Кристалічний склад комбінованого лікарського препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії

УКРАЇНА (19) UA (11) 59402 (13) U (51) МПК (2011.01) C07D 209/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) КРИСТАЛІЧНИЙ СКЛАД КОМБІНОВАНОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ АНАЛЬГЕТИЧНОЇ, ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ ТА ЖАРОЗНИЖУЮЧОЇ ДІЇ U (13) 59402 (11) 16,80 8,40 5,27714 1520 6,33 18,20 9,10 4,87424 360 1,50 21,10 10,55 4,21042 2000 8,33 22,60 11,30 3,93425 1224 5,10 23,40 11,70 3,80152 4400 18,33 25,00 12,50 3,56174 120 0,50 27,10 13,55 3,29032 2600 10,83 29,00 14,50 3,07892 200 0,83 29,70 14,85 3,00793 312 1,30 30,20 15,10 2,95926 256 1,07 31,50 15,75 2,84004 720 3,00 32,70 16,35 2,73851 656 2,73 34,00 17,00 2,63671 560 2,33 34,60 17,30 2,59235 240 1,00 36,70 18,35 2,44870 240 1,00 39,50 19,75 2,28133 120 0,50 40,20 20,10 2,24321 120 0,50 42,00 21,00 2,15114 240 1,00 42,80 21,40 2,11277 376 1,57 43,60 21,80 2,07584 360 1,50 3. Кристалічний склад за п. 1, який відрізняється тим, що парацетамол має наступну кристалічну структуру 2Θ Θ d,Å І І0=І/Іmах*100 12,10 6,05 7,31430 1360 26,56 14,00 7,00 6,32563 928 18,13 15,60 7,80 5,68027 2920 57,03 16,80 8,40 5,27714 720 18,20 9,10 4,87424 3720 72,66 19,00 9,50 4,67078 640 12,50 20,50 10,25 4,33228 2000 39,06 23,50 11,75 3,78557 3800 74,22 24,40 12,20 3,64794 5120 100,00 26,60 13,30 3,35102 4600 89,84 27,20 13,60 3,27845 640 12,50 29,30 14,65 3,04808 320 6,25 31,50 15,75 2,84004 184 3,59 32,60 16,30 2,74668 880 17,19 36,40 18,20 2,46819 304 5,94 37,00 18,50 2,42953 520 10,16 38,60 19,30 2,33243 256 5,00 40,20 20,10 2,24321 160 3,13 40,80 20,40 2,21160 120 2,34 41,50 20,75 2,17590 184 3,59 42,50 21,25 2,12699 96 1,88 43,50 21,75 2,08038 120 2,34 48,30 24,15 1,88426 200 3,91 UA (21) u201013878 (22) 22.11.2010 (24) 10.05.2011 (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (57) 1. Кристалічний склад комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, визначений методом рентгеноструктурного аналізу за допомогою дифрактометра ДРОН 3 2Θ Θ d,Å І І0=І/Іmах*100 7,80 3,90 11,32467 224 Асп 12,73 12,00 6,00 7,37036 400 Асп+пар 22,73 12,30 5,65 7,82367 536 Асп+пар 30,45 13,20 5,25 8,41789 104 Асп+пар 5,91 15,60 5,70 7,75526 1760 Асп+пар 100,00 16,80 8,40 5,27269 456 Асп+пар 25,91 17,50 8,75 5,06333 304 Асп+пар 17,27 18,30 9,15 4,84532 368 Асп+пар 20,91 20,80 10,40 4,26686 120 Асп+пар 6,82 21,20 10,60 4,18725 272 Асп+пар 15,45 23,00 11,50 3,86346 344 Асп+пар 19,55 23,40 11,70 3,79832 480 Асп+пар 27,27 23,80 11,90 3,73538 280 Пар 13,60 24,60 12,30 3,61568 400 Пар 22,73 26,80 13,40 3,32366 480 Пар 27,27 27,00 13,50 3,29949 824 Асп+пар 46,82 29,60 14,80 3,01532 120 Асп+пар 6,82 31,50 15,75 2,83764 160 Асп+пар 9,09 33,00 16,50 2,71200 240 Асп+пар 13,63 34,00 17,00 2,63449 200 Асп 11,36 34,80 17,40 2,57574 160 Асп+пар 9,09 36,30 18,15 2,47267 344 Асп+пар 19,55 37,20 18,60 2,41489 88 Асп+пар 5,00 37,80 18,90 2,37792 56 Асп+пар 3,18 39,60 19,80 2,27388 232 Асп+пар 13,18 40,50 26,48 1,72746 86 Асп+пар 4,90 49,20 24,60 1,85032 456 Пар 25,91 2. Кристалічний склад за п. 1, який відрізняється тим, що ацетилсаліцилова кислота має наступну кристалічну структуру 2Θ Θ d,Å І І0=І/Іmax*100 8,00 4,00 11,05131 800 3,33 12,00 6,00 7,37503 144 0,60 15,60 7,80 5,68027 24000 100,00 2 (19) 1 3 59402 Корисна модель належить до медицини, а саме, до кристалічного складу комбінованого лікарського препарату аналгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії. Особливістю групи ліків аналгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії є те, що серед них розповсюджені комбіновані препарати, які містять від 2 до 6 компонентів, що використовуються в медицині як самостійні ліки. Серед них найчастіше використовуються ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, метамізол натрію (анальгін), кофеїн або його солі, спазмолітики, кодеїн, фенобарбітал та інші. Лікарські форми, в яких використовують комбінації цих ліків, є таблетки або тверді капсули. Комбіновані препарати, які містять ацетилсаліцилову кислоту, найчастіше застосовуються у вигляді таблеток. Сама ацетилсаліцилова кислота застосовується як в таблетках, так і в твердих капсулах, а комбіновані препарати з нею лише в таблетках. 2Θ 7,80 12,00 12,30 13,20 15,60 16,80 17,50 18,30 20,80 21,20 23,00 23,40 23,80 24,60 26,80 27,00 29,60 31,50 33,00 34,00 34,80 36,30 37,20 37,80 39,60 40,50 49,20 Θ 3,90 6,00 5,65 5,25 5,70 8,40 8,75 9,15 10,40 10,60 11,50 11,70 11,90 12,30 13,40 13,50 14,80 15,75 16,50 17,00 17,40 18,15 18,60 18,90 19,80 26,48 24,60 d, Å 11,32467 7,37036 7,82367 8,41789 7,75526 5,27269 5,06333 4,84532 4,26686 4,18725 3,86346 3,79832 3,73538 3,61568 3,32366 3,29949 3,01532 2,83764 2,71200 2,63449 2,57574 2,47267 2,41489 2,37792 2,27388 1,72746 1,85032 4 Відомо два кристалічних склади ацетилсаліцилової кислоти [PAT US 2008/0319068А1 А61К31/216, С07С69/60]. Найближчим до корисної моделі, що заявляється, є кристалічний склад, де показані можливість і умови створення змішаних кристалів ацетилсаліцилової кислоти, що мають різну стабільність. [DE 102006045780A1]. В основу корисної моделі поставлено задачу визначення кристалічного складу суміші діючих речовин комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії та окремо ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу, щоб встановити можливі зміни цього параметру при його виробництві. Поставлену задачу вирішують тим, що, згідно з корисною моделлю, кристалічний склад комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, визначений методом рентгеноструктурного аналізу за допомогою дифрактометра ДРОН 3, наступний І 224 400 536 104 1760 456 304 368 120 272 344 480 280 400 480 824 120 160 240 200 160 344 88 56 232 86 456 Ацетилсаліцилова кислота має наступний кристалічний склад І0=І/Іmах*100 Асп 12,73 Асп+пар 22,73 Асп+пар 30,45 Асп+пар 5,91 Асп+пар 100,00 Асп+пар 25,91 Асп+пар 17,27 Асп+пар 20,91 Асп+пар 6,82 Асп+пар 15,45 Асп+пар 19,55 Асп+пар 27,27 Пар 13,60 Пар 22,73 Пар 27,27 Асп+пар 46,82 Асп+пар 6,82 Асп+пар 9,09 Асп+пар 13,63 Асп 11,36 Асп+пар 9,09 Асп+пар 19,55 Асп+пар 5,00 Асп+пар 3,18 Асп+пар 13,18 Асп+пар 4,90 Пар 25,91 5 2Θ 8,00 12,00 15,60 16,80 18,20 21,10 22,60 23,40 25,00 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 34,00 34,60 36,70 39,50 40,20 42,00 42,80 43,60 59402 Θ 4,00 6,00 7,80 8,40 9,10 10,55 11,30 11,70 12,50 13,55 14,50 14,85 15,10 15,75 16,35 17,00 17,30 18,35 19,75 20,10 21,00 21,40 21,80 6 d, Å 11,05131 7,37503 5,68027 5,27714 4,87424 4,21042 3,93425 3,80152 3,56174 3,29032 3,07892 3,00793 2,95926 2,84004 2,73851 2,63671 2,59235 2,44870 2,28133 2,24321 2,15114 2,11277 2,07584 І 800 144 24000 1520 360 2000 1224 4400 120 2600 200 312 256 720 656 560 240 240 120 120 240 376 360 І0=І/Іmax*100 3,33 0,60 100,00 6,33 1,50 8,33 5,10 18,33 0,50 10,83 0,83 1,30 1,07 3,00 2,73 2,33 1,00 1,00 0,50 0,50 1,00 1,57 1,50 І 1360 928 2920 720 3720 640 2000 3800 5120 4600 640 320 184 880 304 520 256 160 120 184 96 120 200 І0=І/Іmах*100 26,56 18,13 57,03 Парацетамол має наступний кристалічний склад 2Θ 12,10 14,00 15,60 16,80 18,20 19,00 20,50 23,50 24,40 26,60 27,20 29,30 31,50 32,60 36,40 37,00 38,60 40,20 40,80 41,50 42,50 43,50 48,30 Θ 6,05 7,00 7,80 8,40 9,10 9,50 10,25 11,75 12,20 13,30 13,60 14,65 15,75 16,30 18,20 18,50 19,30 20,10 20,40 20,75 21,25 21,75 24,15 d, Å 7,31430 6,32563 5,68027 5,27714 4,87424 4,67078 4,33228 3,78557 3,64794 3,35102 3,27845 3,04808 2,84004 2,74668 2,46819 2,42953 2,33243 2,24321 2,21160 2,17590 2,12699 2,08038 1,88426 Визначення кристалічного складу суміші діючих речовин комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії та окремо кристалічного складу ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу, які складають переважну більшість серед кристалічних компонентів суміші, дають можливість встановити можливі зміни цього параметра при виробництві препарату. Крім того, ацетилсаліцилова кислота і парацетамол мають значно нижчі температури плавлення, що також дає можливість прогнозувати, що причиною змін є ці субстанції. 72,66 12,50 39,06 74,22 100,00 89,84 12,50 6,25 3,59 17,19 5,94 10,16 5,00 3,13 2,34 3,59 1,88 2,34 3,91 Дослідження кристалічного складу препарату здійснювали методами рентгеноструктурного аналізу в наступних умовах: - дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор, - мідний антикатод =1,5405 А°, - напруга 40 кВ, - сила струму 40 мА, - розміщення θ-θ, - діапазон вимірювань 5-40°, 7 59402 - безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с, - приріст перед кожним вимірюванням 0,02°. В Таблиці 1 і 2 наведено кристалічний склад комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії Таблиця 1 2Θ 7,80 12,00 14,00 15,60 16,80 18,30 19,00 20,50 21,10 22,80 23,50 24,50 27,00 29,20 29,80 31,50 32,60 33,00 36,40 37,00 38,50 42,80 43,60 капсульна маса у брикетах Θ d,Å І І0=І/Іmax*100 3,90 11,32834 1920 Асп 19,67 6,00 7,37120 840 Асп+пар 8,61 7,00 6,32235 136 Асп+пар 1,39 7,80 5,67732 9760 Асп+пар 100,00 8,40 5,27440 720 Асп+пар 7,38 9,15 4,84532 784 Асп+пар 8,03 9,50 4,66835 80 Асп+пар 0,82 10,25 4,33003 512 Асп+пар 5,25 10,55 4,20824 840 Асп+пар 8,61 11,25 3,94946 400 Асп+пар 4,10 11,75 3,78361 1776 18,20 12,25 3,63139 840 8,61 13,50 3,30056 1072 10,98 14,60 3,05670 120 1,23 14,90 2,99651 120 1,23 15,75 2,83856 264 2,70 16,30 2,74525 360 3,69 16,50 2,71288 240 2,46 18,20 2,46691 128 1,31 18,50 2,42827 160 1,64 19,25 2,33704 72 0,74 21,40 2,11167 224 2,30 21,80 2,07476 160 1,64 Таблиця 2 2Θ 7,80 12,00 12,30 13,20 15,60 16,80 17,50 18,30 20,80 21,20 23,00 23,40 23,80 24,60 26,80 27,00 29,60 31,50 33,00 34,00 34,80 36,30 37,20 37,80 39,60 40,50 Θ 3,90 6,00 5,65 5,25 5,70 8,40 8,75 9,15 10,40 10,60 11,50 11,70 11,90 12,30 13,40 13,50 14,80 15,75 16,50 17,00 17,40 18,15 18,60 18,90 19,80 26,48 капсули порошок d,Å І І0=І/Іmax*100 11,32467 224 Асп 12,73 7,37036 400 Асп+пар 22,73 7,82367 536 Асп+пар 30,45 8,41789 104 Асп+пар 5,91 7,75526 1760 Асп+пар 100,00 5,27269 456 Асп+пар 25,91 5,06333 304 Асп+пар 17,27 4,84532 368 Асп+пар 20,91 4,26686 120 Асп+пар 6,82 4,18725 272 Асп+пар 15,45 3,86346 344 Асп+пар 19,55 3,79832 480 Асп+пар 27,27 3,73538 280 Пар 13,60 3,61568 400 Пар 22,73 3,32366 480 Пар 27,27 3,29949 824 Асп+пар 46,82 3,01532 120 Асп+пар 6,82 2,83764 160 Асп+пар 9,09 2,71200 240 Асп+пар 13,63 2,63449 200 Асп 11,36 2,57574 160 Асп+пар 9,09 2,47267 344 Асп+пар 19,55 2,41489 88 Асп+пар 5,00 2,37792 56 Асп+пар 3,18 2,27388 232 Асп+пар 13,18 1,72746 86 Асп+пар 4,90 8 49,20 24,60 1,85032 456 Пар 25,91 Таблетки комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії мають наступний кристалічний склад Таблиця 3 2Θ 8,00 12,00 14,00 15,60 16,80 18,40 20,60 22,60 23,40 24,50 26,80 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 33,80 36,20 37,00 38,60 42,10 43,60 Θ 4,00 6,00 7,00 7,80 8,40 9,20 10,30 11,30 11,70 12,25 13,40 13,55 14,50 14,85 15,10 15,75 16,35 16,90 18,10 18,50 19,30 21,05 21,80 d,Å 11,05131 7,37120 6,32563 5,68027 5,27714 4,82171 4,31147 3,93425 3,80152 3,63328 3,32646 3,29032 3,07892 3,00793 2,95926 2,84004 2,73851 2,65186 2,48136 2,42953 2,33243 2,14626 2,07584 І 1840 560 144 2160 208 528 352 352 1040 760 824 1064 114 90 40 272 288 40 96 112 48 48 80 І0=І/Іmax*100 85,19 25,93 6,67 100,00 9,63 24,44 16,30 16,30 48,15 35,19 38,15 49,26 5,28 4,17 1,85 12,59 13,33 1,85 4,44 5,19 2,22 2,22 3,70 Основні кристалічні компоненти, що завдяки їх значному вмісту в лікарській формі обумовлюють кристалічний склад ацетилсаліцилової кислоти та парацетамолу, наведені в Таблиці 4 та Таблиці 5 Таблица 4 2Θ 8,00 12,00 15,60 16,80 18,20 21,10 22,60 23,40 25,00 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 34,00 34,60 36,70 39,50 40,20 42,00 42,80 43,60 Ацетилсаліцилова кислота Θ d,Å I І0=І/Іmax*100 4,00 11,05131 800 3,33 6,00 7,37503 144 0,60 7,80 5,68027 24000 100,00 8,40 5,27714 1520 6,33 9,10 4,87424 360 1,50 10,55 4,21042 2000 8,33 11,30 3,93425 1224 5,10 11,70 3,80152 4400 18,33 12,50 3,56174 120 0,50 13,55 3,29032 2600 10,83 14,50 3,07892 200 0,83 14,85 3,00793 312 1,30 15,10 2,95926 256 1,07 15,75 2,84004 720 3,00 16,35 2,73851 656 2,73 17,00 2,63671 560 2,33 17,30 2,59235 240 1,00 18,35 2,44870 240 1,00 19,75 2,28133 120 0,50 20,10 2,24321 120 0,50 21,00 2,15114 240 1,00 21,40 2,11277 376 1,57 21,80 2,07584 360 1,50 9 59402 Вивчення дифрактограм трьох сортів ацетилсаліцилової кислоти фірми RHODINE і двох зразків фірми Vaishali показало, що між ними не існує істотних розбіжностей, які би виходили за межі похибки і свідчили про можливість існування іншої структури. Абсолютні значення інтенсивності випромінювання можуть значно різнитись, що залежить від розмірів кристалів, кількості основної фракції, об'ємної щільності та деяких інших показників. Таблиця 5 Парацетамол 2Θ 12,10 14,00 15,60 16,80 18,20 19,00 20,50 Θ 6,05 7,00 7,80 8,40 9,10 9,50 10,25 Парацетамол atabay d,Å I І0=І/Іmax*100 7,31430 1360 26,56 6,32563 928 18,13 5,68027 2920 57,03 5,27714 720 4,87424 3720 72,66 4,67078 640 12,50 4,33228 2000 39,06 Комп’ютерна верстка Мацело В. 10 23,50 24,40 26,60 27,20 29,30 31,50 32,60 36,40 37,00 38,60 40,20 40,80 41,50 42,50 43,50 48,30 11,75 12,20 13,30 13,60 14,65 15,75 16,30 18,20 18,50 19,30 20,10 20,40 20,75 21,25 21,75 24,15 3,78557 3,64794 3,35102 3,27845 3,04808 2,84004 2,74668 2,46819 2,42953 2,33243 2,24321 2,21160 2,17590 2,12699 2,08038 1,88426 3800 5120 4600 640 320 184 880 304 520 256 160 120 184 96 120 200 74,22 100,00 89,84 12,50 6,25 3,59 17,19 5,94 10,16 5,00 3,13 2,34 3,59 1,88 2,34 3,91 З порівняння таблиць 1-5 було виявлено, що ацетилсаліцилова кислота в комбінованих препаратах у таблетках менш стабільна, ніж у монопрепаратах, і тому є можливість використання кристалічного складу для прогнозування стабільності препаратів. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601