Бензилпіперидини та бензилпіролідини, їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі, спосіб одержання такої композиції, спосіб лікування зап

1. Бензилпіперидин та бензилпіролідин загальної формули 3 75078 4 С6циклоалкіламіногрупу, С1-С6алкілтіогрупу, С18. Сполука формули (І) або її фармацевтично приС6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіногрупу, йнятна сіль або сольват за п.1, яку вибрано з грусульфонамідогрупу, С1-С6алкілсульфоніл, пи: С(О)NR23R24, -NR25С(О)(NН)vR26, феніл, або С1N-[2-(3-{[1-(3,4С6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом або дихлорбенС1-С6алкоксикарбонілом; зил)піперидиніл]аміно}гідроксипропокси)феніл]аце R17 та R18, кожний незалежно, представляють атом тамід, гідрогену або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4карбоксилом чи С1-С6алкоксикарбонілом, або R17 піперидиніл]аміно}-2та R18 разом з атомом нітрогену, до якого вони гідроксипропокси)феніл]ацетамід, приєднані, утворюють 4-7-членний насичений геN-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4тероцикл; піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5R19 представляє атом гідрогену або С1-С6алкіл, як метилфеніл]ацетамід, варіант, заміщений карбоксилом або С1N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-С6алкоксикарбонілом; піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)[1,1’R20 представляє С2-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С3дифеніл]-3-іл]ацетамід, С6циклоалкіл, адамантил, С5-С6циклоалкеніл, феN-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4ніл або насичену чи ненасичену 5-10-членну гетепіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5роциклічну кільцеву систему, що містить щонайметилфеніл]ацетамід, менше один гетероатом, вибраний з атому N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4оксигену, сульфуру та нітрогену, кожний з яких піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4може, як варіант, бути заміщеним одним або більфлуорфеніл]ацетамід, ше замісниками, незалежно вибраними з нітрогруN-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4пи, гідроксилу, оксогрупи, атому галогену, карбокпіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5силу, С1-С6алкілу, С1-С6алкоксилу, С1флуорфеніл]ацетамід, С6алкілтіогрупи, С1-С6алкілкарбонілу, С1N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4С6алкоксикарбонілу, фенілу та -NНС(О)-R27; піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5R21 та R22, кожний незалежно, представляють атом ціанофеніл]ацетамід, гідрогену або С1-С6алкіл, або N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2R21 та R22 разом з атомом нітрогену, до якого вони гідроксипропокси)феніл]ацетамід, приєднані, утворюють 4-7-членний насичений геN-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}тероцикл; гідроксипропокси)феніл]ізобутирамід, 23 24 R та R , кожний незалежно, представляють атом N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2гідрогену або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений С1гідроксипропокси)феніл]-2-2-диметил-пропіонамід, С6алкоксикарбонілом; N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4v дорівнює 0 чи 1; піперидиніл]аміно}-2R25 представляє атом гідрогену або С1-С6алкіл; гідроксипропокси)феніл]ацетамід, R26 представляє атом гідрогену або С1-С6алкіл, як N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2варіант, заміщений карбоксилом, С1-С6алкоксилом гідроксипропокси)-5-метилфеніл]ацетамід, або С1-С6алкоксикарбонілом; а N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2R27 представляє С1-С6алкіл, аміногрупу (-NН2) чи гідроксипропокси)-4-метилфеніл]ацетамід, феніл; N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольгідроксипропокси)-4-флуорфеніл]ацетамід, ват. N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-22. Сполука за п.1, де m дорівнює 1 або 2. гідроксипропокси)-5-ціанофеніл]ацетамід, 3. Сполука за п.2, де кожний R1 представляє атом ди(трифлуорацетат) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4галогену. хлорфеніл)метил]-4-піперидиніл}аміно)-24. Сполука за будь-яким з пп.1-3, де Q представгідроксипропіл]окси}феніл)ацетаміду, ляє атом оксигену. N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-45. Сполука за будь-яким з пп.1-4, де R15 представіламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}ляє групу NНС(О)R20. феніл)ацетамід, 6. Сполука за п.5, де у R20 насиченою або ненасиN-(2-{[3-({1-[(4-хлорфеніл)метил]-4ченою 5-10-членною гетероциклічною кільцевою піперидиніл}аміно)-2-гідрокси-2-метилпропіл]окси}системою, що містить щонайменше один гетероафеніл)ацетамід, том, вибраний з атомів оксигену, сульфуру та нітN-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-4рогену, є піролідиніл, піперидиніл, піразоліл, тіазоіламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}лідиніл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, феніл)ацетамід, фураніл, тіазоліл, індоліл, хінолініл, бензимідазоN-{2-[((2S)-3-{[1-(4-флуорбензил)-4ліл, триазоліл, тетразоліл чи піридиніл. піперидиніл]аміно}-216 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, де кожний R гідроксипропіл)окси]феніл}ацетамід, незалежно представляє атом галогену, ціаногрупу, N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4С1-С4алкоксил, С1-С4алкоксикарбоніл, С1піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропіл)окси]-4С4галогеналкіл, С1-С4алкілкарбоніл, феніл або С1флуорфеніл}ацетамід, С4алкіл. N-{4-флуор-2-[((2S)-3-{[1-(4-флуорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2гідроксипропіл)окси]феніл}ацетамід, 5 75078 6 N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(42-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2гідроксипропокси}-N-метилбензамід, гідроксипропіл)окси]-4-флуорфеніл}ацетамід, 2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4гідроксипропокси}-N-метилбензамід, хлорбензил)піролідиніл]аміно}-22-{3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2гідроксипропіл)окси]-4-флуорфеніл}ацетамід, гідроксипропокси}-N-метилбензамід, N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-22-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2гідрокси-2-метилпропокси)феніл]ацетамід, гідроксипропокси}-N-метилбензамід, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2гідрокси-2-метилпропокси)-4гідроксипропокси}-феніл)амід 3,5-диметил-1Нфлуорфеніл]ацетамід, пірол-2-карбонової кислоти, N-[4-флуор-2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4(2-{3-[1-(3-хлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2гідроксипропокси}-феніл)амід 3,5-диметил-1Нметилпропокси)феніл]ацетамід, пірол-2-карбонової кислоти, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2(2-{3-[1-(3-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2гідроксипропокси)-4-метилфеніл]ацетамід, гідроксипропокси}-феніл)амід 3,5-диметил-1НN-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2пірол-2-карбонової кислоти, гідроксипропокси)-4-метилфеніл]ацетамід, N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2гідроксипропокси}-феніл)ацетамід, гідроксипропокси)феніл]бензамід, N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидин-4N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)ацетамід, гідроксипропокси)феніл]бензамід, N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)ацетамід, та гідроксипропокси)феніл]бензамід, N-(2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2гідроксипропокси}-феніл)ацетамід. гідроксипропокси)феніл]бензамід, 9. Сполука формули (І) або її фармацевтично приN-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2йнятна сіль чи сольват за будь-яким одним з пп.1гідроксипропокси)феніл]бензамід, 8 для використання у терапії. N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-210. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що її застосовують у виробнигідрокси-2-метилпропокси)феніл]бензамід, N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2цтві медикаменту для використання у терапії. гідрокси-2-метилпропокси)феніл]бензамід, 11. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що її застосовують у виробниN-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2гідрокси-2-метилпропокси)феніл]бензамід, цтві медикаменту для лікування хвороб або станів N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2людини, у яких корисною є модуляція активності гідрокси-2-метилпропокси)феніл]бензамід, рецептору хемокіну. N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-212. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що її застосовують у виробнигідроксипропокси)-4-метоксифеніл]ацетамід, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2цтві медикаменту для використання при лікуванні гідроксипропокси)-6-флуорфеніл]ацетамід, ревматоїдного артриту. N-[2-флуор-6-(3-{[1-(4-флуорбензил)-413. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що її застосовують у виробнипіперидиніл]аміно}-2гідроксипропокси)феніл]ацетамід, цтві медикаменту для використання при лікуванні 2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2хронічної обструктивної хвороби легенів. гідрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамід, 14. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що її застосовують у виробниN-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4-іламіно]2-гідроксипропокси}-феніл)бензамід, цтві медикаменту для використання при лікуванні N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидин-4астми. іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)бензамід, 15. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8, яка відрізняється тим, що її застосовують у виробN-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)бензамід, ництві медикаменту для використання при лікуN-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4-іламіно]ванні розсіяного склерозу. 2-гідроксипропокси}-6-метилфеніл)ацетамід, 16. Спосіб одержання сполуки формули (І), яку N-(2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2визначено за п.1, при якому проводять гідроксипропокси}-6-метилфеніл)ацетамід, реакцію сполуки загальної формули N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2N z2 (R1)m гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)ацетамід, (II) Z1 NH2 N-(2-(3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4-іламіно](R3)n 2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)ацетамід, 1 2 1 3 де m, n, Z , Z , R та R визначені у формулі (І), зі N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидин-4сполукою загальної формули іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}R8 O феніл)ацетамід, Q N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4R2 (ІІІ) 5 R R7 іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}4 6 R R феніл)ацетамід, 7 75078 8 де Q, R2, R4, R5, R6, R7 та R8 визначені у формулі де Q, R2, R4, R5, R6, R7 та R8 визначені у формулі (І) та, як варіант, перетворення сполуки формули (І); (І) у наступну сполуку формули (І) та/або утворента, як варіант, перетворення сполуки формули (І) у ня фармацевтично прийнятної солі чи сольвату наступну сполуку формули (І) та/або утворення сполуки формули (І). фармацевтично прийнятної солі чи сольвату спо17. Спосіб одержання сполуки формули (І), яку луки формули (І). визначено за п.1, при якому проводять реакцію 19. Фармацевтична композиція, що містить сполусполуки загальної формули ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну R4 сіль, або сольват за будь-яким одним з пп.1-8 у R6 N z2 (R1)m R7 поєднанні з фармацевтично прийнятним R5 (IV) Z1 N ад’ювантом, розріджувачем або носієм. H 3) (R n O 20. Спосіб одержання фармацевтичної композиції R8 1 2 1 3 4 за п.19, який включає змішування сполуки формуде m, n, Z , Z , R , R , R , R5, R6, R7 та R8 визначені ли (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або у формулі (І), із сполукою загальної формули сольвату за будь-яким одним з пп.1-8 з фармацевL1-Q-R2, (V) тично прийнятним ад’ювантом, розріджувачем або де L1 представляє атом гідрогену або відщеплюносієм. вану групу, а Q та R2 визначені у формулі (І), і, як 21. Спосіб лікування запальної хвороби у пацієнта, варіант, перетворення сполуки формули (І) у нащо потерпає від вказаної хвороби або має ризик ступну сполуку формули (І) та/або утворення фазахворіти на неї, в якому передбачають застосурмацевтично прийнятної солі чи сольвату сполуки вання до пацієнта терапевтично ефективної кільформули (І). кості сполуки формули (І) або її фармацевтично 18. Спосіб одержання сполуки формули (І), яку прийнятної солі, або сольвату за будь-яким одним визначено за п.1, при якому проводять реакцію з пп.1-8. сполуки загальної формули 22. Спосіб лікування хвороби дихальних шляхів у 2 N z пацієнта, що потерпає від вказаної хвороби або (R1)m (VI) Z1 має ризик захворіти на неї, в якому передбачають O (R3)n застосування до пацієнта терапевтично ефективm, n, Z1, Z2, R1 та R3 визначені у формулі (І), із ної кількості сполуки формули (І) або її фармацевсполукою загальної формули тично прийнятної солі, або сольвату за будь-яким R8 O одним з пп.1-8. Q H2N R4 R5 R6 R7 R2 (VII) Представлений винахід стосується нових сполук, способу їх отримання, фармацевтичних композицій з їх вмістом та їх використання у терапії. Хемокіни грають важливу роль у імунних та запальних реакціях у різних захворюваннях та розладах, включаючи астму та алергічні захворювання, а також такі автоімунні патологи, як ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці невеликі секретовані молекули є зростаючою надродиною білків розміром 8-14кДа, що характеризуються функціональною послідовністю з чотирма збереженими цистеїнами. Надродину хемокінів можна поділити на дві головні групи, що виявляють характеристичні структурні функціональні послідовності, родини Cys-X-Cys (C-X-C, або а) та Cys-Cys (CC, або β). Вони розрізняються на основі одиничної амінокислотної вставки між NH-проксимальною парою цистеїнових залишків та подібності послідовностей. С-Х-С хемокіни включають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів таких нейтрофілів, як інтерлейкін-8 (IL-8) та активуючий нейтрофіли пептид 2 (ΝΑΡ-2). С-С хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів але не таких нейтрофілів, як моноцитні хемотактичні білки людини 1-3 (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), RANTES (регульовані активацією, нормальні Т-експресовані та секретовані), еотаксин та запальні білки макрофагів 1α та 1β (ΜΘΡ-1α та ΜΘΡ-1β). Дослідженнями продемонстровано, що дію хемокінів опосередковано підродинами сполучених з G-білками рецепторів, серед яких є рецептори, позначені як CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 та CXCR4. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікування розладів та захворювань, які згадано вище. Згідно з представленим винаходом, запропоновано тому сполуку загальної формули (I) де m дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 кожний R незалежно представляє атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксил, гідроксил, С3-С6циклоалкіл, С1-С6алкоксил, С1 С6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, С1 С6галогеналкоксил, -NR9R10, С3С6циклоалкіламіногрупу, С1-С6алкілтіогрупу, С1С6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіногрупу, 9 75078 10 сульфонамідогрупу (-SO2NH2), С1 R17 та R18, кожний незалежно, представляють С6алкілсульфоніл, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)атом гідрогену, або С1-С6алкіл, як варіант, заміще14 (NH)pR , феніл, або С1-С6алкіл, як варіант, заміний карбоксилом чи С1-С6алкоксикарбонілом, або щений карбоксилом або С1-С6алкоксикарбонілом; R17 та R18 разом з атомом нітрогену, до якого вони p дорівнює 0 або 1; приєднані, утворюють 4-7-членний насичений ге1 Ζ представляє зв'язок або групу (CH2)q де q тероцикл; дорівнює 1 або 2; R19 представляє атом гідрогену, або С12 Z представляє зв'язок або групу СН2, за умоС6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом або ви, що Z1 та Z2 не представляють одночасно обидС1-С6алкоксикарбонілом; ва зв'язок; R20 представляє С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С3Q представляє атом оксигену чи сульфуру або С6циклоалкіл, адамантил, С5-С6циклоалкеніл, фегрупу СН2 або NH; R2 представляє групу ніл або насичену або ненасичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з атому оксигену, сульфуру та нітрогену, кожний з яких може, як варіант, бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з нітрогруn дорівнює 0, 1 або 2; пи, гідроксилу, оксогрупи, атому галогену, карбок3 кожний R незалежно представляє С1-С6алкіл, силу, С1-С6алкілу, С1-С6алкоксилу, С1С1-С6алкоксикарбоніл, -СН2ОН або карбоксильну С6алкілтіогрупи, С1-С6алкіл карбонілу, С1 групу; С6алкоксикарбонілу, фенілу та -NHC(O)-R27; R4, R5, R6Ta R7, кожний незалежно, представR21 та R22, кожний незалежно, представляють ляють атом гідрогену чи С1-С6алкіл, або R4, R5, R6 атом гідрогену або С1-С6алкіл, або 7 та R разом представляють С1-С4алкіленовий ланR21 та R22 разом з атомом нітрогену, до якого цюг, що зв'язує два атоми карбону, до яких вони вони приєднані, утворюють 4-7-членний насичений приєднані, з утворенням 4-7-членного насиченого гетероцикл; карбоциклу, або R5, R6Ta R7, кожний, представляє R23 та R24, кожний незалежно, представляють 4 8 атом гідрогену, a R Ta R разом з атомами карбоатом гідрогену або С1-С6алкіл, як варіант, заміщену, до яких вони приєднані, утворюють 5-6ний С1-С6алкоксикарбонілом; членний насичений карбоцикл; v дорівнює 0 чи 1; 8 R представляє атом гідрогену, С1-С6алкіл, R25 представляє атом гідрогену або С14 або він приєднаний до R , як визначено вище; С6алкіл; R9 та R10, кожний незалежно, представляють 26 R представляє атом гідрогену, або С1атом гідрогену чи С1-С6алкіл, або С6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом, С19 10 R та R разом з атом нітрогену, до якого вони С6алкоксилом або С1-С6алкоксикарбонілом; а приєднані, утворюють 4-7-членний насичений геR27 представляє С1-С6алкіл, аміногрупу (-NH2) тероцикл; чи феніл; R11 та R12, кожний незалежно, представляють або її фармацевтично прийнятна сіль або соатом гідрогену або С1-С6алкіл, як варіант, заміщельват. ний С1-С6алкоксикарбонілом; У контексті представленого опису, заміщена R13 представляє атом гідрогену або С1алкілом група або алкільна частина у групі замісС6алкіл; нику може бути з лінійним або розгалуженим ланR14 представляє атом гідрогену, або С1цюгом. Коли R9 та R10 (чи R17 та R18, або R21 та R22) С6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом, С1представляють насичений гетероцикл, слід розуС6алкоксилом або С1-С6алкоксикарбонілом; міти, що представленим гетероатомом є тільки 15 R представляє карбоксил, С1-С6алкоксил, С1атом нітрогену, до якого приєднані R9 та R10 (чи С6алкілкарбоніл, С1-С6алкоксикарбоніл, С1R17 та R18, або R21 та R22). У визначенні R20 слід С6алкоксикарбоніл С1-С6алкіл або групу -NR17R18, зауважити, що насичена або ненасичена 5-10NHSO2CH3, членна гетероциклічна кільцева система може 17 18 17 18 -C(O)NR R , -NHC(O)NR R , бути аліфатичною або ароматичною. OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR19 Ціле число m дорівнює переважно 1 або 2. або Кожний R1 незалежно представляє атом гало20 -NHC(O)R ; гену (наприклад, хлор, флуор, бром або йод), ціаt дорівнює 0, 1, 2 або 3; ногрупу, нітрогрупу, карбоксил, гідроксил, С316 кожний R незалежно представляє атом галоС6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопенгену, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксил, гідроксил, тил або циклогексил), С1-С6, переважно С1С3-С7циклоалкіл, С1-С6алкоксил, С1С4алкоксил (наприклад, метоксил, етоксил, нС6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, С1пропоксил або н-бутоксил), С1-С6, переважно С121 22 С6галогеналкоксил, -NR R , С3 С4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл С6циклоалкіламіногрупу, С1-С6алкілтіогрупу, С1або етоксикарбоніл), С1-С6, переважно С1С6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіногрупу, С4галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), С1сульфонамідогрупу (-SO2NH2), С1 С6, переважно С1-С4галогеналкоксил (наприклад, С6алкілсульфоніл, -C(O)NR23R24, трифлуорметоксил), -NR9R10, С326 26 NR C(O)(NH)vR , феніл, або С1-С6алкіл, як варіС6циклоалкіламіногрупу (наприклад, циклопропіант, заміщений карбоксилом або С 1ламіногрупу, циклобутиламіногрупу, циклопентиС6алкоксикарбонілом; ламіногрупу або циклогексиламіногрупу), С1-С6, 11 75078 12 переважно С1-С4алкілтіогрупу (наприклад, метилбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нтіогрупу або етилтіогрупу), С1-С6, переважно С1гексил), як варіант, заміщений С1-С6, переважно С4алкілкарбоніл (наприклад, метил карбоніл, етилС1-С4алкоксикарбонільним замісником. карбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нR13 представляє атом гідрогену або С1-С6, пебутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл або нреважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нгексилкарбоніл), С1-С6, переважно С 1пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нС4алкілкарбоніламіногрупу (наприклад, метилкарпентил або н-гексил). бонілміногрупу або етилкарбоніламіногрупу), суR14 представляє атом гідрогену, або С1-С6, пельфонамідогрупу, С1-С6, переважно С1реважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нС4алкілсульфоніл (наприклад, метил сульфоніл, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нетилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсупентил або н-гексил), як варіант, заміщений карбольфоніл, н-бутилсульфоніл, н-пентилсульфоніл ксилом, С1-С6, переважно С1-С4алкоксилом або або н-гексилсульфоніл), -C(O)NR11R12, -NR13C(O)С1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбонілом. (NH)pR14, феніл, або С1-С6, переважно С1-С4алкіл R15 представляє карбоксил, С1-С6, переважно (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нС1-С4алкоксил (наприклад, метоксил, етоксил, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нпропоксил або н-бутоксил), С1-С6, переважно С1гексил), як варіант, заміщений карбоксилом або С4алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилС1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбоніл (наприкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл). бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл або нНайкраще, кожний R незалежно представляє гексилкарбоніл), С1-С6, переважно С1 атом галогену (головним чином хлор або флуор), С4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С6алкоксил (головним або етоксикарбоніл), С1-С6алкоксикарбонілС1чином метоксил), С1-С6алкілкарбоніл (головним С6алкіл, переважно С1-С4алкоксикарбонілС1чином метилкарбоніл) або СгСеалкілкарбоніламіС4алкіл (наприклад, метоксикарбонілметил або ногрупу (головним чином метилкарбоніламіногруметоксикарбонілетил), або групу -NR17R18, 1 пу). Кожний R головним чином представляє атом NHSO2CH3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, галогену. -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, Q переважно представляє атом оксигену. NHC(O)OR19 або -NHC(O)R20. Кожний R3 незалежно представляє С1-С6, пеКраще, щоб R15 представляв С1-С4алкоксил реважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н(головним чином метоксил), С1-С4алкілкарбоніл пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н(головним чином метилкарбоніл або етилкарбопентил або н-гексил), С1-С6, переважно С1ніл), С1-С4алкоксикарбонілС1-С4алкіл (головним С4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл чином метоксикарбонілметил або метоксикарбоніабо етоксикарбоніл), летил), -C(O)NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)NR17R18 -СН2ОН або карбоксил. Краще, коли R3 предабо, головним чином, -NHC(O)R20. ставляє метил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, Кожний R16 незалежно представляє атом галоСН2ОН або карбоксил. гену (наприклад, хлор, флуор, бром або йод), ціаR4, R5, R6 та R7, кожний незалежно, представногрупу, нітрогрупу, карбоксил, гідроксил, С3ляють атом гідрогену або С1-С6, переважно С1С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопенС4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопротил або циклогексил), С1-С6, переважно С1піл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нС4алкоксил (наприклад, метоксил, етоксил, нгексил), або R4, R5, R6 та R7 разом представляють пропоксил або н-бутоксил), С1-С6, переважно С1С1-С4алкіленовий ланцюг, що зв'язує два атоми С4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл карбону, до якого вони приєднані, з утворенням 4або етоксикарбоніл), С1-С6, переважно С17-членного насиченого карбоциклу (наприклад, С4галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), С1циклогексилу або переважно циклопентилу), або С6, переважно С1-С4галогеналкоксил (наприклад, R5, R6Ta R7, кожний, представляє атом гідрогену, a трифлуорметоксил), -NR21R22, С34 8 R Ta R разом з атомами карбону, до яких вони С6циклоалкіламіногрупу (наприклад, циклопропіприєднані, утворюють 5-6-членний насичений карламіногрупу, циклобутиламіногрупу, циклопентибоцикл (переважно циклопентил). ламіногрупу або циклогексиламіногрупу), С1-С6, R8 представляє атом гідрогену, С1-С6, перевапереважно С1-С4алкілтіогрупу (наприклад, метилжно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, тіогрупу або етилтіогрупу), С1-С6, переважно С1ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил С4алкіл карбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилабо н-гексил) або приєднаний до R4, як визначено карбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нвище. бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл або нR9 та R10, кожний незалежно, представляють гексилкарбоніл), С1-С6, переважно С1атом гідрогену або С1-С6, переважно Сі-С4алкіл С4алкілкарбоніламіногрупу (наприклад, метилкар(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбоніламіногрупу або етилкарбоніламіногрупу), субутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нльфонамідогрупу, С1-С6, переважно С1 9 10 гексил), або R та R разом з атомом нітрогену, до С4алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний наетилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсусичений гетероцикл (переважно піролідиніл або льфоніл, н-бутилсульфоніл, н-пентилсульфоніл піперидиніл). або н-гексилсульфоніл), -C(O)NR23R24, R11 та R12, кожний незалежно, представляють NR25C(O)(NH)vR26, феніл, або С1-С6, переважно С1атом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4алкіл С4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопро(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нпіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил чи н 13 75078 14 гексил), як варіант, заміщений карбоксилом або ридиніл, піразоліл, тіазолідиніл, тієніл, ізоксазоліл, С1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбонілом (напритіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, хіклад, метоксикарбонілом або етоксикарбонілом). нолініл, бензимідазоліл, триазоліл, тетразоліл та Переважно, кожний R16 незалежно представпіридиніл. ляє атом галогену (головним чином хлор або флуR21 та R22, кожний незалежно, представляють ор), ціаногрупу, С1-С4алкоксил (головним чином атом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4алкіл метоксил), С1-С4алкоксикарбоніл (головним чином (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нметоксикарбоніл), С1-С4галогеналкіл (головним бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нчином трифлуорметил), С1-С4ал кіл карбоніл (гогексил), або R21 та R22 разом з атомом нітрогену, ловним чином метилкарбоніл), феніл або С1до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний С4алкіл (наприклад, метил або трет-бутил). насичений гетероцикл (переважно піролідиніл або R17 та R18, кожний незалежно, представляють піперидиніл). атом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4алкіл R23 та R24, кожний незалежно, представляють (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, натом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4алкіл бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нгексил), як варіант, заміщений карбоксилом або, бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нбільш переважно, С1-С6, переважно С1гексил), як варіант, заміщений С1-С6, переважно С4алкоксикарбонілом, головним чином метоксикаС1-С4алкоксикарбонільним замісником. рбонілом, або R17 та R18 разом з атомом нітрогену, R25 представляє атом гідрогену або С1-С6, педо якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний реважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, ннасичений гетероцикл (переважно піролідиніл або пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпіперидиніл). пентил або н-гексил). R19 представляє атом гідрогену або С1-С6, пеR26 представляє атом гідрогену, або С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нреважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил чи н-гексил), як варіант, заміщений карбокпентил або н-гексил), як варіант, заміщений карбосилом або, більш переважно, С1-С6, переважно С1ксилом, С1-С6, переважно С1-С4алкоксилом або С4алкоксикарбонілом, головним чином метоксикаС1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбонілом. рбонілом. R27 представляє С1-С6, переважно С1-С4алкіл R20 представляє С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил), аміногрупу або феніл. гексил), С1-С6, переважно С1-С4алкеніл, С3Кращі сполуки винаходу включають: С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопенN-[2-(3-{[1-(3,4тил або циклогексил), адамантил, С 5дихлорбензилпіперидиС6циклоалкеніл, феніл або насичену або ненасиніл]аміногідроксипропокси)феніл]ацетамід, чену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву систему, N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4що містить щонайменше один гетероатом (наприпіперидиніл]аміно}-2клад, один, два, три або чотири гетероатоми), вигідроксипропокси)феніл]ацетамід, браний з атому оксигену, сульфуру та нітрогену, N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4кожний з яких може, як варіант, бути заміщеним піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5одним або більше (наприклад, одним, двома, метилфеніл]ацетамід, трьома або чотирма) замісниками, незалежно виN-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4браними з нітрогрупи, гідроксилу, оксогрупи, атому піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)[1,1'галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або дифеніл]-3-іл]ацетамід, йоду), карбоксилу, С1-С6, переважно С1-С4алкілу N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4(наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5н-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, н-пентилу чи нметилфеніл]ацетамід, гексилу), С1-С6, переважно С1-С4алкоксилу (наприN-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4клад, метоксилу, етоксилу, н-пропоксилу або нпіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4бутоксилу), С1-С6, переважно С1-С4алкілтіогрупи флуорфеніл]ацетамід, (наприклад, метилтіогрупи або етилтіогрупи), С1N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4С6, переважно С1-С4ал кіл карбонілу (наприклад, піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5метил карбонілу, етил карбонілу, нфлуорфеніл]ацетамід, пропілкарбонілу, ізопропілкарбонілу, нN-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4бутилкарбонілу, н-пентилкарбонілу або нпіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5гексилкарбонілу), С1-С6, переважно С 1ціанофеніл]ацетамід, С4алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4або етоксикарбонілу), фенілу та -NHC(O)-R27. піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)феніл]Насичена або ненасичена 5-10-членна гетеацетамід, роциклічна кільцева система може бути моноцикN-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4лічною або поліциклічною (наприклад, дициклічпіперидиніл]амiно}-гідроксипропокси)феніл]ною) і може містити до чотирьох гетероатомів, ізобутирамід, незалежно вибраних з атому оксигену, сульфуру N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4та нітрогену. Приклади кільцевих систем, що можпіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)феніл]-2-2на використовувати, включають піролідиніл, піпедиметил-пропіонамід, 15 75078 16 N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[2-(3-{[(3R)-1-(4піперидиніл]аміно}-2хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2гідроксипропокси)феніл]ацетамід, гідроксипропокси)феніл]бензамід, N-[2-(3-{[1-(4-xлopбeнзил)-4N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4пiпepидинiл]aмiнo}-2-гiдpoкcипpoпoкcи)-5піперидиніл]аміно}-2метилфеніл]ацетамід, гідроксипропокси)феніл]бензамід, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2метилфеніл]ацетамід, метилпропокси)феніл]бензамід, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2флуорфеніл]ацетамід, метилпропокси)феніл]бензамід, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[2-(3-{[(3R)-1-(4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2-гідрокси-2ціанофеніл]ацетамід, метилпропокси)феніл]бензамід, ди(трифлуорацетат)N-(2-{[(2S)-3-({-[(4N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4хлорфеніл)метил]-4-піперидиніл}аміно)-2піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2гідроксипропіл]окси}феніл)ацетаміду, метилпропокси)феніл]бензамід, N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)-піперидил-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4аміно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4ацетамід, метоксифеніл]ацетамід, N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфеніл)метил]-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4піперидиніл}аміно)-2-гідрокси-2піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-6метилпропіл]окси}феніл)ацетамід, флуорфеніл]ацетамід, N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-4N-[2-флуор-6-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)піперидиніл]аміно}-2ацетамід, гідроксипропокси)феніл]ацетамід, N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-флуорбензил)-42-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2піперидиніл]аміно}-2гідрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамід, гідроксипропіл)окси]феніл}ацетамід, N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-бензамід, піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропіл)окси]-4N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидинфлуорфеніл}ацетамід, 4-іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)бензамід, N-{4-флуор-2-[((2S)-3-{[1-(4-флуорбензил)-4N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4піперидиніл]аміно}-2іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-бензамід, гідроксипропіл)окси]феніл}ацетамід, N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4іламіно]-2-гідроксипропокси}-6-метилфеніл)хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2ацетамід, гідроксипропіл)окси]-4-флуорфеніл}ацетамід, N-(2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4іламіно]-2-гідроксипропокси}-6-метилфеніл)хлорбензил)піролідиніл]метил}-2ацетамід, гідроксипропіл)окси]-4-флуорфеніл}ацетамід, N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2ацетамід, метилпропокси)феніл]ацетамід, N-(2-(3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2-метилпропокси)-4ацетамід, флуорфеніл]ацетамід, N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидинN-[4-флуор-2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-44-іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2ацетамід, метилпропокси)феніл]ацетамід, N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4ацетамід, метилфеніл]ацетамід, 2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4гідроксипропокси}-N-метилбензамід, піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-42-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4метилфеніл]ацетамід, іламіно]-2-гідроксипропокси}-N-метилбензамід, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-42-{3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2піперидиніл]аміно}-2гідроксипропокси}-N-метилбензамід, гідроксипропокси)феніл]бензамід, 2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-42-гідроксипропокси}-N-метилбензамід, піперидиніл]аміно}-2(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2гідроксипропокси)феніл]бензамід, гідроксипропокси}-феніл)-амід 3,5-диметил-1НN-[2-(3-{[(3S)-1-(4пірол-2-карбонової кислоти, хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2(2-{3-[1-(3-хлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2гідроксипропокси)феніл]бензамід, гідроксипропокси}-феніл)-амід 3,5-диметил-1Н 17 75078 18 пірол-2-карбонової кислоти, Сполуки формули (І) можна перетворити у на(2-{3-[1-(3-флуорбензил)-піперидин-4-ілметил]ступні сполуки формули (І), використовуючи стан2-гідроксипропокси}-феніл)-амід 3,5-диметил-1Ндартні способи. Наприклад, сполуку формули (І), у пірол-2-карбонової кислоти, якій R15 представляє -NHC(O)CH3, можна перетвоN-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4рити у наступну сполуку формули (І), у якій R15 іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід, представляє -NH2, реакцією гідролізу у присутності N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидингідрохлоридної кислоти. 4-іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід, Фахівцям зрозуміло, що у способі предN-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4ставленого винаходу деякі функціональні групи якіламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід, та то гідроксильні або аміногрупи у вихідних реагенN-(2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4тах або інтермедіатах можуть потребувати захисту іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід. захисними групами. Отже, отримання сполук форПредставлений винахід також стосується спомули (І) може включати на прийнятному етапі висобу отримання сполуки формули (І) яку визначедалення одної або більше захисних груп. но вище, спосіб включає Захист та зняття захисту з функціональних (а) реакцію сполуки загальної формули групи [описано у "Protective Groups in Organic Chemistry" (Захисні групи у органічній хімії), видавн. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and (ІІ) Protective Groups in Organic Synthesis" (Захисні групи у органічному синтезі), 2-е видавн., T.W. де m, n, Ζ1, Ζ2, R1 та R3 визначені у формулі (І), Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991)]. зі сполукою загальної формули Сполуки формули (І) вище можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль або сольват, переважно кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохло(lІІ) рид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або 2 4 5 6 7 8 де Q, R , R , R , R , R та R визначені у форп-толуолсульфонат. мулі (І); або Сполуки формули (І) можуть існувати у сте(b) реакцію сполуки загальної формули реоізомерних формах. Треба розуміти, що винахід включає використання усіх геометричних та опти(ІV) чних ізомерів сполук формули (І) та їх сумішей, включаючи рацемати. Використання таутомерів та 1 2 1 3 4 5 6 7 8 їх сумішей також утворює аспект представленого де m, n, Z , Ζ , R , R , R , R , R , R та R вивинаходу. Кращими оптичними ізомерами є (S)значені у формулі (І), зі сполукою загальної форенантіомери. мули Сполуки формули (І) мають активність поза L1-Q-R2 (V) кішківником як фармацевтичні засоби, зокрема як де L представляє атом гідрогену або відщепмодулятори активності рецептору хемокіну (головлювану групу (наприклад, Li, коли Q представляє ним чином рецептору хемокіну МІР-1α) і їх можна СН2, та Q та R2 визначені у формулі (І); або використовувати при лікуванні автоімунних, запа(c) реакцію сполуки загальної формули льних, проліферативних та гіперпроліферативних хвороб та імунологічно опосередкованих хвороб, (VІ) включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин та синдром набутого імунодефіциту (СНІД). m, n, Z1, Z2, R1 та R3 визначені у формулі (І), зі Прикладами цих станів є: сполукою загальної формули (1) (Респіраторний тракт) обструктивні захворювання дихальних шляхів, включаючи: хронічну (VІІ) обструктивну хворобу легенів (COPD) (як-то незворотна COPD); фіброз легенів; астма, як-то бро2 4 5 6 7 8 де Q, R , R , R , R , R та R визначені у форнхіальна, алергічна, властива, набута або пилова мулі (І); астма, головним чином хронічна або застаріла та, як варіант, після (а), (b) або (с) перетвоастма (наприклад пізня астма чи гіперреактивність рення сполуки формули (І) у наступну сполуку фодихальних шляхів)}, бронхіт {як-то еозинофільний рмули (І) та/або утворення фармацевтично прийнбронхіт}; або риніт {гострий, алергічний, атрофічятної солі чи сольвату сполуки формули (І). ний риніт або хронічний риніт, включаючи хронічСпосіб винаходу можна зручно проводити у ний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофірозчиннику, наприклад, органічному розчиннику чний риніт, гнійний риніт, сухий риніт або як-то спирт (наприклад, метанол або етанол), вугмедикаментозний риніт; мембранний риніт, вклюлеводні (наприклад, толуол) або ацетонітрилі при чаючи крупозний, фібринозний або псевдомембтемпературі, наприклад, 15°С або вище, як-то теранний риніт або золотушний риніт; сезонний риніт мпературі у межах 20-120°С. включаючи риніт на нервовому ґрунті (сінна лихоСполуки формул (II), (III), (IV), (V), (VI) та (VII) манка) або вазомоторний риніт; саркоїдоз; легені комерційно доступні, добре відомі з літератури або фермеру та споріднені захворювання; назальний можна одержувати легко, використовуючи відомі поліпоз; фіброїди і легені або ідіопатична інтерсспособи. тиціальна пневмонія; 19 75078 20 (2) (кістки та суглоби) артрит, включаючи ревсольвату, які визначено вище. матичний, інфекційний, автоімунний, серонегативДля вищезгаданих терапевтичних використань ні спондилоартропатії (такі, як анкілозний спондизастосовуване дозування безумовно залежатиме літ, псоріатичний артрит або хвороба Рейтера), від застосовуваної сполуки, способу застосування, хвороба Бекета, синдром Сьоргена або системний потрібного лікування та визначеного розладу. Досклероз; бове дозування сполуки формули (І) може бути у (3) (шкіра та очі) псоріаз, атопічний дерматит, межах 0,001-30мг/кг. контактний дерматит або інші екзематозні дермаСполуки формули (І) та їх фармацевтично тити, себорейний дерматит, платиподія Ліхена, прийнятні солі та сольвати можна використовувапузирчатка, булозна пузирчатка, булозний епідерти самі по собі, але їх звичайно застосовують у моліз, кропивниця, ангіодерматити, еритемні васформі фармацевтичної композиції, у якій сполукулітиди, шкірні еозинофілії, увеїт, кругове облика/сіль/сольват формули (І) (активний інгредієнт) сіння або весняний кон'юнктивіт; поєднана з фармацевтично прийнятним ад'юван(4) (шлунково-кишковий тракт) хвороба Голіатом, розріджувачем або носієм. Залежно від спока, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастособу застосування фармацевтична композиція цитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба переважно матиме масову частку активного інгреподразненого кишківнику або споріднені з їжею дієнту 0,05-99%, більш переважно 0,05-80, краще алергії, які викликають дію поза кішківником (на0,10-70%, а найкраще 0,10-50%. приклад мігрень, риніт або екзема); Представлений винахід також стосується фа(5) (інші тканини або захворювання) множинрмацевтичної композиції, що містить сполуку фоний склероз, атеросклероз, синдром набутого імурмули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль нодефіциту (СНІД), еритематозний вовчак, систеабо сольват, які визначено вище, у асоціації з фамний вовчак, тироїдит Хашимото, важка міастенія, рмацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувадіабет типу І, нефротичний синдром, еозинофільчем або носієм. ний фасцит, гіперсиндром ІgЕ, лепроматозна проВинахід також стосується способу отримання каза, синдром Сезарі та ідіопатична тромбоцитофармацевтичної композиції винаходу, спосіб пенічна пурпура, включає змішування сполуки формули (І), або її (6) (відторгнення алотрансплантату) гостре та фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які хронічне, наприклад, після трансплантації нирок, визначено вище, з фармацевтично прийнятним серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри або ад'ювантом, розріджувачем або носієм. роговиці; або хронічна хвороба трансплантат проФармацевтичні композиції можна застосовувати хазяїна; ти локально (наприклад, до легенів та/або дихаль(7) онкологічні захворювання, головним чином них шляхів чи шкіри) у формі розчинів, суспензій, рак немалих легенів клітин (NSCLC) та сквамозна гептафлуоралканових аерозолів та сухих компосаркома; зицій порошку; або систематично, наприклад, пе(8) хвороби, в яких ангіогенез асоційований з роральним застосуванням у формі таблеток, каппідвищеними рівнями хемокінів (наприклад, сул, сиропів, порошків або гранули, або NSCLC); та парентеральним застосуванням у формі розчинів (9) кістозний фіброз, інсульт, реперфузійні поабо суспензій, або підшкірним застосуванням, або шкодження серця, мозку, кінцівок та сепсис. ректальним застосуванням у формі супозиторіїв, Отже, представлений винахід стосується споабо трансдермально. луки формули (І), або її фармацевтичноВинахід далі крім того пояснено посиланням прийнятної солі чи сольвату, які визначено вище, на наступні ілюстративні приклади, у яких спектри 1 для використання у терапії. Н ЯМР реєстрували на приладі Varian Unity Inova Згідно з наступним аспектом представленого 400. Центральний пік розчиннику хлороформу-d винаходу запропоновано тому використання спо(8Н 7,27млн-1) використовували як внутрішній сталуки формули (І), або її фармацевтично прийнятна ндарт. Мас-спектри низького розділення та точносолі або сольвату, які визначено вище, у виробниго визначення маси реєстрували на системі цтві медикаменту для використання у терапії. Hewlett-Packard 1100 РХ-МС, опорядженому іоніУ контексті представленого опису, термін "тезаційними камерами ХІАТ/ІЕР (хімічна іонізація рапія" також включає "профілактику", якщо не при атмосферному тиску/іонізація електророзпивстановлено інше. Терміни "терапевтичний" та ленням). Усі розчинники та комерційні реагенти "терапевтично" слід розуміти відповідно. мали лабораторний ґатунок та використовували в Винахід також стосується способу лікування отримуваному стані. Використовувану для сполук запальної хвороби у пацієнта, що потерпає від номенклатуру застосовували згідно з ACD/TUPAC вказаної хвороби або має ризик захворіти нею, Name Pro. спосіб включає застосування до пацієнта терапевПриклади 1-16 тично ефективної кількості сполуки формули (І), Вихідний матеріал: 1-(3,4-дихлорбензил)-4або її фармацевтично-прийнятної солі чи сольвапіперидиніламін ту, які визначено вище. і) трет-бутил 4-піперидинілкарбамат Винахід також стосується способу лікування Ди-трет-бутил-дикарбонат (11,6г, 53,16ммоль) хвороби дихальних шляхів у пацієнта, що потердодавали до розчину 1-бензил-4-піперидинаміну пає від вказаної хвороби або має ризик захворіти (13,10г, 68,84ммоль) у дихлорметані (100мл) та нею, спосіб включає застосування до пацієнта триетиламіні (2мл) і розчин перемішували при кімтерапевтично ефективної кількості сполуки форнатній температурі протягом 2 годин. Воду додамули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або вали до розчину та органічний шар відділяли, су 21 75078 22 шили над сульфатом натрію, фільтрували та конПриклад 4 центрували. Утворений залишок переносили у N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4етанол. Гідроксид паладію 20% (500мг) додавали піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)[1,1'до розчину та суміш гідрували (апарат Парра) при дифеніл]-3-іл]ацетамід тиску водню 50фунт/кв.дюйм протягом 48 годин. МС-ХІАТ: m/z 542 [MH+] Суміш фільтрували через шар броунмілериту. Приклад 5 Твердий продукт промивали двома порції ями гаN-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4рячого етанолу та концентрували під вакуумом, піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5одержавши 8,85г продукту. метилфеніл]ацетамід МС-ХІАТ: m/z 201 [МН+] МС-ХІАТ: m/z 522 [MH+] 1 Н ЯМР (400ΜГц, CD3OD) δ 2,97-3,39 (1Η, m), Приклад 6 3 (2H, m), 2,55-2,62 (2Н, m), 1,8-1,84 (2Н, dd), 1,42 N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4(9Н, s), 1,27-1,37 (2Н, m) піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4іі) 1-(3,4-дихлорбензил)-4-піперидиніламін флуорфеніл]ацетамід 1,2-дихлор-4-(хлорметил)бензол (390мг, МС-ХІАТ: m/z 484 [MH+] 1,99ммоль) ) додавали до розчину трет-бутилу 4Приклад 7 піперидинілкарбамату (400мг, 2,0ммоль) у ДМФ N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4(25мл) та триетиламіну (2мл). Розчин перемішувапіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5ли при кімнатній температурі протягом 3 годин та флуорфеніл]ацетамід далі концентрували під вакуумом. До розчину твеМС-ХІАТ: m/z 484 [MH+] рдого продукту у дихлорметані (30мл) додавали Приклад 8 трифлуороцтову кислоту (6мл) та перемішували N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розпіперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5чин розбавляли дихлорметаном та промивали ціанофеніл]ацетамід двома порціями води. Поєднані водні промивки МС-ХІАТ: m/z 491 [МН+] обробляли за допомогою 2М NaOH до рН10 та Приклад 9 екстрагували етером. Етер сушили сульфатом N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4натрію, фільтрували та випарювали до жовтого піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)феніл]залишку (300мг, 1,16ммоль). ацетамід МС-ХІАТ: m/z 259 [MH+] МС-ХІАТ: m/z 432 [MH+] 1 Н ЯМР (400ΜГц, CD3OD) δ 7,41(1Η, d), 7,36 Приклад 10 (1Η, br d), 7,13 (1H, dd), 3,42 (2H, s), 2,97-3,01 (1H, N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4m), 3 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,41-1,55 (2H, dd), піперидиніл]аміно}-гідроксипропокси)феніл]1,31-1,54 (2H, m) ізобутирамід Приклад 1 МС-ХІАТ: m/z 460 [MH+]. N-[2-(3-{[1-(3,4Приклад 11 дихлорбензилпіперидиN-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4ніл]аміногідроксипропокси)феніл]ацетамід піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)феніл]-2-2Суміш N-ацетил-2-(2,3-епоксипропоксі)аніліну диметил-пропіонамід (120мг, 0,58ммоль) та вищезгаданого вихідного МС-ХІАТ: m/z 474 [MH+] матеріалу (150мг, 0,58ммоль) у етанолі (10мл Приклад 12 99,5%) кип'ятили під зворотним холодильником N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4протягом 3 годин. Розчинник випарювали під знипіперидиніл]аміно}-2женим тиском, утворений залишок очищали хрогідроксипропокси)феніл]ацетамід матографією на колонці з силікагелем (елюент: МС-ХІАТ: m/z 466 [MH+] дихлорметан/метанол 15:1), одержавши 108мг Приклад 13 потрібної сполуки як смолу. Додавання 1,0Μ етерN-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4ного розчину НСІ дало білий твердий продукт піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5МС-ХІАТ: m/z 466 [MH+]. метилфеніл]ацетамід 1 Н ЯМР (400ΜГц, CD3OD) δ 8,0 (1Η, dd), 7,5 MC-XIAT: m/z 446 [MH+] (1H, d), 7,45 (1H d), 7,23 (1H, dd), 6,89-7,08 (4H, m), Приклад 14 4,15 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 3,40 (2H, S), 2,97-3,11 N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4(1H, m), 3 (2Н, m), 2,55-2,68 (2Н, m), 1,39-1,55 (2Н, піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4dd), 1,31-1,44 (2Н, m), 2,17 (3Н, s). метилфеніл]ацетамід Наступні сполуки синтезували способами анаMC-XIAT: m/z 446 [MH+] логічними способу, описаному у прикладі 1. Приклад 15 Приклад 2 N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4піперидиніл]аміногідроксипропокси)флуорфеніл]ацетамід + феніл]ацетамід MC-XIAT: m/z 450 [MH ] + МС-ХІАТ: m/z 500 [MH ] Приклад 16 Приклад 3 N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-5піперидиніл]метил}-2-гідроксипропокси)-5ціанофеніл]ацетамід метилфеніл]ацетамід MC-XIAT: m/z 457 [MH+] + МС-ХІАТ: m/z 480 [MH ] Вихідні матеріали для прикладів 17-63. 23 75078 24 Епоксид: А нітробензолсульфонат N-{2-[(2S)оксиранілметокси]феніл}ацетамід До висушеної у сушильній шафі тригорлої ко(2S)-2-[(2-нітрофенокси)метил]оксиран (1,17г, лби на 1000мл додавали порошкові активовані 6ммоль) розчиняли у етилацетаті (50мл). Платину молекулярні сита (8,0г, 4Å) та СН2СІ2 (440мл, вина активованому вугіллі (0,50г) додавали та суміш сушений молекулярними ситами), D-(-)перемішували в атмосфері водню протягом 3 годіізопропілтартрат (3,0мл, 14,2ммоль) та додавали дин при кімнатній температурі та атмосферному 2-метил-2-пропан-1-ол (20мл, 240ммоль) і суміш тиску. Каталізатор фільтрували та промивали на охолоджували до -20°С. Тетраізопропоксид титану фільтрі етилацетатом (10мл). Оцтовий ангідрид (3,5мл, 11,9ммоль) додавали з кількомамл СН2СІ2 (1,23г, 1,15мл, 12ммоль) та етилди(і-пропіл)амін та суміш перемішували при -20°С протягом 30 (1,55г, 2,05мл, 12ммоль) додавали до розчину. хвилин. Гідропероксид кумолу (75мл, приблизно Реакційну суміш перемішували при кімнатній тем430ммоль) додавали краплями протягом 1,5 гопературі протягом 3 годин, далі промивали 1М дин, підтримуючи температуру -20°С. Суміш перемішували при цій температурі протягом ночі. ТриNaOH (2 50мл) та розсолом (2 50мл) і сушили метилфосфіт (40мл, 340ммоль) додавали сульфатом натрію Випарювання розчиннику та краплями протягом 5 годин, підтримуючи темперафлеш-хроматографія на силікагелі сумішшю нтуру -20°С. Триетиламін (50мл, 360ммоль) та гептан/етилацетат (від 25 до 75%), одержавши DMAP (3,48г, 28,5ммоль), а потім розчин 3потрібну сполуку (0,74г, 3,57ммоль, 60%) як безнітробензолсульфонілхлориду (47г, 212ммоль) у барвні кристали. 1 дихлорметані (400мл) додавали. Температуру Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,36 (m, 1Η), 7,89 підвищували до -10°С та суміш перемішували при (br. S, 1H), 6,8-7,0 (m, 3Н), 4,35 (dd, 1H, J=2,5, цій температурі протягом ночі. Після видалення J=11,3), 3,95 (dd, 1H, J=5,9, J=77,5), 3,39 (m, 1H), зовнішнього охолодження реакційну суміш фільт2,95 (t, 1H,J=4,8), 2,78 (dd, 1H,J=2,7, J=4,8), 2,22 рували через броунмілерит (celite®). Органічну (s,3H). фазу промивали 10% винною кислотою (500мл), MC-XIAT: m/z 208 [MH+] насиченим розчином гідрокарбонату натрію Епоксид В (300мл) та розсолом (300мл). Органічну фазу суі) [(2R)-2-метилоксираніл]метил-4шили сульфатом магнію та випарювали, одержаметилбензолсульфонат вши приблизно 150 г жовтого масла. Сирий мате(S)-2-метил-гліцидол (0,10г, 1,13ммоль), димеріал хроматографували (1кг діоксиду силіцію, тиламінопіридин (0,5мг, 3,8мкмоль) у триетиламіні гептан/етилацетат 100:0-50:50 поступово збільшу(2мл) охолоджували на бані з льодом та додавали вана полярність), одержавши 48,8г (84%) потрібної порціями протягом 10 хвилин тозилхлорид (0,217г, сполуки як жовте масло. Сполука була достатньо 1,14ммоль). Колбу ущільнювали та тримали при чистою для використання без будь-якої додаткової 10°С протягом ночі. Реакційну суміш випарювали очистки. та залишок перемішували з сухим діетиловим етер 1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,79-8,75 (1Η, m); (3,5мл). Твердий продукт відфільтровували та 8,52 (1H, ddd, J=1,1; 2,3; 8,3Гц); 8,25 (1H, ddd, промивали діетиловим етером (3 1мл). Фільтрат J=1,1; 1,8;7,8Гц); 7,81 (1H, t, J=8,5Гц); 4,28 (1H, d, сушили та концентрували під вакуумом. Сирий J=11,3Гц); 4,05 (1Н, d, J=11,3Гц); 2,73 (1Н, d, продукт очищали на діоксиді силіцію (гепJ=4,4Гц); 2,67 (1Н, d, J=4,4Гц); 1,56 (3Н, s) тан/етилацетат 1:2), одержавши 145мг (53%) потіі) N-(2-{[(2S)-2рібної сполуки. 1 метилоксираніл]метокси}феніл)ацетамід Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 7,80 (2Η, d, У колбу додавали сполуку, отриману у а) J=8,4Гц), 7,36 (2H, d, J=8,1Гц), 4,04 (1H, d, (24,57г, 90ммоль), 2-ацетамідо-фенол (13,59г, J=10,7Гц), 3,95 (1H, d, J=10,7Гц), 2,70 (1H, d, 90ммоль), Cs2CO3 (35,1г, 108ммоль, порошок, безJ=4,7Гц), 2,64 (1H, d, J=4,6Гц), 2,46 (3H,s), 1,36 водний) та ДМФ (90мл). Колбу ущільнювали та (3H, s). суміш перемішували магнітною мішалкою при кімii) N-(2-{[(2S)-2натній температурі протягом 2 годин. Формувався метилоксираніл]метокси}феніл)ацетамід густий осад і вихідні матеріали перетворювалися До 2-ацетамідофенолу (90,5мг, 0,598ммоль) протягом 2 годин. Суміш розподіляли між та карбонату цезію (234мг, 0,718ммоль) додавали ЕtOАс/водою (400+400мл). Органічну фазу збира[(2R)-2-метилоксираніл]метил-4-метилбензолли та водну фазу промивали етилацетатом сульфонат (145мг, 0,598ммоль), розчинений у (2 200мл). Поєднані органічні фази промивали ДМФ (1мл). Суміш перемішували при кімнатній водою (200мл), 1М NaOH (2 200мл) та розсолом температурі протягом чотирьох годин та далі розподіляли між етилацетатом та водою. Після екст(150мл). Органічний розчин сушили сульфатом ракції поєднані органічні фази сушили та концентнатрію та концентрували під вакуумом після фільрували під вакуумом. Залишок очищали на трування. Сирий матеріал очищали на діоксиді діоксиді силіцію (гептан/етилацетат 3:1-2:1), одерсиліцію (гептан/етилацетат 5:1-1:1, поступово збіжавши 63мг (48%) потрібної сполуки. льшувана полярність), елюючи 18,5г (92%) потріб1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,38-8,31 (1Η, m), ної сполуки. Оптична чистота була 97,4%, згідно з 8,02 (1H, bs), 7,04-6,97 (2H, m), 6,93-6,86 (1H, m), хіральною ВЕРХ (Chiralpak™, ізо-гексан/ізо4,11 (1H, d, J=10,9Гц), 4,01 (1H, d, J=10,9Гц), 2,95 пропанол 95:5). 1 (1H, d, J=4,7Гц), 2,78 (1H, d, J=4,7Γц), 2,21 (3H, s), Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,39-8,32 (1Η, m); 1,48 (3H,s). 8,00 (1H, bs); 7,05-6,97 (2H, m); 6,95-6,88 (1H, m); Епоксид:С 4,12 (1H, d, AB, J=11,0Гц); 4,02 (1H, d, AB, і) [(2S)-2-метилоксираніл]метил-3J=11,0Гц); 2,96 (1H, d, J=4,6Гц); 2,79 (1H, d, 25 75078 26 J=4,8Гц); 222 (3Н, s); 1,49 (3Н, s) (dd, 1H, J=2,5, J=11,4), 3,93 (dd, 1H, J=5,9, J=11,4), Епоксид: D 3,38 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J=4,8), 2,77 (dd, 1H, N-{4-флуор-2J=2,7,J=4,8), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). [(2S)оксиранілметокси]феніл}ацетамід Епоксид: Н одержували з (2S)-2-[(5-флуор-2N-[4-метокси-2-(2нітрофенокси)метил]оксирану згідно зі способом, оксиранілметокси)феніл]ацетамід описаним для Епоксиду: А. Одержували з N-(2-пдрокси-4МС-ХІАТ: m/z 226 [МН+] метоксифент)ацетаміду згідно зі способом, описа1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,30 (dd, 1Η, J=5,2, ним для N-[4-метил-2-(2J=9,0), 7,71 (br. s, 1H), 8,6-8,8 (m, 2H), 4,36 (dd, 1H, оксиранілметокси)феніл]ацетаміду, використовуюJ=2,3, J=11,3), 3,90 (dd, 1H,.J=6,3, J=11,3), 3,40 (m, чи карбонат цезію замість карбонату калію. 1H), 2,97 (t, 1H, J=4,4), 2,78 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), МС-ХІАТ: m/z 238 [МН+] 1 2,21 (s, 3H). Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,20 (d, 1Η, J=8,8), Епоксид: Е 7,62 (br. s, 1H), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,32 N-{2-[(2-метил-2(dd, 1H, J=2,5, J=11,3), 3,91 (dd, 1H, J=6,1, J=11,3), оксираніл)метокси]феніл}бензамід 3,77 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J=4,8), 2,76 Суміш N-(2-гідроксифеніл)бензаміду (159мг, (dd, m, J=2,7, J=4,8), 2,18 (s, 3H). 0,75ммоль), 2-(хлорметил)-2-метилоксиран (1,60г, Епоксид: I 15ммоль) та хлорид бензилтриетиламонію (27мг, і) 2-аміно-3-флуорфенол 0,12ммоль) перемішували при 70-75°С протягом 6 До перемішуваного розчину 2,6годин. Після охолодження до кімнатної температудифлуорнітробензолу (1100мг, 6,9ммоль) у сухому ри додавали воду (2мл) та суміш енергійно струметанолі (20мл) додавали розчин натрію (150мг, 7,8ммоль) у сухому метанолі (8мл). шували. її екстрагували дихлорметаном (2 5мл) та Розчин перемішували протягом ночі. Після поєднані органічні екстракти промивали водним концентрування додавали воду та розчин екстрарозчином гідроксиду натрію (2М, 5мл) та водою гували етером, сушили сульфатом магнію, фільт(10мл). Сушка сульфатом натрію, випарювання рували та концентрували до жовтого залишку розчиннику та флеш-хроматографія на силікагелі з (870мг, 5,08ммоль). До розчину жовтого залишку у сумішшю н-гептан/етилацетат (етилацетат від 25 дихлорметані (10мл) додавали трибромід бору до 50%), дали потрібну сполуку як жовтуватий (1М у дихлорметані, 10мл) та перемішували при твердий продукт (131мг, 0,46ммоль, 62%). кімнатній температурі протягом ночі. Воду додаваМС-ХІАТ: m/z 284 [МН+] 1 ли далі та розчин перемішували протягом ще 60 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,68 (br. S, 1H), хвилин. Органічну фазу відділяли та водну фазу 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3Н), 7,07 (m, екстрагували етером. Поєднані органічні фази 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, сушили сульфатом магнію, фільтрували та концеJ10.7), 2,92 (d, 1H, J=4,6), 2,78 (d, 1H, J= 4,6). нтрували під вакуумом, одержавши коричнюватий Епоксид: F залишок. Залишок переносили у етер та промиваN-метил-2-[(2-метил-2ли 2Μ розчином гідроксиду натріюта водою. Прооксираніл)метокси]бензамід мивки водою та гідроксидом натрію поєднували та одержували з 2-гідрокси-N-метилбензамід нейтралізували 6М НСІ та екстрагували етером, (одержано способом Cohen et al, J. Am. Chem. сушили сульфатом магнію та випарювали, одерSoc, 1998, 20, 6277-6286.) згідно зі способом, опижавши жовтий залишок, який очищали флешсаним для N-{2-[(2-метил-2хроматографією на силікагелі етилацетаоксираніл)метокси]феніл}бензаміду. том:гептаном 1:3 як елюентом, одержавши проМС-ХІАТ: m/z 284 [МН+] 1 дукт (720мг, 4,6ммоль), як безпосередньо суспенН-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,68 (br. S, 1H), дували з паладієм на вугіллі (140мг) у воді-етанолі 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3Н), 7,07 (m, (30мл). Борогідрид натрію (530мг) додавали протя2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, гом періоду 5 хвилин та суспензію перемішували J=10,7), 2,92 (d, 1H, J=4,6), 2,78 (d,1H,J=4,6), 1,51 при кімнатній температурі (1 годину). Каталізатор (s, 3H). видаляли фільтруванням через шар броунмілериЕпоксид:G ту. Фільтрат підкислювали 6М гідрохлоридною N-[4-метил-2-(2кислотою для руйнування будь-яких залишків бооксиранілметокси)феніл]ацетамід рогідриду, нейтралізували за допомогою 2Μ гідроСуміш N-(2-гідрокси-4-метилфеніл)ацетаміду ксиду натрію та далі екстрагували етером. Етерні (10г, 60ммоль), 2-(бромметил)оксирану (9,86г, екстракти сушили сульфатом магнію та випарюва72ммоль, 6,0мл) та карбонату калію (16,8г, ли. 120ммоль) у ДМФ (1,00мл) гріли при 55°С протяМС-ХІАТ: m/z 128,2 [МН+] гом 2 годин. Далі реакційну суміш розбавляли етиіі) N-[2-флуор-6-(2лацетатом та промивали водним розчином НСІ оксиранілметокси)феніл]ацетамід (1,5%), насиченим водним розчином гідрокарбонаДо перемішуваного розчину 2-аміно-3ту натрію та розсолом. Випарювання розчиннику флуорфенолу (300мг, 2,36ммоль) у воді-метанолі та флеш-хроматографія на силікагелі з н(10мл) додавали оцтовий ангідрид, доки не витрагептан/етилацетат (етилацетат від 35 до 70%) датився увесь 2-аміно-3-флуорфенол. Розчин концели потрібну сполук (5,65г, 25ммоль, 43%). нтрували до залишку N-(2-флуор-6-гідроксифеніл) МС-ХІАТ: m/z 222 [МН+] 1 ацетаміду. До суміші N-(2-флуор-6Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,20 (d, 1Η, J=8,2), гідроксифеніл)ацетаміду (399мг, 2,36ммоль) та 7,78 (br. s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=8,2), 6,70 (s, 1H), 4,32 27 75078 28 карбонату калію (652мг, 4,72ммоль) у ДМФ (5мл) Епоксид: Μ додавали епібромгідрин (388мг, 2,8ммоль) та су(2-оксиранілметокси-феніл)-ацетамід 3,5міш перемішували при 70°С протягом 3 годин. Водиметил-1-Н-пірол-2-карбонової кислоти ду та етилацетат додавали, органічну фазу віддіСполуку одержували з (2-феніл)-ацетаміду ляли, сушили та концентрували. Утворений 3,5-диметил-1-Н-пірол-2-карбонової кислоти залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ (10(300мг, 1,3ммоль) аналогічно способу, описаному 40% CH3CN), одержавши потрібний продукт як для Епоксиду: L. твердий продукт (242мг, 1,08ммоль). МС-ХІАТ: m/z 287 [МН+] + 1 МС-ХІАТ: m/z 226 [МН ] Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,46 (m, 1H), 8,31 1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 7,15 (m, 1Η), 6,87 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), (br. s, 1H), 6,6-6,8 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J=2,3, 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,91 (m, J=11,3),3,93 (dd, 1H, J=5,7, J=11,3), 3,34 (m, 1H), 2H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 3Н), 2,25 (m, 3Н). 2,91 (t, 1H, J=4,4), 2,75 (dd, 1H, J=2,8, J=4,8), 2,20 (і) (2-феніл)-ацетамід 3,5-диметил-1-Н-пірол-2(br. s, 3H). карбонової кислоти Епоксид:J 2-амінофенол (545мг, 5ммоль), 3,5-диметил-1N-(2-оксиранілметокси-феніл)-бензамід Н-пірол-2-карбонову кислоту (іі) (695мг, 5ммоль) та До перемішуваного розчину N-(2-гідроксиHATU (1900мг, 5ммоль) перемішували у ДМФ феніл)-бензаміду (0,51г, 3,80ммоль) та карбонату (20мл). цезію (1,61г, 4,94ммоль) у ацетонітрилі додавали Діізопропілетиламін додавали до рН8. Суміш епібромгідрин (0,63мл, 7,60ммоль). Через 4 години перемішували протягом ночі та далі концентрувареакційну суміш розподіляли між дихлорметаном ли. Залишок очищали на колонці С18 (ацетонітта водою. Після випарювання органічного розчинрил/вода 10/90-40/60 з 0,5% трифлуороцтової киснику залишок кристалізували з петролейного ефілоти), одержавши потрібну сполук (550мг, 48%). ру та діетилового етеру, отримавши потрібний МС-ХІАТ: m/z 231 [МН+] 1 продукт (0,741г, 73%). Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 9,22 (s, 1H), 7,63 + МС-ХІАТ: m/z 227 [MH ] (s, 1H), 7,11(m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,88 1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,65 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,24 (s, 1H). (bs, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3Н), 7,08 (bs, 2H), (іі) 3,5-диметил-1-Н-пірол-2-карбонова кислота 6,96 (bs, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02, (m, 1H), 3,41 (bs, До розчину етилу 3,5-диметил-21H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 1H). піролкарбоксилату (Aldrich) (504мг, 3ммоль) у Епоксид: K ТГФ/Н2О/МеОН (5:1:1,30мл) додавали NaOH N-метил-2-оксиранілметокси-бензамід (480мг, 12ммоль) у Н2О (12мл). Суміш перемішуДо розчину 2-гідрокси-N-метил-бензаміду вали при 75°С протягом ночі. Гомогенну суміш (0,5г, 3,31ммоль, одержано способом Cohen, Seth промивали етером. У водний шар додавали насиM et al., J. Am. Chem. Soc, (1998), 120 (25), 6277чений водний розчин KHSO4, доки величина рН не 6286.) та карбонату цезію (2,16г, 6,62ммоль) у досягала приблизно 3. Розчин далі екстрагували ацетонітрилі додавали епібромгідрин (0,274мл, дихлорметаном. Екстракти сушили сульфатом 3,31ммоль). Суміш гріли при 50°С протягом 2 гомагнію та випарювали. Залишок очищали на діокдин та далі після охолодження до кімнатної темсиді силіцію (етилацетат/метанол 90/10), одержаператури розподіляли між водою (50мл)та дихловши потрібну сполуку (375мг, 90% ). 1 рметаном (100мл). Дихлорметан сушили та Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,75(s, 1H), 5,83(s, випарювали. Хроматографія (ЕtOАс) дала 0,43г 1H), 2,25(s, 1H), 2,38 (s, 1H). (64%) продукту як твердий продукт. Амін: N МС-ХІАТ: m/z 208 [MH+] 1-(4-хлорбензил)-піперидинамін 1 Н -ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 8,20 (dd, 1H), 7,85 1-хлор-4-(хлорметил)бензол (1,61г, 10ммоль) (bs, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (dd, 1Н), додавали до перемішуваного розчину трет-бутилу 4,46 (dd, 1Н), 4,11 (dd, 1Н), 3,41 (m, 1Н), 3,02 (d, 4-піперидинілкарбамату (2,02г. 10,1ммоль) та три3Н), 2,97 (t, 1H), 2,84 (dd, 1Н). етиламіну (10мл) у сухому ДМФ (100мл). Розчин Епоксид: L перемішували при кімнатній температурі протягом N-(2-метил-6-оксиранілметокси-феніл)ночі та далі розчинник видаляли під вакуумом. ацетамід Залишок переносили у дихлорметан (150мл) та Суміш 3-метил-2-ацетамідофенолу (0,165г, додавали трифлуороцтову кислоту (30мл). Після 1ммоль) та епіхлоргідрину (1,84г, 20ммоль) переперемішування при кімнатній температурі протямішували при 70°С, одержавши прозорий розчин. гом 3 годин розчин розбавляли дихлорметаном Хлорид триетилбензиламонію (0,15г, 1ммоль) далі (150мл) та екстрагували водою (2 150мл). Велидодавали та перемішування продовжували при чину рН поєднаних водних екстрактів доводили до 125°С протягом 15 хвилин. Після охолодження до 10 додаванням 2Μ NaOH. Розчин екстрагували кімнатної температури додавали 1М розчин NaOH етером (3 100мл). Сушка сульфатом натрію та та розчин екстрагували дихлорметаном. Органічвипарювання розчиннику дала потрібну сполуку як ний екстракт промивали водою та сушили. Після жовтувате масло (1,91г, 8,5ммоль, 85%). 1 випарювання дихлорметану утворене коричнюваН-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 4H), те масло очищали через діоксид силіцію хромато3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,98 (m, 2Н), графією 50-70% ЕtOАс у гептані, отримавши про1,76 (m, 2Н), 1,3-1,6 (m, 4Н). дукт як безбарвне масло (0,12г, 0,54ммоль). MC-XIAT: m/z 225 [MH+] МС-ХІАТ: m/z 208[MH+] Амін: О (3S)-1-(4-хлорбензил)-3-піролідинамін 29 75078 30 одержували способом, описаним для аміну: N масло (0,96г, 3,6ммоль) з трет-бутил (3S)піролідинілкарбамату. МС-ХІАТ: m/z 269 [M+] 1 МС-ХІАТ: m/z 211 [МН+] Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 7,42 (d, 2H), 7,18 1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 4H), (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,78 (m, 3Н), 2,43 (bs, 2H), 2,10 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1Н), (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H). 2,29 (dd, 1Н), 2,18 (m, 1Н), 1,68 (br. s, 2H), 1,48 (m, Наступні аміни (S, T, U) синтезували способа1H). ми, аналогічними способу, описаному для аміну R. Амін: Р Амін: S (3R)-1-(4-хлорбензил)-3-піролідинамін 1-(3,4-дифлуорбензил)-4-піперидиніламін Одержували способом, описаним для аміну: N МС-ХІАТ: m/z 227 [MH+] з трет-бутилу (3R)піролідинілкарбамату. Амін: Τ MC-XIAT:m/z 211 [MH+] 1-(3-хлор-4-флуорбензил)-4-піперидиніламін 1 Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 4H), МС-ХІАТ: m/z 243 [MH+] 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1Н), Амін: U 2,29 (dd, 1Н), 2,18 (m, 1Н), 1,68 (br. s, 2H), 1,48 (m, 1-(4-флуорбензил)-4-піперидиніламін 1H). МС-ХІАТ: m/z 209 [MH+] Амін: Q Приклад 17 3-(4-хлорфенокси)піперидин Ди(трифлуорацетат)N-(2-{[(2S)-3-({-[(4Трет-бутилу 3-гідрокси-1хлорфеніл)метил]-4-піперидиніл}аміно)-2піперидинкарбоксилат (1,85г, 9,18ммоль, одержагідроксипропіл]окси}феніл)ацетаміду но способом Costa et al, J. Med. Chem. 1992, 35, Розчин 1-(4-хлорбензил)-піперидинаміну 4334 - 4343) (1,85г, 9,18ммоль) та трифенілфосфін (0,80г, 3,57ммоль) та N-{2(2,41г, 9,18ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (25мл) [(2S)оксиранілметокси]феніл}ацетаміду (0,74г, в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до 0°С 3,57ммоль) у етанолі (50мл, 99,5%) кип'ятили під та додавали розчин 4-хлорфенолу (1,18г, зворотним холодильником протягом 4 годин. Роз9,18ммоль) у сухому ТГФ (10мл), а потім діетилу чинник випарювали під зниженим тиском. Залишок азодикарбоксилат (1,60г, 9,18ммоль, 1,45мл). Чеочищали препаративною ВЕРХ (колонка Kromasil рез 15 хвилин реакційній суміші давали нагрітися C18; елюент: [ацетонітрил +0,1% ТФК/вода +0,1% до кімнатної температури та перемішували протяТФК]), одержавши безбарвний твердий продукт гом ночі Розчинник видаляли під вакуумом, зали(1,158г, 1,75ммоль, 49%). шок перемішували з сумішшю етер/н-гептан (1:2, МС-ХІАТ: m/z 432 [МН+] 50мл). Твердий трифенілфосфіноксид відфільтроПриклад 18 вували, розчин промивали водним розчином N-(2-{(2Н)-3-[1-(4-хлор-бензил)-піперидин-4іламіно]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)NaOH (1М, 3 75мл). Випарювання розчиннику та ацетамід флеш-хроматографія на силікагелі етилацета1-(4-хлорбензил)-4-піперидинамін (62мг, том/н-гептаном (етилацетат від 5 до 25%), одер0,276ммоль) та N-(2-{[(2R)-2жавши ВОС-захищену потрібну сполуку, яку розметилоксираніл]метокси}феніл)ацетамід (61мг, чиняли у дихлорметані (20мл). Трифлуороцтову 0,276ммоль) у етанолі (1,5мл) перемішували в кислоту (10мл) додавали та реакційну суміш пеущільненій склянці при 80°С протягом 4 годин. ремішували протягом ночі при кімнатній темпераРеакційну суміш розбавляли водою та очищали турі. Розчин концентрували під вакуумом та прообернено-фазовою ВЕРХ, одержавши після ліофідукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі лізації 130мг (70%) потрібної сполуки як дитриф(МеОН/СНСІ3/МН3,100:100:1), одержавши безбарлуорацетат. Оптичну чистоту визначили як 86% eн вне масло (0,23г, 12%). (енантіомерний надлишок), хіральною ВЕРХ на MC-XIAT:m/z 212 [MH+] 1 колонці Chiralpak AD. Н-ЯМР (400ΜГц, CDCI3): 5 7,19 (m, 2H), 6,84 МС-ХІАТ: m/z 446,1 [M+] (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 4H), Приклад 19 1,97 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,53 (m, 1H). N-(2-{[3-({1-1(4-хлорфеніл)метил]-4Амін: R піперидиніл}аміно)-2-гідрокси-21-(4-бромбензил)-4-піперидиніламін метилпропіл]окси}феніл)ацетамід До розчину 4-бромбензилброміду (1,0г, Виготовлено аналогічно способу, описаному у 4,1ммоль) у дихлорметані (20мл) та діізопропілеприкладі 18 з рацемічного епоксиду. тиламіну (1мл) додавали трет-бутилу 4МС-ХІАТ: m/z 446,1 [М+] піперидинілкарбамат (1,0г, 5,0ммоль). Розчин далі Приклад 20 перемішували при кімнатній температурі протягом N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-4ночі Розчинник випарювали та 25мл 50% ТФК у іламіно)-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)дихлорметані додавали до утвореного білого твеацетамід рдого продукту. Суміш далі перемішували при кімОдержано способом, описаним у прикладі 18, натній температурі протягом 2 годин та далі випаз N-(2-(((2S)-2рювали досуха. Утворений твердий продукт метилоксираніл)метокси)феніл)ацетаміду, отрирозчиняли у воді та екстрагували толуолом. Після мали вихід більше 98%. видалення толуолу водну фазу створювали лужMC-XIAT: m/z 446,1 [M+] ною за допомогою 1М NaOH, одержуючи рН13. Загальний спосіб (Приклади 21-43) Водну фазу далі тричі екстрагували дихлорметаДо розчину аміну у ЕtOН (0,1М, 0,2мл) доданом та поєднані екстракти сушили і далі випарювали розчин епоксиду у ДМСО (0,1М, 0,2мл). Реавали, одержавши чистий продукт як слабко жовте 31 75078 32 кційну суміш гріли при 80°С протягом 24 годин. Приклад 34 Приклад 21 N-[2-(3-{[(3R)-1-(4{2-[((2S)-3-{[1-(4-флуорбензил)-4хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2піперидиніл]аміно}-2гідроксипропокси)феніл]бензамід гідроксипропіл)окси]феніл}ацетамід МС-ХІАТ: m/z 480 [МН+] МС-ХІАТ: m/z 416 [МН+]Приклад 35 Приклад 22 N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропіл)окси]-4гідроксипропокси)феніл]бензамід флуорфеніл}ацетамід МС-ХІАТ: m/z 540 [МН+] МС-ХІАТ: m/z 450 [МН+] Приклад 36 Приклад 23 N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-{4-флуор-2-[((2S)-3-{[1-(4-флуорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2піперидиніл]аміно}-2метилпропокси)феніл]бензамід гідроксипропіл)окси]феніл}ацетамід МС-ХІАТ: m/z 508 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 434 [MH ] Приклад 37 Приклад 24 N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2метилпропокси)феніл]бензамід гідроксипропіл)окси]-4-флуорфеніл}ацетамід МС-ХІАТ: m/z 492 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 436 [МН ] Приклад 38 Приклад 25 N-[2-(3-{[(3R)-1-(4N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2-гідрокси-2хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2метилпропокси)феніл]бензамід гідроксипропіл)окси]-4-флуорфеніл}ацетамід. МС-ХІАТ: m/z 494 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 436 [МН ] Приклад 39 Приклад 26 N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2метилпропокси)феніл]бензамід метилпропокси)феніл]ацетамід МС-ХІАТ: m/z 554 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 430 [МН ] Приклад 40 Приклад 27 N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2-метилпропокси)-4метоксифеніл]ацетамід флуорфеніл]ацетамід МС-ХІАТ: m/z 462 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 464 [МН ] Приклад 41 Приклад 28 N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4N-[4-флуор-2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-6піперидиніл]аміно}-2-гідрокси-2флуорфеніл]ацетамід метилпропокси)феніл]ацетамід МС-ХІАТ: m/z 450 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 448 [МН ] Приклад 42 Приклад 29 N-[2-флуор-6-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4піперидиніл]аміно}-2піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4гідроксипропокси)феніл]ацетамід метилфеніл]ацетамід МС-ХІАТ: m/z 434 [МН+] + МС-ХІАТ: m/z 446 [МН ] Приклад 43 Приклад 30 2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-піперидиніл]аміно}-2N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4гідрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамід піперидиніл]аміно}-2-гідроксипропокси)-4МС-ХІАТ: m/z 446 [МН+] метилфеніл]ацетамід Приклад 44 МС-ХІАТ: m/z 430 [МН+] N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4Приклад 31 іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-бензамід N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4До розчину N-(2-оксиранілметоксифеніл)піперидиніл]аміно}-2бензаміду (0,2мл, 0,1Μ у ДМСО) додавали (0,2мл, гідроксипропокси)феніл]бензамід 0,1М у ЕtOН) 1-(3,4-дихлор-бензил)-піперидин-4МС-ХІАТ: m/z 494 [МН+] іламін. Утворену суміш гріли при 75-80°С протягом Приклад 32 24 годин. Етанол видаляли та продукт очищали N-[2-(3-{[1-(4-флуорбензил)-4препаративною РХ/МС. піперидиніл]аміно}-2МС-ХІАТ: m/z 529 [MH+] гідрооксипропокси)феніл]бензамід Сполуки з наступних прикладів 45-63 синтезуМС-ХІАТ: m/z 478 [МН+] вали способами, аналогічними способу, описаному Приклад 33 у прикладі 44. N-[2-(3-{[(3S)-1-(4Приклад 45 хлорбензил)піролідиніл]аміно}-2N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидингідроксипропокси)феніл]бензамід 4-іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-бензамід МС-ХІАТ: m/z 480 [МН+] МС-ХІАТ: m/z 513 [МН+] 33 75078 34 Приклад 46 Приклад 60 N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-бензамід. іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід МС-ХІАТ: m/z 496 [MH+] МС-ХІАТ: m/z 476 [M+]. Приклад 47 Приклад 61 N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-4N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидиніламіно]-2-гідроксипропокси}-6-метил-феніл)4-іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід ацетамід. МС-ХІАТ: m/z 450 [MH+] + MC-XIAT:m/z481 [MH ] Приклад 62 Приклад 48 N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4N-(2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід іламіно]-2-гідроксипропокси}-6-метил-феніл)МС-ХІАТ: m/z 434 [MH+] ацетамід Приклад 63 МС-ХІАТ: m/z 430 [MH+] N-(2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4Приклад 49 іламіно]-2-гідроксипропокси}-феніл)-ацетамід N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4МС-ХІАТ: m/z 416 [MH+] іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)Дослідження хемотаксису ТНР-1 ацетамід Уведення МС-ХІАТ: m/z 490 [M+] У дослідженні вимірювали хемотактичну реакПриклад 50 цію, викликану хемокіном МІР-1α у моноцитній лінії N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)піперидин-4клітин людини ТНР-1. Сполуки прикладів оцінюваіламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)ли за їх здатністю пригнічувати хемотактичну реаацетамід кцію на стандартну концентрацію хемокіну МІР-1α. МС-ХІАТ: m/z 481 [МН+]. Способи Приклад 51 Культура клітин ТНР-1 N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-флуорбензил)-піперидинКлітини швидко розморожували при 37°С із 4-іламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}феніл)заморожених аліквот та ресуспендували у колбі на ацетамід 25см з вмістом 5мл середовища RPMI-1640, допоМС-ХІАТ: m/z 464 [MH+] вненого глутамаксом (Glutamax) та 10% інактивоПриклад 52 ваною нагріванням сироваткою зародка теляти без N-(2-{3-[1-(3,4-дифлуорбензил)-піперидин-4антибіотиків (RPMI+10%HIFCS). На добу 3 сереіламіно]-2-гідрокси-2-метилпропокси}-феніл)довище видаляють та замінюють свіжим середоацетамід вищем. МС-ХІАТ: m/z 448 [MH+] Клітини ТНР-1 звичайно культивують у сереПриклад 53 довищі RPMI-1640, доповненому 10% інактивова2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2ною нагріванням сироваткою зародка теляти та гідроксипропокси}-N-метил-бензамід глутамаксом, але без антибіотиків. Оптимальний МС-ХІАТ: m/z 476 [M+] ріст клітин потребує, щоб їх проганяли кожні 3 доПриклад 54 би і щоб мінімум густини субкультури складав 2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-піперидин-44 10+5клітин/мл. іламіно]-2-гідрокси-пропокси}-N-метил-бензамід Дослідження хемотаксису МС-ХІАТ: m/z 467[M+] Клітини видаляли з колби та промивали Приклад 55 центрифугуванням у RPMI+10%HIFCS+глутамакс. 2-{3-[1-(4-хлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2Клітини далі ресуспендували при 2 10+7клітин/мл гідроксипропокси}-N-метил-бензамід у свіжому середовищі МС-ХІАТ: m/z 432 [MH+] (RPMI+10%HIFCS+глутамакс), до якого додавали Приклад 56 кальцеїн-АМ (5мкл концентрату до 1мл, одержав2-{3-[1-(4-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]ши кінцеву концентрацію 5 10-6М). Після обереж2-гідроксипропокси}-N-метил-бензамід ного змішування клітини інкубували при 37°С у МС-ХІАТ: m/z 416 [МН+] інкубаторі з вмістом СО2 протягом 30 хвилин. КліПриклад 57 тини далі розбавляли середовищем до 50мл та (2-{3-[1-(4-бромбензил)-піперидин-4-іламіно]-2промивали двічі центрифугуванням при 400хg. гідроксипропокси}-феніл)-амід 3,5-диметил-1НМічені клітини далі ресуспендували при концентпірол-2-карбонової кислоти рації клітин 1 10+7клітин/мл та інкубували з рівМС-ХІАТ: m/z 456 [MH+] ним об'ємом антагоністу МІР-1α (кінцева концентПриклад 58 рація 10-10М-10-6М) протягом 30 хвилин при 37°С у (2-{3-[1-(3-хлорбензил)-піперидин-4-іламіно]-2зволоженому інкубаторі з вмістом СО2. гідроксипропокси}-феніл)-амід 3,5-диметил-1НХемотаксис проводили, використовуючи 96пірол-2-карбонової кислоти коміркові планшети Neuroprobe для хемотаксису з + МС-ХІАТ: m/z 512 [МН ] фільтрами на 8мкм (кат. №101-8). 30 мікролітрів Приклад 59 хемоатрактанту, доповнених різними концентраці(2-{3-[1-(3-флуорбензил)-піперидин-4-іламіно]ями антагоністів або носієм, додавали до нижчої 2-гідроксипропокси}-феніл)-амід 3,5-диметил-1Нкомірки планшету з потрійним повторенням. пірол-2-карбонової кислоти Фільтр далі обережно розташовували зверху, а + МС-ХІАТ: m/z 495 [MH ] далі 25мкл клітин, попередньо інкубованих з відповідною концентрацією антагоністу або носія, 35 75078 36 додавали на поверхню фільтру. Планшет далі асоційованих з кальцеїном-АМ. Міграцію клітин інкубували протягом 2 годин при 37°С у зволожедалі виражали в одиницях флуоресценції після ному інкубаторі з вмістом СО2. Клітини, що заливіднімання величини для чистого реагенту, та вешалися на поверхні, далі видаляли поглинанням личини стандартизували до % міграції порівнянта весь планшет центрифугували при ням величини флуоресценції з величинами флуо2000об/хвилину протягом 10 хвилин. Фільтр далі ресценції відомого числа мічених клітин. Вплив видаляли та клітини, що промігрували до нижчої антагоністів розраховували як % інгібування, коли комірки підраховували флуоресценцією клітин, число промігрованих клітини порівнювали з носієм. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601