Похідні арилгліцинамідів та фармацевтична композиція, що містить ці сполуки

1 ПОХІДНІ арилгліцинамідів загальної форму X означає групу N(CH2)nR або CR R , де п означає число 0, 1 або 2, R6 означає циклоалкіл з числом атомів вуглецю від трьох до семи, феніл або нафтил, причому феніл може бути від одного до трьох разів заміщеним атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), R7 та R8 мають одне із таких значень 7 Я ^ а) R та R означають атом водню, якщо R означає незаміщений або заміщений феніл, б) R7 означає феніл, піперидиніл, 1метилпіперидиніл або групу -N О N '>-© ли (І) О Аг або їх фармацевтично прийнятні солі, де Аг означає незаміщений або від одного до п'яти разів заміщений феніл, або ж незаміщений, або від одного до двох разів заміщений нафтил, причому замісники фенільного та нафтильного фрагментів незалежно один від одного є атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), гідроксильною групою, алкілом з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, алкоксилом з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, трифторметильною, трифторметоксильною групою або групою -NR9R10, в якій R9 та R10 незалежно один від одного означають атом водню, метил, Аг може також означати феніл заміщений -О(СЬІ2)О-або -OfCbbhO-rpynoto, R1 і R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють цикл ю (О (О у тих випадках, коли R означає атом водню, карбамоїл, ацетиламш, ацетил-ІЧ-метиламін або нітрил, 7 Я в) R та R разом утворюють залишок сн сн2 / 2 \ N X J Д 1 ^ X"NH NH Ac ОСЬ г \ якщо R8 означає атом водню, карбамоїл або нітрилгрупу, або в) R та R8 разом утворюють залишок —N NH N J 8 Сполука за п 7, в якій R7 означає феніл, групу то- он або -N г 0=° якщо R означає атом водню, карбамоїл, ацетил якщо R означає атом водню або нітрил 9 Сполука за п 8, в якій R7 означає піридиніл і R8 означає атом водню 10 Сполука за одним з пп від 1 по 9, в якій Аг означає незаміщений або від одного до двох 46765 разів заміщений феніл або незаміщении нафтил, причому замісники фенільного фрагмента незалежно один від одного представлені атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), гідроксилом, метилом, метоксилом, трифторметилом, трифторметоксилом або диметиламшогрупою, або ж Аг означає заміщений -ОСЬ^О-групою феніл, причому дюксиметиленова група з'єднує 2,3- або 3,4положення фенільного кільця 11 Сполука за п 10, в якій Аг означає незаміщении або від одного до двох разів заміщений феніл або незаміщении нафтил, причому замісники фенільного фрагмента незалежно один від одного представлені атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), метоксилом або трифторметилом, або ж Аг означає заміщений -ОСЬЬО-групою феніл, причому дюксиметиленова група з'єднує 2,3- або 3,4положення фенільного кільця 12 Сполука за п 11, в якій Аг означає феніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,4диметоксифеніл або 3,4-метилендюксифеніл 13 Сполука за одним із пп від 1 до 12, в якій R3 означає атом водню 14 Сполука за одним із пп від 1 до 12, в якій R3 означає феніл 15 Сполука за одним із пп від 1 до 14, в якій R4 означає фенілалкіл з числом атомів вуглецю в алкільному фрагменті від одного до трьох і де феніл може нести один або два замісники, причому замісники незалежно один від одного представлені атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), метилом, метоксилом, трифторметилом, і R5 означає атом водню, алкіл з числом атомів вугабо лецю від одного до трьох, карбоксиметил, карбамоїлметил або фенетил 16 Сполука за п 15, в якій R4 означає групу R означає атом водню або метил 17 Сполука за п 1, яка представлена формулами Винахід стосується азотовмісних сполук, які можуть бути активною речовиною фармацевтичних композицій, що проявляють активність в якості антагоніста нейрокіншу, більш особливо винахід стосується арилгліцинамідів і фармацевтичної композиції, що містять ці сполуки ВІДОМІ ПОХІДНІ 4-карбоксамідопіридину, 18 Фармацевтична композиція, що проявляє активність антагоніста нейрокіншу, яка відрізняється тим, що містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за одним із пп від 1 до 17 тивну речовину фармацевтичної композиції, що проявляє активність антагоніста нейрокіншу Поставлена задача вирішується похідними арилгліцинамідів загальної формули (І) які представляють собою активну речовину фармацевтичної композиції, що проявляє активність антагоніста нейрокіншу (див Заявку WO 94/10146, КЛ С070 211 /58, А61К 31 /445, 11 05 1994г) Задача винаходу полягає у розробці нових азотовмісних сполук, які можуть представляти ак Аг або їх фармацевтичне прийнятними солями, де Аг означає незаміщении або від одного до п'яти 46765 разів заміщений феніл або ж незаміщений або від одного до двох разів заміщений нафтил (причому замісники фенільного та нафтильного фрагментів незалежно один від одного є атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), гідроксильною групою, алкілом з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, алкоксилом з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, трифторметилом, трифторме9 10 9 1 токсилом або групою -NR R , в якій R та R незалежно один від одного означають атом водню або метил, Аг може також означати феніл, заміщений -О(СЬІ2)О- або -О(СЬІ2)2О-групою, Ri і R2 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють цикл сн 3 сн 2 -N X (/ в якому р означає числа 2 або З, X означає атом кисню, групу N(CH2)nR6 або CR7R8, де п означає числа 0, 1 або 2, R6 означає циклоалкіл з числом атомів вуглецю від трьох до семи, феніл або нафтил, причому феніл може бути від одного до трьох разів заміщеним атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод) R7 та R8 мають одне із таких значень 7 Я ^ а) R та R означають атом водню, якщо R означає феніл, б) R7 означає феніл, піперидинил, 1метилпіперидинил або залишок таких формул -N О —N ) v. "NH R означає атом водню або феніл, 4 R означає фенілалкіл або нафтилалкіл з числом атомів вуглецю у алкільних фрагментах від одного до чотирьох, причому феніл може бути незалежно від одного до трьох разів заміщеним атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), алкілом з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, алкоксильною групою з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох або трифторметилом, R5 означає атом водню, алкіл з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкіл з числом атомів вуглецю від трьох до шести, карбоксиметил або карбамоілметил Сполуки загальної формули (І) можуть включати кислотні функціональні групи, головним чином карбоксильні групи та/або основні групи, наприклад, ЗМІННІ функції Тому сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані у вигляді внутрішніх солей, солей з неорганічними кислотами, що застосовуються у фармацевтичній практиці, наприклад, з соляною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, сульфоновою кислотою, або з такими органічними кислотами, як, наприклад, малеїнова, фумарова, лимонна, винна або оцтова кислота, або ж вони можуть бути одержані у вигляді солей з основами, що застосовуються у фармацевтичній практиці, наприклад, з гідроксидами лужних або лужноземельних металів, з карбонатами, з гідроксидами цинку або амонію або з органічними амінами, наприклад, з діетиламіном, триетиламіном, триетаноламіном та з іншими амінами Сполуки за даним винаходом можуть бути рацематами, але вони можуть бути одержані і у вигляді чистих енантюмерів, тобто у (R)- або у (8)формі В першу групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки в яких R1 та R2 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють шестичленне кільце формули NH СН 2 СН 2 / \ сн 2 сн 2 Де NH X означає групу N(CH2)nR6 або CR7R8, де n, R6, R та R8 мають визначені раніше значення В другу групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких X означає групу NfCbbJnR6, в якій п означає число 0, 1 або 2, переважно 0, R6 означає циклоалкіл з числом атомів вуглецю від трьох до семи або феніл В третю групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких п означає число 0, 7 NH N у тих випадках, коли R означає атом водню, карбамоїл, ацетиламш, ацетил-ІЧ-метиламін або нітрил, 7 Я в) R та R разом утворюють залишок 46765 R означає циклоалкіл з числом атомів вуглецю від трьох до семи, переважно, циклобутил або циклогексил В четверту групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких 7 8 R Ta R мають такі значення 7 8 3 а) R та R означають атом водню, якщо R представлений фенілом, 7 б) R означає феніл, піперидинил, групу наступних формул •О 10 он •NH ш" 0 NH NH 14 О NH X переважно R означає феніл або групу Y NH' якщо R означає атом водню або нітрил, в) R7Ta R8 разом утворюють залишок О ОСЬ* Р ш якщо R означає атом водню, карбамоїл, ацетиламін ацетил-ІЧ-метиламш або нітрил, або в) R та R8 разом утворюють залишок о В п'яту групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких R7Ta R8 мають такі значення а) R7 та R8 означають атом водню, якщо R3 представлений фенілом, б) R7 означає феніл або групу наступних формул -N О о NH NH Y Зокрема, переважними сполуками п'ятої групи є такі в яких R означає піридинил і R8 означає атом водню В шосту групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких Аг означає незаміщений або від одного до двох разів заміщений феніл або незаміщений нафтил, причому замісники у фенільному фрагменту незалежно один від одного представлені атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), гідроксильною, метил ьною, метоксильною, трифторметильною, трифторметоксильною групою або диметиламшогрупою, або ж Аг означає заміщений -ОСЬ^О-групою феніл, причому дюксиметиленова група з'єднує 2,3- або 3,4-положення фенільного кільця У сьому групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких Аг означає незаміщений або від одного до двох разів заміщений феніл або незаміщений нафтил, причому замісники у фенільного фрагмента незалежно один від одного представлені атомами галогену (фтор, хлор, бром, йод), метоксильною або трифторметильною групою, або ж Аг означає заміщений -ОСЬ^О-групою феніл, причому дюксиметиленова група з'єднує 2,3- або 3,4-положення фенільного кільця Зокрема, переважними сполуками сьомої групи є сполуки в яких Аг означає феніл, 3,4дихлорфеніл, 3,4-диметоксифеніл або 3,4метилендюксифеніл У восьму групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких R3 означає атом водню 11 46765 12 У дев'яту групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких 3 R означає феніл У десяту групу переважних похідних арилгліцинамідів формули (І), входять сполуки, в яких 4 R означає фенілалкіл з числом атомів вуглецю у алкільних фрагментах від одного до трьох і де феніл може нести один або два замісники, приЯк вказувалось вище, сполуки, згідно винахочому замісники незалежно один від одного предду, можна використати в якості антагоніста нейроставлені атомами галогену (фтор, хлор, бром, кініну йод), метильною, метоксильною, трифторметильною аботрифторметоксильною групою, і Результати дослідження сполук за даним ви5 находом R означає атом водню, алкіл з числом атомів Спорідненість до NKi-рецептора (рецептора вуглецю від одного до трьох, карбоксиметил, карна сполуку Р) визначають на клітинах лімфобласбамоілметил або фенетил томи людини (ІМ-9) з тонованими NKr Зокрема, переважними сполуками десятої грурецепторами, причому вимірюють витіснення міпи є сполуки в яких ченої 12 І сполуки Р Одержані таким чином знаR4 означає чення К показують ефективність сполук Кі Сполука за прикладом 3 1 ,4 нмоль/л Сполука за прикладом 4 1,0 нмоль/л ( Р Н ? ) [ аби % Сполука за прикладом 5 1,3 нмоль/л Сполука за прикладом 33 1,3 нмоль/л Сполука за прикладом 45 1,6 нмоль/л Сполука за прикладом 46 1 ,4 нмоль/л Сполука за прикладом 52 1,1 нмоль/л R означає атом водню або метил Сполука за прикладом 53 2,3 нмоль/л У одинадцяту групу переважних похідних ариСполука за прикладом 58 6,4 нмоль/л лгліцинамідів формули (І), входять наступні сполуСполука за прикладом 59 4,2 нмоль/л ки Сполука за прикладом 65 9,2 нмоль/л Сполука за прикладом 66 1,4 нмоль/л Сполука за прикладом 68 1,5 нмоль/л Сполука за прикладом 70 2,8 нмоль/л Сполука за прикладом 71 2,1 нмоль/л Сполука за прикладом 72 6,8 нмоль/л Сполука за прикладом 73 1,7 нмоль/л Сполука за прикладом 74 11,8 нмоль/л Сполука за прикладом 75 180 нмоль/л Сполука за прикладом 76 7,0 нмоль/л Сполуки за даним винаходом є цінними антагоністами нейрокіншу (тахікіншу), антагонізм яких виявляється головним чином на NKi-рецепторах, але вони виявляють також властивості N«2- та г\ІКз-антагоністів Сполуки за даним винаходом є цінними антагоністами нейрокіншу (тахікіншу), які виявились антагоністами як сполуки Р, так і нейрокіншу А, і, ВІДПОВІДНО, нейрокіншу Б Вони можуть бути корисними при лікуванні та профілактиці захворювань, пов'язаних з нейрокшшами Це може бути лікування та профілактика запалювальних та алергічних захворювань дихальних шляхів, таких як астма, хронічний бронхіт, емфізема, риніт, кашель, таких захворювань очей, як кон'юнктивіт та ірит, таких захворювань шкіри, як дерматит при контактній екземі, кропив'янка, псоріаз, сонячний опік, укуси комах, нейродерміт, короста, постгерпетичні болі, таких захворювань шлунково-кишкового тракту, як виразки шлунку та дванадцятипалої кишки, Colitis ulcerosa (виразковий коліт), Morbus Crohn, Colon irntabile, M Hirschsprung, таких захворювань суглобів, як ревматоїдний артрит, реактивний артрит та синдром Рейтера, ці сполуки придатні для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як де 13 H,N. H,N 14 46765 менція (недоумство), хвороба Альцгеймера, шизофренія, психози, депресія, головні болі (наприклад, мігрень або головний біль при гіпертонії}, епілепсія, вони придатні для лікування злоякісних пухлин, колагенозів, дисфункції сечовидільних шляхів, гемороїдальних станів, нудоти та блювання, спричинених, наприклад, опроміненням або прийманням цитостатиків або ж руховою активністю та болями різного роду З огляду на вищевикладене, винахід стосується також застосування сполук за винаходом в якості лікарських засобів та лікарських форм, що містять ці сполуки Бажано їх застосування для лікування людей Вони можуть вводитись до організму людини внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язово, внутрішньочеревинно, через слизову оболонку носу, інгаляційне, через шкіру, у разі потреби їх введення можна інтенсифікувати за допомогою юнофорезу або інших відомих із літератури допоміжних засобів, можливо також і пероральне введення Для парентерального введення сполуки формули (І) або їх фізіологічне прийнятні солі переводять до розчинів, суспензій або емульсій з можливим застосуванням відомих у цій галузі речовин, таких як розчинники, емульгатори або ІНШІ ДОПОМІЖНІ речовини В якості розчинників можуть, наприклад, використовуватись вода, фізіологічні розчини кухонної солі або спирти, наприклад, етанол, пропандюл або гліцерин, розчини цукрів, такі як розчини глюкози або маніту, але також і суміші різних розчинників Крім того, ці сполуки можуть застосовуватись і в лікарських формах для імплантації, наприклад, з поліактидом, ПОЛІГЛІКОЛІДОМ поліпдроксимасляною кислотою, а також у лікарських формах для введення через ніс Пероральна ефективність сполук загальної формули (І) може бути показано у такому стандартному ДОСЛІДІ Гальмування зниження тиску крові, викликаного дією NKi у анестезованих морських свинок Інтраперитонеальним введенням пентобарбіталу в дозі 50мг/кг анестезують морських свинок вагою 300-500г і підключають їх до апарату штучного дихання з інтенсивністю Юмл кімнатного повітря на кг ваги із частотою 60 вдихів у хвилину Тиск крові вимірюють безпосередньо у шийній артерії Для внутрішньовенного введення речовин використовують канюлю в шийній вені Внутрішньовенним введенням агоністу NKi [IJAla4,Sar9,Met(O2)11]SP(4-11) у дозі 0,2мкмоль/кг викликають короткочасне зниження тиску крові, яке підтримують повторним введенням агоністу NKi з інтервалом у 10 хвилин Потім через дванадцятипалу кишку вводять антагоніст нейрокіншу і викликають зниження тиску крові повторним введенням агоністу NKi з інтервалом у 10 хвилин Визначають гальмування падіння тиску крові, яке викликано названим вище агоністом NK-i, вимірюючи його до та після введення антагоністу нейрокшіну Для сполук за прикладом 5 визначено значення Юбо, яке дорівнює 1,4мг/кг (Dso -доза, що знімає викликане агоністом NKi падіння тиску крові на 50%) Сполуки за винаходом можуть бути одержані загальновідомими способами Одержання цих сполук може проводитись різними способами Два з них, які найчастіше використовуються, зображено на схемі На3 \А • Аг NH HN R2 R2' R3 OAlk Hal Ar Ar HN. Rl R2 Ar R2' R3' Ar Спосіб А Одержання аміду із карбонової кислоти і аміну HN(R5)R4 може здійснюватись різними способами До звичайних способів належать реакції сполучення, які використовують в хімії пептидів При цьому до реагуючих сполук додають близькі до еквівалентних КІЛЬКОСТІ таких допоміжних реагентів як тетрафторборат Обензотриазолілтетраметилуронію, дициклогексилкарбодммід з 1-пдроксибензтриазолом, карбонілімідазол і аналогічні сполуки Придатними розчинниками при цьому є диметилформамід, тетрапдрофуран, метиленхлорид, хлороформ, ацетонітрил або ІНШІ інертні розчинники або їх суміші Оптимальний температурний інтервал знаходиться у межах від -50°С до +120°С, бажано від 0°С до 40°С Можна також, використовуючи ВІДОМІ способи, попередньо перевести карбонову кислоту дією тюнілхлориду, сульфурилхлориду, фосфортрихлориду, фосфорпентахлориду або фосфортрибромиду або їх сумішей до ВІДПОВІДНОГО галогенан 16 15 46765 гідриду і потім провести його реакцію з аміном додають 2,7г метилового ефіру (R,S)-a4 HN(R )R у такому інертному розчиннику, як, набромфенілоцтової кислоти і залишають суспензію, приклад, метиленхлорид, тетрапдрофуран або що утворюється, на ніч при перемішуванні при діоксан при температурах від -50°С до +100°С, кімнатній температурі Осад відфільтровують і звичайно від 0°С до 20°С упарюють фільтрат, залишок розчиняють у етилацетаті та екстрагують ДВІЧІ 10%-НИМ розчином біЩе один варіант включає на першій стадії пекарбонату калію та один раз насиченим розчином ретворення карбонової кислоти відомими спосохлориду натрію Органічну фазу сушать сульфабами на и алкіловии ефір (звичайно це метиловий том натрію, фільтрують та упарюють Одержують ефір) який потім вводять до реакції з аміном 4 3,7г метилового ефіру ^,3)-1-циклогексил-4HN(R )R у такому інертному розчиннику, як, напіперазино-фенілоцтової кислоти у вигляді жовтоприклад, диметилформамід, діоксан або тетрапдго масла рофуран Температура реакцій знаходиться у межах від 20°С до 150°С, звичайно у інтервалі від Вихід біля 100% 50°С до 120°С Цю реакцію можна також провоДруга стадія У Юмл метанолу розчиняють дить у апаратурі під тиском 2,3г одержаного на першій стадії продукту, додаСпосіб Б У цій ПОСЛІДОВНОСТІ операцій одерють 14мл 1Н розчину гідроксиду натрію і залишажане відомими способами похідне а-галогенють емульсію, що утворюється, при перемішуванні арилацетаміду вводять до реакції з аміном при кімнатній температурі на ніч Потім прозорий HN(R1)R2 Внаслідок цієї реакції відщеплюється розчин нейтралізують додаванням 14мл 1Н розчигалогеноводень, і для зв'язування виділеного або ну соляної кислоти, упарюють досуха, екстрагують ж надлишкового галогеноводню використовують залишок ізопропанолом, відфільтровують тверду такі неорганічні основи, як, наприклад, бікарбонат речовину та упарюють фільтрат Залишок знову калію, бікарбонат натрію або карбонат кальцію, а розтирають з ізопропанолом, відсмоктують тверду також органічні основи, наприклад, триетиламш, речовину та об'єднують його з одержаним раніше основу Гуніга, піридин або 4-диметиламшопіридин, осадом Таким чином одержують 1,6г (R,S)-1або ж реакцію проводять з надлишком аміну циклогексил-4-піперазино-фенілоцтовоі кислоти у HN(R1)R При цьому використовують диметилфовигляді твердої речовини рмамід, тетрапдрофуран, діоксан або ІНШІ інертні Вихід 75% розчинники Температура реакцій знаходиться у Третя стадія У 60мл суміші тетрапдрофурану межах від 0°С до 100°С, звичайно в інтервалі від та метиленхлориду (1 1) суспендують 0,6г одер10°С до80°С жаного на другій стадії продукту, 0,48г 3,5-бісСпосіб В Сполуки за винаходом, структурний елемент яких R5 не означає атом водню, можуть бути одержані також таким чином Спочатку за способом А або за способом Б синтезують сполуку, у якої R5 означає атом водню, і після цього проводять N-алкілування з введенням алкільної, циклоалкільної або карбоксиметильної групи Для цього сполуку за винаходом з атомом водню у ролі R депротонують дією еквівалентної КІЛЬКОСТІ гідриду натрію, аміду натрію, гідроксиду калію, метилату натрію або іншої сильної основи Для реакції використовують безводні інертні розчинники, наприклад, тетрапдрофуран, діоксан або діетиловий ефір Після ЦЬОГО ПОВІЛЬНО додають ВІДПОВІД НИЙ алкілуючий засіб у вигляді ВІДПОВІДНОГО галогеніду, тозилату або мезилату Взаємодію проводять в температурному інтервалі від -50°С до +100°С, звичайно у межах від 0°С до +50°С Цей спосіб детально описано у прикладі 33 Приклади Приклад 1 (трифторметил)-бензиламшу і 0,32г 1пдроксибензтриазолу, додають 0,7мл основи Гуніга до значення рН 8,5, потім 0,77г тетрафторборату О-бензотриазоліл-тетраметилуронію і залишають при перемішуванні на ніч при кімнатній температурі Прозору реакційну масу упарюють у вакуумі, залишок розчиняють в метиленхлориді і два рази струшують з 10%-ним розчином бісульфату калію, один раз з насиченим розчином хлориду натрію, два рази з 10%-ним розчином бісульфату калію і один раз з насиченим розчином хлориду натрію Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють з одержанням кристалічного продукту Одержують 0,685г N(3,5-біс-трифторметилбензил)аміду (R,S)-1циклогексил-4-піперазино-фенілоцтовоі кислоти у вигляді жовтуватої твердої речовини Вихід 64%, т пл 124-129°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 528,2 Приклад 2 CF 3 Q \_Н_/ Перша стадія У 150мл безводного диметилформаміду розчиняють 2,2г 1циклогексилпіперазину, додають 2г карбонату калію, 20 хвилин перемішують при кімнатній температурі та охолоджують до температури 5°С Потім CF, Перша стадія У ЗОмл безводного метиленхлориду розчиняють 0,49г 3,5-біс-(трифторметил)бензиламшу, додають 0,3мл триетиламшу, охолоджують суміш у бані з льодом і на протязі 20 хвилин додають по краплям розчин 0,46г хлоранпд 17 46765 18 риду (Р,3)-а-бромфенілоцтовоі кислоти у 10мл метиленхлориду Реакційну масу залишають на два дні при кімнатній температурі, відганяють розчинник, розтирають твердий залишок з сірчаним CF ефіром, відсмоктують та упарюють фільтрат В результаті одержують М-(бістрифторметилбензил)амід а-фенілоцтової кислоти Т пл 97-99°С, мас-спектр при бомбардуванні у вигляді світло-бежевої твердої речовини + швидкими атомами (М+Н) = 556,3 Вихід 43,5% Приклад 7 Друга стадія У ЗОмл безводного диметилфоCF, рмаміду розчиняють 0,21 г пдрохлориду 4пропюніламшо-піперидину, додають 0,33г карбоО. нату калію і ЗО хвилин перемішують при кімнатній температурі До одержаної суміші протягом 20 хвилин додають по краплям розчин 0,68г одержаного на першій стадії продукту у 1 мл диметилформаміду і залишають при перемішуванні на ніч при Т пл >240°С (розкл ), мас-спектр при бомбаркімнатній температурі Суспензію фільтрують, фідуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 528,4 льтрат упарюють, одержаний у вигляді масла заПриклад 8 лишок розчиняють в етилацетаті та екстрагують два рази 10%-ним розчином бікарбонату калію і один раз насиченим розчином хлориду натрію Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують, фільтрат упарюють, а одержаний частково твердий залишок розтирають з діетиловим ефіром та відсмоктують В результаті одержують 0,33г І\І-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміду (R,S)4-пропюніламіно-1-піперидино-фенілоцтовоі кислоти у вигляді білої твердої речовини 3 Вихід 64%, т пл 189-191 °С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 516,4 Аналогічно можуть бути одержані ІНШІ сполуки за винаходом, наприклад, такі, що наведені далі Приклад З 240°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 542,3 Приклад 5 о •2 НС1 Т пл 158-164°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 556,4 Приклад 6 19 46765 Т пл 205-210°С, мас-спектр при бомбарду+ ванні швидкими атомами (М+Н) = 591,3 Приклад 13 O-NH 20 CF3 съ Т пл >240°С (розкл ), мас-спектр при бомбар+ дуванні швидкими атомами (М+Н) = 564 Приклад 20 Т пл 87-95°С, мас-спектр при бомбардуванні + швидкими атомами Приклад 14 CR Т пл 180-185°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 564,3 Приклад 21 CF, Т пл 164-166°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 537,3 Приклад 15 CFj • на 2 CFj Т пл 208-210°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 578,3 Приклад 16 Т пл 228-232°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ =606/608 Приклад 22 CFj CF. •на Т пл 110-115°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 542,3 Приклад 17 Т пл 70-73°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами 1+Н) = 586 Приклад 23 2 на Т пл 118-123°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 556,3 Приклад 18 Т пл 248-254°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ =596/598/600 Приклад 24 CF3 Т пл 134-136°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 514,3 Приклад 19 • на 2 Т пл 210°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 664,1 Приклад 25 46765 22 T пл >240°С, мас-спектр при бомбардуванні + швидкими атомами (М+Н) = 546,3 Приклад 32 21 oo • на г Т пл 192-199°С, мас-спектр при бомбарду+ ванні швидкими атомами (М+Н) = 542,3 Приклад 26 О. — • на 2 Т пл 125-130°С (розкл), мас-спектр при бом+ бардуванні швидкими атомами (М+Н) = 610,4 Приклад 33 О. 2 на Т пл 112-118°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 562/564 Приклад 27 CF, Т пл 124-127°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ =606/608 Приклад 28 о / \ CR Т пл 118-120°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ =606/608 Приклад 29 За допомогою бікарбонату калію перетворюють на відповідну вільну основу 0,3г одержаної за прикладом 25 сполуки, висушують його і розчиняють у 5мл безводного тетрапдрофурану До розчину додають 34мг 60%-ного гідриду натрію у вигляді суспензії у маслі, 1,5 години перемішують при кімнатній температурі, після цього додають 0,1г метилйодиду і залишають на ніч при перемішуванні До реакційної маси додають 2мл суміші (1 1) тетрапдрофурану та води, потім додають 25мл води і тричі екстрагують сірчаним ефіром Об'єднані ефірні екстракти сушать над сульфатом натрію і упарюють у вакуумі В результаті одержують 170мг цільової сполуки у вигляді вільної основи (масло) Доданням розчину надлишку хлористого водню у ефірі його перетворюють на дипдрохлорид, який осаджується у вигляді жовтих кристалів Вихід 1 1 3 М Г ( 3 6 % ) Т пл >240°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами 1+Н) = 556,4 Приклад 34 СБ СІ Т пл 120-122°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+= 562/564 Приклад 30 CF, •2 НСІ О Т пл 145-151 °С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 641,3 Приклад 35 • на 2 Т пл >240°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 562/564 Приклад 31 Т пл 175-176,5°С Приклад 36 СРэ •2НСІ CF, 23 24 46765 Т пл 157-158°С Приклад 37 о •2НСІ • на 2 Т пл 155-172°С, мас-спектр при бомбарду+ ванні швидкими атомами (М+Н) = 592,2 Приклад 38 CF 3 • на г Т пл 133-143°С, мас-спектр при бомбарду+ ванні швидкими атомами (М+Н) = 542,3 Приклад 45 О™ •ШСІ Т пл 110-120°С, мас-спектр при бомбарду+ ванні швидкими атомами (М+Н) = 570,4 Приклад 46 Н 3 СО Т пл 142-150°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 558,2 Приклад 39 •2НС1 а а Т пл 212-216°С, мас-спектр при бомбардуатомами (М+Н)+ = ванні швидкими 624,3/626,3/628,3 Приклад 47 С, мас-спектр при бомбарду+Н)+ = 575,6 ванні швидкими атомами Приклад 40 00° СІ • г на Т пл >230°С Приклад 41 о /—\ /—v V-N О •2НСІ СІ Т пл 244-246°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 624,1/626,2/628 Приклад 48 о. N 2НС1 • на г Т пл 113-123°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 550,3 Приклад 49 Т пл >230°С Приклад 42 о NH на Т пл 127-137°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 592 Приклад 43 €H F ) 1 2НСІ Т пл 195-205°С Приклад 50 о • гна ак>Н©F3C •на Т пл 106-110°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 549,4 Приклад 44 Т пл 210-218°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 620/622 Приклад 51 •2НСІ СЩ 25 46765 Т пл 215-224°С, мас-спектр при бомбарду+ ванні швидкими атомами (М+Н) = 576/578 Приклад 52 о. 26 -CR ' 2НС1 -NI 230°С Приклад 61 •2НСІ •2НС1 Т пл 265-268°С (розкл ), мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+= 619,3 Приклад 56 Т пл >230°С Приклад 62 •CR, •CF3 "2НСІ • 2НС1 Т пл >230°С Приклад 63 Т пл 236-238°С (розкл ), мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 528,3 Приклад 57 • та Т пл 177-187°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ = 605,3 Приклад 58 •сь на • Т пл 91-98°С, мас-спектр при бомбардуванні швидкими атомами (М+Н)+ =574,4 Приклад 64 •2НСІ 27 28 46765 Т пл 234-236°С Приклад 65 Приклад 72 *2НС! гка Т пл 195-198°С Приклад 66 •2НСІ •2НС1 Тпл 129-134 °С Приклад 67 Тпл 160-161 °С •2НС1 Фармацевтичні композиції Розчин для in екиїй Активна речовина" Тпл 138-148 °С Приклад 68 монокаліееа сіль фосфорної кислоти (КН г Р0 4 ) і (буфер) 0 2 мг 94 мг *2НС1 дм нагріє на ель фосфоріхлорид натрію або 520 мг глюкоза 2Н ; О) ) 1 } {ізотонічн складові) 4 иг альбумін (для захисту зц. qs розчин гідроксиду натрію q s соляна кислота г до значення рН 6 Т пл 75-80 °С Приклад 69 до 10 мг вода для ангкцш Розчин для ІН'ЄКЦІЙ 200 мг Активна речоеипа* 94 мг хлорид натрію або 520 мг глюкоза 4 мг аіьбумін qs розчин гідроксиду натрію qs соляна кислота до 10 мл *2НС1 вода для и-Гєиціи і до значення рн 9 Тпл 168-173 °С Приклад 70 *2НС1 Люфілізат Активна речовина* Маніт (ізотонічна та структуроутворююча добавка) Альбумін Розчинник 1 для ліофілізату 200мг 520мг 520мг Юмл води для ІН'ЄКЦІЙ Т пл 223-225 °С Приклад 71 Розчинник 2 для ліофілізату 20мг полісорбату® 80 = твін® 80 (поверхневоактивна речовина), Юмл води для ІН'ЄКЦІЙ *2НС1 Т пл 224-227 °С * Активна речовина сполука за винаходом, наприклад, за прикладами від 1 до 78 Дозування для людини вагою 67кг від 1 до 500мг 29 46765 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 ЗО