Сполуки імідазолу для лікування нейродегенеративних розладів

1. Сполука Формули І R3 H R4 R7 A N R1 N N N R6 O R2 ,I O C2 2 (19) 1 3 83899 в'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, галогену, -ОН, -CN і алілу; R6 вибраний з Н, С1-С6 алкілу, С2-С6 алкілену, С1С6 алкокси, галогену, -CN, С3-С12 циклоалкілу, С4С12 циклоалкенілу, (5-10-членного) гетероарилу і С6-С10 арилу, де вказаний алкіл, алкілен і алкокси R6 кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і -CN, і де вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероарил і арил R6 кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з С 1-С4 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, С1-С4 алкокси, необов'язково заміщеного однимтрьома атомами галогену, галогену і -CN; R7 вибраний з Н, С1-С20 алкілу, С1-С20 алкокси, С1С20 гідроксіалкілу, С3-С12 циклоалкілу, С4-С12 циклоалкенілу, (С5-С20)бі- або трициклоалкілу, (С7С20)бі- або трициклоалкенілу, (3-12-членного) гетероциклоалкілу, (7-20-членного) гетеробі- або гетеротрициклоалкілу, С6-С14 арилу і (5-15членного) гетероарилу, де R7 необов'язково незалежно заміщений одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з С 1-С20 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, С1-С20 алкокси, -ОН, -CN, -NO2, -NR9R10, C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, S(O)nNR9R10, -S(O)nR11, C3-C12 циклоалкілу, (4-12членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома ОН або галогрупами, (4-12членного) гетероциклоалкокси, С6-С14 арилу, (515-членного) гетероарилу, С6-С12 арилокси і (5-12членного) гетероарилокси; або R6 і R7 можуть, разом з атомами вуглецю і азоту, до яких вони відповідно приєднані, необов'язково утворювати (5-8-членне) гетероциклоалкільне кільце, (5-8-членне) гетероциклоалкенільне кільце або (6-8-членне) гетероарильне кільце, де кожне з вказаних гетероциклоалкільного, гетероциклоалкенільного і гетероарильного кілець необов'язково незалежно заміщене одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1С6 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, С1-С6 алкокси, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, С1С6 гідроксіалкілу, -ОН, -(CH2)0-10NR9R10, -(CH2) 09 10 9 10 10C(=O)NR R , -SO 2NR R і С 3-С 12 циклоалкілу; 9 10 R і R кожний незалежно вибраний з Н, C1-С10 алкілу, де кожний атом водню вказаного C1-C10 алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, С2-С10 алкенілу, С2-С10 алкінілу, С1С6 алкокси, де кожний атом водню вказаного С 1-С6 алкокси необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, С2-С6 алкенокси, С2-С6 алкінокси, C(=O)R11, -S(O) nR11 , С3-С8 циклоалкілу, С4-С8 циклоалкенілу, (С5-С11)бі- або трициклоалкілу, (С7С11)бі- або трициклоалкенілу, (3-8-членного) гетероциклоалкілу, С6-С14 арилу і (5-14-членного) гетероарилу, де вказаний алкіл і алкокси кожний необов'язково незалежно заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і -ОН, і де вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, бі- або трициклоалкіл, бі- або трициклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома 4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С6 алкілу, необов'язково незалежно заміщеного одним-шістьма атомами галогену, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкенілу, С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенокси, С2-С6 алкінокси і С 1-С6 гідроксіалкілу; або NR9R10 можуть утворювати (4-7-членний) гетероциклоалкіл, де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково містить один-два додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з N, О і S, і де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково містить від одного до трьох подвійних зв'язків, і де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного однимшістьома атомами галогену, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкенілу, С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенокси, С2-С6 алкінокси, C1-C6 гідроксіалкілу, С2-С6 гідроксіалкенілу, С2-С6 гідроксіалкенілу, галогену, -ОН, -CN, NO2, -C(=O)R11, -C(=O)OR 11, -S(O) nR11 i S(O)nNR9R10; R11 вибраний з H, С1-С8 алкілу, С3-С8 циклоалкілу, С4-С8 циклоалкенілу, (С5-С11)бі- або трициклоалкілу, -(С7-С11)бі- або трициклоалкенілу, (3-8членного) гетероциклоалкілу, С6-С10 арилу і (5-14членного) гетероарилу, де вказаний алкіл R11 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з -ОН, -CN і С3-С8 циклоалкілу, і де кожний атом водню вказаного алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, і де вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил R11 кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-С8 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, -ОН, -CN і С3-С8 циклоалкілу; і n в кожному випадку є цілим числом, незалежно вибраним з 0, 1, 2 і 3; або її фармацевтично прийнятна ciль. 2. Сполука за п. 1, в якій А відсутня або є O z C ; Z є -СН2, -СН(ОН) або -СН(С1С6 алкілом); R1 є С1-С10 алкілом, С6-С10 арилом, (610-членним) гетероарилом або бензо(С5-С6 циклоалкілом), де, якщо R1 є С6-С10 арилом, С6-С10 гетероарилом або бензо(С5-С6 циклоалкілом), R1 необов'язково незалежно заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з С 1-С6 алкілу, галогену і ОН; R2 є Н або С1-С6 алкілом; R3 є Н, -CH2CH2SCH3 -O(С1-С4)алкілом або С 1-С6 алкілом; R4 є Н або С1-С6 алкілом; R6 є Н або С1-С6 алкілом; R7 є С1-С10 алкілом, С3-С8 циклоалкілом або (4-10-членним) гетероциклоалкілом, де R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з С 1-С8 алкілу, С1-С8 алкокси, ОН, -NR9R10, -C(=O)NR 9R10, C(=O)R11, -C(=O)OR11 і (4-6-членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома ОН або галогрупами; і R9, R10 і R11 кожний незалежно вибраний з Н і С1-С6 алкілу, де кожний атом водню вказаного С 1-С6 алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену. 5 83899 3. Сполука за п. 2, в якій А відсутня; R1 є бензо(С5С6 алкілом), необов'язково заміщеним однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з С 1-С6 алкілу, галогену і ОН; R2 є Н або С1-С6 алкілом; R3 є Н, -CH2CH2SCH3, -СН2СН2ОСН3 або С1-С6 алкілом; R4 є Н або С1-С6 алкілом; R6 є Н або С1-С6 алкілом; R7 є С1-С10 алкілом, де R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з С1-С8 алкокси, ОН, NR9R10, -C(=O)NR 9R10 , -C(=O)R11 , -C(=O)OR11 і (46-членного) гетероциклоалкілу. 4. Сполука за п. 3, в якій R7 є необов'язково заміщеним -NR9R10, морфоліно, піролідинілом або піперидинілом. 5. Сполука за п. 3, в якій R 4 є Н і R3 є метилом, етилом, бутилом, ізобутилом, пропілом, ізопропілом, -CH2CH2SCH3 aбo -CH2CH2OCH3. 6. Сполука за п. 3, в якій R1 є 1-, 2-, 3-, 4тетрагідронафталіном або інданілом, необов'язково заміщеним 1-3 атомами фтору або хлор у. O z C 7. Сполука за п. 2, в якій А є ;Z є -СН2, -СН(ОН) або -СН(С1-С6 алкілом); R1 є С1С10 алкілом, С6-С10 арилом або (6-10-членним) гетероарилом, де вказаний алкіл, арил і гетероарил необов'язково незалежно заміщені однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з С 1-С6 алкілу, галогену і ОН; R2 є Н або С1-С6 алкілом; R3 є Н або С 1-С6 алкілом; R4 є Н або С 1-С6 алкілом; R6 є Н або С 1-С6 алкілом; R7 є С1-С10 алкілом, С3-С8 циклоалкілом або (4-10-членним) гетероциклоалкілом, де R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з С1-С8 алкілу, С1-С8 алкокси, ОН, -NR9R10, С(=О)NR9R10, -С(=О)R11, -С(=О)ОR11 і (4-6членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома ОН або галогрупами. 8. Сполука за п. 7, в якій (4-10-членна) гетероциклоалкільна група R7 є азетидинілом, піролідинілом або піперидинілом; і (4-6-членний) гетероциклоалкільний замісник R7 є морфоліно, піролідинілом або піперидинілом. 9. Сполука за п. 7, в якій R1 є арилом, А є O z C ; Z є -СН2. 10. Сполука за п. 9, в якій R7 є С1-С6 алкілом, необов'язково заміщеним -NR9R10, морфоліно, піролідинілом або піперидинілом. 11. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 3-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-масляної кислоти метиловий естер; 3-{4-[2-(2-гідрокси-3-метилбутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-3-метилмасляної кислоти метиловий естер; 3-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-3-метилмасляної кислоти метиловий естер; 3-{4-[2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-3-метилмасляної кислоти метиловий естер; 6 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Н-імідазол4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Німідазоламід; 2-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2гідроксіацетиламіно]-пентаноїламіно}-імідазол-1іл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-{4-[2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-{4-[2-(2-гідрокси-3-метилбутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 3-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пропіоніламіно}-імідазол-1-іл)-3-метилмасляної кислоти метиловий естер; 3-{4-[2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пропіоніламіно]-імідазол-1-іл}-3-метилмасляної кислоти метиловий естер; 4-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-піперидин-1карбонової кислоти трет-бутиловий естер; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3-трифторметилфеніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3-трифторметоксифеніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Н-імідазол4-іл]-амід; 2-[2-(4-фенілтіазол-2-іл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3-трифторметилфеніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(2-гідрокси-3-метилбутириламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(2-гідрокси-3-метилбутириламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 7 83899 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-4метилпентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-N-[1-(1,1диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]пропіонамід; (4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-оцтової кислоти метиловий естер; 2-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-2-метилімідазол-1-іл)-2метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-метокси-1,1-диметилетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 4-(4-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-бензойної кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметилпропіл)-піролідин-3-іл]1Н-імідазол-4-іл}-амід; 3-{4-[2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-масляної кислоти метиловий естер; 2-{4-[2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-2метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 3-{4-[2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-3метилмасляної кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-ізопропіламіно-1,1-диметилетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-метиламіноетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-бензиламіно-1,1-диметилетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[2-(2,2-диметилпропіламіно)-1,1диметилетил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислота [1-(2-диметиламіно-1,1-диметилетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2-(1-фенілетиламіно)етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-3-морфолін-4-ілпропіл)1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-3-піролідин-1-ілпропіл)1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 8 2-(5-хлоріндан-2-іламіно)-пентанової кислоти [1(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4іл]-амід; 2-(індан-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(2-фторфеніл)-1-метилетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[1-метил-2-(3-трифторметилфеніл)-етиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6-бром-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-етиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-3морфолін-4-ілпропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2-(1-фенілетиламіно)етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-(6,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-4-метилпентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-N-[1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)1Н-імідазол-4-іл]-пропіонамід; 9 83899 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(2-диметиламіно1,1-диметилетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 4-{4-[2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-бензойної кислоти метиловий естер; 2-(6,8-дифтор-1,1-диметил-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол4-іл]-амід; 2-(6-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-1,1диметилетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-гідроксіетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(3-гідрокси-1,1-диметилпропіл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (1-піперидин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-імідазол-4іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1Н-імідазол-4іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (1-піперидин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1-(3,3-диметилбутирил)-піперидин-4іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-І2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1-(3,3-диметилбутил)-піперидин-4-іл]1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметилпропіл)-піперидин-4-іл]1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[6-(4-фторфеніл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл)метиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [7-(2,2-диметилпропіл)-5,5-диметил5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5-а]піразин-1-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[2-(2,2диметилпропіламіно)-1,1-диметилетил]-1Німідазол-4-іл}-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піперидин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(2-диметиламіно1,1-диметилетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2 10 (2,2,2-трифторетиламіно)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(3гідроксициклобутил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[2-(2,6диметилморфолін-4-іл)-1,1-диметилетил]-1Німідазол-4-іл}-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти (1-{2-[(2,2диметилпропіл)-метиламіно]-1,1-диметилетил}-1Німідазол-4-іл)-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2-(4метилпіперазин-1-іл)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[2-(2,2-диметилпропіламіно)-етил]-1Німідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етил]-1Німідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-1,1,2-триметилпропіл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(3-гідрокси-1,1,3-триметилбутил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-етил-2-гідрокси-1,1-диметилбутил)1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(3-етил-3-гідрокси-1,1-диметилпентил)1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (1-трет-бутил-1Н-імідазол-4-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіацетиламіно]пентанової кислоти (1-трет-бутил-1Н-імідазол-4іл)-амід; 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентанової кислоти (1-трет-бутил-1Н-імідазол-4іл)-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти (1-трет-бутил-1Німідазол-4-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіацетиламіно]-N(1-ізопропіл-1Н-імідазол-4-іл)-пропіонамід; 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутириламіно)пентанової кислоти (1-ізопропіл-1Н-імідазол-4-іл)амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[2-(3-гідроксипіролідин-1-іл)-1,1диметилетил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметилпропіл)-азетидин-3-іл]1Н-імідазол-4-іл}-амід; 11 83899 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметилпропіоніл)-азетидин-3іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(2-ізопропокси-1,1-диметилетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-1,4метанонафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1(1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4іл]-амід; 2-(5,7-дифторхроман-3-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(4,6-дифтортрицикло[6,2,2]додеца-2(7),3,5триєн-9-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(нафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(хінолін-3-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(1-метил-1Н-індол-3-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетил)-1Н-імідазол4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-2трифторметил-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-2фтор-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-2феніл-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-5феніл-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-5трифторметил-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 5-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-3-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-3Н-імідазол-4-карбонової кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (6,6-диметил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5а]піридин-1-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (6-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2а]піридин-2-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (3,4-дигідро-2Н-імідазо[5,1-b][1,3]оксазин8-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-ацетиламіно]-пентанової кислоти (1Н-імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-етиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксіетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 12 2-(3,5-дифторбензиламіно)-пентанової кислоти [1(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол-4іл]-амід; 2-(6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1диметиламінометилциклопентил)-1Н-імідазол-4іл]-амід і 2-(6,8-дифтор-1-гідрокси-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-1Н-імідазол4-іл]-амід, і їх фармацевтично прийнятні солі. 12. Сполука за пунктом 1, в якій стереохімія R3 і R4 замісників представлена нижче: R4 H R3 R7 N R1 A N N N R6 O R2 . 13. Сполука за пунктом 12, в якій R4 і R2 є -Н. 14. Фармацевтична композиція для лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями-включеннями, інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна у ссавця, яка містить кількість сполуки за п. 1, яка є ефективною для інгібування утворення Ab -пептиду або лікування такого захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. 15. Спосіб інгібування утворення Ab -пептиду у ссавця, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки за п. 1, яка є ефективною для інгібування Ab -утворення. 16. Спосіб лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями-включеннями, інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна у ссавця, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки за п. 1, яка є ефективною для інгібування Ab -утворення або лікування такого захворювання або стану. 17. Спосіб лікування захворювання або стану, пов'язаного з утворенням Ab -пептиду, у ссавця, який включає введення такому ссавцю (а) сполуки за п. 1; і (b) агента, що покращує пам'ять, антидепресанту, анксіолітичного, антипсихотичного агента, агента, що використовується при розладах сну, протизапального агента, антиоксиданту, агента, що модифікує рівень холестерину, антагоніста гістаміну (Н2) або антигіпертензійного агента; в якому активні агенти "а" і "b", вказані вище, присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною для лікування такого захворювання або стану. 18. Спосіб лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями-включеннями, 13 83899 14 інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна, у ссавця, який включає введення такому ссавцю (а) сполуки за п. 1; і (b) агента, що покращує пам'ять, антидепресанту, анксіолітичного, антипсихотичного агента, агента, що використовується при розладах сну, протизапального агента, антиоксиданту, агента, що модифікує рівень холестерину, антагоніста гістаміну (Н2) або антигіпертензійного агента; в якому активні агенти "а" і "b", вказані вище, присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною для лікування такого захворювання або стану. 19. Фармацевтична композиція для лікування захворювання або стану, пов'язаного з модуляцією Notch-сигнального шляху, яка містить сполуку Формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі. 20. Композиція за п. 19, де захворювання або стан вибраний з групи, яка включає рак, артеріоскле роз, діабетичну ретинопатію, ревматоїдний артрит, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, запалення, астму, відторгнення трансплантованої тканини, реакцію трансплантата проти хазяїна, аутоімунне захворювання і відторгнення трансплантата. 21. Композиція за п. 20, де захворювання або стан вибраний з групи, що включає рак. 22. Спосіб лікування захворювання або стану вибраного з групи, що включає рак, артеріосклероз, діабетичну ретинопатію, ревматоїдний артрит, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, запалення, астму, відторгнення трансплантованої тканини, реакцію трансплантата проти хазяїна, аутоімунне захворювання і відторгнення трансплантата, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки за п. 1, яка є ефективною для модулювання Notch-сигнального шляху або для лікування такого розладу і стану. Формула винаходу походить з [заявки №60/555 623, поданої 23 березня 2004р.]. Даний винахід стосується лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, у ссавців, включно з людиною. Цей винахід також стосується інгібування у ссавців, включно з людиною, утворення Аbпептидів, які задіяні в формуванні неврологічних відкладень амілоїдного протеїну в нервовій системі. А саме, цей винахід стосується сполук імідазолу, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і способів застосування цих сполук, тобто для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, пов'язаних з утворенням Аb-пептиду. Деменція розвивається в результаті різноманітних характерних патологічних процесів. Найбільш характерними патологічними процесами, які викликають деменцію, є хвороба Альцгеймера (XA), церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦАА) і пріонні захворювання. XA уражає приблизно половину людей після 85 років, частину населення США, яка збільшується найшвидшими темпами. Тож, очікується, що кількість пацієнтів, хворих на XA, в США збільшиться від приблизно 4 мільйонів до приблизно 14 мільйонів до середини наступного століття. Звичайно лікування XA полягає у догляді за хворим одним із членів родини. Було доведено, що регулярне виконання вправ, що стимулюють пам'ять, може уповільнити, але не зупинити, процес втрати пам'яті. Декілька лікарських засобів, наприклад AriceptÔ , використовуються для лікування XA. Основною характеристикою XA є накопичення у мозку зовнішньоклітинних нерозчинних відкладень, які називають амілоїдними бляшками, і анормальні ураження в нейрональних клітинах, які називають нейрофібрилярними сплетеннями. Збільшення бляшок пов'язують із підвищенням ризику XA. Звичайно, існування амілоїдних бляшок, разом із нейрофібрилярними сплетеннями, є основою характерної патологічної діагностики XA. Головними компонентами амілоїдних бляшок є амілоідні Аb-пептиди, які також називають Аbпептидами, які складаються з декількох білків, включно з тими, що включають 38, 40, 42 або 43 амінокислот, які позначають як Аb 1-38, Аb 1-40, Аb 1-42 і Аb 1-43 пептиди, відповідно. Вважають, що Аbпептиди частково зумовлюють руйнування нервових клітин через те, що вони є токсичними для нейронів in vitro і in vivo. Аb пептиди походять від великих білків амілоїдних попередників (APP білки), які складаються з чотирьох білків, що містять 695, 714, 751 або 771 амінокислот, які позначаються як АРР695 , АРР714, АРР751 і APP 771, відповідно. Встановлено, що протеази утворюють Аb пептиди шляхом розщеплення окремих аміно послідовностей різних APP білків. Ці протеази називають "секретазами" тому, що Аb-пептиди, які вони утворюють, виділяються клітинами в зовнішньоклітинне середовище. Кожна з цих секретаз одержала назву відповідно до того виду розщеплення, яке вони здійснюють для вироблення Аb-пептидів. Секретазу, яка утворює аміно-термінальний кінець Аb-пептидів, називають бета-секретазою. Секретазу, яка утворює карбоксильний термінальний кінець Аb-пептидів, називають гамма-секретазою. Цей винахід стосується нових сполук, які інгібують утворення Аb-пептидів, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, і способів застосування таких сполук для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів. Даний винахід стосується сполук Формули І 15 в якій А відсутня 83899 або вибрана з Z вибраний з -CH2, -CH(OH), -CH(C1-C6 алкілу), -CH(C1-C6 алкокси), -CH(NR9R10), -CH(CH2(OH)), CH(CH(C1-C4 алкіл)(ОН)) і -CH(C(C1-C4 алкіл)(C1C4алкіл)(OH)), наприклад -CH(C(CH 3)(CH3)(OH)) або -CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH)); R1 вибраний з C1-C20 алкілу, C2-C20 алкенілу, C2-C20 алкінілу, C1-C20 алкокси, C2-C20 алкенокси, C1-C20 гідроксиалкілу, C3-C8 циклоалкілу, бензо(С3С6 циклоалкілу), бензо(С3-С8 гетероциклоалкілу), C4-C8 циклоалкенілу, (C5-C11)бі- або трициклоалкілу, бензо(C5-C11)бі- або трициклоалкілу, (C7-C11)біабо трициклоалкенілу, (3-8-членного) гетероциклоалкілу, C6-С14 арилу і (5-14-членного) гетероарилу, де кожний атом водню вказаного алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси і алкенокси необов'язково незалежно заміщений галогеном, і де вказаний циклоалкіл, бензо(С3-С8 циклоалкіл), циклоалкеніл, (3-8-членний) гетероциклоалкіл, C6-C14 арил і (5-14-членний) гетероарил необов'язково незалежно заміщений одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з C1-C10 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, C1-C10 алкокси, необов'язково заміщеного однимтрьома атомами галогену, C1-C10 гідроксиалкілу, галогену, переважно фтору, -OH, -CN, -NR9R10, C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, C3-C8 циклоалкілу і (3-8членного) гетероциклоалкілу; R2 вибраний з H, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C3-C8 циклоалкілу і C5-C8 циклоалкенілу, де R2 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, C1-C4 алкокси, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, галогену і -OH; або R1 і R2 разом з групою А, якщо вона присутня, і атомом азоту, до якого приєднаний R2, або R1 і R2 разом з атомом азоту, до якого приєднані R1 і R2, якщо А відсутня, можуть, необов'язково, утворювати чотирьох-восьмичленне кільце; R3 вибраний з H, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C3-C6 циклоалкілу, C5-C6 циклоалкенілу і (3-8-членного) гетероциклоалкілу, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероциклоалкіл кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C4 алкокси, галогену, OH, -S(C1-С4)алкілу і (3-8-членного) гетероциклоалкілу; R4 є H, C1-C 6 алкілом або галогеном; або R3 і R4 можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково утворювати замісник, незалежно вибраний з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, морфоліно, піперидино, піролідино, тетрагідрофуранілу і пергідро-2Н-пірану, де вказаний замісник, утворений R3 і R4, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, необов'язково заміщеного однимтрьома атомами галогену, C1-C6 алкокси, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, галогену,-OH, -CN і алілу; 16 R6 вибраний з H, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкілену, C1-C6 алкокси, галогену, -CN, C3-C12 циклоалкілу, C4-C12 циклоалкенілу і C6-C10 арилу, (5-10членного) гетероарилу, де вказаний алкіл, алкілен і алкокси з R6 кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і -CN, і де вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, арил і гетероарил з R6 кожний необов'язково незалежно заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, C1-C4 алкокси, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, галогену і -CN; R7 вибраний з H, C1-C20 алкілу, C1-C20 алкокси, C1-C20 гідроксиалкілу, C3-C12 циклоалкілу, C4-C12 циклоалкенілу, (C5-C20) бі- або трициклоалкілу, (С7-С20)бі- або трициклоалкенілу, (3-12-членного) гетероциклоалкілу, (7-20-членного) гетеробі- або гетеротрициклоалкілу, C6-C14 арилу і (5-15членного) гетероарилу, де R7 необов'язково незалежно заміщений одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з C1-C20 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, C1-C20 алкокси, -OH, -CN, -NO2, -NR9R10, C(=O)NR 9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, 9 10 11 S(O)nNR R , -S(O)nR , C3-C12 циклоалкілу, (4-12членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома OH або галогрупами, (4-12членного) гетероциклоалкокси, C6-C14 арилу, (515-членного) гетероарилу, C6-C12 арилокси і (5-12членного) гетероарилокси; або R6 і R7 можуть, разом з атомами вуглецю і азоту, до яких вони відповідно приєднані, необов'язково утворювати (5-8-членне) гетероциклоалкільне кільце, (5-8-членне) гетероциклоалкенільне кільце, або (6-10-членне) гетероарильне кільце, де кожне з вказаних гетероциклоалкільного, гетероциклоалкенільного і гетероарильного кілець необов'язково незалежно заміщене одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1C6 алкілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, C1-C6 алкокси, необов'язково заміщеного від одного до трьох атомами галогену, C1-C6 гідроксиалкілу, -OH, (CH2)нуль 10NR9R10 , -(CH2)нуль10(=O)NR9R10, SO2NR9R10 і C3-C12 циклоалкілу; R9 і R10 кожний незалежно вибраний з H, C1C10 алкілу, де кожний атом водню вказаного C1-C10 алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, переважно атомом фтору, C2-C10 алкенілу, C2-C10 алкінілу, C1-C6 алкокси, де кожний атом водню вказаного C1-C6 алкокси необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, C2-C8 алкенокси, C2-C6 алкінокси, -C(=O)R11, -S(O)nR 11, C3-C8 циклоалкілу, C4-C8 циклоалкенілу, (C5-C11)біабо трициклоалкілу, (C7-C11)бі- або трициклоалкенілу, (3-8-членного) гетероциклоалкілу, C6-C14 арилу і (5-14-членного) гетероарилу, де вказаний алкіл і алкокси кожний необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і -OH, і де вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, бі- або трициклоалкіл, бі- або трициклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил кожний необов'язково незалежно заміщений 17 83899 одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, -OH, C1-C6 алкілу, необов'язково незалежно заміщеного від одного до шести атомів галогену, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-C6 алкокси, C2-C6 алкенокси, C2-C6 алкінокси і C1-C6 гідроксиалкілу; або NR9R10 можуть утворювати (4-7-членний) гетероциклоалкіл, де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково містить один-два додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, і де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково містить від одного до трьох подвійних зв'язків, і де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, необов'язково заміщеного однимшести атомами галогену, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-C6 алкокси, C2-C6 алкенокси, C2-C6 алкінокси, C1-C6 гідроксиалкілу, C2-C6 гідроксиалкенілу, C2-C6 гідроксиалкінілу, галогену, -OH, -CN, NO2, -C(=O)R11, -C(=O)OR 11, -S(O) nR11 і S(O)nNR9R10; R11 вибраний з H, C1-C8 алкілу, C3-C8 циклоалкілу, C4-C8 циклоалкенілу, (C5-C11)бі- або трициклоалкілу, -(C7-C11)бі- або трициклоалкенілу, (3-8членного) гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу і (5-14членного) гетероарилу, де вказаний алкіл з R11 необов'язково незалежно заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з -OH, -CN і C3-C8 циклоалкілу, і де кожний атом водню вказаного алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, переважно атомом фтору, і де вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил з R11 кожний необов'язково незалежно заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-C 8 алкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, -OH, -CN і C 3-C8 циклоалкілу; n в кожному випадку є цілим числом, незалежно вибраним з нуля, 1, 2 і 3; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Сполуки Формули І можуть мати оптичні центри і, тому, можуть існувати в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Даний винахід включає всі енантіомери, діастереомери і інші стереоізомери таких сполук Формули І, а також рацемічні сполуки і рацемічні суміші, а також інші суміші їх стереоізомерів. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули І включають їх кислотно-адитивні і основні солі. Придатні кислотно-адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі Приклади таких солей включають, без обмеження, ацетатну, адипатну, аспартатну, бензоатну, бесилатну, бікарбонатну/карбонатну, бісульфатн у/сульфатн у, боратну, камсилатну, цитратну, цикламатну, едісилатну, есилатну, форматну, фумаратну, глюцептатну, глюконатну, глюкуронатну, гексафторфосфатн у, хібензатну, гідрохлориду/хлоридну, гідробромідну/бромідну, гідройодидну/йодидну, ізетіонатну, лактатну, малатну, малеатну, малонатну, манделатну, месилатну, метисульфатну, нафтилатну, 2-напсилатну, нікотинатну, нітратну, оротатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну, фосфа тну/гідрофосфа тну/дигідрофосфатн у, піро 18 глютаматну, саліцилатну, са харатну, стеаратну, сукцинатну, сульфонатну, станатну, тартратну, тозилатну, три фторацетатну і ксинофоатну солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади таких солей включають, без обмеження, солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Також можуть утворюватись гемісолі кислот і основ, такі як, наприклад, гемісульфатна і гемінатрієва солі. Огляд придатних солей наведений у [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use авторів Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули І можна одержати одним або декількома з трьох способів: (і) шляхом реакції сполуки Формули І з бажаною кислотою або основою; (іі) шляхом видалення кислотно- або основочутливої захисної гр упи з придатного попередника сполуки Формули І, або розкриттям кільця придатного циклічного попередника, наприклад лактону або лактаму, із застосуванням бажаної кислоти або основи; або (ііі) перетворенням однієї солі сполуки Формули І в іншу шляхом взаємодії з придатною кислотою або основою, або за допомогою придатної іонообмінної колонки. Всі три реакції звичайно проводять в розчині. Одержану сіль можна осадити і зібрати шляхом фільтрації, або можна виділити випарюванням розчинника. Рівень іонізації може варіюватись і одержана сіль може бути від повністю іонізованої до повністю неіонізованої. Сполуки за винаходом можуть існувати в різних твердих станах, починаючи від повністю аморфного, до повністю кристалічного. Термін "аморфний" стосується стану, при якому матеріал не має дальнього порядку на молекулярному рівні і, в залежності від температури, може проявляти фізичні властивості твердої речовини або рідини. Звичайно, такі матеріали не дають чітких рентгенівських дифракційних картин і, при проявленні властивостей твердої речовини, з формальної точки зору описуються як рідина. При нагріванні проходить зміна від властивостей твердої речовини до властивостей рідини, яка характеризується фазовим переходом, звичайно другого роду ("склування"). Термін "кристалічний" відноситься до твердої фази, в якій матеріал має упорядковану внутрішню стр уктур у на молекулярному рівні і дає чітку рентгенівську дифракційну картину із чітко визначеними піками. При достатньому нагріванні такий матеріал також проявлятиме властивості рідини, але перехід від твердого до рідкого стану характеризуватиметься фазовим переходом, звичайно першого порядку ("температура плавлення"). Сполуки за винаходом можуть також існувати у несольватовані і сольватованій формах. Термін "сольват", що вживається тут, описує молекулярний комплекс, який включає сполуку за винаходом 19 83899 і одну або більшу кількість молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу. Термін "гідрат" вживається коли таким розчинником є вода. Нещодавно прийнята система класифікації органічних гідратів розрізняє ізольовані, канальні, або іон-металу координовані гідрати - [див. Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]. Ізольовані гідрати є гідратами, в яких молекули води ізольовані від безпосереднього контакту одна з іншою проміжними органічними молекулами. В канальних гідратах молекули води знаходяться в каналах решітки, в яких вони чергуються з іншими молекулами води. В іон-металу координованих гідратах, молекули води зв'язані з іонами металу. Якщо розчинник або вода зв'язані міцно, комплекс матиме чітко визначену стехіометрію незалежно від вологості. В той же час, коли розчинник або вода зв'язані слабо, так як в канальних сольватах і гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника залежатиме від вологості і режиму сушки. У таких випадках, нормою буде нестехіометрія Сполуки за винаходом також можуть існувати в мезоморфному стані (мезофаза або рідкокристалічний стан) в придатних умовах. Мезоморфний стан є проміжним між дійсно кристалічним станом і дійсно рідким станом (або розплав, або розчин). Мезоморфізм, який має місце в результаті зміни температури, описується як "термотропічний", а такий, що виникає в результаті додання другого компоненту, такого як вода або інших розчинник, описується як "ліотропічний". Сполуки, здатні утворювати ліотропічні мезофази, називають "амфіфільними" і складаються з молекул, які мають іонну (таку як -COO-Na4, -COC -K+, або -SC3-Na+) або неіонну (таку як -N-N+(CH3)3) полярну кінцеву груп у. Більш детальна інформація наведена в [Crystals and the Polarizing Microscope авторів N. H. Hartshorne і A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]. Далі, всі посилання на сполуки Формули І включають посилання на солі, сольвати, багатокомпонентні комплекси і їх рідкі кристали, а також сольвати, багатокомпонентні комплекси і рідкі кристали їх солей. Сполуки за винаходом включають сполуки Формули І як вони визначені вище, включаючи всі їх поліморфи і кристалічні форми, їх проліки і ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутометричні ізомери) як вони визначені нижче, а також мічені ізотопами сполуки Формули І. Якщо не обумовлено інше, як він вживається тут, термін "А відсутня" означає безпосередній зв'язок між азотом і R1 (тобто -N-R1). Якщо не обумовлено інше, як він вживається тут, термін "алкіл" означає насичені моновалентні радикали вуглеводню, які мають розгалужені або нерозгалужені замісники. Приклади алкільних груп включають, без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і m-бутил. Якщо не вказано інше, як він вживається тут, термін "алкеніл" включає алкільні замісники, які мають принаймні один вуглець-вуглець подвійний 20 зв'язок, де алкіл має визначене вище значення. Приклади алкенілу включають, без обмежень, етеніл і пропеніл. Якщо не вказано інше, як він вживається тут, термін "алкініл" включає алкільні замісники, які мають принаймні один вуглець-вуглець потрійний зв'язок, де алкіл має визначене вище значення. Приклади алкінільних груп включають, без обмежень, етиніл і 2-пропініл. Якщо не вказано інше, як він вживається тут, термін "алкокси" означає "алкіл-О-", де "алкіл" має визначене вище значення. Приклади "алкокси" груп включають, без обмежень, метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентокси і алілокси. Якщо не вказано інше, як він вживається тут, термін "алкенокси" означає "алкеніл-O-", де "алкеніл" має визначене вище значення. Якщо не вказано інше, як він вживається тут, термін "циклоалкіл" означає неароматичні насичені циклічні алкільні замісники, де алкіл має визначене вище значення. Приклади циклоалкілу включають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. "Біциклоалкільні" і "трициклоалкільні" групи є неароматичними насиченими карбоциклічними групами, які складаються з двох або трьох кілець, відповідно, де вказані кільця мають принаймні один спільний атом вуглецю. Якщо не обумовлено інше, для цілей цього винаходу, біциклоалкільні групи включають спірогрупи і групи з конденсованим кільцем. Приклади біциклоалкільних гр уп включають, без обмеження, біцикло-[3,1,0]-гексил, біцикло-[2,2,1]гепт-1-ил, норборніл, спіро[4,5]децил, спіро[4,4]ноніл, спіро[4,3]октил і спіро[4,2]гептил. Прикладом трициклоалкільної групи є адамантаніл. Інші циклоалкільні, біциклоалкільні і трициклоалкільні групи є відомі в галузі, і такі групи підпадають під визначення "циклоалкілу", "біциклоалкілу" і "трициклоалкілу", наданого тут. "Циклоалкеніл", "біциклоалкеніл" і "трициклоалкеніл" означають неароматичні карбоциклічні циклоалкільні, біциклоалкільні і трициклоалкільні замісники як вони визначені вище, за винятком того, що вони містять один або більшу кількість подвійних зв'язків вуглець-вуглець, що зв'язують членів карбонового кільця ("ендоциклічний" подвійний зв'язок) і/або один або більшу кількість подвійних зв'язків вуглець-вуглець, що зв'язує члена вуглецевого кільця і сусідній вуглець іншої системи ("екзоциклічний" подвійний зв'язок). Приклади циклоалкенільних груп включають, без обмеження, циклопентеніл, циклобутеніл і циклогексеніл, і необмежуючим прикладом біциклоалкенільної групи є норборненіл. Циклоалкільні, циклоалкенільні, біциклоалкільні і біциклоалкенільні групи також включають групи, які заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Прикладами таких груп з оксозамісниками є оксоциклопентил, оксоциклобутил, оксоциклопентеніл і норкамфорил. Інші циклоалкенільні, біциклоалкенільні і трициклоалкенільні групи є відомим у галузі і такі групи підпадають під наведене тут визначення "циклоалкенілу", "біциклоалкенілу" і "трициклоалкенілу". 21 83899 Циклоалкільна, циклоалкенільна, біциклоалкільна і біциклоалкенільна групи також включають групи, які заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Прикладами таких гр уп з оксозамісниками є оксоциклопентил, оксоциклобутил, оксоциклопентил і норкамфорил. Як він вживається тут, термін "бензоциклоалкіл" включає, без обмеження, такі замісники як тетрагідронафтил, інданіл, 1,2-бензоциклогептаніл і подібні. Якщо не обумовлено інше, як він вживається тут, термін "арил" означає органічний радикал, утворений з ароматичного вуглеводню в результаті видалення одного атому водню і включає такі групи як феніл, нафтил, інденіл, інданіл і фтореніл. "Арил" включає групи із конденсованими кільцями, в яких принаймні одне кільце є ароматичним. Якщо не обумовлено інше, як вони вживаються тут, терміни "гетероциклічний" і "гетероциклоалкіл" означають неароматичні циклічні групи, які містять один або більшу кількість гетероатомів, переважно одним-чотирма гетероатомів, кожен з яких вибраний з O, S і N. "Гетеробіциклоалкільні" групи є неароматичними циклічними групами з двома кільцями, де вказані кільця мають один або два спільних атоми і в яких принаймні одне з кілець містить гетероатом (O, S або N). Гетеробіциклоалкільні групи для цілей цього винаходу і якщо не вказано інше, включають спірогрупи і групи з конденсованими кільцями. "Гетеротрициклоалкільні" групи є неароматичними трикільцевими циклічними групами, де вказані кільця при конденсовані одне до іншого, або утворюють спірогрупу (тобто принаймні два вказані кільця мають один або два спільних атоми і третє кільце розділяє один або два атоми із принаймні один із вказаних двох кілець). Гетеротрициклоалкільні групи сполук за цим винаходом можуть включати один або більшу кількість O, S і/або N гетероатомів. В одному втіленні, кожне кільце в гетеробіциклоалкільній або гетеротрициклоалкільній групі містить до чотирьох гетероатомів (тобто від нуля до чотирьох гетероатомів за умови, що принаймні одне кільце містить принаймні один гетероатом). Гетероциклоалкільна, гетеробіциклоалкьільна і гетеротрициклоалкільна групи за цим винаходом можуть включати циклічні системи, заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників. Гетероциклічні групи, включно з гетеробіциклічними і гетеротрициклічними групами, можуть мати подвійні або потрійні зв'язки, наприклад такі як гетероциклоалкеніл, гетеробіциклоалкеніл і гетеротрициклоалкеніл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є азирідиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, азепініл, піперазиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротиєніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дигідропіраніл, дигідротиєніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, хінолізиніл, хінуклідиніл, 1,4-діоксаспіро[4.5]децил, 1,4 22 діоксаспіро[4.4]ноніл, 1,4-діоксаспіро[4,3]октил і 1,4-діоксаспіро[4.2]гептил. Якщо не обумовлено інше, як він вживається тут, "гетероарил" означає ароматичні групи, які містять один або більшу кількість гетероатомів (O, S або N), переважно однин -чотири гетероатоми. Багатоциклічна група, яка містить один або більше гетероатомів, в якій принаймні одне кільце групи є ароматичним, є "гетероарильною" групою. Гетероарильні групи за цим винаходом також можуть включати циклічні системи, заміщені одним або більше оксозамісниками. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідрогуіноліл, тетразоліл, фурил, тиєніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, триазиніл, 1,2,4-тризаініл, 1,3,5-триазиніл, ізоіндоліл, 1-оксоізоіндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотріазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтирідиніл, дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіримідиніл і азаіндоліл. Фахівець у галузі усвідомлює, що Формула І використовується для зручності і винахід передбачає і включає кожний вид сполуки ніби він окремо вказаний і описаний тут. Тож, винахід включає кожну сполуку окремо і в усіх комбінаціях і модифікаціях сполук, що підпадають під Формулу І. Вищевказані групи, що походять від вказаних вище сполук, можуть бути C-приєднаними або Nприєднаними, де це можливим. Наприклад, групою, що походить від піролу, може бути пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (С-приєднаний). Терміни, які вживаються відносно груп, також включають всі можливі таутомери. Як вказано, так звані "проліки" сполук Формули І також входять в об'єм винаходу. Таким чином, відповідні похідні сполук Формули і які самі мають низьку фармакологічну активність, або взагалі її не мають, можуть, при введенні в або нанесенні на тіло, перетворитись у сполуки Формули І, які мають бажану активність, наприклад, в результаті гідролітичного розщеплення. Такі похідні також відносяться до «проліків». Додаткову інформацію стосовно використання проліків можна знайти в [публікації Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi і W. Stella) і Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]. Проліки за цим винаходом можна одержати, наприклад шляхом заміщення відповідних функціональних груп в сполуках Формули І певними замісниками, які відомі фахівцям як "прозамісники", наприклад як описано в [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]. Деякі приклади сполук за винаходом включають, без обмеження, (і) якщо сполука Формули І містить функціональну групу карбонової кислоти (-СООН), її естер, наприклад, сполука, в якій водень функціональної 23 83899 групи карбонової кислоти сполуки Формули (І) заміщений (C1-C8)алкілом; (іі) якщо сполука Формули І містить функціональну гр упу спирту (-OH), його етер, наприклад, сполука, в якій водень функціональної групи спирту сполуки Формули І заміщений (С1С6)алканоїлоксиметилом; і (ііі) якщо сполука Формули І містить функціональну групу первинного або вторинного аміну (NH2 або -NHR, де R¹H), його амід, наприклад, сполука, в якій, в залежності від обставин, один або обидва атоми водню аміно функціональної групи сполуки Формули І заміщений(і) (C1C10)алканоїлом. Додаткові приклади груп заміщення відповідно до вищенаведених прикладів і приклади інших видів проліків можна знайти у цитованих вище посиланнях. Окрім того, певні сполуки Формули І можуть самі виступати проліками інших сполук Формули І. В об'єм цього винаходу також включені метаболіти сполук Формули І, які є сполуками, утвореними in vivo після введення лікарського засобу. Деякі приклади метаболітів за винаходом включають, без обмеження, (і) якщо сполука Формули І містить метильну груп у, її гідроксиметильна похідна (-CH3®-CH2OH): (іі) якщо сполука Формули І містить алкоксигрупу, її гідроксипохідна (-OR®-OH); (ііі) якщо сполука Формули І містить групу третинного аміну, її похідна вторинного аміну (NR1R2®-NHR1 або -NHR2); (iv) якщо сполука Формули І містить групу вторинного аміну, її первинна похідна (-NHR1®-NH2); (v) якщо сполука Формули І містить фенольний замісник, її фенольна похідна (-Ph®-PhOH); і (Vi) якщо сполука Формули І містить амідну груп у, її по хідна карбонової кислоти (CONH2®COOH). Сполуки Формули І, які містять один або більше асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Якщо сполука Формули І містить алкенільну або алкеніленову груп у, можливі геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери. Якщо структурні ізомери є взаємооборотними через низький енергетичний бар'єр, може виникати таутомерна ізомерія ("таутомерія"). Вона може набирати форми протонної таутомерії в сполуках Формули І, які містять, наприклад, іміно, кето, або оксимну гр упу, або так званої валентної таутомерії у сполуках, які містять ароматичний замісник. З цього випливає, що одна сполука може проявляти більше, ніж один вид ізомерії. В об'єм цього винаходу включені всі стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук Формули І, включно із сполуками, які проявляють більше, ніж один вид ізомерії, а також їх суміші. Також в об'єм включені кислотно-адитивні або основні солі, в яких протиіон є оптично активним, наприклад, d-лактат або l-лізин, або рацемічним, наприклад, dl-тратрат або dl-аргінін. Цис/транс ізомери можна розділити стандартними методиками, відомими фахівцям у галузі, наприклад хроматографією і фракційною кристалізацією. 24 Стандартні методики одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральне синтезування з придатного оптично чистого попередника або повторне розчинення рацемату (або рацемату солі або похідної) із застосуванням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може взаємодіяти з придатною оптично активною сполукою, наприклад спиртом, або, якщо сполука Формули І містить кислотний або основний замісник, з основою або кислотою, такими як 1-фенілетиламін або винна кислота. Одержану діастереомерну суміш можна розділити за допомогою хроматографії і/або фракційної кристалізації, і один або обидва діастереомери перетворити у відповідний чистий енантіомери(и) способом, відомим фахівцю у галузі. Хіральні сполуки за винаходом (і їх хіральні попередники) можна одержати в енантіомернозбагаченій формі за допомогою хроматографії, звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що складається з вуглеводню, звичайно гептану або гексану, що містить 0-50ваг.% ізопропанолу, звичайно 2%-20%, і 0-5ваг.% алкіламіну, звичайно 0,1% діетиламіну. Концентрація елюату забезпечує одержання збагаченої суміші. При кристалізації рацемату можуть утворюватись кристали двох різних видів. Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), на яку посилались вище, в якій утворюється один гомогенний кристал, що містить обидва енантіомери в еквімолярній кількості. Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, утворений двома кристалами в еквімолярній кількості, кожен з яких містить один енантіомер. В той час як обидві кристалічні форми, присутні в рацемічній суміші, мають однакові фізичні властивості, їх фізичні властивості можуть відрізнятись від властивостей справжнього рацемату. Рацемічні суміші розділяють стандартними методиками, відомими фахівцю у галузі - [див., наприклад, Stereochemistry of Organic Compounds авторів E. L. Eiiel і S. H. Wilen (Wiley, 1994)]. Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні мічені ізотопами сполуки Формули I, в яких один або більша кількість атомів заміщена атомом, який має той же атомний номер, або атомна маса або масовий номер якого відрізняється від атомної маси або масового номера, який переважає в природі. Приклади ізотопів, які є придатними для включення у сполуки за цим винаходом, включають, без обмеження, ізотопи водню, такі як 2H і 3H, вуглецю, такі як 11C, 13C і 14C, хлору, такі як 36CI, фтору, такі як 18F, йоду, такі як 123I і 125I, азоту, такі як 13 N і 15N, кисню, такі як 15O, 17 O і 18O, фосфору, такий як 32P, і сірки, такий як 35S. Деякі мічені ізотопами сполуки Формули І, наприклад ті, в якій включений радіоактивний ізотоп, корисні при дослідженнях розподілення лікарського засобу і/або субстрату в тканині. Такі радіоактивні ізотопи як тритій, тобто 3H, і вуглець-14, тобто 14 C, є особливо корисними з цією метою з огляду на легкість їх введення і виявлення. 25 83899 Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2H, може забезпечити деякі терапевтичні переваги з огляду на вище метаболічну стабільність, наприклад збільшення напів-життя in vi vo, або зменшення рівня дозування, і, тож, може бути переважним у деяких випадках. Заміщення ізотопами, що емітують позитрони, такі як 11C, 18 F, 15O і 13N, можуть бути корисними у дослідженнях позитрон-емісійної топографії (ПЕТ) для визначення зайняття рецептора субстратом. Мічені ізотопами сполуки Формули І можна одержати стандартними методиками, відомими фа хівцям у галузі, або способами, аналогічними описаним в доданих Прикладах і Приготуваннях, застосовуючи відповідний мічений ізотопом реагент замість неміченого реагенту, що застосовувався раніше. Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути заміщений ізотопами, наприклад D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Також в об'єм винаходу входять проміжні сполуки сполук Формули II, визначених вище, всі солі, сольвати і їх комплекси, а також всі сольвати і комплекси їх солей, як вони визначені раніше для сполук Формули І. Винахід включає всі поліморфи вищевказаних сполук і їх кристалічні форми. При одержанні сполук Формули І за винаходом, фахівцю у галузі надається можливість відповідно до стандартних методик вибрати форму сполуки Формули II, яка б забезпечувала комбінацію характеристик, що найбільш точно відповідала цілям цього винаходу. Такими характеристиками є, без обмеження, температура плавлення, розчинність, придатність для обробки і вихід проміжної форми, і, в результаті, легкість, з якою продукт можна очистити або виділити. В одному втіленні, даний винахід стосується сполук Формули I, в якій А відсутня або є ; Ze -CH2, -CH(OH) або -CH(C1-C6 алкілом); R1 є C1C10 алкілом, C6-C10 арилом, (6-10-членним) гетероарилом або бензо(С5-С6 циклоалкілом), де, якщо R1 є C6-C10 арилом, С6-С10 гетероарилом або бензо(С5-С6 циклоалкілом), R1 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, галогену, переважно фтору, і OH; R2 є H або C1-C6 алкілом; R3 є H, -CH2CH2SCH3, -О(C1-C4)алкілом або C1-C6 алкілом; R4 є H або C1-C6 алкілом; R6 є H або C1-C6 алкілом; R7 є C1-C10 алкілом, C3-C8 циклоалкілом або (4-10-членним) гетероциклоалкілом, де R7 необов'язково незалежно заміщений однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, OH, -NR 9R10, -C(=O)NR 9R10, C(=O)R11, -C(=O)OR11 і (4-6-членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома OH або галогрупами; і R9, R10 і R11 кожний незалежно вибраний з H і C1-C6 алкілу, де кожний атом водню вказаного C1-C6 алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, переважно атомом фтору. 26 В іншому варіанті, А відсутня або є ; Ze -CH2 або -CH(OH); R1 є C1-C10 алкілом, C6-C10 арилом або бензо(С 5-С6 циклоалкілом), де, якщо R1 є C6-C10 арилом або бензо(С 5-С6 циклоалкілом), R1 необов'язково незалежно заміщений однимтрьома незалежно вибраними галозамісниками, переважно фтором; R2 є H або C1-C6 алкілом; R3 є H або C1-C6 алкілом; R4 є H або C1-C6 алкілом; R6 є H або C1-C6 алкілом; R7 є C1-C10 алкілом або (4-10членним) гетероциклоалкілом, де R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, OH, -NR 9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 і (4-6членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного від однієї до трьох OH групами; і кожний R9, R10 і R11 незалежно вибраний з H і C1-C6 алкілу, де кожний атом водню вказаного C1-C6 алкілу необов'язково незалежно заміщений атомом галогену, переважно атомом фтору. В іншому варіанті, даний винахід стосується сполук Формули І, в яких А відсутня; R1 є бензо(С5С6 алкілом), необов'язково заміщеним однимтрьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, галогену, переважно фтору і OH; R2 є H або C1-C6 алкілом; R3 є H або C1-C6 алкілом; R4 є H або C1-C6 алкілом; R6 є H або C1-C6 алкілом; R7 є C1-C10 алкілом, причому R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C8 алкокси, OH, -NR9R10, C(=O)NR 9R10, -C(=O)R11 і -C(=O)OR 11. В іншому варіанті, А відсутня; R1 є бензо(С 5-С6 алкілом), необов'язково заміщеним одним-трьома незалежно вибраними галозамісниками, переважно фтором; R2 є H або C1-C6 алкілом; R3 є H, CH2CH2SCH3 -О(C1-C4)алкілом або C1-C6 алкілом; R4 є H або C1-C6 алкілом; R6 є H або C1-C6 алкілом; R7 є C1-C10 алкілом, причому R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C8 алкокси, OH, NR9R10, -C(O)NR9R10 , -C(=O)R11, -C(=O)OR 11 і (4-6членного) гетероциклоалкілу. В іншому варіанті, R1 є 1, 2, 3, 4тетрагідронафталіном або інданілом, необов'язково заміщеним 1-3 атомами фтору або хлор у. В іншому варіанті, даний винахід стосується сполук Формули І, в яких А є ; Z є -CH2, CH(OH) або -CH(C1-C6 алкілом); R1 є C1-C10 алкілом, C6-C10 арилом або (6-10-членним) гетероарилом, де вказаний алкіл, арил і гетероарил необов'язково незалежно заміщені одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, галогену, переважно фтору, і OH; R2 є H або C1-C6 алкілом; R3 є H або C1-C6 алкілом; R4 є H або C1-C6 алкілом; R6 є H або C1-C6 алкілом; R7 є C1-C10 алкілом, C3-C8 циклоалкілом або (4-10-членним) гетероциклоалкілом, причому R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, OH, -NR 9R10 , -C(=O)NR 9R10 , -C(=O)R11, C(=O)OR11 і (4-6-членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією - трьома OH або галогрупами. 27 83899 В іншому варіанті, А є ; Ze -CH2 або CH(OH); R1 є C1-C10 алкілом або C6-C10 арилом, де вказаний алкіл і арил необов'язково незалежно заміщені одним-трьома незалежно вибраними галозамісниками, переважно фтором; R2 є H або C1-C6 алкілом; R3 є H або C1-C6 алкілом; R4 є H або C1-C6 алкілом, R6 є H або C1-C6 алкілом; R7 є C1C10 алкілом або (4-10-членним) гетероциклоалкілом, причому R7 необов'язково незалежно заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, OH, NR9R10, -C(=O)R11 , -C(=O)OR11 і (4-6-членного) гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однієї-трьома OH групами. В іншому варіанті, (4-10-членна) гетероциклоалкільна група R7 є азетидинілом, піролідинілом або піперидинілом; і (4-6-членний) гетероциклоалкільний замісник R7 є морфоліно, піролідинілом або піперидинілом. В іншому варіанті, R7 є C1-C6 алкілом необов'язково заміщеним -NR9R10, морфоліно, піролідинілом або піперидинілом. В іншому варіанті, R4 є H і R3 є метилом, етилом, бутилом, ізобутилом, пропілом, ізопропілом, CH2CH2SCH3. або -CH 2CH2OCH3. В іншому варіанті, де R1 є арилом, А є ; Ze -CH2, і R7 є C1-C6 алкілом, необов'язково заміщеним -NR9R10, морфоліно, піролідинілом або піперидинілом. В іншому варіанті, сполука Формули І має наступну стр уктуру, в якій стереохімія R3 і R4 замісників представлена нижче: В іншому варіанті, у вищенаведені стереохімічній структурі, R4 і R2 є воднем. Окремі втілення цього винаходу включають наступні сполуки Формули І, всі їх фармацевтично прийнятні солі, їх комплекси, і похідні, які перетворюються у фармацевтично активну сполуку після введення: 3-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-масляної кислоти метиловий естер; 3-{4-[2-(2-Гідрокси-3-метил-бутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-3-метил-масляної кислоти метиловий естер; 3-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-3-метил-масляної кислоти метиловий естер; 3-{4-[2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-5утириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-3-метил-масляної кислоти метиловий естер; 28 2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-бутириламіно)пентанової кислоти [1-(1-етил-пропіл)-1H-імідазол4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1-етил-пропіл)-1H-імідазол4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Н-імідазол-амід; 2-(4-[2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетиламіно]-пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-2метил-пропіонової кислоти метиловий естер; 2-{4-[2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-бутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-2-метил-пропіонової кислоти метиловий естер; 2-{4-[2-(2-Гідрокси-3-метил-бутириламіно)пентаноїламіно]-імідазол-1-іл}-2-метил-пропіонової кислоти метиловий естер; 3-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пропіоніламіно}-імідазол-1-іл)-3-метил-масляної кислоти метиловий естер; 3-{4-[2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-бутириламіно)пропіоніламіно]-імідазол-1-іл}-3-метил-масляної кислоти метиловий естер; 4-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-піперидин-1карбонової кислоти трет-бутиловий естер; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імІдазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3-Трифторметил-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3-Трифторметокси-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1-етилпропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(4-Феніл-тіазол-2-іл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3-Трифторметил-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(2-Гідрокси-3-метил-бутириламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-бутириламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(2-Гідрокси-3-метил-бутириламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 29 83899 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил2-морфолін-4-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-бутириламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]-4-метилпентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]-N-[1(1,1-диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1H-імідазол-4іл]-пропіонамід; (4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-оцтової кислоти метиловий естер; 2-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-2-метил-імідазол-1-іл)-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-метокси-1,1-диметилетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 4-(4-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-імідазол-1-іл)-бензойної кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметил-пропіл)піролідин-3-іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 3-{4-[2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1іл}-масляної кислоти метиловий естер; 2-{4-[2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1іл}-2-метил-пропіонової кислоти метиловий естер; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1-етил-пропіл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 3-{4-[2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1іл}-3-метил-масляної кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-ізопропіламіно-1,1диметил-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-метиламіноетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-бензиламіно-1,1диметил-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[2-(2,2-диметилпропіламіно)-1,1-диметил-етил]-1Н-імідазол-4-іл}амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-диметиламіно-1,1диметил-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2-(1-фенілетиламіно)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-3-морфолін-4іл-пропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-3-піролідин-1іл-пропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 30 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(5-Хлор-індан-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол4-іл]-амід; 2-(Індан-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1H-імідазол-4-іл]амід; 2-(6-Фтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6-Хлор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дихлор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(5,7-Диметил-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(1,2,3,4-Тетрагідро-нафталін-2-іламіно)пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6-Ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(2-Фтор-феніл)-1-метил-етиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[1-Метил-2-(3-трифторметил-феніл)етиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(5,7-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6-Бром-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-етиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-1-метил-етиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1-етил-пропіл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-3морфолін-4-іл-пропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2морфолін-4-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2-(1-фенілетиламіно)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-(6,8-Дихлор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2морфолін-4-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-4-метил-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 31 83899 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-N-[1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-іл-етил)1Н-імідазол-4-іл]-пропіонамід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(2-диметиламіно1,1-диметил-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 4-{4-[2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентаноїламіно]-імідазол-1іл}-бензойної кислоти метиловий естер; 2-(6,8-Дифтор-1,1-диметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(6-Ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-1,1диметил-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-етил)-1Hімідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(3-гідрокси-1,1-диметилпропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (1-піперидин-4-іл-1H-імідазол4-іл)-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1-метил-піперидин-4-іл)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1-ацетил-піперидин-4-іл)1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (1-піперидин-4-іл-1H-імідазол4-іл)-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1-(3,3-диметил-бутирил)піперидин-4-іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1-(3,3-диметил-бутил)піперидин-4-іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметил-пропіл)піперидин-4-іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[6-(4-Фтор-феніл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-[(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іл)-метил-аміно]-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [7-(2,2-диметил-пропіл)-5,5диметил-5,6,7,8-тетрагідро-імідазо[1,5-а]піразин-1іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[2-(2,2-диметилпропіламіно)-1,1-диметил-етил]-1Н-імідазол-4-іл}амід; 32 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піперидин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(2-диметиламіно1,1-диметил-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2(2,2,2-трифтор-етиламіно)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(3-гідроксициклобутил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-1,1-диметил-етил]-1Н-імідазол-4іл}-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти (1-{2-[(2,2-диметилпропіл)-метил-аміно]-1,1-диметил-етил}-1Німідазол-4-іл)-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти {1-[1,1-диметил-2-(4метил-піперазин-1-іл)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-морфолін-4-іл-етил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[2-(2,2-диметилпропіламіно)-етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[2-(4-метил-піперазин-1-іл)етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-гідрокси-1,1,2-ігіметилпропіл)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(3-гідрокси-1,1,3-trіметилбутил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-етил-2-гідрокси-1,1диметил-бутил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(3-етил-3-гідрокси-1,1диметил-пентил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (1-трет-бутил-1H-імідазол-4іл)-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетилаішно]-пентанової кислоти (1-трет-бутил1Н-імідазол-4-іл)-амід; 2-(2-Гідрокси-3,3-диметил-бутириламіно)пентанової кислоти (1-трет-бутил-1H-імідазол-4іл)-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти (1-трет-бутил-1Німідазол-4-іл)-амід; 33 83899 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідроксиацетиламіно]-N-(1-ізопропіл-1Н-імідазол-4-іл)пропіонамід; 2-(2-Гідрокси-3,3-Диметил-бутириламіно)пентанової кислоти (1-ізопропіл-1H-імідазол-4-іл)амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[2-(3-гідрокси-піролідин-1іл)-1,1-диметил-етил]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1-[1-(2,2-диметил-пропіл)азетидин-3-іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти {1 -[1 -(2,2-диметил-пропіоніл)азетидин-3-іл]-1Н-імідазол-4-іл}-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(2-ізопропокси-1,1-диметилетил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-морфолін-4-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(5,7-Дифтор-хроман-3-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4-іл-етил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(4,6-Дифтор-трицикло[6,2,2]додеца-2(7),3,5триен-9-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-морфолін-4-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід; 2-(Нафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1(1,1-диметил-2-морфолін-4-іл-етил)-1Н-імідазол-4іл]-амід; 2-(Хінолін-3-іламіно)-пентанової кислоти [1(1,1-диметил-2-морфолін-4-іл-етил)-1H-імідазол-4іл]-амід; 2-(1-Метил-1Н-індол-3-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-морфолін-4-іл-етил)-1Німідазол-4-іл]-аіиід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-2-трифторметил-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-2-фтор-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентановоі кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-5-феніл-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-5-трифторметил-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 5-{2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентаноїламіно}-3-(1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетил)-3H-імідазол-4-карбонової кислоти метиловий естер; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (6,6-диметил-5,6,7,8тетрагідро-імідазо[1,5-а]піридин-1-іл)-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (6-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)-амід; 34 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (3,4-дигідро-2Н-імідазо[5,1b][1,3]оксазин-8-іл)-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-ацетиламіно]пентанової кислоти (1Н-імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-етиламіно]-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-2-гідрокси-етиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-[2-(3,5-Дифтор-феніл)-1-метил-етиламіно]пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]-амід; 2-(3,5-Дифтор-бензиламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1-диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Німідазол-4-іл]-амід; 2-(6,8-Дифтор-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2іламіно)-пентанової кислоти [1-(1диметиламінометил-циклопентил)-1Н-імідазол-4іл]-амід; і 2-(6,8-Дифтор-1-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іламіно)-пентанової кислоти [1-(1,1диметил-2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-імідазол-4-іл]амід. Сполуки Формули І за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі мають корисні фармацевтичні і медичні властивості. Сполуки Формули І і їх фармацевтично прийнятні солі інгібують утворення Аb-пептиду (тож, активність гаммасекретази) у ссавців, включно з людиною. Сполуки Формули І і їх фармацевтично прийнятні солі тому можуть виступати як терапевтичні агенти при лікуванні нейродегенеративних і/або неврологічних розладів і захворювань, деякі з яких для прикладу наведені нижче, наприклад хвороби Альцгеймера, у хворого ссавця, включно з людиною. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування утворення Аbпептиду у ссавця, включно з людиною, яка містить кількість сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при інгібуванні утворення Аb-пептиду, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями включеннями, інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна у ссавця, включно з людиною, яка містить кількість сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при інгібуванні утворення Аbпептиду, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера і синдром Дауна у ссавця, включно з людиною, яка містить кількість сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при інгібуванні утворення Аb-пептиду, і фармацевтично прийнятний носій. 35 83899 Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями включеннями, інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна у ссавця, включно з людиною, яка містить кількість сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера і синдром Дауна у ссавця, включно з людиною, яка містить кількість сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способу інгібування утворення Аb-пептиду у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при інгібуванні Аb-утворення. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, вибраного з хвороби Альцгеймера, спадкової церебральної геморагії з амілоїдозом, церебральної амілоїдної ангіопатії, пріонних захворювань, міозиту з тільцями включеннями, інсульту, розсіяного склерозу, травми голови, помірних когнітивних порушень і синдрому Дауна у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при інгібуванні Аbутворення. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, вибраного з хвороби Альцгеймера і синдрому Дауна у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при інгібуванні Аb-утворення. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, вибраного з хвороби Альцгеймера, спадкової церебральної геморагії з амілоїдозом, церебральної амілоїдної ангіопатії, пріонних захворювань, міозиту з тільцями включеннями, інсульту, розсіяного склерозу, травми голови, помірних когнітивних порушень і синдрому Дауна у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого стану. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, вибраного з хвороби Альцгеймера і синдрому Дауна у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю кількості сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною при лікуванні такого стану. 36 Сполуки Формули І можуть використовуватись окремо або в комбінації з іншим лікарським засобом, включаючи, без обмеження, будь-які агенти для покращення пам'яті, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресанти, напр., ZoloftÔ , анксіолітичний, антипсихотичний агент, напр., GeodonÔ , агент, що використовується при розладах сн у, протизапальний агент, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксидант, агент, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агент, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніст гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ , і антигіпертензійний засіб, напр., NorvascÔ , CaduetÔ , і т.д. Відповідно, даний винахід також стосується додаткових фармацевтичних композицій і способів лікування, які включають сполуку Формули І у комбінації з іншими лікарськими засобами, наприклад такими як ті, що описані вище. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, пов'язаного з утворенням Аb-пептиду у ссавця, включно з людиною, яка включає (а) сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; (b) агент, що покращує пам'ять, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресант, напр., ZoloftÔ , анксіолітичний, антипсихотичний агент, напр., GeodonÔ , агент, що використовується при розладах сн у, протизапальний агент, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксидант, агент, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агент, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніст гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ і антигіпертензійний агент, напр., NorvascÔ , CaduetÔ , і т.д.; і (с) фармацевтично прийнятний носій; в якій активні агенти "а" і "b" вказані вище присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною при лікуванні такого захворювання або стану. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями включеннями, інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна, у ссавця, включно з людиною, яка включає (а) сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; (b) агент, що покращує пам'ять, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресант, напр., ZoloftÔ , анксіолітичний, антипсихотичний агент, напр., GeodonÔ , агент, що використовується при розладах сну, протизапальний агент, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксидант, агент, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агент, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніст гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ , і антигіпертензійний агент, напр., NorvascÔ , CaduetÔ , і т.д.; і (с) фармацевтично прийнятний носій; в якій активні агенти "а" і "b" вказані вище присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною при лікуванні такого захворювання або стану. 37 83899 Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або стану вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера і синдром Дауна, у ссавця, включно з людиною, яка містить (а) сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; (b) агент, що покращує пам'ять, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресант, напр., ZoloftÔ , анксіолітичний, антипсихотичний агент, напр., GeodonÔ , агент, що використовується при розладах сну, протизапальний агент, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксидант, агент, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агент, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніст гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ , і антигіпертензійний агент, напр., NorvascÔ , CaduetÔ , і т.д.; і (с) фармацевтично прийнятний носій; в якій активні агенти "а" і "b" вказані вище присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною при лікуванні такого захворювання або стану. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, пов'язаного з утворенням Аb-пептиду у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю (а) сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі; і (b) агента, що покращує пам'ять, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресанта, напр., ZoloftÔ , анксіолітичного, антипсихотичного агента, напр., GeodonÔ , агента, що використовується при розладах сну, протизапального агента, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксиданта, агента, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агента, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніста гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ , і антигіпертензійного агента, напр., NorvascÔ , CaduetÔ , і т.д.; у якому активні агенти "а" і "b" вказані вище присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною при лікуванні такого захворювання або стану. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом, церебральну амілоїдну ангіопатію, пріонні захворювання, міозит з тільцями включеннями, інсульт, розсіяний склероз, травму голови, помірні когнітивні порушення і синдром Дауна, у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю (а) сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі; і (b) агента, що покращує пам'ять, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресанта, напр., ZoloftÔ , анксіолітичного, антипсихотичного агента, напр., GeodonÔ , агента, що використовується при розладах сну, протизапального агента, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксиданта, агента, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агента, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніста гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ , і антигіпертензійного агента, напр., NorvascÔ , CaduetÔ , і т.д.; в якому активні агенти "а" і "b" вказані вище присутні у кількостях, які роблять композицію ефе 38 ктивною при лікуванні такого захворювання або стану. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання або стану вибраного з групи, що включає хворобу Альцгеймера і синдром Дауна, у ссавця, включно з людиною, який включає введення такому ссавцю (а) сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі; і (b) агента, що покращує пам'ять, напр., AriceptÔ і/або NamendaÔ , антидепресанта, напр., ZoloftÔ , анксіолітичного, антипсихотичного агента, напр., GeodonÔ , агента, що використовується при розладах сну, протизапального агента, напр., CelebrexÔ , BextraÔ , і т.д., антиоксиданта, агента, що модифікує рівень холестерину (наприклад, агента, що зменшує рівень ЛНЩ або підвищує рівень ЛВЩ), напр., LipitorÔ , CaduetÔ , і т.д., антагоніста гістаміну (Н2), напр., CimetadineÔ , і антигіпертензійного агента, напр., NovascÔ ; CaduetÔ , і т.д.; в якому активні агенти "а" і "b" вказані вище присутні у кількостях, які роблять композицію ефективною при лікуванні такого захворювання або стану. Сполуки Формули І, або будь-яка з комбінацій, описаних у останніх абзацах, можуть, необов'язково, застосовуватись у поєднанні із відомим інгібітором P-глікопротеїна, такого як верапаміл. Посилання в цьому описі на захворюванні і стани, "пов'язані із утворенням Аb-пептиду", стосуються захворювань або станів, які викликаються, принаймні часткового, Аb-пептидом і/або в результаті його утворення. Таким чином, Аb-пептид є сприяючим фактором, але він не обов'язково є єдиним фактором, що обумовлює "захворювання або стан, пов'язаний з утворенням Аb-пептиду". Сполуки Формули І і їх фармацевтично прийнятні солі також можуть застосовуватись для модулювання Notch-сигнального шляху в організмах ссавців, включно з людиною. Notch-сигнальний шлях є еволюційно консервативним механізмом в організмах, від черв'яків до людей, який регулює шлях розвитку різних клітин через детермінацію. Білок Notch відноситься до родини гомеотичних генів, подібних до епідермального фактору росту, які кодують трансмембранні білки із змінною кількістю повторів, що нагадують епідермальний фактору росту, в екстрацелюлярному домені. Це є доказом ролі Notch-шляху у за хворюваннях людей, значущість якого збільшується. Всі компоненти шляху ще тільки мають бути визначені, але щодо тих, що визначені на сьогодні, мутації, які впливають на їх взаємодію один з одним, можуть викликати різні синдроми і патологічні стани. Наприклад, Notch-сигнал звичайно пов'язують із рішенням розвитку клітин. Відкриття того, що активація Notch стимулює розростання капілярів, передбачає, що Notch-рецептори повинні активуватись для того, щоб цей процес мав місце. Тож, модулювання Notch становить спосіб регулювання ангіогенезу. Зокрема, модулювання Notchсигнального шляху може застосовуватись для модулювання ангіогенезу (напр., шляхом блокування Notch-сигнального шляху блокувати ангіогенез). Інгібування ангіогенезу in vivo може застосовува 39 83899 тись як терапевтичний прийом для лікування різних захворювань, включно з, без обмеження, раком, діабетичною ретинопатією, ревматоїдним артритом, псоріазом, запальним захворюванням кишечнику і атеросклерозу. Notch-шлях також пов'язаний із розвитком і достиганням Т-клітин, як описано у [Radtke, F. et al., Immunity 10:547-558, 1999]. Сполуки Формули І і їх фармацевтично прийнятні солі є таким чином відповідними кандидатами на модулювання імунної системи, включно із лікуванням запалення, астми, відторгнення трансплантованої тканини, реакції трансплантату проти хазяїна, автоімунних захворювань і відторгнення трансплантату. Окрім того, чисельні дослідження, результати яких опубліковані в період між 2002 і 2004 роком, містять переконливий доказ того, що Notch-сигнал часто посилюється при пухлинах у людей (включно із, без обмеження, пухлинами грудей, простати, підшлункової залози і Т-клітинною гострою лімфобластною лейкемією). Ключове дослідження доводить міцний генетичний зв'язок ролі Notch в основних видах пухлин. Зокрема, Weijzen et al. показали, що Notch-сигнал підтримує непластичний фенотип у людських Ras-трансформованих клітинах. [Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979]. Через те, що 30% людських захворювань можуть супроводжуватись мутаціями в принаймні одній з трьох ізоморф Ras, це відкриття дає підстави вважати, що Notch інгібітори могли б бути сильними додатковими агентами при протипухлинній терапії. Дані іншого дослідження підтверджують основну роль аберантного Notch-сигнального шляху в патогенезі людської Т-клітинної гострої лімфобластної лейкемії/лімфоми. [Pear et al., Current Opinion in Hematology (2004), 11(6), 426-433]. Відповідно, сполуки Формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, можна застосовувати для лікування захворювання або стану вибраного з групи, що включає рак, артеріосклероз, діабетичну ретинопатію, ревматоїдний артрит, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, астму, відторгнення трансплантованої тканини, реакцію трансплантату проти хазяїна, аутоімунне захворювання і відторгнення трансплантату. Як він вживається тут, термін "лікування" відноситься до реверсування, пом'якшення або пригнічення розвитку захворювання, розладу або стану, або одного або більше симптомів такого захворювання, розладу або стану, до якого цей термін відноситься. Як він вживається тут, "лікування" також може стосуватись зменшення ймовірності або частоти виникнення захворювання, розладу або стану у ссавця у порівнянні із нелікованою контрольною групою, або у порівнянні із тим же ссавцем до лікування. Наприклад, як він вживається тут, термін "лікування" може стосуватись профілактики захворювання, розладу або стану, і може включати відстрочення або запобігання розвитку захворювання, розладу або стану, або відстрочення або запобігання розвитку симптомів захворювання, розладу або стану. Як він вживається тут, термін "лікування" також може стосуватись полегшення ступеню тяжкості захворювання, розладу або стану, або симптомів захворювання, 40 розладу або стану до розвитку у ссавця захворювання, розладу або стану. Така профілактика або полегшення ступеню тяжкості захворювання, розладу або стану до ураження стосується введення сполуки за цим винаходом, як вона описана тут, пацієнту, який не час введення не був хворим на захворювання, розлад або стан. Як він вживається тут, термін "лікування" може також стосуватись профілактики рецидивів захворювання, розладу або стану, або симптомів захворювання, розладу або стану. Терміни "лікування" і "терапевтично," як вони вживаються тут, стосуються процесу лікування, де "лікування" має визначене вище значення. Сполуки Формули І, і їх фармацевтично прийнятні солі, можна одержати як описано в наступних Схемах реакцій і описах до них. Якщо не обумовлено інше, посилання на наведених нижче Схемах реакцій і описах до них, R1, R 2, R3 , R5 , R6, R7, R8, R9, R10 , R11, A, Z і n мають визначені вище значення. Сполуки Формули І можуть мати асиметричні атоми вуглецю і тому можуть існувати в рацемічних сумішах як діастероізомери, або як окремі оптичні ізомери. Розділення суміші ізомерів сполук Формули І в окремі ізомери можна здійснити стандартними способами, відомими у галузі. Сполуки Формули І можна одержати описаними нижче способами, а також методами синтезу, відомими в галузі органічної хімії, або їх модифікаціями і варіантами, відомими фахівцю у галузі. Переважні способи включають, без обмеження, описані нижче. Описані нижче реакції проводять в розчинниках, сумісних з реагентами і застосовуваними матеріалами, а також які придатні для застосування в описаних реакціях. В наведених нижче описах способів синтезу, також має усвідомлюватись, що всі реакційні умови, фактичні або запропоновані, включно з вибором розчинника, температури реакції, часом проходження реакції, реакційним тиском, а також інші реакційні умови (такі як безводне середовище, атмосфера аргону, азоту, і т.д.), методики обробки, є тими умовами, які є стандартними для відповідної реакції, що легко зрозуміє фа хівець у галузі. Також можуть застосовуватись альтернативні способи. Сполуки формули ll, в яких R7 містить алкогольний замісник, можна окислити за допомогою стандартного способу окислення, відомого у галузі, такого як, напр., із використанням реагентів Десса-Мартіна, окислення Сверна, або із застосуванням SO3-піридину, CrO3, з одержанням сполук Формули ll, в яких R7 містить кетон або альдегід. Сполуки формули ll, в яких R7 є кетоном або альдегідом можна перетворити у відповідні сполуки формули ll, в яких R7 є іміном (взаємодією з аміном), олефіном (реакцією Віттіга), спиртом (реакцією Грігнарда), або іншу похідну (стандартними реакціями). Сполуки формули l за цим винаходом і їх солі можна одержати реакцією, що передбачає взаємодію сполуки формули ll 41 83899 з сполукою формули lll або взаємодію сполуки формули lV з сполукою формули V в якій R1, R3, R4 , R6 , R7, і А мають визначені вище значення і L є гідрокси або придатною відхідною групою. Якщо бажано, 4-аміно-імідазольну похідну формули l або синтетичну похідну формули IV можна перетворити у сіль способами, відомими фахівцям у галузі. Прикладами окремих сполук формули III і V, в яких L є гідрокси або придатною відхідною групою є ті, в яких L представляє атом галогену, такий як Cl, Br, або І, або A-L є алкільним або арильним естером. Сполуки формули і можна одержати взаємодією сполуки формули II і карбонової кислоти формули III, або сполуки формули IV з сполукою формули V. Сполуки формули IV можна одержати взаємодією сполуки формули II з сполукою формули Vl. Реакцію між сполуками формули II і сполуками формули III, між сполуками формули IV і сполуками формули V, і між сполуками формули II і сполуками формули Vl, можна провести стандартними способами. Наприклад, якщо L є гідроксигрупою, такі реакції можна провести в присутності конденсуючого агента або конденсуючого агента на полімерній підкладці, такого як, наприклад, карбодиімід, тобто 1,3-дициклогексилкарбодиімід (DCC), 1,3-диізопропілкарбодиімід, 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід (EDC), Nциклогексилкарбодиімід, або N'-метилполістирен, в присутності або без HOBt, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, окремий розчинник або комбінація декількох розчинників, вибраних з дихлорметану (CH2CI2), хлороформу (CHCI3), тетрагідрофурану (ТГФ), діетилового етера (Et2O), 42 1,4-діоксану, ацетонітрилу, (CH3CN), толуолу, N,Nдиметилформаміду (ДМФА), або диметилсульфоксиду (ДМСО), при придатній температурі,такій як від приблизно -10°C до приблизно температури кипіння із зворотнім холодильником, протягом відповідного проміжку часу, який контролюють хроматографією або PX-MC. Альтернативний спосіб, де L є OH, проводять шляхом перетворення OH у відхідну гр упу шляхом реакції з оксалілхлоридом, тіонілхлоридом або способом на основі змішаного ангідриду, із застосуванням алкілхлороформату, такого як C1-C4 алкілхлороформат, в присутності основи, такої як триетиламін, N,Nдиізопропілетиламін, піридин, або диметиламінопіридин, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран (ТГФ), толуол, діетиловий етер, ацетонітрил, 1,4-діоксан, N,N-диметилформамід, диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпіролідинон (NMP), або ксилен, при температурі від приблизно -30°C до приблизно кімнатної температури. Альтернативно, конденсування аміноімідазолу можна провести наступним способом. Сполуку формули І можна одержати шляхом конденсування аміноімідазолу Il з сполукою III, в якій C(=O)L є естером, в присутності триалкілалюмінію, переважно триметилалюмінію, в придатному розчиннику, такому як метиленхлорид, ТГФ, діоксан, толуол, і т.д., при придатній температурі, такій як від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, або в запечатаному реакторі (такому як запечатана пробірка або колби, загвинчені кришкою). Подібно, сполуку IV можна одержати шляхом реакції аміноімідазолу II, тріаметилалюмінію і NBoc естеру альфа-амінокислоти, з наступним видаленням Вос групи стандартними методиками. Захи щені аміносполуки формули VI, в яких P1 є захисною групою, такою як N-Boc група, можна одержати способами, відомими з літератури, наприклад способами, описаними в [книзі авторки Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis"]. Сполуки формули IV можна одержати аналогічним описаному вище способом шляхом реакції сполуки формули Il з сполукою формули Vl, з наступним видаленням захисної P1 групи. Зняття захисту можна здійснити відомими способами, наприклад якщо P1 є N-Boc, видаленням будьяким зі способів, відомих з літератури, наприклад НСІ(g) в придатному розчиннику, такому як 1,4діоксан, діетиловий етер або трифтороцтова кислота в метиленхлориді. Відомо багато інших амінозахисних гр уп, які можна застосувати, такі як бензил або р-метокси-бензил, триметилсиліл, mбутилдиметилсиліл, і т.д. Способи видалення таких груп також відомі з літератури і можуть бути застосовані. 43 83899 Сполуки формули ll, Ill, IV, V і Vl, у деяких випадках є відомими сполуками або можуть бути одержані способами, відомими фахівцю у галузі. Сполуки формули lll і V, в яких L є відхідною групою як визначено вище, можна одержати відповідно до відомих способів з відповідних карбонових кислот формули Ill, де X є гідрокси. Сполуки формули lV можна одержати взаємодією сполуки формули ll зі сполукою формули V відомими способами. Естерну гр упу R7 в сполуках формули І або ll можна перетворити у відповідний амід способом, подібним способу для утворення амідного зв'язку, переважно застосовуючи триметилалюміній в придатному розчиннику, або суміш розчинників, таку як ТГФ/толуол. Кетогрупу R7 в сполуках формули l або ll можна перетворити у відповідний амін відомим способом відновного амінування шляхом реакції кетону з відповідним аміном, у присутності або без кислотного каталізатора/ацетату амонію/сухи х реагентів (таких як безводний Na2SO4 або MgSO4), і відновним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, або боргідрид натрію, або відповідним зв'язаним з полімером-NaВН4, зв'язаним з полімером-NaВН3СN або зв'язаним з полімером-NaB(OAc)3H, або будь-яким відновним агентом (напр., гідрогенуванням), відомим з літератури для відновлення імінного зв'язку в амін, в придатному розчиннику, такому як дихлоретан, хлороформ, ТГФ, MeOH, е танол, ізопропанол, mбутанол або толуол, при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, переважно від приблизно кімнатної температури до приблизно 65°C. Сполуки, в яких R6 є галогрупою, можна одержати шляхом реакції вихідного матеріалу, в якому R6 є H з NBS (N-бромсукцинамідом), NCS (Nхлорсукцинамідом), або SO2CI2, I 2, в придатному розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрахлорид вуглецю або хлороформ. Галогрупу можна потім замінити іншою групою способами, відомими в галузі, таким як обмін галоген-метал, з наступним гасінням електрофілом, або із застосуванням стандартним умов конденсування Сузукі із використанням каталізатора, такого як такий каталізатор як паладієвий комплекс, напр., тетракіс(трифенілфосфін)-паладій, карбонатом натрію як основою, в придатному розчиннику, такому як ТГФ, DME, або етанол, і борною кислотою 4-Аміно-імідазол II можна одержати наступними способами, відомими з хімічної літератури [наприклад, Tetrahedron, 1995, 51, 2875-2894; J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2819-2828; Bull. Chem. Soc. Fr. 1994, 131, 200-209; Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426; Tetrahedron 1996, 37, 4423-4426; Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752; Heterocycles, 1994, 37, 1511-1520; Tetrahedron Lett. 1999, 16231626; Organic Lett. 2002, 4, 4133-4134; Organic Lett. 2000, 2, 1233-1236; J. Med. Chem. 1990, 33, 10911097];або описаними нижче способами. Схема 1 ілюструє способи, придатні для одержання аміно-імідазольних сполук формули І. Відповідно до Схеми 1, обробкою розчину 1,4динітроімідазолу [J. Phys. Chem. (1995) Vol.99, 44 стор.5009-5015] в диметилсульфоксиді (ДМСО), суміші піридин-вода, вода, спирт, або системі розчинників спирт-вода, але переважно в нижчому спирті, такому як метанол, від приблизно -20°C до приблизно 50°C, переважно від приблизно -5°C до 35°C, первинним алкілом або ариламіном (NR9R10) одержують 1-N-заміщені-4-нітроімідазоли формули 2А. 1,4-Динітроімідазол є високоенергетичною напівстабільною речовиною, яка завжди повинна зберігатись в холодильнику, коли вона не використовується. Термодинамічні вимірювання показали, що потенційно вона може вивільняти достатню кількість енергії при 35°C в адіабатичних умовах для того, щоб сильно вибухн ути. Тож при роботі з цим матеріалом необхідно бути дуже обережними. Відновлення нітросполуки формули 2А в амін формули 3А можна здійснити шляхом розміщення суміші сполуки формули 2 А і каталізатора на основі благородного металу в розчиннику, такому як етилацетат, тетрагідрофуран, діоксан, або їх суміш, в атмосферу водню із тиском приблизно 1100 атмосфер, причому переважний тиск водню складає від приблизно однієї до приблизно десяти атмосфер. Переважним благородним металом для каталізатора є паладій. Метал можна зручно суспендувати на інертну тверду підкладку, таку як вугілля і фільтруванням одержати амін формули 3А. Альтернативно, нітрогрупу формули 2 А в амін формули 3А можна перетворити шляхом взаємодії сполуки формули 2А з цинк/НСІ або залізо/НСІ, або NaBH4/NiCI2, або NaBH2S3. Одержаний амін формули 3А одразу вступає в реакцію з хлорангідридом кислоти, ангідридом кислоти, або похідною активованої карбонової кислоти (визначеною Формулою III), в присутності основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламін, піридин, або 2,6-лутидин, від приблизно -78°C до 40°C. Реакцію між сполуками формули 3А і сполуками формули III можна провести стандартними способами. Наприклад, якщо L формули III є гідроксигрупою, такі реакції можна провести в присутності конденсуючого агента або конденсуючого агента на полімерній підкладці, такого як, наприклад, карбодиімід, тобто 1,3дициклогексилкарбодиімід (DCC), 1,3диізопропілкарбодиімід, 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід (EDC), Nциклогексилкарбодиімід, або N'-метилполістирен, в присутності або без HOBt, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, окремий розчинник або комбінація декількох розчинників, вибраних з дихлорметану (CH2CI2), хлороформу (СНСІ3), тетрагідрофурану (ТГФ), діетилового етера (Et2O), 1,4-діоксану, ацетонітрилу, (CH3CN), толуолу, N,Nдиметилформаміду (ДМФА), або диметилсульфоксиду (ДМСО), при придатній температурі, такій як від приблизно -10°C до приблизно температури кипіння із зворотнім холодильником, протягом відповідного проміжку часу, який контролюють хроматографією або PX-MC. Альтернативний спосіб, де L є OH, проводять шляхом перетворення OH у відхідну гр упу шляхом реакції з оксалілхлоридом, тіонілхлоридом або способом на основі змішаного ангідриду, застосовуючи алкілхлороформат, такий як C1-C4 алкілхлороформат, в присутності основи, 45 83899 такої як триетиламін, N,N-диізопропілетиламін, піридин, або диметиламінопіридин, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран (ТГФ), толуол, діетиловий етер, ацетонітрил, 1,4-діоксан, N,Nдиметилформамід, диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпіролідинон (NMP), або ксилен, при температурі від приблизно -30°C до приблизно кімнатної температури. Альтернативно, конденсування аміноімідазолу можна провести наступним способом. Сполуку формули І можна одержати шляхом конденсування аміноімідазолу 3А з сполукою формули III, де С(=O)L є естером, в присутності триалкілалюмінію, переважно триметилалюмінію, в придатному розчиннику, такому як метиленхлорид, ТГФ, діоксан, толуол, і т.д., при придатній температурі, такій як від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, або в запечатаному реакторі (такому як запечатана пробірка або колби, загвинчені кришкою). Альтернативно, одержаний амін формули 3А негайно вступає в реакцію з хлорангідридом кислоти, ангідридом кислоти, або похідною активованої карбонової кислоти (визначеною Формулою IV), в присутності основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламін, піридин, або 2,6-лутидин, від приблизно -78°C до 40°C з утворенням сполуки формули 4А. Реакцію між сполуками формули 3А і сполуками формули IV можна провести стандартними способами. Наприклад, якщо L формули IV є гідроксигрупою, такі реакції можна провести в присутності конденсуючого агента, або конденсуючого агента на полімерній підкладці, такого як, наприклад, карбодиімід, тобто 1,3дициклогексилкарбодиімід (DCC), 1,3диізопропілкарбодиімід, 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід (EDC), Nциклогексилкарбодиімід, або N'-метилполістирен, в присутності або без HOBt, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, окремий розчинник або комбінація декількох розчинників, вибраних з дихлорметану (CH2CI2), хлороформу (CHCI3), тетрагідрофурану (ТГФ), діетилового етера (Et2O), 1,4-діоксану, ацетонітрилу, (CH3CN), толуолу, N.Nдиметилформаміду (ДМФА), або диметилсульфоксиду (ДМСО), при придатній температурі, такій як від приблизно -10°C до приблизно температури кипіння із зворотнім холодильником, протягом відповідного проміжку часу, який контролюють хроматографією або PX-MC. Альтернативний спосіб, де L є OH, проводять шляхом перетворення OH у відхідну гр упу шляхом реакції з оксалілхлоридом, тіонілхлоридом або способом на основі змішаного ангідриду, застосовуючи алкілхлороформат, такий як C1-C4 алкілхлороформат, в присутності основи, такої як триетиламін, N,N-диізопропілетиламін, піридин, або диметиламінопіридин, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран (ТГФ), толуол, діетиловий етер, ацетонітрил, 1,4-діоксан, N,Nдиметилформамід, диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпіролідинон (NMP), або ксилен, при температурі від приблизно -30°C до приблизно кімнатної температури. 46 Альтернативно, конденсування аміноімідазолу можна провести наступним способом Сполуку формули 4А можна одержати шляхом конденсування аміноімідазолу 3А з сполукою формули IV, де С(=О)L є естером, в присутності триалкілалюмінію, переважно триметилалюмінію, в придатному розчиннику, такому як метиленхлорид, ТГФ, діоксан, толуол, і т.д., при придатній температурі, такій як від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, або в запечатаному реакторі (такому як запечатана пробірка або колби, загвинчені кришкою). Захищені аміносполуки визначені як PG, такі як сполука з Вос групою, формули IV можна одержати способами, відомими з літератури, наприклад способами, описаними в [публікації авторки Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis"]. Сполуки Формули 5A можна одержати із сполук формули 4А шляхом видалення PG групи. Зняття захисту можна здійснити відомими способами, наприклад якщо PG є N-Вос, видаленням будь-яким зі способів, відомих з літератури, наприклад НСІ(g) в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, діетиловий етер або трифтороцтова кислота в метиленхлориді. Відомо багато інших амінозахисних гр уп, придатних для застосування, таких як бензил або п-метокси-бензил, триметилсиліл, м-бутилдиметилсиліл і т.д. Способи видалення таких груп також відомі з літератури і можуть бути застосовані. Сполуки Формули І можна одержати реакцією між сполуками формули 5А і сполуками формули V, яку можна провести стандартними способами. Наприклад, якщо L є гідроксигрупою, такі реакції можна провести в присутності конденсуючого агента або конденсуючого агента на полімерній підкладці, такого як, наприклад, карбодиімід, тобто 1,3-дициклогексилкарбодиімід (DCC), 1,3диізопропіл карбодиімід, 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід (EDC), Nциклогексилкарбодиімід, або N'-метилполістирен, в присутності або без HOBt, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, окремий розчинник або комбінація декількох розчинників, вибраних з дихлорметану (CH2CI2), хлороформу (CHCI3), тетрагідрофурану (ТГФ), діетилового етера (Et2O), 1,4-діоксану, ацетонітрилу, (CH3CN), толуолу, N,Nдиметилформаміду (ДМФА), або диметилсульфоксиду (ДМСО), при придатній температурі, такій як від приблизно -10°C до приблизно температури кипіння із зворотнім холодильником, протягом відповідного проміжку часу, який контролюють хроматографією або PX-MC. Альтернативний спосіб, якщо L є OH, проводять шляхом перетворення OH у відхідн у гр уп у шляхом реакції з оксалілхлоридом, тіонілхлоридом або способом на основі змішаного ангідриду, застосовуючи алкілхлороформат, такий як C1-C4 алкілхлороформат, в присутності основи, такої як триетиламін, N,N-диізопропілетиламін, піридин, або диметиламінопіридин, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран (ТГФ), толуол, діетиловий етер, ацетонітрил, 1,4-діоксан, N,Nдиметилформамід, диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпіролідинон (NMP), або ксилен, при тем 47 83899 48 пературі від приблизно -30°C до приблизно кімнатної температури. Альтернативно, конденсування аміноімідазолу можна провести наступним способом. Сполуку формули І можна одержати шляхом конденсування аміноімідазолу 5А з V, де L є естером, в присутності триалкілалюмінію, переважно триметилалюмінію, в придатному розчиннику, такому як метиленхлорид, ТГФ, діоксан, толуол, і т.д., при придатній температурі, такій як від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, або в запечатаному реакторі (такому як запечатана пробірка або колби, загвинчені кришкою). Альтернативно, сполуки Формули І можна одержати реакцією між сполуками формули 5А і сполуками формули V, де L є альдегідом або кетоном, застосовуючи відомий спосіб відновного амінування, шляхом реакції такого кетону або альдегіду з придатним аміном 5А у присутності або без кислотного каталізатора/ацетату амонію/сухих реагентів (таких як безводний Na2SO4 або MgSO4), і відновним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, або боргідрид натрію, або відповідним зв'язаним з полімером-NaВН4, зв'язаним з полімером-NaВН3СN, або зв'язаним з полімером-NаВ(ОАс)3Н, або будьяким відновним агентом (напр., гідрогенуванням), відомим з літератури для відновлення імінного зв'язку в амін, в придатному розчиннику, такому як дихлоретан, хлороформ, ТГФ, MeOH, етанол, ізопропанол, m-бутанол або толуол, при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, переважно від приблизно кімнатної температури до приблизно 65°C. Схема 2 ілюструє додаткові способи синтезу імідазольних сполук Формули 2А. Обробкою нітроімідазолу 6А з основою, такою як гідрид натрію, гідрид калію, алкіллітій, алкоксиди, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметилформамід, метиленхлорид, етер, переважно диметилформамід, від приблизно -60°C до 40°C, причому температура -10°C - 20°C є переважною, з наступним доданням R7-X, де X означає Cl, Br, I, F, алкілсульфонат, або арилсульфонат, з наступним нагріванням реакційної суміші до 23°C-150°C, причому темепература 30-80°C є переважною, одержують імідазоли формули 2А. Відновлення нітросполуки і реакцію конденсування поводять способом, подібним описаному вище, який є придатним для одержання сполук Формули І. 49 83899 50 Схема 3 ілюструє додаткові способи синтезу нітроімідазольних сполук Формули 2А. Основним початковим матеріалом для синтезу є сполука з подвійним зв'язком (сполука Формули 16 або 17), заміщена групою ER8 і однією - трьома групами, вибраними з R8, де ER8 означає елекгронакцепторну гр упу, вибрану з C(=O)R9, C(=O)OR 9, C(=O)NR9R10, S(=O) 2R9, S(=O) 2 NR9R10 , S(=O) 2OR9, ціано і гетероарилу. Додатково, сполуки формули 16 або 17 можна визначити як такі, в яких ER8 зв'язана з однією з груп R8 або безпосередньо із вуглець-вуглець подвійним зв'язком з утворенням кільця, і, тож, включають такі сполуки як 2циклопентен-1-он і 2-циклогексен-1-он. Альтернативно, сполуки формули 17, в яких L означає Cl, Br, I, OC(=O)R9, або OS(=O)2R9 можна використати як початкові матеріали; прикладами таких сполук є 3-хлор-1-циклопентанон, 3-ацетокси-1циклобутианон. Отже, відповідно до Схеми 3 обробкою 4-нітроімідазолу 6А, з основою, такою як гідрид натрію, гідрид калію, карбонат цезію, 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) або тетраалкіламонію хлорид, де DBU є переважною основою, проміжними сполуками 16 або 17 в розчиннику, такому як ацетонітрил, метиленхлорид, 1,2дихлоретан, або хлороформ, де ацетонітрил є переважним розчинником, при температурі від приблизно -60°C до приблизно 50°C, де температура -20°C-23°C є переважною, одержують додаткові сполуки формули 2А. Відновлення нітросполуки і конденсування для одержання сполук формули І проводять способом, подібним описаному вище. Схема 4, що нижче, ілюструє додаткові способи синтезу аміноімідазольних сполук Формули 2А. Обробкою етил-2-ізоціано-3-N,Nдиметиламіноакрилату або бензил-2-ізоціано-3N,N-диметиламіноакрилату первинним аміном, R7NH2, в розчиннику, такому як н-бутанол, нпропанол, i-пропанол, або етанол, або без розчинника, причому переважним є н-пропанол або відсутність розчинника, від приблизно 23°C до приблизно 200°C, причому температура від приблизно 60°C до 150°C є переважною, одержують імідазоли формули 18. Обробкою естеру 18 основою, такою як гідроксид калію, гідроксид літію, або гідроксид натрію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, вода, метанол, етанол, пропанол, де метанол є переважним, одержують кислоту 19. Кислоту перетворюють в ацилазид 20 способами, відомими фахівцю у галузі, такими як обробка кислоти 19 тіонілхлоридом або оксалілхлоридом при температурі -20-50°C з наступним видаленням залишкового розчинника і гасінням азидом натрію або калію в розчиннику, такому як толуол, тетрагідрофуран, метиленхлорид, діоксан. Азид 20 зазнає перегрупування Курциуса і перетворюється в 51 83899 52 Вос 21 при нагріванні при 5°C-200°C в розчиннику, такому як m-бутанол, бензиловий спирт і етанол. Якщо застосовують m-бутанол, видалення N-Boc захисної групи можна провести HCI або трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як етер, тетрагідрофуран, де HCI в метанолі є переважним, одержуючи бажані аміноімідазольні сполуки формули 2А. Якщо використовують бензиловий спирт, знаття захисту можна провести застосувавши каталізатор на основі благородного металу, в розчиннику, такому як етилацетат, тетрагідрофуран, діоксан, або їх суміш, в атмосферу водню при тиску приблизно 1-100 атмосфер, де переважний тиск водню знаходиться у межах 1-10 атмосфер. Переважним благородним металом для каталізатора є паладій, за допомогою якого одержують бажані аміноімідазольні сполуки формули 2А. Альтернативно, естер 18 можна обробити гідразином в розчиннику, такому як вода при температурі 50°C200°C, де проміжок 80°C-120°C є переважним, з одержанням гідразиду 22. Гідразид 22 можна перетворити в ацилазид 20 m-бутилнітритом в розчиннику, або суміші розчинників, таких як етер, метиленхлорид, дихлоретан, хлороформ, де етер/метиленхлорид є переважною сумішшю, при температурі -50°C-23°C, де проміжок -З0°C-10°C є переважним. Ацилазид потім перетворюють в аміноімідазольні сполуки формули 2А як описано вище. Вносять зміни відповідно до схеми 4 Схема 5, що нижче, ілюструє додаткові способи синтезу аміноімідазольних сполук Формули І. Обробкою N-O-диметилгідроксиламіну гідрохлориду триметилалюмінієм в 1,2-дихлоретані з наступним додаванням естеру 18, одержаного як описано вище, і нагріванням від приблизно З0°C до приблизно 80°С, де температури приблизно 50°C є переважною, одержують імідазол 23. Додаванням органометалічного реагенту 24, в якому Z означає галоїд літію, галоїд магнію, галоїд калію, причому галоїд літію є переважним, до розчину аміду 23 в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метиленхлорид, або діетиловий етер, при температурі від приблизно -78°C до приблизно 30°C, причому температура від -20°C до приблизно 0°C є переважною, одержують сполуку 25. Додаван ням сполуки 25 до суміші гідроксиламіну гідрохлориду і ацетату калію в розчиннику на основі нижчого спирту, причому етанол є переважним, при приблизно 23°C, одержують оксим 26 у вигляді суміші ізомерів. Обробкою ацетонового розчину оксиму 26 при приблизно 0°C водним гідроксидом з наступною обробкою паратолуолсульфонілхлоридом одержують суміш О-суль фонілу після екстракції. Розчиненням неочищеного матеріалу в неполярному розчиннику, такому як бензол, гексани, або толуол, де бензол є переважним, і використовуючи колону з оксидом алюмінію з наступним елююванням хлороформ-метанол (about 10:1) через приблизно п'ять хвилин одержували сполуку Формули l. 53 83899 Схема 6 ілюструє способи придатні для одержання аміноімідазольних сполук формули І. Сполуку Формули І, 27 можна одержати застосовуючи описані вище способи. Естер І, 27 в спирт сполук І, 28 можна перетворити шляхом обробки естеру І, 27. Сполуки формули І, 28 можна окислити за допомогою стандартного способу окислення, відомого у галузі, такого як, напр., реагенти ДессаМартіна, окислення Сверна, або використанням SО3-піридину, CrO3, де окислення Сверна є переважним для одержання сполук, що містять альдегід. Альдегід можна перетворити в сполуки формули І, 29 застосовуючи відомий спосіб відновного амінування шляхом реакції альдегіду з придатним аміном 5А, у присутності або без кислотного каталізатора/ацетату амонію/сухи х реагентів (таких як безводний Na2SO4 або MgSO 4), і відновним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, або боргідрид натрію, або відповідним зв'язаним з полiмером-NаВН4, зв'язаним з полімером-NaВН3СN, або зв'язаним з полімеромNaB(OAc)3H, або будь-яким відновним агентом (напр., гідрогенуванням) відомим з літератури для відновлення імінного зв'язку в амін, в придатному розчиннику, такому як дихлоретан, хлороформ, ТГФ, MeOH, етанол, ізопропанол, m-бутанол або толуол, при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, переважно 54 від приблизно кімнатної температури до приблизно 65°C. Альтернативно, спирт І, 28 можна перетворити у відповідний алкіл- або арилсульфонат шляхом обробки спирту алкіл- або арилсульфонілхлоридом (де мезилхлорид є переважним) в розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофуран, толуол, де метиленхлорид є переважним, в присутності аміду, такого як триетиламін, диізоргоруамін, піридин, 2,6-лутидин, де триетиламін є переважним, при температурі від -50°C до 23°C, причому проміжок - 0°C-30°C є переважним. Арилабо алкілсульфонат потім вступає в реакцію з азидом лужного металу (причому азид натрію є переважним), в полярному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилсульфоксид, спирт, причому етанол є переважним, в результаті якої одержують азидовмісну сполуку. Проміжний азид можна відновити шляхом розміщення азиду з каталізатором на основі благородного металу, в розчиннику, такому як етилацетат, тетрагідрофуран, діоксан, або їх суміші, в атмосферу водню при тиску приблизно 1-100 атмосфер, причому переважним тиском водню є приблизно 1-10 атмосфер. Паладій є переважним благородним метолом для каталізатора і в результаті реакції одержують аміногрупу. Аміногрупу потім перетворюють у сполуки Формули 1, 29 в умовах відновного амінування, які описані вище. 55 83899 Відповідно до Схеми 7, обробкою розчину бромімідазолу 30 основою, такою як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид літію, карбонат цезію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію, диізопропіламід літію, амід натрію, гексаметидисилазид калію, гексаметидисилазид натрію, третбутоксид натрію, або трет-бутоксид калію, в реакційному інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, N,N-диметилформамід, диметилсульфоксид, або толуол, від приблизно 20°C до 150°C, де 20°C-100°C є переважним, в присутності або без каталізатора переносу фаз, такого як тетра-н-бутиламонію хлорид, тетра-нбутиламонію бромід, тетра-н-бутиламонію йодид, бензилтриметиламонію хлорид, бензилтриметиламонію бромід, або бензилтриметиламонію фторид, з наступним додаванням алкіл-, аліл- або бензилхлориду, броміду, йодиду, алкілсульфонату, арилсульфонату, або трифлату, одержують імідазоли 31. Обробкою 1-заміщеного-4-бромімідазолу (31) з проміжною сполукою формули 32 або PG-NH2 (де PG означає (С=О)алкіл або бензоїл) і паладієвим каталізатором, таким як ацетат паладію (II), димер хлориду алілпаладію, тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0), адукт хлороформу і тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0), 56 або хлорид паладію (ll), причому ацетат паладію (II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) і адукт хлороформу і тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0) є переважними, і фосфіновим лігандом, переважно 9,9-диметил-4,5біс(дифенілфосфіно)ксантеном (XANTPHOS), і основою, такою як карбонат цезію, або фосфат калію (K3PO4), причому фосфат калію є переважним, в реакційному інертному розчиннику, такому як толуол, 1,4-діоксан, або тетрагідрофуран, від приблизно 0°C до 150°C, причому проміжок 20°C110°C є переважним, одержують сконденсований продукт 1. Альтернативно, обробкою 1заміщеного-4-бромімідазолу (31) проміжною сполукою формули 32 або PG-NH2 (де PG означає (С=О)алкіл або бензоїл ) і діаміном, таким як 1,2етилендіамін, N,N'-диметилетилендіамін, або цис1,2-діаміноциклогексан, переважно N,N'диметилетилендіамін, і хлоридом, бромідом або йодидом міді, переважно йодидом міді, в присутності невеликої кількості води, переважно від приблизно 1% до приблизно 4% води, в реакційному інертному розчиннику, такому як 1,2диметоксиетан, диглім, т-бутил метиловий етер, тетрагідрофуран, бензол або толуол, переважно толуол, при температурі від приблизно 40°С до приблизно 150°C, переважно від приблизно 80°C 57 83899 58 до приблизно 120°C, одержували сполуку формули І або сполуки формули 33. У випадку сполуки 33, її можна перетворити у сполуки формули 2А стандартними методиками, які описані вище. Вихідні матеріали, застосовані в реакціях за описаними вище Схемами, синтез яких не описаний вище, є або комерційно доступними, відомими у галузі, або їх можна легко одержати із відомих сполук способами, які будуть очевидними фахівцю у галузі. Сполуки Формули І і проміжні сполуки, наведені в вищеописаних схемах реакцій, можна виділити і очистити відомими методиками, такими як перекристалізація або хроматографічне відділення, наприклад на силікагелі, або із елюентним градіюванням етилацетат/гексан, елюентним градіюванням метиленхлорид/метанол, або елюентним градіюванням хлороформ/метанол. Альтернативно, також можна застосувати препаративну ВЕРХ з оберненою фазою або методику відділення хіральної ВЕРХ. В кожній із проілюстрованих або описаних реакцій, тиск не є критичним, якщо не вказано інше. В цілому, прийнятним є тиск від приблизно 0,5 атмосфер до приблизно 5 атмосфер, і тиск температури оточуючого середовища, тобто, приблизно 1 атмосфера, є переважним для зручності. Сполуку Формули І за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити ссавцям перорально, парентерально (наприклад підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, надочеревинно і шляхом вливань), ректально, інтраназально, місцево або трансдермально. В цілому, ці сполуки найбільш переважно вводяться в дозах від приблизно 0,1мг до приблизно 1000мг на день, в одній або розподілених дозах (тобто, 14 доз на день), хоча беззаперечно виникатимуть варіації в залежності від виду, ваги, віку і стану пацієнта, а також певного вибраного шляху введення. В той же час, найбільш бажано притримуватись рівня дозування у межах від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 5г/кг маси тіла на день, переважно від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Однак, можуть виникнути варіації в залежності від породи тварини, яку лікують, а також від індивідуальної реакції на вказаний лікарський засіб, виду вибраної фармацев тичної рецептури, проміжку часу і інтервалів, через як вводиться лікарський засіб. У деяких випадках рівень дозування, нижчий від вищевказаного проміжку, буде більше, ніж достатнім, в той час в інших випадках можуть застосовуватись більші дози без викликання побічних ефектів за умови, що такі високі дози будуть розбиті на декілька невеликих доз для введення протягом дня. Лікар може варіювати режим дозування на основи вищевказаних меж дозування. Сполуку Формули І за цим винаходом можна вводити окремо або у комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будьяким із вищевказаних шляхів введення, і сполуки можна вводити однією або декількома дозами. Придатними фармацевтичним носіями є тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники, і т.д. Фармацевтичні композиції, утворені шляхом об'єднання сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятно солі з фармацевтично прийнятним інертним носієм, можуть вводитись в різних дозованих формах, таких як таблетки, капсули, продовгуваті таблетки, пігулки, льодяники, порошки, спреї, креми, мазі, супозиторії, желе, гелі, пасти, лосьйони, притирки, водні суспензії, розчини для ін'єкцій, еліксири, сиропи, і т.п. Окрім того, пероральні фармацевтичні композиції можна відповідним чином підсолодити і/або ароматизувати. Для перорального введення, можна використати таблетки, що містять різні екципієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, разом із різними дизінтегруючими агентами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний крохмаль або тапіока), метилцелюлоза, альгінова кислота і деякі складні силікати, разом із грануляційними зв'язуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин і гуміарабік. Окрім того, можуть застосовуватись змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк для цілей таблетування. Подібні тверді ком 59 83899 позиції також можуть використовуватись як наповнювачі в желатинові капсули. Переважними матеріалами для цього є лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Якщо для перорального введення є бажаними водні суспензії і/або еліксири, активний компонент можна об'єднати з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками і, якщо бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами разом із такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і різні їх комбінації. Для парентерального введення можна використати розчини, що містять сполуку Формули І за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, або в кунжутному, або арахісовому маслі, або в водному пропіленгліколі, або стерильному водному розчині. Водні розчини повинні бути відповідно забуферовані (рівень рН переважно має бути вищим, ніж 8), якщо необхідно, і рідкий розріджувач необхідно спочатку зробити ізотонічним. Водні розчини є придатними для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. Приготування таких розчинів в стерильних умовах легко виконується стандартними фармацевтичними методиками, відомими фахівцю у галузі. Сполуки Формули І за цим винаходом є корисними при інгібуванні утворення Аb-пептиду (тож, активності гамма-секретази) у ссавців, і тому вони можуть діяти як терапевтичні агенти при лікуванні вищевказаних розладів і станів у ураженої тварини. Визначити певну сполуку Формули І, що інгібує утворення Аb-пептиду, можна біологічними дослідженнями, відомими фахівцю, наприклад описаними нижче дослідженнями. Активність сполук Формули І за цим винаходом при інгібуванні активності гамма-секретази визначали в розчиненій мембранній рецептурі в цілому відповідно до опису процедури, наведеному в [McLendon et al. Cell-free assays for g-secretase activity, The FASEB Journal (Vol.14, December 2000, стор.2383-2386)]. За допомогою цього дослідження було виявлено, що сполуки за цим винаходом мають IC50 активність, інгібуючу активність гаммасекретази, менше, ніж приблизно 100 мікромоль. Переважними сполуками за винаходом є сполуки, які мають IC50 активність, інгібуючу активність гамма-секретази, менше, ніж приблизно 5 мікромоль. Наступні приклади ілюструють цей винахід. В той же час має усвідомлюватись, що винахід, детально описаній і сформульований у формулі винаходу, не обмежується описом наступних прикладів. Приклади Загальна методика А: Спосіб конденсування для одержання аміду а) Методика конденсування EDC/HOBt/триалкіламіну Суміш карбонової кислоти (1,0екв.), аміну (1,0екв.), HOBt (1,1-1,5екв.), EDC (1,2-1,8екв.) і триалкіламіну (триетиламіну або диізопропілетиламіну) (3-6екв.) в придатному розчиннику або 60 суміші розчинників, наприклад метиленхлориді, дихлоретані, ТГФ, або ДМФА, перемішували при кімнатній температурі до одержання продукту або зникнення початкового матеріалу. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок переносили в етилацетат (або подібний вибраний розчинник, такий як метиленхлорид або хлороформ) і воду. Органічний шар відділяли, промивали розведеною HCI (якщо бажаний продукт містить основну функціональну груп у, промивання розведеною HCI можна не проводити), насиченим розчином солі і сушили над сульфатом натрію. Розчинник потім виділяли при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту. b) Методика конденсування HATU/триалкіламіну Суміш карбонової кислоти (1,0екв.), аміну (1,0екв.), HATU (1,1-1,5екв.) і триалкіламіну (триетиламіну або диізопропілетиламіну) (3-6екв.) в придатному розчиннику або суміші розчинників, наприклад метиленхлориді, дихлоретані, ТГФ, або ДМФА, перемішували при кімнатній температурі до одержання продукту або зникнення початкового матеріалу. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок переносили в етилацетат (або подібний вибраний розчинник, такий як метиленхлорид або хлороформ) і воду. Органічний шар відділяли, промивали розведеною HCI (якщо бажаний продукт містить основну функціональну гр упу, промивання розведеною HCI можна не проводити), насиченим розчином солі і сушили над сульфатом натрію. Розчинник потім виділяли при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту. c) Методика конденсування PyBOP/триалкіламіну Суміш карбонової кислоти (1,0екв.), аміну (1,0екв.), PyBOP (1,1-1,5екв.) і триалкіламіну (триетиламіну або диізопропілетиламіну) (3-6екв.) в придатному розчиннику або суміші розчинників, наприклад метиленхлориді, дихлоретані, ТГФ, або ДМФА, перемішували при кімнатній температурі до одержання продукту або зникнення початкового матеріалу. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок переносили в етилацетат (або подібний вибраний розчинник, такий як метиленхлорид або хлороформ) і воду. Органічний шар відділяли, промивали розведеною HCI (якщо бажаний продукт містить основну функціональну гр упу, промивання розведеною HCI можна не проводити), насиченим розчином солі і сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту. d) Методика конденсування HBTU/триалкіламіну Суміш карбонової кислоти (1,0екв.), аміну (1,0екв.), HBTU (1,1-1,5екв.), і триалкіламіну (триетиламіну або диізопропілетиламіну) (3-6екв.) в придатному розчиннику або суміші розчинників, наприклад метиленхлориді, дихлоретані, ТГФ, або ДМФА, перемішували при кімнатній температурі до одержання продукту або зникнення початкового матеріалу. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок переносили в етилацетат (або подібний вибраний розчинник, такий як метиленхлорид або хлороформ) і воду. Органічний шар відді