2,7-заміщені похідні октагідро-1н-піридо[1,2a]піразину, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 2,7-Замещенные производные октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина формулы (І) Аг-А-(СН 2 } П где Аг - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, оксазолил, бензоксазолил, Аг- - фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, А = О, S, SO, SO2, С=О, СНОН или группа (CR3R4)-, n=0, 1 или 2, каждый Аг и Аг1 может быть независимо и необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано, нитро, тиоциано, -SR.-SOR, -SO2R, -NHSO2R, - ( C r C6)anKOKCH,-NR1R2, -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, COR, COOR, - (Сі-С6)алкила, - (С г С 6 )алкила, замещенного одним-шестью атомами галогенов, (Сз-Сб)циалоалкила и трифторметокси, каждый и любой R, R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -(Сі-Сє)алкила, (С-і-Сб)алкила, замещенного одним-тринадцатью атомами галогена, выбранного из фтора, хлора, брома и йода, фенила, бензила, -(С2-Сє)алкенила, -(Сз-Сб)циклоалкила и -(С-і-Сб)алкокси, каждый и любой R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, нпропила и изопропила, их диастереомерные и оптические изомеры, и их фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по п 1, где Аг - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил или хинолил, А - О, S, SO2, C=O, СНОН или СН2, п=0 или 1, Аг и Аг1 могут независимо иметь до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора циано, -NR1R , -(С-і-Сє) алкокси, -COOR, -CONR R и -(СгС6)алкила, или его фармацевтически приемлемая соль 3 Соединение по п 2, где А - О или S, п=1, Аг - фенил или замещенный фенил, или его фармацевтически приемлемая соль 4 Соединение по п 2, где А - СН2, п=0, Аг - бензоксазолонил или замещенный бензоксазолонил, или его фармацевтически приемлемая соль 5 Соединение по п 2, где А - СН2, п=0, Аг - индолил или замещенный индолил, или его фармацевтически приемлемая соль 6 Соединение по п 2, где А-С=Оили СНОН, п=0 или 1, Аг - фенил или замещенный фенил, или его фармацевтически приемлемая соль 7 Соединение по п 3, где А-О, Аг - фторфенил, дифторфенил или цианофенил, Аг1 - хлорпиридинил, или его фармацевтически приемлемая соль 8 Соединение по п 3, где А-О, Аг - фторфенил, дифторфенил или цианофенил, Аг1 - фторпиримидинил, или его фармацевтически приемлемая соль 9 Соединение по п 3, где А-О, Аг - фторфенил, дифторфенил или цианофенил, Аг1 - фторфенил, или его фармацевтически приемлемая соль О 1 о ю 50720 10 Соединение по п 4, в котором Аг1 - 5-хлорпиридин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль 11 Соединение по п 4, где Аг1 - 5-фторпиримидин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль 12 Соединение по п 5, где Аг1 - 5-фторпиримидин-2-ил 13 Соединение по п 7, где Аг1 - 5-хлорпиридин-2-ил 14 Соединение по п 8, где Аг1 - 5-фторпиримидин-2-ил 15 Соединение по п 1, выбираемое из группы, состоящей из (7Р,9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5хлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5хлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина, 3-[(7Р,9аЗ)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-илметил]-ЗН-бензоксазол-2-она, 3-[(7Р,9аЗ)-2-(5-фторпиримидин-2ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-илметил]-ЗН-бензоксазол-2-она, (7Р,9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(4-йодфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(2-карбометокси-4-фторфенокси)метил2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(2-бром-4-фторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЭ)-7-(4-фтор-2трифторметилфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5хлорпиридин-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5хлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(4-фтор-2-метилфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(2,4-дифторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3-метилфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3-трифторметилфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(4-трифторметилфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3-трифторметоксифенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(3-метоксифенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-(4-метоксифенокси)метил-2(5фторпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, и их фармацевтически приемлемых солей 16 Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактика которых могут быть осуществлены или облегчены изменением нейротрансмиссии у млекопитающего, опосредуемой допамином, содержащая допаминергически эффективное количество соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель 17 Способ лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактика которых могут быть осуществлены или облегчены изменением нейтротрансмиссии у млекопитающего, опосредуемой допамином, который состоит во введении млекопитающему допаминергически эффективного количества соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли 18 Фармацевтическая композиция по п 16, содержащая эффективное для связывания рецептора D4 количество соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель 19 Способ по п 17, который предусматривает введение млекопитающему эффективного для связывания рецептора D4 количества соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли 20 Соединения по п 1, обладающие активностью на субтипах рецепторов допамина 21 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики психических расстройств, таких как аффективный психоз, ши 50720 зофрения и шизоаффеїсгивньїе расстройства 22 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилаїсгики или диагностики нарушений движений, таких как экстрапирамидальные побочные эффекты от нейролептических средств, нейролептический злокачественный синдром, поздняя дискинезия или синдром Жилль де ла Туретта 23 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона 24 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики желудочнокишечных расстройств, таких как нарушение секреции желудочной кислоты 25 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики желудочнокишечных расстройств, таких как рвота 26 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики токсикомании, химических зависимостей или неправильного употребления вещества 27 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики сосудистых и сердечно-сосудистых расстройств, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертензия 28 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики глазных расстройств 29 Способ по п 17, предназначенный для лечения, профилактики или диагностики нарушений сна Настоящее изобретение относится к новым фармакологически активным 2,3-замещенным производным октагидро-1Н-пиридо [1,2-а] пиразина, их кислотно-аддитивным солям и некоторым их предшественникам Соединения этого изобретения являются лигандами для субтипов рецептора допамина, особенно дпя рецептора D4 допамина, в организме животного и поэтому полезны при лечении расстройств допаминовой системы Молекулярные биологические технологии открывают существование различных субтипов рецептора допамина Обнаружено существование субтипа рецептора D1 допамина, по меньшей мере, в двух дискретных формах Открыты также две формы субтипа рецептора D2 и, по меньшей мере, одна форма субтипа рецептора Л) 3 Позднее были описаны субтипы рецептора D4 (Van Тої et al , Mature (London), 1991,350, 610) и D5 (Sunehara etal, Nature (London), 1991, 350, 614) Соединения в соответствии с настоящим изобретением,будучи лигандами субтипов рецептора допамина, особенно рецептора D4 допамина, в организме, пригодны для применения при лечении, профилактике и/или диагностике расстройств допаминовой системы Так как рецепторы допамина регулируют большое число фармакологических случаев, а, с другой стороны, не все эти случаи в настоящее время известны, существует возможность, что соединения, которые действуют на рецептор до 6 30 Соединение формулы Аг NH 1 где Аг - 5-фторпиримидин-2-ил или 5хлорпиридин-2-ил и Аг - 4-фторфенил и стереоизомеры, оптические изомеры и их соли 31 Соединение по п 30, выбираемое из группы, состоящей из (7Р,9аЗ)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, (73,9аЗ)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина, (7Р,9аЗ)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина, и (73,9аЗ)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина памина D4, могут вносить свой вклад в широкий диапазон терапевтических воздействий на животных WO 94/10162 и WO 94/10145 сообщают, что допаминовые лиганды пригодны для использования при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапира - мидапьные побочные эффекты, связанные с печением обычными нейролептическими средствами, нейропептический злокачественный синдром и нарушения гипоталамической-гипофизарной функции.такие как гиперпролактинемия и аменорея Двигательная функция верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вероятно, находится под контролем допаминовой системы Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть поэтому использованы для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных расстройств и для облегчения опорожнения желудка Вызывающие зависимость средства, такие как кокаин и амфетамин, как показано, взаимодействуют с допаминовой системой Соединения, способные противодействовать этому эффекту, включая соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть поэтому ценными для профилактики или уменьшения зависимости от вызывающего зависимость средства Допамин известен как периферический сосу 50720 дорасширяющий фактор, например, обнаружено, что он оказывает расширяющее действие на ренальное сосудистое ложе А это значит, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными для регулирования сосудистого кровотока Замечена локализация mRNA рецептора допамина в сердце и больших сосудах крысы Это наводит на мысль о роли лигандов рецептора допамина в регулировании сердечно-сосудистой функции, либо путем усиления сократимости сердечной и гладкой мускулатуры, либо путем модулирования секреции вазоактивных веществ Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут, таким образом, способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертензия и застойная сердечная недостаточность Присутствие mRNA рецептора D4 в крысиной сетчатке, как было замечено (Cohen et al Proc Nat Acad Sci, 1992, 89, 12093), предполагает, что допамин и рецепторы D4 играют роль в глазной функции Соединения этого изобретения могут быть поэтому полезны при лечении глазных расстройств Более того, рецепторы D4 влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят ( Zavilska, Nowak, Neuroscience Lett, 1994, 166, 203), a так как мепатонин используется для лечения нарушений сна, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для лечения нарушений сна Saleh, et al, Tetrahedron, 1994, 50, 1811) описывают соединения формулы где Ri - Н или ОН и R2 - 2-пиридинил или 4FC6H4CO bnqht и Desai (United States Patent №5122525, который переуступлен его правоприемнику) описывают оптически активные или рацемические производные пиридо [1, 2-а] пиразина формулы где X - Н или СН и У представляет некоторые пиразоло, триазоло, тетразоло или цикло-имидо радикалы Эти соединения являются анксиолитическими средствами Godek, et al, (United States Patent №5185449, который переуступлен его правоприемнику) описывает (Сі-Сз)ал-кил-4,6,7,8,9,9а-гексагидро2Н,ЗН-пиридо [1,2-а] пиразин-1-он-7карбоксилатные сложные эфиры, которые являются предшественниками бис-аза-бициклических анксиолитиков WO 93/25552, который переуступлен его пра 8 воприемнику, раскрывает способы и промежуточные соединения для синтеза октагидро-1Н-пиридо [1,2-а] пиразинил-этил-карбоксамидных анксиолитических веществ, и анксиолитические вещества (+) и (-)-3-OKCO-N-[2-[7-(2-(3-(1,2 бензизоксазолил)-2,3,4,6,(73),8,9, (9аЭ)-октагидро1 Н-пиридо [1,2-а]пиразинил]-этил]-2-оксаспиро4,4-нонан-1 -карбоксамиды WO 92/13858, который переуступлен его правоприемнику, относится к способу разделения энантиомеров 7-(гидроксиметил)-2(2пиримидинил) -октагидро-2Н-пиридо (JL, 2-а] пиразина формулы реакцией рацемической смеси с D-(-) или Д-(+) винной кислотой, разделением полученных диастереомерных тартратных солей и превращением тартратной соли каждого энантиомера в свободное основание United States Patent 5326874 направлен на способы получения диалкил-транс-пиперидин-2,5дикарбоксилата через трансзамещенное производное пиперидина формулы , со 2 н где R (СгСз)алкил Эти производные транспиперидина особенно полезны как промежуточные соединения в синтезе некоторых нейролептических рацемических или оптически активных пергидро-1Н-пиридол [1,2-а] пиразинов, которые описаны United States Patent 5157034 и имеют относительную сте-реохимическую формулу в которой Z - Н или СІ, У - О или S, п-1,2,3 или 4, и L и X, вместе взятые или отдельно, представляют различные Н, алкил, арил, карбоциклические или гетероциклические группы Краткое описание изобретения Это изобретение относится к соединениям формулы 1, в которой Аг - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолип, индолонил, бензимидазолип, хино 50720 лил, фурип, бензофурил, тие-нил, бензотиенил, оксазолил или бензоксазолил, 1 Аг - фенил, пиридинил, пиридазинип, пиримидинил или пиразинил, 3 4 А - O.S.OS, SO2, С=0, СНОН или -(CR R )п - 0,1 или 2, 1 каждый из Аг и Аг могут быть независимо и необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано, нитро, тиоциано, -SR, -S0R, -SO2R, -NHSO2R, 1 2 1 1 2 (Сі-С6)ал-кокси, -NR R , -NRCOR , -CONR R , Ph, COR, COOR, - (Сі-С6)алкила, - (Сі-С6) алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, - (С-і-Сє) циклоапкила и трифторметокси 1 каждый из R,R , и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, - (С-і-Сє) алкила, (С-і-Сб) алкила, замещенного от одного до тринадцати атомами галогенов, таких как фтор, хлор, бром и иод, фенила, бензила, - (С2-Сє) алкенила, (С2-Сб) циклоалкила и (Сі-Сє)алкокси, каждый и любой из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила или изопропила, их диастереомерные и оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, в которой Аг- фенил, нафтил, бензоксазопонил, индол ил, индолонил, бензимидазолил или хинолил, А - O,S,SO2, С=0, СНОН или СН2, N - 0 или 1, где Аг и Аг1 могут быть независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, NR1R2, - (Ci-C6) алкокси, -COOR, -CONR1R2 и - ( C r Сє)алкипа, и их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А - О или S, п-1, Аг - фенил ипи замещенный фенид, и к их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А - СН2, п-О, Аг - бензоксазолонил или замещенный бензоксазолонил, и их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А - СН2, п-О, Аг - индолил или замещенный индолил, и к их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А-С=0или СНОН, п - 0 или 1, А г - фенил или замещенный фенил, и к их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А-О, 10 Аг - фторфенип, дифторфенил или цианофенил, Аг - хлорпиридинил, и их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А - О, Аг - фторфенип, дифторфенип ипи цианофенил, 1 Аг - фторпиримидинил, и их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где А-О, Аг - фторфенил, дифторфенил или цианофенил, 1 Аг - фторфенил, и к их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы 1, где Аг - 5-хлор-пиридин-2-ил, и их фармацевтически приемлемым солям В другом аспекте это изобретение содержит соединения формулы 1, где Аг1 - 5-фтор-пиримидин-2-ил, и их фармацевтически приемлемым солям В предпочтительном аспекте изобретения А О В другом аспекте изобретения А - S.SO или SO2 В другом аспекте изобретения А - С=0 или СНОН В другом предпочтительном аспекте изобретения А - СН 2 В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - фенил или замещенный фенил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - наф-тил или замещенный нафтил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - бен-зоксазолонил или замещенный бензоксазолонил В другом предпочтительном аспекте изобретения А г - индолил или замещенный индопил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - индо-лонип или замещенный индолонил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - бен-зимидазолил или замещенный бензимидазолил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - хинолил или замещенный хинолил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - фенил или замещенный фенил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - пиридинил или замещенный пиридинил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - пиридазинил или замещенный пиридазинил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - пиримидинил или замещенный пиримидинил В другом предпочтительном аспекте изобретения Аг - пиразинил или замещенный пиразинил Предпочтительными соединениями изобретения являются 12 11 50720 (7R, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлорфторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидропиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н1Н-пиридо[1,2-а] пиразин, пиридо[1,2-а] пиразин, (7S 9аЗ)-7-(3-циано-фенокси)метил-2-(5(7В, 9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидрохлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9, 9а-оісгагидро-1 Н1Н-пиридо[1,2-а] пиразин, пиридо[1,2-а] пиразин, (7S 9аЗ)-7-(3-трифторметил-фенокси)метил-2(5-фторпири-мидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а3-[(7R, 9аЗ)-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)оісгагидро-1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин, 2,3,4,6,7,8,9,9а-онтагидро-1 Н-пиридо [1,2а]пиразин-7-илметил]-ЗН-бензоксазоп-2-он, (7S 9аЗ)-7-(4-трифторметил-фенокси)метил-2(5-фторпири-мидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а3-[(7R, 9аЗ)-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)оісгагидро-1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин, 2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидро-1Н-пиридо [1,2-а] пиразин-7-илметил]-ЗН-бензоксазол-2-он, (7S, 9аё)-7-(3-трифторметокси(7R, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторфенокси)метил-2-(5-фторпи-римидин-2-ил)пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н2,3,4,6,7,8,9,9а-онтагидро-1 Н-пиридо [1,2пиридо[1,2-а] пиразин, а]пиразин, (7R, 9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5(7S 9аЗ)-7-(3-метоксифенокси)метил-2-(5фтор-пирими-дин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидрофторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидро1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин, 1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин, (7R, 9аЗ)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5(7S 9аЗ)-7-(4-метокси-фенокси)метил-2-(5фтор-пирими-дин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидрофторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидро1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин, 1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин, и их фармацевтически приемлемые соли (7R, 9аЗ)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1НЭто изобретение также относится к фармапиридо[1,2-а] пиразин, цевтически приемлемым аддитивным солям соединений формулы 1 присоединения кислоты (7R, 9аЗ)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фторСоединения формулы 1 имеют основной характер пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпо природе и способны образовывать множество пиридо[1,2-а]пиразин, разнообразных сопей с различными неорганиче(7R, 9аЗ)-7-(4-иодфенокси) метил-2-(5-фторскими и органическими кислотами Кислоты, котопиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9, 9а-октагидро-1Нрые могут быть использованы для получения пиридо[1,2-а] пиразин, фармацевтически приемлемых аддитивных сопей (7R, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4таких соединений формулы 1, являются такими, фторфенил) -2,3,4, 6,7,8,9, 9а-октагидро-1Нкоторые образуют нетоксичные аддитивные сопи с пиридо[1,2-а] пиразин, кислотой, т е сопи, содержащие фармакологиче(7S, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метип-2-(5-фторски приемлемые анионы, такие как гидрохпорид, пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нгидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бипиридо[1,2-а]пиразин, сульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникоти-нат, (7S 9аЗ)-7-(2-карбометокси-4ацетат, лактат, салиципат, цитрат, кислый цитрат, фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукци2,3,4,6,7,8,9,9а-онтагидро-1 Н-пиридо [1,2-а]нат, мапеат, фума-рат, гпюконат, гпюкаронат, сапиразин, харат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфо(7S 9аЗ)-7-(2-бром-4-фторфенокси)метил-2-(5нат, этансупьфонат, бензолсупьфонат и п-тофтор-пири-мидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидролуолсульфонат 1 Н-пиридо [1,2-а] пиразин, (7S, 9аЗ)-7-(4-фтор-2Термин "один или несколько заместителей", как используется здесь, подразумевает от одного трифторметилфенокси)метил-2-(5до максимального числа заместителей, возможфторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидроных на основе количества доступных мест связы1 Н-пиридо [1,2-а]-пиразин, вания (7S 9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метип-2-(5хпор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1НСпециалист-химик способен распознавать, что пиридо[1,2-а] пиразин, некоторые комбинации заместителей могут быть химически нестабильными и может избежать этих (7S 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метип-2-(5-хпоркомбинаций или, альтернативно, защитить чувстпиридин-2-ип) -2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидро-1 Нвительные группы хорошо известными защитными пиридо[1,2-а] пиразин, группами (7S 9аЗ)-7-(4-фтор-2-метилфенокси)метил-2(5-фтор-пири-мидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9аТермин "алкил", как он используется здесь, октагидро-1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин, кроме иначе обозначенного, охватывает насыщенные моновапентные углеводородные радика(7S 9аЗ)-7-(2,4-дифторфенокси)метип-2-(5лы, имеющие линейные, разветвленные или цикфтор-пиримидин-2-ип)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидролические части или их комбинации 1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин, (7S 9аЗЗ-7-(3-метил-фенокси)метил-2-(5Термин "алкокси", используемый здесь, кроме фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидроиначе обозначенного, относится к радикалам, 1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин, имеющим формулу -О-апкил, где "алкил" - как указано выше (7S 9аЗ)-7-(3,4-дифтор-фенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ип)-2,3,4,6,7,8,9,9а-оісгагидроСоединения формупы 1 (см выше) содержат 1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин, хирапьные центры и, поэтому, присутствуют в различных энантиомерных формах Это изобре(7S 9аЗ)-7-(3,5-дифтор-фенокси)метил-2-(5 14 13 50720 тение относится ко всем оптическим изомерам и стройств Более того, рецепторы D4 влияют на всем другим стереоизомерам соединений формубиосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilпы 1 и их смесям ska, Nowak, Neuroscience Lett, 1994, 166, 203), a так как мелатонин используется для лечения наСоединения в соответствии с настоящим изорушений сна, соединения настоящего изобретебретением,будучи лигандами субтипов рецептора ния также могут быть полезными для лечения надопамина, особенно рецептора D4 допамина, в рушений сна организме, пригодны для применения при лечении, профилактике и/или диагностике расстройств Это изобретение также относится к фармадопаминовой системы цевтическому препарату дпя печения или профилактики болезни или состояния,лечение или проШироко изветсно, что рецепторы допамина филактику которого можно осуществлять или обявляются важными для многих функций в оргалегчать изменением опосредуемой допамином низме животного Например, измененные функции нейротрансмиссии у млекопитающего, содержаэтих рецепторов принимают участие в развитии щему допаминергически эффективное количество психоза, наркомании, влияют на сон, потребление соединения согласно пункту 1 или его фармацевпищи, обучение, память, сексуальное поведение и тически приемлемой соли и фармацевтически кровяное давление приемлемый носитель Изобретение обеспечивает допаминовые лиганды, которые пригодны для использования при Это изобретение также относится к способу лечении и/или профилактике расстройств допамилечения или профилактики болезни или состояновой системы, включая шизофрению, тошноту, ния, лечение или профилактику которого можно болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию и экстосуществлять или облегчать изменением опосрерапирамидальные побочные эффекты, связанные дуемой допамином нейротрансмиссии у млекопис лечением обычными нейролепти-ческими средтающего, содержащему введение указанному ствами, нейролептический злокачественный синмлекопитающему допаминергически эффективнодром и нарушения гипоталамическойго количества соединения согласно пункту 1 или гипофизарной функции, такие как гиперпролактиего фармацевтически приемлемой соли немия и аменорея Это изобретение также относится к фармаДвигательная функция верхнего отдела желуцевтическому препарату для лечения или профидочно-кишечного тракта, вероятно, находится под лактики болезни или состояния,лечение или проконтролем допаминовой системы Соединения в филактику которого можно осуществлять или обсоответствии с настоящим изобретением пригодлегчать изменением опосредуемой допамином ны для использования для профилактики и/или нейротрансмиссии у млекопитающего, содержалечения желудочно-кишечных расстройств и для щему эффективное для связывания рецептора D4 облегчения опорожнения желудка количество соединения согласно пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевВызывающие зависимость средства, такие как тически приемлемый носитель кокаин и амфетамин, как было обнаружено, взаимодейстЭто изобретение также относится к способу вуют с допаминовой системой Соединения, сполечения или профилактики болезни или состоясобные противодействовать этому эффекту, ния, печение или профилактику которого можно включая соединения в соответствии с настоящим осуществлять или облегчать изменением опосреизобретением, являются, таким образом, ценными дуемой допамином нейротрансмиссии у млекопидля профилактики или уменьшения зависимости тающего,содержащему введение указанному млеот вызывающего зависимость средства копитающему эффективного для связывания рецептора D4 количества соединения согласно пункДопамин известен как периферический сосуту 1 или его фармацевтически приемлемой соли дорасширяющий фактор, например, обнаружено, что он оказывает расширяющее действие на реЭто изобретение также относится к фарманальное сосудистое ложе Это показывает, что цевтическому препарату дня печения или профисоединения настоящего изобретения полезны для лактики болезни или состояния,лечение или прорегулирования сосудистого кровотока филактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином Отмечена локализация mRNA рецептора донейротрансмиссии у млекопитающего, содержапамина в сердце и больших сосудах крысы Это щему такое количество соединения согласно предполагает роль лигандов рецептора допамина пункту 1 или его фармацевтически приемлемой в регулировании сердечно-сосудистой функции, соли, которое эффективно для лечения или пролибо путем усиления сократимости сердечной и филактики такого состояния гладкой мускулатуры, либо путем модулирования секреции вазоактивных веществ Соединения в Это изобретение также относится к способу соответствии с настоящим изобретением могут лечения или профилактики болезни или состоятаким образом способствовать профилактике ния, лечение или профилактику которого можно и/или лечению таких состояний, как гипертензия и осуществлять или облегчать изменением опосрезастойная сердечная недостаточность дуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего,содержащему введение указанному млеПрисутствие mRNA рецептора D4 в крысиной копитающему такого количества соединения сосетчатке,как было замечено (Cohen, et al , Proc гласно пункту 1 или его фармацевтически приемNat Acad Sci , 1992, 89, 12093), предполагает, что лемой соли, которое эффективно для лечения или допамин и рецепторы D4 играют роль в глазной профилактики такого состояния функции Соединения этого изобретения могут быть поэтому полезны в лечении глазных расЭто изобретение также относится к примене 16 15 50720 нию соединения формулы 1 для лечения, профитические изомеры и стереоизомеры, пригодные лактики или диагностики психотических расдля получения соединений формулы 1 стройств, таких как аффективный психоз, шизофПодробное описание изобретения рения и шизоаффективные расстройства Соединения формулы 1 быстро получают споЭто изобретение также относится к применесобами, которые обобщены на схемах 1-Х нию соединения формулы 1 для лечения, профиХотя полные пути реакции и различные пролактики или диагностики нарушений движений, межуточные соединения в схемах 1-Х являются таких как экстрапирамидальные побочные эффекновыми, отдельные химические стадии являются, ты от нейролептических средств, нейролептичев основном, аналогичными известным химическим ский злокачественный синдром, поздняя дискинепревращениям В основном, подходящие условия зия или синдром Жилль де ла Туретта выявлены ранее Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными процедурами, котоЭто изобретение также относится к применерые хорошо известны обычному специалистунию соединения формулы 1 для лечения, профихимику Особенно хорошо подобранные условия лактики или диагностики нарушений движений, приводятся как примеры ниже таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона Известные ранее промежуточные соединения представлены в таблице 1 Энантиомеры некотоЭто изобретение также относится к применерых промежуточных соединений могут быть полунию соединения чены с использованием стандартных способов, формулы 1 для печения, профилактики или хорошо известныхобычному специалисту-химику диагностики желудочно-кишечных расстройств, таких как секреция желудочной кислоты Как используется здесь далее, выражение "инертный для реакции растворитель" относится к Это изобретение также относится к применесистеме растворителей, компоненты которой не нию соединения формулы 1 для лечения, профивзаимодействуют с исходными материалами, реалактики или диагностики желудочно-кишечных гентами, промежуточными соединениями в той расстройств, таких как рвота степени, которая вредно влияет на выход желаЭто изобретение также относится к применетельного продукта нию соединения формулы 1 для лечения, профилактики или диагностики токсико-мании, химичеВ процессе любой из следующих последоваских зависимостей или неправильного употреблетельностей синтеза может быть необходимым ния вещества и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы на некоторых из Это изобретение также относится к применемолекул, имеющих к этому отношение Это может нию соединения формулы 1 для лечения, профибыть достигнуто с помощью обычных защитных лактики или диагностики сосудистых и сердечногрупп, таких как описанные в T W Greene, Protecсосудистых расстройств, таких как застойная серtive Groups in Organic Chemistry John Viley & Sons, дечная недостаточность и гипертензия 1981 и T W Greene and P G M Wuts, Protective Это изобретение также относится к применеGroups in Organic Chemistry, John Wiley & нию соединения формулы 1 для лечения, профиSons1991 лактики или диагностики глазных расстройств Это изобретение также относится к применеВыражение "защищающая азот группа", иснию соединения формулы 1 для лечения, профипользуемое здесь далее, обозначает группу, котолактики или диагностики нарушений сна рая при связывании с основным азотом остается инертной при проведении других реакций ЗащиТермин "допаминергически эффективное кощающая азот группа может быть затем удалена в личество", использованный здесь, относится к мягких условиях, образующих свободную аминоколичеству соединения, достаточному для ингигруппу Это изобретение рассматривает два типа бирования связывания допамина с рецептором защищающих азот групп таких, которые могут допамина с эффектом изменения (те повышения быть удалены обработкой сильной кислотой, и или снижения) опосредуемой допамином нейтаких.которые могут быть удалены гидрированиротрансмиссии ем Термин "эффективное для связывания рецептора D4 количество", как он применяется здесь, Примерами защищающих азот групп, удаляеотносится к количеству соединения, достаточному мых сильной кислотой, являются третдля ингибирования связывания допамина с ребутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбоцептором D4 допамина с эффектом изменения нил, триметиленлилэтоксикарбонил, 1(например, повышения или снижения) опосредуеадамантилоксикар-бонип, винилоксикарбонип, мой допамином нейро-трансмиссии дифенилметоксикарбонил, тритил,ацетил и бензоил Предпочтительной группой является третВ другом аспекте это изобретение обеспечибутоксикарбонил (ВОС) вает промежуточные соединения формулы , Примерами защищающих азот групп, удаляемых гидрированием, являются бензилоксикарбонил, 9-фт оренил метоксикарбонил, 2фенилэтилоксикарбонил, бензил, пметоксибензилоксикарбонил и пнитробензилоксикарбонил Предпочтительной 1 в которой Аг - 5-фторпиримидин-2-ил или группой является бензитюксикарбонил 5-хпорпиридин-2-ил и Аг - 4-фторфенип, и их опУдаление ВОС защитной группы из соединений П или У (схема 1) может быть осуществлено в 18 17 50720 безводных условиях с помощью газообразного проводят при температуре от около -70°С до окоHCI в инертном для реакции растворителе, таком ло 10°С, а присоединение активированной формы 1 как этилацетат, простой эфир или хлороформ Аг на второй стадии обычно проводят при темпеАльтернативно ВОС группа может быть удалена в ратуре от около 20°С до около 100°С водном растворе сильной кислотой, например, Полезный способ связывания спиртов форхлористоводородной кислотой или трифторуксусмулы II или IV с фенолами формулы АЮН.для ной кислотой Температура этих реакций не являполучения соединений У или 1, соответственно, ется критической, найдено удобным проводить предусматривает превращение спиртовой части реакцию при температуре окружающей среды молекулы соединений II или IV в уходящую группу, такую как низший-апкилсульфониловый сложный Амины формулы III или У1 могут быть связаны 1 эфир или арилсупьфониловыи сложный эфир, на с активированной формой Аг (схема 1) с образопервой стадии двухстадийного процесса Алкилванием соединений 1У или 1, соответственно, с или арилсупьфониловыи сложный эфир получают использованием способов, которые непосредстреакцией алкил- или арилсульфонипхлорида со венно аналогичны тем, что описаны Bright and спиртом II или IV в присутствии тири-алкипамина в Desai (US Pat 5122525) Термин "активированная 1 инертном для реакции растворителе (например, форма Аг " обозначает химическое производного, метиленхлориде) при температуре от -10°С до 60°С На второй стадии АгОН превращают в соль Ьк, щелочного металла (АгОМ) с подходящим акцепN , тором атома водорода, предпочтительно гидридом щелочного металла, а соль щелочного металла АгОМ затем подвергают реакции с алкилif N или арилсульфонил-производным в полярном N инертном для реакции растворителе, таком как диметил-формамид (DMF) или диметилсульфокгде L - уходящая группа, термин "уходящая сид (DMSO) при температуре от 0°С до около группа" (L) относится к группам, которые могут 150°С Замещением ароматических гетероциклов быть замещены другими группами при подходяумеренно кислыми А/Н заместителями, такими как щих условиях, и содержит, например, галоген, 5-фториндол или 5-хлор-2-метилбензимидазол, низший-апкилсульфонил и арилсульфонил Актифенола АгОН на второй стадии могут быть полувированные формы чены примеры соединений 1, в которых Аг 5Аг1 могут быть также производными бензола, фториндол-1-ил или 5-хлор-2несущего оттягивающую электрон группу (EWG) и уходящую группу (L) в орто-ипи пара-положениях метилбензимидазол-1-ил Более того, индолы, по отношению одна к другой такие как 5-фториндоп, могут быть использованы с гeHOKCHMe™-|, т пл 119-122°С, Следующие примеры представлены единстАнал рассч для C19H24N4O HCI C,63,23, H, 6,98, венно для цепей иллюстрации и не ограничивают N, 15,53 Обнаружено С, 63,19, Н, 7,30, N, 15,66 изобретения, которое определяется пунктами Пример 2в формулы изобретения (7R, 9аЭ)-7-Феноксиметил, т пл 226-231 °С, Пример 1 HRMS рассч для C19H24N4O 324, 1945, обнаруже(7К 9аЫ)-7-(фенокси)метил-(2-пиримидин-2но 324, 1920 ил)-2,3,4,6,7, 8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо [1,2Пример 2с а] пиразин (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнoкcи)мeтил, т пл 263-266°С, HRMS рассч дпя C10H23FN4O 342, 1851, обнаружено 342, 1796 Пример 2d (7RS, 9aSR)-7-((2,4-Дифтop)фeнoкcимeтип), т пл 242,5-244°С, HRMS рассч дпя C19H22F2N4O 360, 1762, обнаружено 360, 1775 Пример 2е (7RS, 9aSR)-7-(3,4-Дифтopфeнoкcи)мeтип, т Раствор 0,385г (1,55ммопь) (7R, 9aS)-7пл 239-240°С, HRMS рассч для C19H22F2N4O гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)360, 1762, обнаружено 360, 1745 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо [1,2Пример 2f а]пиразина (препарат 4), 0,220г (2,34ммопь) фе(7RS, 9aSR)-7-((3-Top№eHOKCHMeTHn), т пл нола и 0,488г (1,86ммоль) трифенипфоефина в 242-243°С, HRMS рассч для C19H23FN4O 342, 30мл сухого THF обрабатывают 0,324г 1856, обнаружено 342, 1851 (1,86ммоль) диэтип-азодикарбоксилата и смесь Пример 2д перемешивают при 23°С в течение 16ч Раствори(7%RS 9aSR)-7-(2-Haфтoкcимeтил), т пл 143тель испаряют, остаток растворяют в простом 145°С, HRMS рассч для C23H26N4O 374, 2107, этиловом эфире и обрабатывают HCI (г) в простом обнаружено 374, 2097 эфире Осадок собирают на воронке Бюхнера и Пример 2п промывают смесью 1 1 простой эфир этилацетат (7RS, 9aSR)-7-(1-Haфтoкcимeтил) , т пл 243три раза Твердое вещество растворяют в воде, 245°С, HRMS рассч для C23H26N4O 374, 2107, подщелачивают 1М NaOH и экстрагируют хлорообнаружено 374, 2098 формом Органический спой промывают 1М NaOH (2х) и водой (1х), сушат (сульфатом магния), Пример 2i фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,310г (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтop-3-мeтилфeнoкcи)мeтил, (7R, 9аЗ)-7-феноксиме-тил-2,3,4,6,7,8,9,9ат пл 232-233°С, HRMS рассч для C20H25FN4O 356, 2012, обнаружено 356,1992 октагидро-2-пиримидин-2-ил-1 Н-пиридо [1,2-а] 27 Пример 2j (7RS, 9aSR)-7-((3Карбометокси)феноксиметил), т пл 194-196°С, HRMS рассч дпя C21H26N4O3 382, 2005, обнаружено 3 8 2 , 2 0 1 0 Пример 2к (7RS, 9aSR)-7-(5-4mjpxHHonHH-8илокси)метил, т пл 218-220°С, HRMS рассч для C22H25FN5O (MH+) 394, 2043, обнаружено 394, 2059 Пример 21 (7RS, 9aSR)-7-((2-MeTOKCH-5-(1 -метил) этил) фенокси)метил, т пл 94-99°С, HRMS рассч для C23H32N4O2 396, 2518 обнаружено 3 9 6 , 2 5 0 4 Пример 2 т (7RS, 9aSR)-7-((2-MeTOKCH-3-(1 метил)этил)фенокси)метил, т пл 219-221 °С, HRMS рассч для C23H32N4O2 396, 2518 обнаружено 396, 2522 Пример 2п (&RS, 9aSR)-7- ((2-Метокси-4-ацетил) фенокси)метил, т пл 224°С (dec), HRMS рассч дпя C22H28N4O3 396, 215 обнаружено 3 9 6 , 2 1 0 Пример 2о (7R, 9аЗ)-7-(3-(1-Метил)этилфенокси)метил, т пл70-120°С (dec), HRMS рассч для C22H30N4O 366, 2413 обнаружено 366, 2420 Пример 2р (7R, 9аЭ)-7-((2-Метохси)фенокси)метил, т пл 213-215°С, HRMS рассч для С 2О Н 2 6 АО2 354,2050, обнаружено 354, 2093 Пример 2q (7R, 9аЗ)-7-((4-Ацетамидо)фенокси)метил, т пл 192°С, HRMS рассч для C21H27N5O2 381,2159, обнаружено 3 8 1 , 2120 Пример 2г (7R, 9аЭ)-7-(4-(1,1-Диметил)этилфенокси)метил, т пл 237-244°С (ее), HRMS рассч для C23H32N4O 380, 2576 обнаружено 380, 2674 Пример 2s (7R, 9аЭ)-7-(3-(1,1-Диметил)этилфенокси)метил, т пл 299-230°С, HRMS рассч для AiyO Соединения вышеуказанной формулы получают согласно примеру 1, используя (7Р, 9aS)-7гидроксиметил-2-(5-фторпирими-дин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а] пиразин (препарат 5) и подходящий фенол Очистку, в основном, осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола как элюирующего растворителя Стереохимическая конфигурация, 7-заместитель, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS или 1 3 С ЯМР представлены Пример За (7R 9аЗ)-7-(3-Цианофенокси)метил, т пл 192194°С, HRMS рассч для C20H22FN5O 367, 1808, обнаружено 367, 1821 50720 28 C23H32N4O 380, 2576, обнаружено 380, 2577 Пример 2t (7R, 9аЭ)-7-(2-(1,1-Диметил)этипфенокси)метил, т пл 240-241 °С, HRMS рассч для C23H32N4O 380, 2576, обнаружено 380, 2580 Пример 2и (7R, 9аЗ)-7-(4-Метокси-фенокси)метил, т пл 219-222°С, HRMS рассч для C20H26N4O2 354, 2050, обнаружено 354, 2063 Пример 2v (7R, 9аЗ)-7-(3-метокси-фенокси)метил, т пл 113-115°С, HRMS рассч для C20H26N4O2 354, 2056, обнаружено 354, 2041 Пример 2w (7R, 9аЗ)-7-(3-Ацетамидо-фенокси)метил, т пл 156-158°С, HRMS рассч для C21H27N5O2 3 8 1 , 2165, обнаружено 3 8 1 , 2 1 6 0 Пример 2х (7R, 9аЗ)-7-(2-Циано-фенокси)метил, т пл 250-252°С, HRMS рассч для C20H23N5O 349, 1903, обнаружено 349, 1932 Пример 2у (7R, 9аЗ)-7-(3-Циано-фенокси)метил, т пл 241 5-243°С, HRMS рассч для C20H23N5O 349, 1903, обнаружено 349, 1897 Пример 2z (7R, 9aS) -7-(3-Диметиламино-фенокси)метил, т пл 80-82°С, HRMS рассч для C21H29N5O 367, 2372, обнаружено 367, 2357 Пример 2аа (7R, 9аЗ)-7-(3,4-Дифтор-фенокси)метил, т пл 252-254°С, HRMS рассч для C19H22F2N4O 360, 1762, обнаружено 360, 1763 Пример 2ав (7R, 9aR)-7-(4-Top^eHOKCH)MeTHn, т пл 2 8 1 282°С, HRMS рассч для C19H23FN4O 342, 1856, обнаружено 342, 1841 Пример 3 (7R, 9аЗ)-7-(замещенный)метип-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а] пиразины Пример Зв (7R, 9аЗ)-7-(4-Цианофенокси)метил, т пл 256-257°С, HRMS рассч для C20H22FN5O 367, 1808, обнаружено 367, 1793 Пример Зс (7R, 9аЭ)-7-(2-Метокси-3-(1-метил)этилфенокси)метил, т пл >286°С, HRMS рассч для C23H31FN4O2 414, 2424, обнаружено 414,2418 Пример 3d (7R, 9аЗ)-7-(2-Фторфенокси)метил, т пл 209210°С HRMS рассч для Ci 9 H 2 2F2N 4 O 360, 1762, обнаружено 360, 1767 Пример Зе (7R, 9аЗ)-7-(3-Фторфенокси)метил, т пл 229232°С, HRMS рассч для C19H22F2N4O 360, 1767, обнаружено 360, 1755 Пример 3f (7R, 9аЗ)-7-(4-Фторфенокси)метил, т пл 249254°С, HRMS рассч для C19H22F2N4O 360, 1767, обнаружено 360, 1741 Пример Зд (7R, 9аЗ)-7-(3,4-дифторфенокси)метил, т пл 229-236°С, HRMS рассч для C19H21F3N4O 378, 1667, обнаружено 378, 1660 29 50720 30 Пример 3h (7R, 9аЗ)-7-(3,5-дифторфенокси)метил, т пл 248-25СГС, HRMS рассч для C19H21F3N4O 378, 1667, обнаружено 378, 1680 Пример Зі (7R, 9аЗ)-7-(4-Иодфенокси)метил, т пл 284SMe 286°С, HRMS рассч дпя C19H22FIN4O 468, 0822, обнаружено 468, 0785 Пример 4 (7RS, 9aSR)-7^eHOKCHMeTnn-2-( Указанное соединение получают согласно тиометитширими-дин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9апримеру 1, используя 4-фторфенол и (7КЫ, 9aSP)оісгагидро-1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин 7-гидроксиметил-2-(5-фтор-4-тиометилпиримидин2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо-[1,2-а]пиразин (препарат 6) Т пл ( HCI) 201-210°С С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 11,5, 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,90, 140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 158,8, HRMS рассч для C20H24F2N4O 406, 166, SMe обнаружено 406, 161 Пример 7 (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнил)мeтил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидроУказанное соединение получают согласно 1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин примеру 1, используя фенол и (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2-(5-фтор-4-тиоме-тидпиримидин2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо [1,2а]пиразин (препарат 6) т пл (HCI) 192-198°С Анал рассч для C20H25FN4OS С, 61,82, Н, 6,49, N, 14,42 Обнаружено С, 61,52, Н, 6,56, N, 14,42 Пример 5 (7RS, 9aSR)-7-0>eHOKCHMe™i-2-(5фторпиримидин-2-ип)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Раствор 3,74г (9,63ммоль) (7RS, 9aSR)-7феноксиметил-2-(5-фтор-4-тиометилпиримидин-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагид-ро-1 Н-пиридо [1,2а]пиразина (Пример 4) в 200мл этанола обрабатывают 0,Зг никеля Реннея и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2ч Дополнительные 0,Зг катализатора добавляют и продолжают кипячение с обратным холодильником еще 24ч Третье количество катализатора (0,Зг) добавляют и продолжают кипячение с обратным холодильником еще 24ч Четвертое количество катализатора (0,Зг) добавляют и продолжают кипячение с обратным холодильником 4ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Cehte промывают этанолом и фильтрат испаряют Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом и смесью 99 1 метиленхлорид метанол дает 1,30г (39%) указанного соединения Т пл (HCI) 215-217°C HRMS рассч для C19H23FN4O 342, 1851, обнаружено 342, 1853 Пример 6 (7RS, 9аЭР)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(5фтор-4-тиометил-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин При использовании процедуры, описанной в примере 5, 8,23г (20,3ммопь) (7RS, 9aSR)-7-(4фторфенокси)метил-2-(5-фтор-4тиометиппиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина дает 3,4г указанного соединения Т пл (HCI) 249-253°С Анал рассч дпя C19H22F2N4O HCI С, 57, 50, Н, 5,84, N, 14,12, обнаружено С, 57, 40, Н, 5, 84, N, 13, 99 Пример 8 (7SR, 9aSR)-7-((4-Фтopфeнoкcи)мeтил)-2(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин Раствор 0,600г (2,43ммоль) (7SR, 9aSR)-7гидроксиме-тил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина (US Pat 5122525) и 0,34мл (2,7ммоль) триэтиламина в 10мл метиленхлорида при 0°С обрабатывают 0,20мл (2,5ммоль) метансульфонилхлорида После Юмин смесь разбавляют водой, придают основность 1М NaOH, разделяют и смесь экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида (2х) Объединенные органические спои промывают водой (1х), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,77г (2,6ммоль) мезилата 50720 32 31 Раствор 0,82г (7,3ммопь) 4-фторфенола в 8мп фильтруют и испаряют Сырой продукт растирают DMF обрабатывают 0,35г (8,8ммоль) гидрида нас несколькими мл воды, повторно растворяют в трия (60%-ная масляная дисперсия) и позволяют этилацетате, сушат (сульфатом магния), фильтреагировать в течение 2ч при 40-50°С Реакционруют и испаряют Флеш-хроматография на силиканую смесь охлаждают до комнатной температуры геле с этилацетатом дает 0,68г свободного оснои добавляют расвтор 0,77г (2,6ммоль) вышеукавания в виде белого твердого вещества Т пл занного мезилата в 8мл DMF Реакцию проводят (HCI) 218-223°С 13С ЯМР (основание, CDCI3) затем при нагревании при 100°С в течение 16ч дельта 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, После охлаждения до комнатной температуры 70.9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5 растворитель испаряют, остаток забирают в воду, Рассч для C19H24NO4 2HCI С, 57,43, Н,6,60, N, доводят рН до 2 с помощью 1М НСІ и промывают 14.10, обнаружено С, 57,54, Н, 6,88, N , 13,83 этилацетатом Водной фазе придают основвность Пример 10 (рН11) 1М NaCH и экстрагируют этилацетатом 7-(замещенный феноксиметил)-2-(пиримидин(Зх) Объединенные органические слои сушат 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2(сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтоа]пиразины бы получить 0,430г сырого продукта Очистка фл ш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 90 10 этилацетат гексан дает 0,340г (38%) указанного соединения Соль получают смешиванием раствора в эта ноле-эти л ацетате 0,29г свободного основания с раствором 98мг малеиновой кислоты в этаноле и испарением до высушивания Белое твердое вещество растирают с простым эфиром и сушат в вакууме, чтобы получить 0,35г 13 Соединения вышеуказанной формулы полусоли Т пл (С 4 Н 4 О 4 ) 128-139°С С ЯМР (основачают согласно примеру 8 из (7SR, 9aSR)-7ние, CDCI3) дельта 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1 , гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)54,9, 56,6, 61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2118,83, 155,4, 157,7, 161,5 Анал рассч для а]пиразинов (US Pat 5122525) и подходящего феC19H23N4OF С, 66, 64, Н, 6,77, /, 16,36 Обнаруженола Очистку, в основном, осуществляют флешно С, 66, 28, Н, 7,02, N, 16, 45 хроматографией на сипикагепе с использованием смесей этилацетата и гексана или смеси хлороПример 9 форма и метанола в качестве элюирующего рас(7RS, 9aSR) -7-феноксиметил-2-(пиримидин-2творителя Стереохимическая конфигурация, 7ил)-2 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2феноксиметил-заместитель, температура плавлеа] пиразин ния соли моногидрохлорида и данные HRMS или анализа сжиганием или С ЯМР представлены Пример 10а (7SR, 9aSR)-7-(4-Aцeтaмидoфeнoкcи)мeтил, т пл 123°С (dec), 13C ЯМР (основание, CDCI3) дельта 24,3, 24,8, 25,1, 33,7, 43,6, 49,1, 54,8, 56,6, 61,1, 69,1, 109,7, 114,9,121,9, 130,9, 156,2, 157,7, 161,5, 168,3 Пример 10в Раствор 1,0г (4,0ммопь) (7RS, 9aSR)-7(7SP, 9aSR)-7-((4гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)Трифторметил)фенокси)метил, т пл 104-119°С, 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]HRMS рассч для C20H23F3N4O 392, 1819, обнарупиразина (Препарат 3) в 20мл сухого метиленхложено 392, 1833 рида охлаждают до 0°С и обрабатывают 0,57 Пример 10с (4,4ммоль) триэтиламина и 0,33мл (4,2ммоль) ме(7SR, 9aSR)-7-((4-MeTOKCH^eHOKCH) метил, т тансульфонилхлорида по каплям После 15мин пл 112-114 С, Анал рассч для C20H26N4O2 HCI С, добавляют воду и доводят рН до 11 с помощью 1 61,44, Н 6,96, N, 14,33 Обнаружено С, 61,23, Н, NaOH Слои разделяют и водную фазу экстраги7,29, N, 14,51 руют метиленхлоридом (2х) Объединенную оргаПример 10d ническую фазу сушат (сульфатом магния), фильт(7SR, 9aSR)-7-((4-Kap6o3TOKcn) фенокруют и испаряют, чтобы получить 1,0г (76%) мезиси)метил, т пл 189-191 °С, HRMS рассч для лата C22H28N4O3 396, 2162, обнаружено 396,2179 Смесь 10мл DMF, 0,90г (9,6ммоль) фенола и Пример 11 0,45г (10,2ммоль) NaH (60%-ная масляная дис(7R, 9аЭ)-7-(4-Фторфенокси)метип-2персия) в сухой склянке перемешивают в течение (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н1,5ч при 40-50°С После охлаждения до комнатной пиридо[1,2-а]пиразин температуры вышеупомянутый мезилат добавляют в 10мл DMP и раствор нагревают при 100110°С в течение 16ч После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду, доводят рН до 11 с помощью 1N NaOH и смесь экстрагируют этил-ацетатом (Зх), сушат (сульфатом магния), 33 50720 34 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)Метил-2,3,4,6,7,8,9,9аоісгагидро-1 Н-пиридо[1,2-aJnnpa3HHOM (препарат 8) Т пл (НСІ) 283-285°С, HRMS рассч для C19H23FN4O 342, 1856, обнаружено 342, 1867 Пример 12 (7R, 9аЭ)-7-(2-Фенил)этил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4, 6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Указанное соединение получают в соответствии с препаратом 3 с 2-хлорпиримидином и (7R, Смесь из 3,75г (14,1ммоль) (7R, 9aS)-7гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пири-до[1,2а]пиразина (препарат 5), 2,48г (21,2ммоль) Nметил-морфолин-Ы-оксида, 5,0 молекулярных сит 4 ангстрем, 0,495г (1,41ммоль) перрутената тетрапропиламмония и 375мл метилен-хлорида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2ч Реакцию гасят насыщенным тиосульфатом натрия и проводят фильтрование через Cehte Фильтрат промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фпеш-хроматографией на силикагеле со смесью 95 5 хлороформ метанол дает 2,27г (61%) (7R, 9аЗ)-7-формил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина Раствор 1,70г (4,38ммоль) хлорида бензиптрифенип-фос-фония в 20мл сухого THF охлаждают до -78°С и обрабатывают 1,75мл (4,38ммоль) н-бутиллития (2,5М в гексане) После 15мин 1,05г (3,98ммоль) (7R, 9аЗ)-7-формил-2-(5фторпирими-дин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пиразина в 20мл сухого THF добавляют по каплям в течение ЗОмин, охлаждающую ванну удаляют, а раствору позволяют медленно остывать в течение ночи (16ч) до температуры окружающей среды Раствор концентрируют под вакуумом, а остаток распределяют между простым этиловым эфиром и водой Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на сипикагеле со смесью петропейный эфир этиловый эфир в соотношении от 4 1 до 3 1 дает следующие изомеры 7-(2-фенип)этенип-2-(5-фторпиримидин2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина E-(7S, 9aS), 0,19г (Rf=0,75 со смесью З 1 гексан этилацетат), Z-(7R, 9aS), 0,16г (Rf=0,47 со смесью 3 1 гексан этипацетат), E-(7R, 9aS), 0,46г (Rf=23 со смесью 3 1 гексан этипацетат) Смесь 0,15г (0,44ммопь) Z-(7R, 9aS)-7-(2фенил)этенил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина, 0,015г 10%-ного паппадия на углероде и 25мл этанола взбалтывают под давлением газо образного водорода 2,8123кг/кв см в Parr аппарате в течение 6ч Смесь фильтруют через Cehte и фильтрат концентрируют, чтобы получить 0,124г (83%) (7R, 9аЗ)-7-(2-фенил)этил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина Т пл (HCI) 250-252°С HRMS рассч для C2oH26FN40 (MH+) 341, 2142, обнаружено 341,2126 Пример 13 (7SR, 9aSR)-7^eHOKCHMeTHn-2-(nnpHflHH-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо [1,2-а] пиразин Указанное соединение получают согласно примеру 8 из фенола и (7SP, 9aSR)гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-2пиридин-2-ил-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина (US Pat 5122525) 13С ЯМР (основание, CDCI3, дельта 24,8, 25,3, 33,8, 45,1, 50,7, 54,8, 56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4 HRMS рассч для C20H25N3O 323 2000, обнаружено 323, 2003 Пример 14 (7RS, 9aSR)-7^eHOKCHMeTHn-2-(nnpHflHH-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а] пиразин Указанное соединение получают согласно примеру 9 из (7RS, 9aSR)-rnflpoKCHMeTHn-2(пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо [1,2-а]пиразина (препарат 11) и фенола Т пл (HCI) 238-241 °С 13С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4 Анал рассч для C20H25N3O С 74 26, Н 7,79, N,12,99, обнаружено С, 74,12, Н, 7,84, N,12,86 Пример 15 (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнoкcи)мeтил-2-(3,5дихлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо [1,2-а]пиразин 35 50720 Смесь 0,75г (4,4ммоль) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагндро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина, 4,02г (22,1ммоль) 2,3,5трихпорпиридина, 1,12г (Ю.бммоль) карбоната натрия и 30мл изоамилового спирта кипятят с обратным холодильником 72ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме Остаток растворяют в этипацетате и промывают насыщенным карбонатом натрия Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, а сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 95 5 хлороформсметанол, чтобы получить 1,10г (80%) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2-(3,5-дихлор-пири-дин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина Раствор 0,50г (1,58ммоль) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2-(3,5-дихпор-пиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пи-ридо[1,2а]пиразина в 40мл THF с 0,266г (2,32ммоль) 4фторфенола, 0,498г (1,90ммоль) трифенилфосфина и 0,30мл (1,90ммоль) диэтилазодикарбоксилата перемешивают при комнатной температуре 16ч Смесь разбавляют этипацетатом и обрабатывают избытком HCI (г) в простом эфире Растворитель испаряют и остаток промывают последовательно смесью 1 1 этилаце-тат простой эфир Белый порошок растворяют в хлороформе, промывают 1М NaOH (2x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Сырой продукт очищают фпеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50 50 этилацетат/гексан, чтобы получить 0,566г (87%) указанного в заголовке соединения Т пл (HCI) 247-248°С 13С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 54,4, 54,8, 58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8 HRMS рассч для C20H22C12FN3O 409,1124, обнаружено 409, 1141 Пример 16 7-(4-Фторенокси)метил-2-(замещенныйпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразины Соединения получают согласно примеру 15 из (7RS, 9aSR)-7-rHflpoKCHMe™>2,3,4,6,7,8,9,9aоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина (US Pat 36 5326874), используя подходящий 2-хлор- или 2бром-пиридин на первой стадии и 4-фторфеноп на второй стадии Очистку, в основном осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола в качестве элюирующего растворителя Стереохимическая конфигурация, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS представлены Пример 16а (7RS, 9aSR), 2-(3-Цианопиридин-2-ил) , т пл 194-195°С, HRMS рассч для C21H23FN4O 366, 1855, обнаружено 366, 1845 Пример 16в (7RS, 9aSR), 2-(4-Метилпиридин-2-ил) , т пл 264-266°С, HRMS рассч для C21H26FN3O 355, 2060, обнаружено 355, 2075 Пример 16с (7££, 9а35), 2-(5-Бромпиридин-2-ил), т пл 214215°С, HRMS рассч для C2oH23BrFN30 419, 1008, обнаружено 419, 1037 Пример 16d (7RS, 9aSR), 2-(3-Хпорпиридин-2-ил), т пл 174-175°С, HRMS рассч для C20H23CIFN3O 375, 1514, обнаружено 375, 1528 Пример 17 (7RS, 9aSR) -7-Феноксиметил-2-(5хлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1 2-а]пиразин Указанное соединение получают согласно примеру 15 с использованием 2,5дихлорпиридина, (7RS, 9aSR)-7-rnflpoKCHMeTHn2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (US Pat 5326874) и фенола Т пл (HCI) 218-224°С 13С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 120,7, 129,4, 137,1, 146,2, 157,6, 159,0 Анал рассч для C20H24CIN3O С, 67 12, Н, 6,76, N, 11,74, обнаружено С, 67,22, Н, 6,85, N, 11,49 Пример 18 (7R, 9аЗ)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(пиридин2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а] пиразин Указанное соединение синтезируют согласно препарату 11с использованием 2-бромпиридина и (7R, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (препарат 8) 37 50720 38 Т пл (HCI) 261 -263°С HRMS рассч для Указанное соединение получают подобно C20H24FN3O 341, 1903, обнаружено 341, 1928 препарату 3 с 3,6-дихлорпиридазином и (7R, 9aS)7-(4-фторфенокси)-метил-2,3,4,6,7,8,9,9аПример 19 октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразином Т пл (HCI) (7R, 9аЗ)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(5265-27СГС 13С ЯМР (основание, CDCI3) дельта хлорпиридин-2-ип)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, пиридо[1,2-а]пиразин 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7, 146,7, Указанное соединение получают согласно препарату 11 с использованием 2,5дихлорпиридина и (7R, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2аіпиразина (препарат 8) Т пл (НСІ) 237-238°С С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,7, 60,5, 71,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157,6, 158,8 HRMS рассч для C20H23CIFN3O 375, 1514, обнаружено, 375, 1544 Пример 20 (7R, 9аЗ)-7-(4-Фторфенокси) метил-2-(6хлорпиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин 39 и 0,296г (2,64ммоль) 4-фторфенола в 8мл сухого THF обрабатывают 0,368г (2,12ммоль) диэтилазодикарбоксипата и перемешивают при температуре окружающей среды 24ч Смесь разбавляют простым эфиром и добавляют 1М НСІ до образования смолистого осадка Слои разделяют и водный слой промывают простым эфиром (Зх) Водный слой объединяют со смолистым осадком и растворяют в смеси этилацетата и 10% гидроксида аммония, слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2х) Органические спи испаряют, остаток растворяют в хлороформе, промывают 1М NaOH (Зх), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Продукт растворяют в абсолютном этаноле, фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,21г указанного в заголовке соединения Т пл (НСІ) 235240°С HRMS рассч для C22H23F2N3O 383, 1809, обнаружено 383, 1796 Пример 24 (7R, 9аЗ)-7-(4-Фторфенокси)метип-2-(2-амино4-фторфенип)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин Раствор 4,38г (25,8ммоль) (7R, 9aS)-7гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина (препарат 1), 4,19мл (38,7ммоль) 2,5-дифторнитробензола и 5,46г (51,5ммоль) карбоната натрия в 25мл DMSO нагревают при 95°С 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры,подкисля-ют 1М HCI, промывают простым этиловым эфиром (Зх) Водному слою придают основность конц гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (Зх) Объединенные органические слои промывают водой (Зх), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на сипикагепе со смесью 90 10 хлороформ метанол дает 6,19г (78%) (7R, 9аЗ)-7-гидро-ксиметил-2-(4-фтор-2нитрофенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина Раствор 3,0г (9,7ммопь) (7R, 9aS)-7гидроксиметил-2-(4-фтор-2-нитрофенил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина в 50мл метанола и 50мл сухого THF обрабатывают 0,30г 10% Pd/C и обрабатывают водородом под давлением 2,1092кг/кв см, в Parr аппарате в течение 1,5ч Катализатор удаляют фильтрованием, а красный раствор концентрируют, чтобы получить 2,65г (98%) (7R, 9aS)-7гидроксиметил-2-(2-амино-4-фторфенил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина Раствор 4,12г (14,8ммоль) (7R, 9aS)-7гидроксиметил-2-(2-амино-4-фторфенип)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина, 2,48г (22,2ммоль) 4-фторфенола и 4,65г (17,7ммоль) трифенипфосфина в 225мл су 50720 40 хого THF обрабатывают 2,79мл (17,7ммоль) диэтип-азодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток Растворитель испаряют, остаток растворяют в смеси 1 1 этилацетат этиловый эфир и раствор обрабатывают НСІ (г) в простом эфире до образования осадка Смесь фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз этилацетатом Твердое вещество растворяют в смеси хлороформа и 1М гидроксида натрия, слои разделяют и органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на сипикагеле со смесью 60 40 этилацетат гексан дает 1,69г (30%) указанного в заголовке соединения Т пл (HCI) 144-149°C HRMS рассч для C21H25F2N3O 373, 1966, обнаружено 373, 1958 Пример 25 (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнoкcи)мeтил-2-(4фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин Раствор 1,53г (4,10ммоль) (7R, 9aS)-7гидрокси-метил-2-(2-амино-4-фторфенип)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо-[1,2а]пиразина (пример 24) в 160мп THF добавляют к раствору 1,21мл (9,02ммоль) 57%-ного изоамилнитрита в 100мл THF в течение 2-часового периода После завершения добавления раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 суток Растворитель испаряют, остаток растворяют в этилацетате и промывают 1М гидроксидом натрия (Зх) Органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флешхроматографией на силикагеле со смесью 50 50 этипацетат гексан дает 0,75г (52%) желтого твердого вещества Т пл (HCI) 221-223°C HRMS рассч для C21H24F2N2O 358, 1857, обнаружено 358, 1875 Пример 26 (7R, 9аЗ)-7-Феноксиметил-2-фенил2,3,4,6,7,8,9,9а-октагид-ро-1 Н-пиридо[1,2а] пиразин Раствор 0,500г (1,89ммопь) (7R, 9aS)-7-(4фторфенокси) метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина (препарат 8), 0,400г (2,84ммопь) 4-фторнитробензола и 0,401 г (3,78ммоль) карбоната натрия в 15мл DMSO нагревают при 95°С в течение 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 1М HCI, промывают простым этиловым эфиром (Зх), 42 41 50720 придают основность конц гидроксидом аммония и хпороформ ме-танол дает 0,304 г (37%) (7RS, экстрагируют етилацетатом (Зх) Объединенные 9aSR)-7-rHflpoKCHMeTHn-2-(6-Me-TOKCHnnpHflHH-2органические слои промывают водой и соляным ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют а]пиразина и испаряют, чтобы получить 0,614г (7R, 9aS)-7-(4Раствор 0,30г (1,1 ммоль) (7RS, 9aSR)-7фторфенокси)метил-2-(4-нитрофенил)гидроксиметип-2-(6-метоксипиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,22,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо(1,2а]пиразина а]пиразина, 0,182г (1,62ммоль) 4-фторфенола и 0,340г (1,30ммоль) трифенилфосфина и 0,205г Смесь 0,600г (1,56ммопь) (7R, 9aS)-7-(4(1,30ммоль) диэтил-азодикарбоксилата в 20мл фторфенокси) метип-2-(4-нитрофенил)THF перемешивают при комнатной температуре в 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2течение 16ч Растворитель испаряют, осадок раса]пиразина и 90мг 10% Pd/C в 25мл THF помещатворяют в простом эфире и экстрагируют 1М HCI ют в Parr гидрогенизатор при 2,1092кг/кв см, на 4ч (2х) Объединенным водным слоям придают осКатализатор удаляют фильтрованием через новность конц гидроксидом аммония и экстрагиCehte, а фильтрат испаряют, чтобы получить 0,45г руют их этилацетатом (Зх) Объединенные орга(82%) (7R, 9аЗ)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4нические слои сушат (сульфатом магния), фильтаминофенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией пиридо[1,2-а]пиразина на силикагеле со смесью 50 50 этилацетат гексан Раствор 0,400г (1,13ммоль) (7R, 9aS)-7-(4дает 0,300г (75%) желтых кристаллов Т пл (НСІ) фторфенокси)метип-2-(4-аминофенип)228-230°С HRMS рассч для C21H26FN3O2 371, 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,22009, обнаружено 371, 2001 а]пиразина в 20мл THF - побавпяют по каплям к раствору 0,33мл (2,48ммоль) изоам ил нитрита в 15мл THF После завершения добавления раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24ч Растворитель испаряют, остаток растворяют в етилацетате и промывают 1М гидроксидом натрия (Зх), промывают соляным раствором (1х), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фл'лп-хроматографией на силикагеле с этил-ацетатом дает 0,060г (16%) указанного в заголовке соединения Т пл (НСІ) 247-252°С HRMS рассч для C21H25FN2O 340, 1951, обнаружено 340, 1989 Пример 27 (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнoкcи)мeтил-2-(6метоксипиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин .ОМе Согласно процедуре, доложенной Wynberg (J Org Chem -1993, 58, 5101), раствор 0,50г (2,9ммоль) рацемического (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина в 10мл сухого THF при 0°С обрабатывают 2,59мл (6,5 ммоль) н-бутилпития (2,5М в гексане) Смесь выдерживают при 0°С ЗОмин и при комнатной температуре в течение 1ч и добавляют 0,39мл (2,94ммоль) 2,6диметоксипириди-на и раствор нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 16ч После охлаждения до комнатной температуры смесь вливают в 1М НСд и промывают толуолом (Зх) водный слой обрабатывают 1М NaOH для придания основности и экстрагируют этилацетатом (1х) Объединенные органические слои сушат (сульфатом магния),ь фильтруют и испаряют, чтобы получить желтое масло Очистка флешхроматографией на силикагеле со смесью 9 1 Пример 28 (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнoкcи)мeтил2,3,4,6,7,8,9,9а-окта-гидро-2-(5-фторпиридин-2ил)-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Согласно процедуре, доложенной Schwatz (J Am Chem Soc 1986, 108, 2445), раствор 0,300г (0,714ммопь) (7RS, 9aSR)-7-(4фторфенокси)метил-(5-бромпиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (пример 16) в 6,5мл смеси THF гексан этиловый эфир (4 1 1) под азотом охлаждают до 100°С н-Бутиллитий (0,57мл, 2,5М в гексане) добавляют по каплям и смесь перемешивают 15мин N-Фтордибензолсульфона-мид (0,34г, 1,07ммоль) в этиловом эфире добавляют, раствор перемешивают 20мин и затем позволяют нагреваться до комнатной температуры более 20ч Воду добавляют и смесь экстрагируют этилацетатом (Зх), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на силикагепе со смесью 50 50 этипацетат гексан дает 0,038г (15%) указанного в заголовке соединения Т пл (HCI) 214-215°C HRMS рассч для C20H23F2N3O 359, 1809, обнаружено 359, 1795 Пример 29 (7RS, 9aSR)-7^eHOKCHMe™>2-(2хпорпиримидин-4-ип)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин 43 50720 44 Смесь (7RS 9aSR)-7-rHflpoKCHMeTHn2,3,4,6,7,8,9,9а-онта-гидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (US Pat 5326874) и 2,4-дихпорпиримидина объединяют в соответствии с препаратом 3 Продую" этой реакции связывают с фенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение Т пл (HCI) 227-233°С HRMS рассч для C19H23CIN4O 358, 1560, обнаружено 358, 1560 Пример 30 (7RS, 9aSR)-7-eHOKCHMeTHn-2-(nHpa3HH-2-Hn)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Смесь (7R, 9aSR)-7-rnflpoKCHMeTHn2,3,4,6,7,8,9,9а-окта-гидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (US Pat 5326874) и 3,6-дихлорпиридазина объединяют в соответствии с препаратом 3 Продукт этой реакции связывают с 4фторфенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение Т пл (HCI) 255°С (dec), HRMS рассч для C19H22CIFN4O 376, 1461, обнаружено 376, 1458 Пример 33 (7RS, 9aSR)-7-0>eHOKCHMe™i-2-(6хлорпиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Смесь (7RS, 9aSR)-7-rnflpoKCHMeTHn2,3,4,6,7,8,9,9а-окта-гидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (US Pat 5326874) и 2-хлорпи-разина объединяют в соответствии с препаратом 3 Продукт этой реакции связывают с фенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение Т пл (HCI) 217-219°C HRMS рассч для C19H24N4O 324, 1945, обнаружено 324, 1981 Пример 31 (7RS, 9aSR)-7-0>eHOKCHMe™i-2-(6хлорпиразин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин Смесь (7RS, 9aSR)-7-rnflpoKCHMeTHn2,3,4,6,7,8,9,9а-окта-гидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (US Pat 5326874) и 3,6-дихлорпиридазина объединяют в соответствии с препаратом 3 Продукт этой реакции связывают с фенопом согласно примеру 1,чтобы получить указанное соединение Т пл (HCI) 265°C (dec) HRMS рассч для C19H23CIN4O 358, 1555, обнаружено 358, 1550 Пример 34 (7RS, 9aSR)-7-eHOKCHMeTHn-2-(nHpHMHflHH-4ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а] пиразин у Смесь (7RS, 9aSR)-7-rnflpoKCHMeTHn2,3,4,б,7,8,9,9а-окта-гидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (US Pat 5326874) и 2,6-дихпорпиразина объединяют в соответствии с препаратом 3 Продукт этой реакции связывают с фенолом согласно примеру I, чтобы получить указанное соединение Т пл (HCI) 247°C (dec) HRMS рассч для C19H23CIN4O 358, 1560, обнаружено 358, 160 Пример 32 (7RS, 9aSR)-7-(4-Фтopфeнoкcи)мeтил-2-(6хлорпиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Смесь 0,1 Юг (0,307ммоль) (7RS, 9aSR)-7феноксиметил-2-(2-хлорпиримидин-4-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (пример 29), 20мг 10% Pd/C и нескольких капель конц хлористоводородной кислоты в 30мл этанола взбалтывают под давлением 22,6796кг/кв см газообразного водорода при комнатной температуре в течение 6ч Смесь фильтруют через Cehte и фильтрат испаряют Остатку придают основность конц гидроксидом аммония, экстрагируют хлороформом, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фпешхроматографией на силикагеле с градиентом растворителя от 100% хлороформа до смеси 95 5 хлороформ метанол дает 0,020г (20%) указанного соединения Т пл ( HCI) > 265°C (d) HRMS рассч 45 для C19H24N4O 324, 1945, обнаружено 324, 1970 Пример 35 (7RS, 9аЗР)-7-(4-Фторфенокси)метил-2(пиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин Смесь 0,150г (О.ЗбЗммоль) (7RS, 9aSR)-7-(4фторфенок-си)метил-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (пример 32), 0,10мл (0,72ммоль) триэтиламина и 20мг 10% Pd/C в 10мл этанола взбалтывают под давлением 3,5154кг/кв см водорода в течение 18ч Смесь фильтруют через Cehte и фильтрат испаряют Остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Т пл (HCI) 246250°С HRMS рассч для Ci9H23FN4O 342, 1851, обнаружено 342, 1826 Пример 36 (7R, 9аЗ)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил-2-(6хлорпиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Смесь (7R, 9аЗ)-г\І-ВОС-7-гидроксиметил2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (WO 93/25552) и 3,5-диф-торфенола связывают с последующим удалением N-BOCзащиты в соответствии с препаратом 9 Продукт этой реакции связывают с 3,6-дихлорпиридазином в соответствии с препаратом 3, чтобы получить 13 указанное соединение Т пл ( HCI) 254-259°С С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 26,7, 28,9, 36,1, 45,1, 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71,4, 96,3, 95,0, 98,4, 115,2, 128,8,146,8, 158,8 50720 46 а]пиразина (WO 93/25552) и 3,5-диф-торфенола связывают с последующим удалением N-BOCзащиты в соответствии с препаратом 9 Продую" этой реакции связывают с 2,5-дихлорпиридином в соответствии с препаратом 11, чтобы получить указанное соединение Т пл (HCI) 260-261 °С HRMS рассч для C20H22CIF2N3O 393, 1419, обнаружено 393, 1410 Пример 38 3-[(7R, 9аЗ)-2-Гетероарил-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]ЗН-бензоксазо п-2-оны Соединения вышеуказанной формулы синтезируют из 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9, 9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]-пиразин-7-илметил]-ЗНбензоксазол-2-она (препарат 12) и подходящего гетероарипхпорида в соответствии с препаратом 5 Очистку, в основном, осуществляют флешхроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола как элюирующего растворителя 2-заместитель, температура плавления и данные масс-спектрометрии высокого разрешения представлены Пример 38а 2-(Пиримидин-2-ил), т пл 165-167°С, HRMS рассч для C20H23N5O2 365, 1852, обнаружено 365, 1850 Пример 38в 2-(5-Фторпиримидин-2-ил), т пл 170-171 °С, HRMS рассч для C20H22FN5O2 383, 1758, обнаружено 383, 1809 Пример 38с 2-(6-Хлорпиридазин-3-ил), т пл 176°С (dec), HRMS рассч для C20H22CIN5O2 399, 1457, обнаружено 399, 1519 Пример 39 3-[(7R, 9аЭ)-2-(5-Хпорпиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-илметил]-ЗН-бензоксазол-2-он Пример 37 (7R, 9аЗ)-7-Феноксиметил-2-(6-хлорпиридин-3ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а] пиразин Смесь (7R, 9аЗ)-І\І-ВОС-7-гидроксиметил2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2 Указанное соединение синтезируют в соответствии с препаратом 11 из 3-[(7R, 9aS)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-ЗН-бензоксазол-2-она (препарат 12) и 2,5-дихлорпиридина Т пл (HCI) 247248°С HRMS рассч для C21H23CIN4O2 398, 1510, обнаружено 398, 1484 Пример 40 (7RS 9aSR)-7-(5^TopHHflon-1 -илметил)-2(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н 47 50720 48 пиридо[1,2-а]пиразин Указанное соединение синтезируют согласно примеру 9 из (7R, 9аЗР)-7-гидроксиметил-2(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина (препарат 3) и 5-фториндола Т пл (HCI) 70-72°С HRMS рассч для C21H25FN5 (MH+) 366, 2094, обнаружено 366, 2104 Пример 41 (7RS, 9aSB)-7-(4Фторфени псульфанил)метил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Указанное соединение получают согласно примеру 1 из (7RS, 9aSR)-7-l~HflpoKCHMeTHn-2-(2пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина (препарат 3) и 4фтортиофенола Т пл (HCI) 99-101 °С HRMS рассч для C19H23FN4S 358, 1627, обнаружено 358, 1683 Пример 42 (7RS, 9aSR)-7-(4Фторфенилсульфонил)метил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Раствор 0,50г (1,40ммоль) (7RS, 9aSR)-7-(4фтор-фенил-сульфанил)метил-2-(пиримидин-2ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (пример 41) и 1,13г (5,59ммоль) 3хлорбензойной кислоты в 30мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 20ч Раствор расслаивают с помощью 1М гидроксида натрия, слои разделяют, органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 67 33 хлороформ метанол дает 0,18г (33%) указанного в заголовке соединения Т пл (HCI) 155-157°C HRMS рассч для C19H23FN4O2S 390, 1526, обнаружено 390, 1483 Пример 43 (7R, 9аЗ)-7-(5-Фториндол~1 -ил)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Раствор 6,0г (22ммоль) (7R, 9aS)-2-BOC-7гидроксиме-тип-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина (WO 93/25552) и 3,41мл (24,4ммоль) триэтиламина в 225мл сухого метиленхлорида охлаждают до 0°С и обрабатывают 1,80мл (23,3ммоль) метансульфонилхлорида в 75мл метиленхлорида После перемешивания в течение 1ч добавляют воду и доводят рН до 12 с помощью 15%-ного гидроксида натрия Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 7,73г (100%) (7R, 9aS)-2-BOC-7(метансульфо-нилокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 н-пиридо[1,2-а]пиразина Раствор 8,41 г (62ммопь) 5-фториндола в 250мл DMF обрабатывают 2,46г (62ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5ч Нагревание временно прекращают, добавляют 7,73г (22,2ммоль) (7R, 9aS)-2-BOC-7(метансульфонилокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина в 250мл DMF и смесь перемешивают при 100°С в течение 2ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, подкисляют до рН с помощью 6М хлористоводородной кислоты и промывают этипацетатом Водную фазу подщелачивают до рН12 конц гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (Зх) Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фпеш-хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 3,09г (36%) (7R, 9аЗ)-2-ВОС-7-(5-фториндоп-1-ил)метил2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина Раствор 3,0г (7,75ммопь) (7R, 9aS)-2-BOC-7(5-фторин-доп-1-ил) метип-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина в 200мл смеси 70 30 три фтору ксусная кислота вода перемешивают при комнатной температуре 1ч Смесь концентрируют в вакууме, подщелачивают 15% гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом (2х) Смесь органических веществ сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,0г (90%) (7R, 9аЗ)-7-(5-фториндол-1ил)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина Смесь 2,20г (7,67ммоль) (7R, 9aS)-7-(5фториндол-1-ил)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина, 1,02г (7,67ммоль) 2хлор-5-фторпиримидина и 1,95г (18,4ммоль) карбоната натрия в 100мл воды перемешивают при 95°С в течение 72ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом (Зх), объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флешхроматографией на силикагеле со смесью 50 50 49 50720 этилацетат гексан дает 1,17г (40%) указанного в заголовке соединения Т пл (НСІ) 180-182°С HRMS, рассч для C21H23F2N5 383, 1922, обнаружено 383, 1924 Пример 44 1 -[(7R, 9аЗ)-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,б,7,8,9,9а-октагид-ро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-илметил]-1,3-дигидро-индол-2-он Раствор 6,0г (22ммопь) (7R, 9aS)-2-BOC-7гидроксиме-тил-2,3,4,б,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина (WO 93/25552) и 3,41мл (24,4ммопь) триэтипамина в 225мл сухого метиленхлорида охлаждают до 0°С и обрабатывают 1,80мл (23,3ммоль) метансульфонилхлорида в 75мл метиленхпорида После перемешивания в течение 1ч добавляют воду и доводят рН до 12 с помощью 15%-ного гидроксида натрия Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют,чтобы получить 7,73г (100%) (7R, 9aS)-2-BOC-7(метансульфонилокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина Раствор 2,75г (10,7ммоль) оксиндола в 85мл DMF обрабатывают 0,82г (21ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5ч Нагревание временно прекращают, добавляют 2,56г (7,38ммоль) (7R, 9aS)-2-BOC-7(метансульфонилокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина в 85мл DMF и смесь перемешивают при 100°С в течение 2ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, подкисляют до рН2 с помощью 6М хлористоводородной кислоты и промывают этилацетатом Водную фазу подщелачивают до рН12 конц гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (Зх) Объединенную органическую фазу сушат (супьфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 0,677г (24%) 1-[(7R, 9аЗ)-2-ВОС-2,3,4,б,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)]-1,5-дигидроиндол-2-она Раствор 0,53г (1,38ммопь) 1-[(7R, 9aS)-2-BOC2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-ипметило-1,3-дигидро-индол-2-она в 10мл хлороформа обрабатывают избытком HCI (г) в этиловом эфире и перемешивают при комнатной температуре 1ч Растворитель испаряют, чтобы получить 0,49г (100%) дигидрохпорида 1-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-OKTarnflpo-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-илметил)]-1,3-дигидро-индол-2-она Смесь 0,49г (1,38ммоль) дигидрохлорида 1[(7R, 9аЗ)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Нпиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)]-1,3-дигидроиндол-2-она, 0,157г (1,37ммоль) 2-хлорпиримидина и 0,64г (6,02ммоль) карбоната натрия в 20мл 50 воды перемешивают при 95°С в течение 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом (Зх), объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 95 5 этилацетат метанол дает 0,181г (30%) указанного в заголовке соединения Т пл (HCI) 174-176°C HRMS рассч для C21H25N5O 363, 2059, обнаружено 363, 2032 Пример 45 (7RS, 9aSR)-7-eHOKCH-2-(nHpHMHflHH-2-nn)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Раствор 0,600г (З.ОЗммоль) (9aSP)-7(этилендиокси)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1 ,2-а]пиразина (Compenolle, F, Slaeh M А , Toppet, S, Hoornaert, G J , Org Chem , 1991, 56, 5192), 0,35г (З.Оммоль) 2-хлорпиримидина и 0,77г (7,3ммоль) карбоната натрия в 6мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 21ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют метиленхлоридом (Зх), объединенную органическую фазу промывают водой и соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фильтрованием через ЗОг пробку из тонкослойного силикагеля со смесью 95 5 этилацетат этанол дает 0,624г (75%) (9aSR)-7-(3THneHflH-OKCH-2-(nnpHMHflHH-2-Hn)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина Т пл (основание) 121 -122°С Анал рассч для C14H20N4O2 С, 60,85, Н, 7,29, N, 20,27, обнаружено С, 60, 84, Н, 7,26, N, 20,42 Раствор 0,60 (2,2ммоль) (9aSR)-7(этилендиокси)-2-(пи-римидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиримидина растворяют в 8мл 6М HCI и нагревают с обратным холодильником Зч Раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель испаряют, остаток растворяют в метиленхлориде, смешивают с водным карбонатом калия, спои разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2х) Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Фильтрование через пробку из тонкослойного силикагеля со смесью 95 5 этилацетат этанол дает 0,205г (41%) 7-кетопро-изводного 7Кето-производное растворяют в 10мл метанола и обрабатывают 0,33г (0,88ммоль) 10% боргидрида натрия на оксиде алюминия После перемешивания в течение 1 ч смесь фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,156г (75%) сырого 7-гидро-ксипроизводного Сырое 7-гидрокси-производное, 0,094г (1,0ммоль) фенола и 0,209г (0,799ммоль) трифенилфосфина растворяют в 1,4мл сухого THF Смесь обрабатывают 0,13мл (0,80ммоль) диэтил-азодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре 24ч Смесь разбавляют этиловым эфиром, экстрагируют 0,1 М НСІ (Зх), объединенную органическую фазу промывают этиловым эфиром (2х), придают основность 51 50720 52 конц гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (Зх) Объединенные этилацетатные слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фпеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50 50 этилацетат гексан дает 0,036г (17%) указанного в заголовке соединения Т пл (основание) 147-148°С HRMS рассч для Ci8H22N4O 310, 1794, обнаружено 310, 1819 Пример 46 Указанное соединение получают согласно (4-Фтор)фенил-[^Э, 9aSR)-2-(rmpHMHflHH-2примеру 46, начиная с (7SR, 9aSR)-7ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2Гидгоксиметил-2-(пиримидин-2-ил)а]пиразин-1-ил]метанол 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2НО а]пиразина HRMS рассч для C19H24FN4O (МН+) 343, 1934, обнаружено 343, 1934 Пример 48 (4-Фтор) ф е н и л - [ ^ Э , 9aSR)-2-(nnpHMHflHH-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-2-ил]метанон Высушенную пламенем трехгорпую копбу прикрепляют к обесцвечивающему улавливателю и загружают 20мл метиленхлорида и 0,77мл (1,1ммоль) оксалилхлорида Раствор охлаждают до-78°С и безводный DMSD (1,38мл, 1,93ммоль) добавляют по каплям со скоростью, которая поддерживает внутреннюю температуру при -50°С или ниже Раствор в метиленхлориде (7RS, 9aSR)7-гидро-ксиметил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пи-ридо[1,2а]пирарина (2,5г, 9,1ммопь) добавляют с последующим медленным добавлением 5,2мл (37ммопь) триэтиламина После нагревания до комнатной температуры добавляют 40мл воды, слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (4х) Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,24г (90%) альдегида 13 С ЯМР (CDCI3) дельта 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4, 54,7, 60,3, 109,9, 157,7, 161,3, 202,3 HRMS рассч Для Ci 3 Hi 8 N 4 O 246, 1481, обнаружено 246, 1484 Раствор сырого альдегида (0,44г, 1,6ммоль) в 45мл сухого THF охлаждают до -10°С и обрабатывают 8,8мл (18ммоль, 2М в THF) бромида 4фторфенилмагния Раствору позволяют нагреться до комнатной температуры и осторожно добавляют 10мл ледяной воды, а затем 100мл насыщенного хлорида аммония Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (1х), сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Очистка фпешхроматографией на силикагеле со смесью метиленхлорид метанол конц гидроксид аммония 12 1 0,04 дает 0,037г (6,7%) указанного в заголовке соединения 13С ЯМР (CDCI3) дельта 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 46,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157,7, 160,6, 161,4, 163,4 HRMS, рассч для C19H24FN4O (мн+) 343, 1934, обнаружено 343, 1938 Пример 47 (4-Фтор) фeнил-[(7SR, 9aSR)-2-(nnpHMHflHH-2ил)-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразин-7-ил]метанол Указанное соединение получают согласно стадии окисления оксалилхлорид/DMSO из примера 46, начиная с (4^Top^eHHn-[(7RS, 9a,SR)2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин-7-ил]метанола (пример 46) 13 С ЯМР (CDCI3) дельта 27,3, 28,3, 48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 11Б.05, 131,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161,1, 163,4, 166,7 HRMS рассч для C19H21FN4O 340, 1699, обнаружено 340, 1539 Пример 49 (7S, 9аЭ)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин ^ N Раствор 0,82г (3,08ммопь) (7S, 9aS)-7гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (препарат 13), 0,52г (4,62ммопь) 4фторфенопа, 0,97г (3,70ммопь) трифенилфосфина в сухом THF обрабатывают 0,64г (3,70ммоль) диэтил-азодикарбоксипата и перемешивают при комнатной температуре в течение 72ч Растворитель испаряют, остаток растворяют в смеси 50 50 этипацетат этиловый эфир и обрабатывают HCI (г) в этиловом эфире до прекращения образования осадка Твердое вещество собирают фильтрованием, растворяют в хлороформе, добавляют 1М гидроксид натрия и слои разделяют Органический спой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют Очистка фпеш-хроматог-рафией на силикагеле со смесью 90 10 гексан этипацетат 53 50720 дает 0,49г (44%) указанного соединения Т пл (НСІ) 225-228°С 13С ЯМР (основание, CDCI3) дельта 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74, HRMS рассч для C19H22F2N4O 360, 1762, обнаружено 360, 1752 Пример 50 (7RS, 9aSR)-7-(5-OTop-1 Н-индол-3-ил)метил-2(пиримидин--2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин Раствор 2,22г (8,1ммопь) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2-(2-пиримидинил)-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (препарат 3) и триэтиламина (1,34мл, 9,7ммоль) в 15мл метиленхлорида охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором 0,6 мл (8,3ммоль) метансульфонилхлорида в 7мл метилен-хлорида Раствор перемешивают при 0°С в течение 1ч и затем позволяют нагреться до комнатной температуры Воду добавляют (30мл) и доводят рН до 9,5 с помощью 2М гидроксида натрия Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30мл) Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,05 г (78%) мезипата Высушенную пламенем колбу загружают 0,2г (1,5ммоль) 5-фториндола, 8мл бензола и 0,49мл (1,5ммоль) бромида этил-магния (ЗМ в THF) При энергичном перемешивании указанный ме-зилат (0,53г, 1,6ммоль) добавляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18ч Воду (15мл), этилаце-тат (10мл) и насыщ бикарбонат натрия добавляют и спои разделяют Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Первоначальная очистка флешхроматографией на силикагеле со смесью этилацетат метанол 95 5 с последующей второй очисткой флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 30 70 2 этилацетат гексан метанол дает 80 мг указанного в заголовке соединения 13С ЯМР (CDCI3) дельта 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1, 54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9, 114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5 HRMS рассч для C21H24FN5 365, 2011, обнаружено 365, 1985 Пример 51 (7RS, 9aSR)-7-(5-OTop-1 -метил-1 Н-индол-3ип)метил-2-(пири-мидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9аоктагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Высушенную пламенем колбу загружают 0,103г (0,28ммоль) (7RS, 9aSR)-7-(5^Top-1 Ниндол-3-ил)метил-2-(пиримидин-2-ил) 54 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (пример 50), безводным DMF (1мл) и 12мг (О.ЗОммопь) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) Суспензию обрабатывают 0,019мл (0,31ммоль) метилиодида и смесь нагревают при 50°С в течение 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и разбавляют метиленхлоридом (25мл),а слои разделяют Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют до твердого осадка Твердый осадок промывают этилацетатом (2х), этилацетат испаряют, чтобы получить 50мг указанного в заголовке соединения Н ЯМР (CDCI3) дельта 1,00-1,31 (м, ЗН), 1,64-2,23 (м, 6Н), 2,54-3,1 (м, 5Н), 3,69 (С, ЗН), 4,51-4,56 (м, 2Н), 6,43 (дд, j=1 Гц, 1Н), 6,83 (С, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 8,27 (д, J=1 Гц, 2Н) TLC Rf 0,81 (90 10 1 метиленхлорид метанол гидроксид аммония) Пример 52 (7RS, 9aSR)-7-(5-Xnop-H-(6-Xnop-2-MeTHnбензимидазол-1-ил)метил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин Me CI Раствор 2,22г (8,1ммоль) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро 1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (препарат 3) и триэтиламина (1,34мл, 9,7ммоль) в 15мл метиленхлорида охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором 0,64мл (8,3ммоль) метансульфонилхлорида в 7мл метипенхпорида Раствор перемешивают при 0°С в течение 1ч и затем позволяют нагреться до комнатной температуры Воду добавляют (30мл) и доводят рН до 9,5 с помощью 2М гидроксида натрия Спои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30мл) Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,05г (78%) мезилата Высушенную пламенем колбу загружают 0,11 г (0,67ммоль) 5-хлор-2-метилбензимидазола, Змл сухого DMF и 29мг (0,74ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) Раствор нагревают при 50°С ЗОмин, а затем охлаждают до комнатной температуры Указанный мезилат (0,20г, 0,61ммоль) добавляют и смесь нагревают при 100°С в течение 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме Этилацетат (30мл) и воду (30мл) добавляют, слои разделяют, а органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Очистка флаш-хроматографией на сипикагеле с этилацетатом дает 130мг смеси указанных в заголовке соединений 1Н ЯМР (CDCI3) дельта 1,2 (м, 2Н), 1,9 (м, 5Н), 2,2 (м, 2Н), 2,5 (С, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 6,45 (дд, J=1 Гц, 1Н), 7,1 (С, 1Н), 7,2 (м , 1Н), 7,4 (м, 1Н), 8,25 (д, j=1 Гц, 2Н) TLC Rf 0,32 (90 10 метиленхлорид метанол) HRMS рассч для C21H25CIN6 396,1829, обнаружено 396, 1809 55 Раствор 2,22г (8,1ммопь) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина и 1,3мл (9,7ммопь) триэтиламина в 15мл мети-ленхлорида при 0°С обрабатывают раствором 0,64мл (8,3ммоль) метансульфонилхлорида в 7мл метиленхлорида и раствор перемешивают в течение 1ч Воду добавляют (30мл) и доводят рН до 9,5 с помощью 2М гидроксида натрия Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30мл), объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,05г (78%) мезилата Указанный мезилат (2,05г, бммоль) растворяют в 50мл сухого DMF, добавляют 0,31 г (бммоль) цианида натрия и смесь нагревают при 110°С в атмосфере азота в течение 16ч Реакцию охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1мл насыщенного раствора карбоната натрия Растворитель удаляют в вакууме, остаток забирают в этилацетат (100мл) и воду (50мл) и слои разделяют Органический слой промывают насыщ карбонатом натрия (2х), сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 1,4г (91%) нитрила, HRMS рассч для C14H19N5 257, 1640, обнаружено 257, 1630 Высушенную пламенем колбу, содержащую 0,350г (1,36ммоль) вышеупомянутого нитрила, загружают 1,8мл (1,8ммоль) 1М гидрида диизобутилалюминия Раствор перемешивают 2ч при комнатной температуре, затем перемешивают при 50°С 1ч Реакцию охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют 2М хлористоводородную кислоту до прекращения газовыделения Доводят рН до 8 с помощью 2М гидроксида натрия и смесь разбавляют 50мл этилового эфира и 50мл воды Слои разделяют, органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Очистка флсш-хроматографией на силикагеле со смесью 18 1 0,04 метиленхлорид метанол конц гидроксид аммония дает 31мг (9%) альдегида Высушенную пламенем колбу, содержащую 30мг (О.Юммоль) упомянутого альдегида в 1мл сухого THF, охлаждают до -10°С и добавляют в нее 0,075мл (0,15ммопь) бромида 4-фторфенилмагния (2М в THF) Реакции позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч Воду (1 мл), насыщенный хлорид аммония (1мл) и этиловый эфир (5мл) добавляют и спои разделяют Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Очистка флеш 56 хроматографией на силикагеле со смесью 24 1 0,04 метиленхлорид метанол конц гидроксид аммония дает 11мг (39%) указанного в заголовке соединения 1Н ЯМР (CDCI3) дельта 0,97-1,05 (м, 1Н), 1,23-1,61 (м, 2Н), 1,64-1,86 (м, 6Н), 2,14-2,23 (м, 1Н), 2,54-2,78 (м, 1Н), 2,81-3,02 (м, ЗН), 4,494,61 (м, 2Н), 4,77-4,71 (м, 1Н), 6,45 (Т, J=1 Гц, 1Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=1 Гц, 2Н) HRMS рассч для C20H25FN4O 356, 2012, обнаружено 356, 2009 Пример 54 1 -(4-Фтopфeнип)-2-[(7SR, 9aSR)-2-(nnpHMHflHH2-ип)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пирид[1,2а]пиразин-7-игр-этанон 50720 Пример 53 1 -(4-Фторфенил)-2-[(7РЗ, 9aSR)-2(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин-7-ил1 -этанол Раствор 38,1г (117ммоль) (7SR, 9aSR)-7(метансульфо-нилокси)метил-2-(пиримидин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (полученного в соответствии с патентом США 5122525) и 6,01 г (122 ммоль) цианида натрия в 500 мл сухого DMF нагревают при 110°С 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 10мл насыщенного бикарбоната натрия и смесь концентрируют в вакууме Воду (1000мл) и этилацетат (1000мл) добавляют к твердому остатку, доводят рН до 11 и слои разделяют Органическую фазу промывают водой (2х), сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Рекристаллизация из смеси этил ацетат-гексан дает 14,5г [(7SR, 9aSR)-2-(nnpHMHflHH-2-Hn)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо [1,2а]пиразин-7-ил]-ацетонитрила 13С ЯМР (CDCI3) дельта 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6, 48,9, 54,5, 109,8, 119,8, 157,7, 161,4 Раствор 0,200г (0,78ммоль) [(7SP, 9aSR)-2(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразин-7-ил]-ацетонитрила в 4мл сухого THF обрабатывают 4,3мг (О.ОЗммопь) бромида меди (1) и 0,85мл 0,85ммопь) бромида 4фторфенилмагния ( 1 M B THF) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, осторожно добавляют 0,75мл воды, а затем 3,5мл 15%-ной серной кислоты Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24ч Реакцию охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10%-ный раствор карбоната натрия до прекращения газовыделения Этиловый эфир (10мл) добавляют, слои разделяют и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (2x10мл) Объединенные органические вещества сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют Очистка флешхроматографией на силикагепе со смесью этилацетат гексан метанолгконц гидроксид аммония (1 1 0,01 0,01) дает 30мг упомянутого в заголовке соединения 13С ЯМР (CDCI3) дельта 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 57 167,4 HRMS рассч для C20H23FN4O 354, 1856, обнаружено 354, 1847 Пример 55 (7S, 9аЗ)-7-(замещенный фенокси)метил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Нпиридо[1,2-а]пиразины Аг-0 Соединения указанной формулы получают согласно примеру 49, используя (7S, 9aS)-7гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)2,3,4,б,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин (препарат 13) и подходящий фенол Очистку осуществляют, в основном, флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана как элюирующего растворителя Сте-реохимическая конфигурация, 7-(замещенный фенокси)метил-заместитель, температура плавления соли монохлорида и данные HRMS представлены Пример 55а (7S, 9аЭ)-7-(4-Фтор-2-метилфенокси)метил, т пл 237-243°С, HRMS рассч для C20H24F2N4O 374, 1913, обнаружено 374, 1874 Пример 55в (7S, 9аЗ)-7-(3-Циано-фенокси)метил, т пл 209-211°C,HRMS рассч для C20H23FN5O, (MH+) 368, 1887, обнаружено, 368, 1884 Пример 55с (7S, 9аЗ)-7-(3-(Карбометокси)метилфенокси)метил-, т пл 158-161 °С, HRMS рассч для C22H28FN4O3 415, 2139, обнаружено 415, 2123 Пример 56 (7S, 9аЗ)-7-(Замещенный фенокси)метил-2-(5Фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразины ~ o a Следующие соединения получают согласно примеру 8 из (7S, 9аЭ)-7-гидроксиметил-2-(5фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (препарат 13) и подходящего фенола Очистку осуществляют, в основном, фпеш-хрома-тографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола в качестве элюирую-щего растворителя Стереохимическая конфигурация, 7-(замещенный фенокси)метилзаместитель, температура плавления соли монохлорида и данные HRMS представлены Пример 56а (7S, 9aS)-7-(4-0>Top-2трифторметилфенокси)метил, т пл 205-206°С, HRMS рассч для C20H21F5N4O 428, 1636, обнаружено 428, 1633 Пример 56в 50720 58 (7S, 9аЭ)-7-(2-Бром-4-фторфенокси)метил, т пл 228-23СГС, HRMS рассч для Ci9H2iBrF 2 N 4 O 438, 0867, обнаружено 438, 0862 Пример 56с (7S, 9аЭ)-7-(2-Карбометокси-4-фторфенокси) метил, т пл 204-205°С, HRMS рассч для C21H24F2N4O3 418, 1816, обнаружено 418, 1836 Пример 56d (7S, 9аЗ)-7-(3,4-Дифторфенокси)метил-, т пл 226-227°С, HRMS рассч для C19H21F3N4O 378, 1667, обнаружено 378, 1640 Пример 56е (7S, 9аЗ)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил-, т пл 208-21 Г С , HRMS рассч для C19H21F3N4O 378, 1667, обнаружено 378, 1703 Пример 56f (7S, 9аЭ)-7-(3-Трифторметоксифенокси)метил, т пл 180-184°С, HRMS, рассч для C20H23F4N4O2 (МН+) 427, 1757 , обнаружено 427, 1776 Пример 56д (7S, 9аЗ)-7-(4-Трифторметилфенокси)метил-, т пл 188-193°С, HRMS рассч для C20H23F4N4O (МН+) 4 1 1 , 1803, обнаружено 4 1 1 , 1803 Пример 56п (7S, 9аЭ)-7-(3-Метоксифенокси)метил-, т пл 229-103°С, HRMS рассч для C20H26FN4O2 (MH+) 373, 2040, обнаружено 373, 2051 Пример 56i (7S, 9аЭ)-7-(4-Метоксифенокси)метил-, т пл 220-224°С, HRMS рассч для C20H26FN4O2 (MH+) 373, 2040, обнаружено 373, 2055 Пример 56j (7S, 9аЗ)-7-(4-Этилфенокси)метил-, т пл 227229°С, HRMS, рассч для C21H28FN4O (MH+) 3 7 1 , 2247, обнаружено 3 7 1 , 2228 Пример 56к (7S, 9аЗ)-7-(2,4-Дифторфенокси)метил-, т пл 222-224°С, HRMS рассч для C19H22F3N4O (MH+) 379, 1746, обнаружено 379, 1759 Пример 56I (7S, 9аЗ)-7-(4-Карбоэтокси-фенокси)метил-, т пл 230-232°С, HRMS, рассч для C22H28FN4O3 (МН+) 415, 2145, обнаружено 4 1 5 , 2 1 3 0 Пример 5 6 т (7S, 9аЭ)-7-(4-Бром-2-метокси-фенокси)метил, т пл 214-216°С, HRMS, рассч для C2oH25BrFN402 (MH+) 4 5 1 , 1145, обнаружено 4 5 1 , 1108 Пример 56п (7S, 9аЗ)-7-(3,4,5-Трифтор-фенокси)метил-, т пл 188-19ГС, HRMS рассч для C19H21F4N4O (МН+) 397, 1651, обнаружено 397, 1667 Пример 56о (7S, 9аЗ)-7-(3-Нитро-фенокси)метил-, т пл 114-119°С, HRMS рассч для C19H23FN5O3 (MH+) 388, 1785, обнаружено 388, 1799 Пример 56р (7S, 9аЗ)-7-(3-Ацетамидо-фенокси)метил-, т пл 162-165°С, HRMS рассч для C21H27FN5O2 (МН+) 400, 2149, обнаружено 400,2131 Пример 56q (7S, 9aS) -7-(3-Трифторметил-фенокси)метил-, т пл 200-202°, HRMS, рассч для C20H23F4N4O (МН+) 4 1 1 , 1808, обнаружено 4 1 1 , 1781 Пример 56г (7S, 9аЗ)-7-(3-Карбометокси-фенокси)метил-, 59 50720 60 т пл 225-226°С, HRMS рассч для C21H26FN4O3 (7R, 9аЗ)-7-Гидроксиметип-2,3,4,6Г7,8,9,9а(МН+) 401, 1989, Обнаружено 401, 1989 оісгагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин 2НСІ Пример 56s НО" (7S, 9аЗ)-7-(3-(4-Морфолино)-фенокси)метил-, т пл 233-236°С, HRMS, рассч для C23H31FN5O2 •2HCI (МН+) 428, 2462, обнаружено 428, 2477 Пример 56t Раствор 4,0г (15ммоль) (7R, 9aS)-2-BOC(7S, 9аЭ)-7-(3-(1,1-Диметил)этилгидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нфенокси)метил-, т пл 252-254°С, HRMS, рассч пиридо[1,2-а]пиризина (WO 93/25552) 40мл хлодля C23H32FN4O (MH+) 399, 2560 обнаружено роформа обрабатывают избытком HCI (г) в про399, 2528 стом эфире После перемешивания в течение 1ч Пример 56и растворитель испаряют, чтобы получить 3,1 г (7S, 9аЗ)-7-(4-Фтор-2-пропил-фенокси)метил-, (86%) соли гигроскопичного дигидрохлорида, кот пл 165-170°С, HRMS, рассч для C22H28F2N4O торую используют без дальнейшей очистки в по402, 2225, обнаружено 402, 2183 13 следующих реакциях С ЯМР (HCI, d-6 DMSO) Пример 56v дельта 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, (7S, 9аЗ)-7-(3-Метил-фенокси)метил-, т пл 64,5, HRMS рассч Для C 9 Hi 8 N 2 O, 170, 1419, обна90-92°С, HRMS, рассч для C20H26FN4O (MH+) ружено 170, 1414 357,2091, обнаружено 357,2088 Препаративный пример 2 Пример 56w (7S, 9аЗ)-7-Гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а(7S, 9аЗ)-7-(3-Диметиламино-фенокси)метил-, октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин т пл 216-220°С (dec), HRMS, рассч для C21H29FN5O (MH+) 386, 2356, обнаружено 386, 2368 Пример 56х (7S, 9аЭ)-7-(2-Метокси-3-(1-метил)этилфенокси)метил-, т пл 221-223°С (dec), HRMS рассч для C23H32FN4O2 (MH+) 415, 2505, обнаруРаствор 5,8г (21,6ммоль) (7S, 9aS)-N-BOCжено 415, 2467 гидроксиме-тип-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1НПример 5бу пиридо[1,2-а]пиразина (WO 93/25552) в 140мл (7S, 9аЗ)-7-(4-Ацетамидо-фенокси)метил-, т трифторуксусной кислоты и 60мл воды перемепл 220-223°С, HRMS, рассч для C21H27FN5O2 шивают при комнатной температуре 16ч Смесь (МН+) 400, 2143, обнаружено 400,2136 концентрируют, а остаток растворяют в воде Пример 57 Водную фазу насыщают твердым карбонатом на(7S, 9аЭ)-7-(замещенный фенокси)метил-2-(5трия и экстрагируют хлороформом (Зх) Объедихлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нненные органические слои сушат (сульфатом магпиридо[1,2-а]пиразины ния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 3,39г (92%) указанного в заголовке соединения Этот Аг—О материал используют без дальнейшей очистки в последующих реакциях 13С ЯМР (основание, d-6 DMSO) дельта 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9, 56,1, 56,7, 62,0, 62,7 Соединения вышеуказанной формулы получают согласно примеру 8 из (7S, 9aS)-7гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а]пиразина (препарат 14) и подходящего фенола Очистку осуществляют, в основном, флешхроматографией на силикагеле с использованием смесей этил ацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола в качестве элюирующего растворителя Стереохимическая конфигурация, 7(замещенный фенокси)метил-заместитель, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS, представлены Пример 52а (7S, 9аЭ)-7-(4-Фторфенокси)метил, т пл 244249°С, HRMS, рассч для C20H23CIFN3O 375, 1508, обнаружено 375, 1490 Пример 57Ь (7S, 9аЗ)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил, т пл 230-233°С, HRMS рассч для C20H22CIF2N3O 393, 1414, обнаружено 393, 1389 Препаративный пример 1 Препаративный пример 3 _ (7RS,9aSR)-7-l~HflpoKCHMeTHn-2- (пиримидин-2ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2а] пиразин НО' Раствор 4,5г (26ммоль) (7RS, 9aSR)-7гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразина (US Pat 5326874), 3,0г (26ммоль) 2-хлорпиримидина и 6,7 (бЗммоль) карбоната натрия в 100мл воды нагревают при 95°С в течение 16ч Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют метиленхлоридом (Зх), объединенные органические слои промывают водой и соляным раствором, сушат, фильтруют и испаряют, чтобы получить 4,68г (72%) указанного в заголовке соединения, которое используют без очистки в последующих реакциях Препаративный пример 4