Композиція з подовженою дією, що містить цизаприд-(l)-тартрат

1 Композиция с продолженным действием, содержащая цисаприд-(І_)-тартрат, смесь оксипропилметилцеллюлозы и другого полимера вязкой целлюлозы, как средство для введения орально 2 Композиция с продолженным действием по п 1, отличающаяся тем, что содержит смесь оксипропилметилцеллюлозы и оксипропилцеллюлозы 3 Композиция с продолженным действием по п 1, отличающаяся тем, что ядро композиции содер жит в себе от 15 % до 35 % смеси оксипропилметилцеллюлозы и другого полимера вязкой целлюлозы 4 Композиция с продолженным действием по п 3, отличающаяся тем, что отношение веса оксипропилметилцеллюлозы к весу оксипропилцеллюлозы находится в пределах от 0,33 до 3 5 Композиция с продолженным действием по п 4, отличающаяся тем, что величина отношения веса оксипропилметилцеллюлозы к весу оксипропилцеллюлозы равна 1 6 Композиция с продолженным действием по любому из пп 1-3, отличающаяся тем, что содержит цисаприд-(І_)-тартрат 9% по весу лактозу 61% по весу оксипропилметилцеллюлозу от 5,5% до 18% оксипропилцеллюлозу от 5,5% до18% смазочные вещества 6,5% по весу общее весовое процентное содержание производных целлюлозы 23,5% Настоящее изобретение относится к рецептурам с продолженным действием, содержащим цисаприд L-тартрат, конкретно для введения орально, и использованию его в качестве лекарства, особенно для лечения гастро-кишечных расстройств Европейский патент № 0,076,530 раскрывает гастрокинетический агент цисаприд и его классические композиции Цисаприд имеет следующую структурную формулу мулирования подвижности желудка и кишечника и о нем сообщают как о не проявляющим антидопаминергетическую активность Неоднократно сообщалось об его применении при различных желудочно-кишечных расстройствах Полезные рецептуры с продолженным действием для орального введения должны высвобождать активный ингредиент, например, цисаприд, в течение длительного периода, от 15 до 24 часов, т е через весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) с переменными значениями рН Однако растворимость цисаприда во многом зависит от рН окружения Растворимость цисаприда является наивысшей в высоко кислотной среде при рН от 1 до 2, такой, например, как желудочный сок Растворимость быстро уменьшается, когда рН (Физиологической)среды возрастает, например, в кишечнике Эффективные рецептуры цисаприда с отложенным действием должны поэтому действовать не только в высоко-кислой, но и в менее кислой или нейтральной среде Более того, рецеп ОСНз ОСНз /—( -O-CH2-CH2-CHi~N V-NH—С о / / Систематическое химическое наименование цисаприда сіз-4-амино-5-хлоро N-[1-[3-(4фторофенокси) пропил -3 метокси-4пиперидинил]-2-метоксибезамид Цисаприд является рацемической смесью двух энантиомеров Цисаприд имеет прекрасные характеристики сти О 1 о ю 50721 туры с продолженным действием должны высвобождать активный ингредиент, как только вводят состав, и должны высвобождать активный ингредиент постоянным образом, предпочтительно следуя кинетике от нулевого до первого порядка Этот профиль желателен, поскольку он приносит облегчение пациенту очень скоро после введения и позволяет избежать передозировки при введении в последовательные промежутки времени Решение этой проблемы было найдено путем использования (+)cis 4 амино-5 хлоро N [1-[3-(4Фторофенокси)пропил] 3 метокси 4- пиперидинил]2-MeTOKcn6e3aMHfl[R(R*,R*) 1-2, 3 дигидроксиэтадикарбонат (1 1) ниже именуемый как цисаприд-1 тартрат в матричной системе, как дано ниже, Цисаприд 1 тартрат является солью рацемического цисаприда с (+) L, винной кислотой и пример дан в Европейском патенте № 0,076,530 как соединение 241 Дополнительным аспектом изобретения является Факт, что способ производства настоящей рецептуры с продолженным действием очень прост, как и показано в примерах, показанных ниже, В этом отличие от способов производства, известных в данной области для препаратов с продолженным действием Но сравнению с другими солями цисаприда солевая форма [R(R*,R*)]-2, 3дигидроксиэтадикарбоновой кислотой, т є (+)І_винной кислотой (естественной формой виннокаменной кислоты) показывает заметно хорошую растворимость в воде Поскольку цисаприд является рацемической смесью, a L винная кислота одним единственным энантиомером, полученная в результате солевая форма является в принципе смесью двух диастереомерных солей (+)цисаприда L-тартрата и(-)-цисаприда (І_)-тартрата Неожиданно было обнаружено, что соль цисаприда (L) является смесью диастереомеров [(3R4S)(2R3R)] и [(3S4R)(2R3R)], которая кристаллизуется как двойная соль в отношении 1 1 (Это подтверждается рентгеном) (3R4S) и (3S4R) относятся к соответствующим энантиомерам цисаприда, a (2R3R) относятся к оптически чистому Lтартрату Неожиданно было обнаружено, что рецептура, включающая L-тартрат освободила цисаприд в рацемической форме, т е равные количества (+) цисаприда и (-)-цисаприда или другими словами диастереомерные соляные образования (+) цисаприд (L) тартрат и (-)цисаприд-(Ц-тартрат непредвиденно имеют равные скорости растворения Более того, было обнаружено, что во время приготовления цисаприда- (L) -тартрата не было зафиксировано никаких обогащений одного или двух диастереомерных соляных образований Композиции, в соответствии с настоящим изобретением, заключают в себе фармацевтически подходящие носители и наполнители, такие как наполнители, например, лактоза, сахароза, манитол, кукурузный крахмал, предпочтительно лактоза, смазки, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, тальк или силикагель, или их смеси, предпочтительно смесь стеарата магния, талька с коллоидной двуокисью силикона (Aerosil ® ) А также могут присутствовать фармацевтически приемле мые добавки, такие как красители или вкусовые добавки, или подобное " Отложенный" эффект или эффект "продолженного действия" имеет место благодаря тому, что цисаприд (L-тартрат вводится в смесь двух вязких полимеров Следовательно, рецептура состоит из высоковязкого гидрофильного полимера и вязкого гидрофильного полимера, который постепенно освобождает активный ингредиент из рецептуры Для настоящего активного ингредиента, цисаприд (L тартрата, это может быть легко достигнуто применяя смесь гидроксипропилметил целлюлозы и другого вязкого призводного целлюлозы вещества такого как гидроксипропилцеллюлоза, этил целлюлоза, гид роксиэтил целлюлоза, гид роксиэтил метил целлюлоза, метил целюллюлоза предпочтительно гид роксипропил целлюлоза Эти два гидрофильных полимера разбухают при контакте с водой, образуя тем самым пористую матрицу, из которой может постепенно выделяться цисаприд Указанные полимеры также сами медленно растворяются в водной среде Следовательно, поверхность рецептуры также постоянно растворяется и поэтому водная среда может глубже проникнуть в смесь полимеров, что, в свою очередь, начинает процесс внабухания и выделения активных ингредиентов, обеспечивая тем самым непрерывное выделение активного ингредиента, следуя кинетике от нулевого до первого порядка Гид роксипропил метил целлюлоза, используемая в вышеизложенной смеси, чаще всего имеет вязкость около 15000мПас, например гипромеллоза 2208 Гид роксипропил целлюлоза, используемая в вышеизложенной смеси, обладает вязкостью от 150 до 700Мпа с, предпочтительно от 200 до бООмПа с, например Klucel EF® Относительное количество указанной смеси полимеров вязкой гидрофильной целлюлозы в составе предпочтительно колеблется в пределах между 15% и 35% от общего веса состава Относительное количество смеси полимеров вязкой гидрофильной целлюлозы находится в соответствии с периодом, в течение которого выделяется активный ингредиент Нижний предел, т е 15%, обеспечивает приемлемый период продолженного действия около 900 минут Верхний предел, т е 35%, ведет к более продолжительным периодам действия, при этом все еще выделяются присутствующие в рецептуре активные ингредиенты Предполагается, что при относительном количестве указанной смеси выше 35% может иметь место неполное высвобождение активного ингредиента Соотношение веса гид роксипропил метил целлюлозы к весу другого полимера целлюлозы находится в пределах от 0,33 до З В частности, соотношение весов гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы лежит в пределах от 0,33 до 3 Предпочтительное соотношение равно 1, т е в смеси присутствуют равные количества гид роксипропил метил целлюлозы и гид роксипропил целлюлозы Предпочтительной формой настоящего изо 50721 бретения при оральном введении является табпокрыты известными смесями для защитных полетка крытий Таблетки с покрытием являются предпочУказанные таблетки могут быть разной фортительной рецептурой в этом изобретении Вышемы, например продолговатой или круглой Форма указанные ингредиенты и их отношения таблетки влияет на период действия рецептуры, применимы к ядру-рецептуре" в общем, "ядрувследствие того, что разные формы имеют разные таблетке" в частности Составы указанных "ядерсоотношения поверхности к объему рецептур" далее будут называться ядрокомпозиции Специалист в этой области должен оценить тот факт, что объем таблетки является функцией Приемлемые рецептуры для покрытия вклюдругих ее параметров, таких как действительный чают в себе пленкообразующий полимер такой, состав смеси, форма, предполагаемый период как например гидроксипропилметилцеллюлоза, к действия и предполагаемая доза В качестве припримеру гипромелоза 2910 (5мПа с), пластификамера приводятся смеси для таблетки правильной тор, такой как, например, гликоль, к примеру, прокруглой формы диаметром около 11,5мм и высопиленгликоль, вещество, делающее материал той около 5,2мм непрозрачным, такое как двуокись титана, вещество, сглаживающее пленку, такое как тальк В Указанные таблетки могут иметь линии или качестве растворителя добавляется вода рубцы надлома или могут нести на себе знак или другие метки Приемлемые композиции ядра Указанные таблетки выборочно могут быть цисаприд- (L) -тартрат от 2 до 15% по весу наполнитель от 50 до 70% по весу смесь гидрофильных полимеров от 15 до 35% по весу смазочные вещества от 0,5 до 10% по весу Композиции ядра, представляющие интерес цисаприд- (L) -тартрат от 2 до 15% по весу наполнитель от 50 до 70% по весу смесь гидрофильных полимеров от 15 до 35% по весу смазочные вещества от 0,5 до 10% по весу Композиции ядра, представляющие наибольший интерес цисаприд- (L) -тартрат от 8 до 12% по весу от 55 до 65% по весу наполнитель от 20 до 25% по весу смесь гидрофильных полимеров смазочные вещества от 2,5 до 8% по весу Конкретные композиции ядра цисаприд- (L) -тартрат около 9% по весу наполнитель около 61% по весу смесь гидрофильных полимеров около 23,5% по весу смазочные вещества около 6,5% по весу Предпочтительные композиции ядра цисаприд- (L) -тартрат около 9% по весу наполнитель около 61% по весу лактоза от 5,5% до 18% по весу(*) смесь гидрофильных полимеров от 5,5% до 18%по весу(*) смазочные вещества около 6,5% по весу (*) общее количество производных целлюлозы в весовом процентном отношении составляет около 23,5% С точки зрения характеристик цисаприда по лученному продукту дали возможность кристаллистимулированию подвижности кишечника и желузоваться Продукт отфильтровали и высушивали, дка, настоящее изобретение обеспечивает примеполучая 4, 8г (89%) (+)-цис-4-амино 5-хлоро-1Ч-[1нение данной рецептуры в качестве лекарства, в [3-(4-фторофенокси) пропил ] -З-метокси-4частности при лечении желудочно-кишечных распиперидинил 1- 2-метоксибензамид [R(R*,R*)] 2,3дигидроксибутандиоата ( 1 1 ), т е цисаприд-(І_)стройств тартрат Экспериментальная часть Пример 1 Температура плавления 197,1°С и [а равна К перемешиваемому раствору цис-4 амино 56,7(с=0,1% метанола) хлоро-1Ч[1 -[3-(4-фторо-фенокси) пропил]-3Пример 2 метокси-4-пиперидинил]-2 метоксибензамид (4г) в Ингредиенты для приготовления 1000 таблеэтаноле ( 81 мл ) добавляли раствор [ R (R* R*)]-2, ток (570мг) 3-бутандикислоты ( 1,4г) в этаноле ( 20мл ) и порецептуры 1 Ингредиент количество в % от веса таблетки Цисаприд- (L) -тартрат 52,92г 9,3% Лактоза 346,08г 60,7% Гидроксипрпилметилцеллюлоза 2208 66г 11,6% Klucel EF 67,95г 11,9% Вода ( * ) 60г 7 50721 8 Продолжение таблицы Изопропанол ( * ) 140г Стеарат магния 2,85г Aerosil® 5,7г Тальк 28,5г (*) эти ингредиенты не включены в конечный состав таблетки 0,5% 1,0% 5,0% Приготовление том (отверстия сита 0,95мм) Просушенные и проПриведенные выше количества цисаприд-(І_)сеянные гранулы перемешивали с просеянным тартрата, лактозы, гидроксипропилметилцеллюстеаратом магния, Aerosil® и тальком в течение 5 лозы, Klucel EF® просеивали над ситом из нержаминут в порошковой планетарной мешалке веющей стали (отверстия сита 0,95мм ) и переПриготовление таблеток мешивали в течение 5 минут в порошковой Из приведенной смеси было спрессовано 1000 планетарной мешалке Смесь смачивали изопротаблеток панолом и водой Смоченную смесь снова проПример 3 сейвали над ситом ( отверстия сита 1,8мм ), Ингредиенты для приготовления 1000 таблеСмесь просушивалась всю ночь при температуре ток (570мг) рецептуры 2 45°С Просушенные гранулы просеивали над сиИнгредиент количество в % от веса таблетки Цисаприд (L) тартрат 52,92г 9,3% Лактоза 346,08г 60 ,7% Гипромелоза 2208 40г 7, 0% Klucel EF® 93,95г 16 ,5% Вода ( * ) 45г Изопропанол ( * ) 105г Стеарат магния 2,85г 0,5% Aerosil 5,7г 1, 0% Тальк 28,5г 5.0% (*) эти ингредиенты не включены в конечный состав таблетки Приготовление полностью аналогично описанному для рецептуры 1 Пример 4 Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток (570мг) рецептуры 2 Ингредиент Цисаприд- (L) -тартрат моногидрат лактозы Гипромелоза 2208 15000мПа с Гид роксипроп ил целлюлоза Вода(*) Изопропанол (*) Стеарат магнезии Aerosil Тальк Состав покрытия Гипромеллоза 2910 5 мПа с Пропиленгликоль Двуокись титана Тальк Вода Приготовление Цисаприд-(І_) тартрат, лактоза, гипромеллоза и Klucel® смешивают в грануляторе с высококачественным уровнем смешивания и смачивалась смесью изопропанола и воды Образованные таким образом гранулы высушивают нагревом в вакууме После калибровки высушенных гранул добавляют Aerosil, тальк и стеарат магния и перемешивают до получения однородной смеси количество 52,92мг 346,08мг 66мг 67,95мг 2,85мг 5,7мг 28,5мг 12мг Змг Змг 2мг 120мг Обоюдовыпуклые таблетки диаметром 11,5мм и весом около 570мг получают методом прессования Таблетки покрывают соответствующей оболочкой в виде суспензии, состоящей из гипромеллозы ( 5мПа с ), пропиленгликоля, двуокиси титана, талька и воды 50721 10 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71