується третього аспекту винаходу, R2 9 може звичайно мінятись приблизно від 1 1 до 2 1, краще представляє галоген, ще краще F, Вг чи СІ, краще приблизно від 1 5 до 1 Звичайно використонайкраще СІ вується надлишок сполуки 13 щодо сполуки 9 МоЩо стосується всіх аспектів даного винаходу, лярне відношення сполуки 15 до окисного агента кращим підкласом сполук формули І є сполуки, в може мінятись приблизно від 1 1 до 1 10 Молярне яких Аг представляє моно- чи дизаміщений піридивідношення каталізатора до сполуки 15 може звиніл В межах даного підкласу особливо кращими є чайно мінятись приблизно від 1 1 до 1 1000, краще 3-піридинільні ізомери становить приблизно 1 100 Реакцію можна зручно Також за всіма аспектами даного винаходу ще проводить при температурі в інтервалі приблизно одним кращим підкласом сполук формули І є сполувід 0 до 100°С, краще приблизно від 50 до 60°С, і їй, ки, у яких R1 представляє СНз чи ІЧНг Звичайно 16 15 61119 СНз є кращим з точки зору специфічності щодо Альцгей мера) СОХ-2, а група Nbb є кращою з точки зору ефективЗавдяки їх високій активності щодо циклооксиності генази-2 (СОХ-2) та/або їх селективності щодо циклооксигенази-2 порівняно з циклооксигеназою-1 Також за всіма аспектами даного винаходу ще (СОХ-1), як показано вище, сполуки формули І виодним кращим підкласом сполук формули І є сполуявляються корисними як засіб, альтернативний ки, уяких Аг не заміщений чи заміщений СНз звичайним нестероідним протизапальнимлікарсьВ п'ятому аспекті даного винаходу описуються ким засобам (NSAID'S), особливо, коли такі нестесполуки формули А2 роїдні протизапальні лікарські засоби можуть мати О протипоказання, наприклад, для пацієнтів з пептичною виразкою, гастритом, регіональним ентеритом, н виразковим колітом, дивертикулітом чи з рецидивами шлунково-кишкових пошкоджень, шлунковокишковою кровотечами, порушеннями згортання, в A2 тому числі анемією, такою як ппопротромбінемія, гемофілія, чи іншими проблемами кровотечі (вклюу якій R2 представляє чаючи проблеми, зв'язані із зниженою чи поруше(a) галоген, ною функцією тромбоцитів), хворобами нирок (на(b) CN, приклад, порушена ниркова функція), і (c) азид, доопераційних пацієнтів чи таких, що приймають (d) С2 4-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 груантикоагулянти, і у пацієнтів, чутливих до астми, що пами з числа Сі 4-алкілу, гідрокси, галогену, карбовикликається NSAID'S нілу, СО2, NO2, ОСі 6-алкілу, SCi є-алкілу, групи N(Ci б-алкіл)2, Сполуки даного винаходу є інгібіторами циклоо(є) Сб ю-арил чи гетероарил, необов'язково заксигенази-2 і тому корисні прилікуванні захворюміщений 1-3 групами з числа Сі є-алкілу, гідрокси, вань, що опосередковуються циклооксигеназою-2, галогену, карбонілу, СОг, N02, ОСі є-алкілу, S Сі єякі перелічені вище, їх активність ілюструється їх алкілу, групи N(Ci є-алкіл)2 здатністю селективно інгібувати циклооксигеназу-2 Кращими є сполуки, коли R2 представляє галоу порівнянні з циклооксигеназою-1 ВІДПОВІДНО, В ген, алкіл, феніл чи заміщений феніл Найкращими одному з аналізів здатність сполук даного винахо2 є сполуки, уяких R представляє флюор, бром, йод, дулікувати захворювання, що опосередковуються хлор, етил, ізопропіл, феніл, трифлюорфеніл циклооксигеназою, може бути продемонстрована В даному описі «алкіл» означає розгалужені, шляхом вимірювання КІЛЬКОСТІ простагландину Е2 ЦИКЛІЧНІ талінійні насичені аліфатичні вуглеводневі (ПГЕг), синтезованого у присутності арахідонової групи, які містять певну КІЛЬКІСТЬ атомів карбону кислоти, циклооксигенази-1 чи циклооксигенази-2 Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, та сполук формули І Величина ICso представляє циклобутил, циклопентил, циклогексил та ш собою концентрацію шпбітора, необхідну для зниження синтезу PGE до 50% від одержаної при поріВ даному описі «арил» включає арильні та гевнянні з контролем без інпбітора У цьому зв'язку тероарильні групи, як заміщені, так і незаміщені, що ми встановили, що Сполуки Прикладів більш ніж у визначаються як карбазоліл, фурил, ТІЄНІЛ, піроліл, 100 разів ефективніші при інгібуванні СОХ-2, ніж ізотіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, при інгібуванні СОХ-1 Крім того, всі вони мають піразиніл, піридил, піримідил, пуриніл чи ХІНОЛІНІЛ, а СОХ-2 ІС50 від 1нМ до 1мм Для порівняння ібуптакож ароматичні кільця, наприклад, феніл, замірофен має показник ICso для СОХ-2 1мм, а індомещений феніл та аналогічні групи, а також конденсотацин має ICso для СОХ-2 приблизно ЮОнМ вані кільця, наприклад, нафтил та ін Заміщення може включати від 1 до 3 груп з числа Сі є-алкілу, Для лікування будь-якого із захворювань, що гідрокси, галогену, карбонілу, СО2, NO2, ОСі єопосередковуються циклооксигеназою, сполуки алкілу, SCi 6-алкілу, групи N(Ci є-алкіл)2та ш формули І можуть вводитись перорально, топічно В даному описі «галоген» включає хлор, флючи місцеве, парентерально, шляхом інгаляційного ор, бром та йод Сполуки формули І корисні для розпилювання чи ректальне в стандартних одиничпослаблення болю, жару та запалення при різних них дозованих лікарських формах, які містять звистанах, включаючи ревматичну лихоманку, симпточайні нетоксичні фармацевтичне прийнятні носи, ми, зв'язані з грипом чи іншими вірусними інфекціяад'юванти та наповнювачі Термін «парентеральми, звичайну застуду, нижньослинний та шийний ний», що використовується в даному описі, включає біль, дисменорею, головний біль, зубний біль, розпідшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язотягнення та напруження, міозити, невралгію, синові, внутрішньогруднинні ін'єкції або прийоми вливіт, артрит, включаючи ревматоїдний артрит при вання чи інфузм Крім лікування теплокровних твадегенерації суглобів (остеоартрит), подагру та анкірин, таких як миші, щури, коні, велика рогата лозивний спондиліт, бурсит, опіки, рани після хірурхудоба, ВІВЦІ, собаки, кішки та ін , сполуки даного гічних та стоматологічних процедур Крім того, такі винаходу є ефективними при лікуванні людини сполуки можуть інгібувати КЛІТИННІ пухлинні переВинахід далі, ілюструється такими не обмежуютворення та метастазний ріст пухлин і, отже, мочими прикладами, у яких, якщо не оговорено окрежуть використовуватись прилікуванні раку Сполуки мо формули І можуть також бути корисними приліку1) всі операції проводять при кімнатній темпевання недоумства, включаючи передстарече та ратурі або при температурі навколишнього середостарече недоумство, і, зокрема, недоумства, зв'язавища, тобто при температурі в інтервалі 18-25°С, ного з хворобою Альцгеймера (тобто, недоумства упарювання розчинника здійснюють з використай 18 17 61119 ням роторного випарника при зниженому тиску лоти (690мл, 92,5моль) та метан сульфокислоти (600-4000 паскалів 4,5-ЗОмм ртст) при температу(67мл, Ю.Змоль) нагрівалась із зворотним холодирі бані до 60°С, за ходом реакції слідкують за допольником (114°С) протягом 12 годин з азеотропною могою тонкошарової хроматографії (ТШХ) або вивідгонкою води Реакційний розчин охолоджувався сокоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), і до кімнатної температури і розводився ізопропілачас реакції наведено лише для цілей ілюстрації, цетатом (1л) Додавалась вода (1л) і водну фазу температури плавлення є нескорегованими, а «д» нейтралізували концентрованим водним розчином вказує розкладання наведені температури плавгідроксиду амонію (600мл) Органічний шар промилення представляють собою температури, одержавався сумішшю 1 1 розсіл/вода (2x1 л) Об'єднані ні для матеріалів, водні шари екстрагують ізопропілацетатом (900мл) Об'єднані органічні шари обробляють Darco G-60 і одержаних, як описано, поліморфізм може бути потім концентрують Після перекристалізації з сурезультатом виділення матеріалів з різними темпеміші ізопропілацетат/гексани одержують безбарвну ратурами плавлення при деяких одержаннях, структверду речовину (123,1г, 65%),тпл 135 °С (ДСК) туру та чистоту всіх кінцевих продуктів підтверджують за допомогою принаймні однієї з таких методик ПРИКЛАД 2 5-Хлор-3-(метилсульфоніл)фенілТШХ, мас-спектрометрія, ядерний магнітний резо2-(3-піридил)-піридин, нанс (ЯМР) або на основі даних мікроаналізу, вихоСполука 1 ди наведені лише у цілях ілюстрації, дані ЯМР, що ,SO,Me наводяться, представлені в формі значень дельта (5) для основних протонів, що визначаються, виражених у частинах на мільйон (м ч ) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, які визначаються при 300МГц чи 400МГц з використанням вказаного розчинника, для позначення виду 2-Хлормалондіальдепд 4,8г (0,045моль) сигналу використовуються звичайні скорочення с Кетон В 5,0г (0,018моль) синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, ш Пропюнова кислота ЗОмл широкий сигнал, та ш , крім того, «Аг» позначає сигАцетат амонію 8,4г (0,11 моль) нали ароматичних протонів, ХІМІЧНІ СИМВОЛИ мають Суміш кетону В (5,0г), 2-хлормалондіальдепду своє звичайне значення, також використовуються (4,8г) та ацетату амонію нагрівають до 130°С Оцтакі скорочення об (об'єм), ваг, (ваговий), тову кислоту, що утворюється, видаляють відгонт кип (температура кипіння), т пл (температура кою і нагрівання при температурі 136°С продовжуплавлення), л (літр(и)), мл (мілілітр(и)), г (грам(и)), ють протягом 15 годин Реакційну суміш моль (моль(і)), ммоль (МІЛІМОЛЬ(І)), екв (еквівапідлуговують карбонатом натрію, додають воду і лент^)) продукт екстрагують в дихлорметані (2х150мл) Наведені далі абревіатури мають такі значення Органічний шар обробляють вугіллям (Dowex), суАбревіатури алкільних груп шать (MgSO4) і видаляють розчинник Одержують Me = метил сполуку 1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини Et = етил (3,4г, вихід 55%) п-Рг= нормальний пропіл О О і-Рг= ізопропіл (СОСІ} 3 СІ n-Bu ^нормальний бутил "Н » і-Ви = ізобутил РНМє s-Bu = вторинний бутил t-Bu = третинний бутил 2-Хлормалондіальдепд 220мг (2,1 ммоль) с-Рг= циклопропіл Оксалілхлорид 180мг (2,1 ммоль) с-Ви = циклобутил Толуол Змл с-Реп = циклопентил N.N-диметилформамід 20мл с-Нех = циклогексил До суспензії хлормалондіальдепду (220мг) в ПРИКЛАД 1 5-Хлор-3-(метилсульфоніл)фенілтолуолі додають N.N-диметилформамід Додають 2-(3-піридил)-піридин, оксалілхлорид і реакційну суміш перемішують до Сполука 1 повного розчинення 1 LH D tMS ТГФ З-Аміно-2-хлоракролеш 140г (1,31 моль) Кетосульфон 136г(4,69моль) Метан сульфокислота 99,2г (Ю.Змоль) н-Пропюнова кислота 690мл (92,5моль) Гідроксид амонію (14 8М) 600мл (88,8моль) Толуол 1,35л Суміш н-пропюнової кислоти (400мл), 3-аміно2-хлоракролешу (140г, 1,31 моль), кетосульфону (136г, 0,469 моль), толуолу (1,35л), пропюнової кис в Кетон В Біс(триметилсиліл)амідлітію ( 1 M B ТГФ) Тетрапдрофуран 2,3-Дихлоракролеш в толуолі Ацетат амонію 500мг (1,8ммоль) 1,8мл (1,8ммоль) 15мл 2,1 ммоль в Змл толуолу 1,0г 20 19 61119 До розчину кетону В (500мг) в ТГФ (15мл) при (2х2л) Об'єднані органічні екстракти екстрагують температурі -78°С по краплям додають розведеною соляною кислотою (1х2л) До водного біс(триметилсиліл)амідлітію (1,8мл, 1М розчин в шару додають етилацетат і водним розчином аміаТГФ) Реакційну суміш підігрівають до температури ку (0,6л) встановлюють необхідне значення рН навколишнього середовища протягом 1 години з Фази розділяють і водний шар екстрагують етилаутворенням еноляту ЛІТІЮ В (див загальну формулу цетатом (2x1,25л) Об'єднані екстракти концентруВ1) перед повторним охолодженням до -78°С Доють на роторному випарнику, одержуючи світлодають розчин 2,3-дихлоракролешу і дозволяють жовту тверду речовину (326,5г, вихід 76%) температурі піднятись до кімнатної температури ПРИКЛАД 4 Через 1 годину скрізь розчин пропускають газоподіОкиснення бний аміак і через ЗО хвилин додають ацетат амонію Реакційну суміш підігрівають до 60°С протягом 1 години і виливають до водного розчину гідроксиду натрію (2М, ЮОмл) Продукт екстрагують дихлорметаном (2х150мл), сушать (МдБОД і видаляють розчинник, одержують сполуку 1 (500мг, 80%) ПРИКЛАД 2 Амід Вейнреба Метиловий ефір МЄТИЛНІКОТИНОВОІ ЛОТИ N,0 6КИС 21,56г (0,143моль) диметил гідро кс иламін Тетрапдрофуран 13,9г (0,229моль) 150мл (2,0МвТГФ110мл Ізопропілмагнійхлорид (0,220моль) 180мл Толуол Розчин метилового ефіру 6-метилнікотиновоі кислоти (21,56г) та г\І,О-диметилпдроксиламшу (13,9г) в ТГФ (150мл) охолоджують до -10°С Протягом 2,5 годин додають Ізопропілмагнійхлорид (110мл) Реакційну суміш виливають до водного розчину оцтової кислоти (10% об , 126мл) при 5°С До суміші додають толуол (60мл), потім шари розділяють Водний шар екстрагують толуолом (2х60мл) і розчинник видаляють Тверді домішки відфільтровують і фільтрат концентрують, одержують амід Вейнреба у вигляді світло-оранжевого масла (24,2г, вихід 94,3%) ПРИКЛАД З Реактив Ґриняра 4-Тюметилбензилхлорид 566г (3,28моль) Магній 191г(7,86моль) Толуол 9л Тетрапдрофуран 0,545л Амід Вейнреба 2 300г (1,66моль) Суміш магнію (191г, 7,86моль), толуолу (4л), 4тюметилбензилхлориду (566г, 3,28моль) та тетрапдрофурану (0,545л, 6,73моль) завантажують протягом 3-4 годин, В додаткову колбу завантажують амід Вейнреба (300г, 1,66моль) і толуол (1,7л) і охолоджують до -20°С Протягом ЗО хвилин додають приготовлений вище розчин реактиву Ґриняра і суміш витримують протягом 1 години Реакційну суміш гасять додаванням 50% водної оцтової кислоти (0,5л) Додають толуол (1л) і воду (1л) і шари розділяють Водний шар екстрагують толуолом Кетосульфід 270г(1,05моль) Метанол 2,70л Вольфрамат натрію 6,0г(0,02моль) 5,20л Вода 0,02л Сірчана кислота (2Н) Перекис водню (30%) 380мл (З.Омоль) Суміш кетосульфіду (270г, 1,05моль), сірчаної кислоти (2Н, 20мл) та метанолу (2,70л) нагрівають до 55°С, Додають водний розчин вольфрамату натрію (6,0г, 0,02моль) і потім додають перекис водню (380мл) протягом 1 години Додають воду (Зл) і суміш охолоджують до кімнатної температури і потім фільтрують Тверді речовини промивають водою (2л) і сушать у вакуумі током азоту, одержуючи кетосульфон В (250,2г, 82,5%) у вигляді безбарвної твердої речовини ПРИКЛАД 5 і? Ск Д , ІС П CI ft \>V о води NH, о. Хло р мало н альдегід 400г (3,76моль) Водний аміак (30%, 14,8Н) 370мл (5,48моль) Ізопропіловий спирт (ІПС) 6,4л До колби завантажують хлормалональдепд (400г, 3,76 моль) та ізопропіловий спирт (400мл) Розчин концентрують при зниженому тиску при ПОВІЛЬНІЙ безперервній подачі ізопропілового спирту, (загальна КІЛЬКІСТЬ 4,0Л) Одержану темнокоричневу рідину розводять ізопропіловим спиртом (400мл) Суміш додають до охолодженого (5°С) розчину 30%-ного водного аміаку (370мл) в ізопропіловому спирті (2л) Суміш витримують протягом З годин, і продукт збирають фільтруванням (373г, вихід 93%) ПРИКЛАД 5А Існує кілька шляхів одержання хлормалондіальдепду Одержання з 1,1,2 3,3-пентахлорпропану Сї суне КОИ ЄЮН снс СІ CHCl, Детальний опис експерименту опублікований у Houben-Weyl-Muiler Methoden der Organischen th Edit, Vol7/1, Thieme Verlag, Stuttgard, 1954, crop 119 Вихідна речовина 1,1,2,3,3пентахлорпропан є промислове доступним продуктом фірми Pfaltz and Bauer Одержання з мукохлорної кислоти NPh civ. ,соон PhNH, СГ СІ. СНО PhHN С! NaOH PhHN -ОН Наступна методика представляє собою незначно змінений варіант оригінальної методики Дикмана (Dieckmann, Ber Deut Chem Ges , 1904, 37, 4638) Мукохлорна кислота 50,0г (О.ЗОмоль) АНІЛІН 22 61119 21 Chemie, 4 При охолодженні водної фази утворюється кристалічний осад Цей продукт є натрієвою сіллю 3хлормалондіальдепду Водну фазу підкислюють додаванням 60мл 37% розчину НСІ Водну фазу екстрагують (иетилтрет-бутиловий ефірЛТФ 50/50, загальний об'єм 400мл) і об'єднані органічні фази сушать MgSO4 Після обробки Darco G60 і фільтрування скрізь шар S1O2 розчин упарюють, одержуючи 19,6г (62% загальний вихід) хлормалондіальдепду у вигляді темної твердої речовини Перекристалізація з приблизно Юмл метил-трет-бутилового ефіру дає 11,13г чистого хлормалональдепду у вигляді рудуватокоричневої твердої речовини ЯМР 13С (ДМСО-de), 5, мч 113, 175 (широкий) Одержання з хлорацетилхлориду {СОСі) 2 Н,0 54МЛ (О.бОмоль) Вода 1000мл До розчину аніліну у воді при 85°С в 2л колбі, яку енергійно перемішують, дрібними порціями додають мукохлорну кислоту протягом ЗО хвилин При доданні мукохлорної кислоти з'являється жовте забарвлення, яке швидко зникає Реакційна суміш залишається гетерогенною і фільтрування аліквоти після ЗО хвилин нагрівання показує, що реакція завершилася Реакційну суміш нагрівають при 90°С протягом 60 хвилин, охолоджують до 50°С і фільтрують Осад на фільтрі промивають 50мл 2Н НСІ та ЮОмл НгО Продукт сушать струменем N2, одержуючи 57г (вихід 100%) З-анілідо-2-хлоракролешу у вигляді сірої твердої речовини ЯМР 13С (ДМСО-de), 5, мч, 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182 З-Анілідо-2-хлоракролеш 57г (О.ЗОмоль) 5Н розчин NaOH 120мл (О.бмоль) Розчин З-анілідо-2-хлоракролешу в 120мл 5Н NaOH нагрівають до 100°С протягом 90 хвилин Темний чорний розчин ДВІЧІ екстрагують порціями по 50мл метил-трет-бутилового ефіру Перше органічне промивання видаляє більшу частину темного забарвлення розчину, а друге промивання давало лише злегка забарвлену речовину Комп'ютерна верстка О Воробей Арнольд (Arnold, Collect Czech Chem Commun , 1961, 26, 3051) згадує про утворення 3диметиламіно-2-хлоракролешу при реакції хлороцтової кислоти з реагентом Вільсмеєра, який одержують з РОСІз та ДМФ Видозміна та поширення даної методики дає хлормалондіальдепд у вигляді його натрієвої солі До ЮООмл ДМФ при 10°С додають оксалілхлорид (280мл, 3,2моль) Реакція сильно екзотермічна і утворюється важкий осад Після витримування протягом 2 годин додають хлорацетилхлорид (110мл, 1,4моль) і реакційну суміш нагрівають до 75°С протягом 3 годин Аналіз аліквоти методом ЯМР 1Н показує повне споживання хлорацетилхлориду і реакційну суміш гасять додаванням до 1л води До охолодженого розчину додають 500мл 50% розчину NaOH Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин При охолодженні утворюється осад, який відфільтровують і промивають водою Рудувато-коричневу тверду речовину сушать у потоку N2, одержуючи 84г рудуватокоричневої твердої речовини (вихід 54%) Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119