Спосіб одержання циталопраму

Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, до способів одержання проміжних сполук, застосовуваних при одержанні циталопраму, та до способів перетворення зазначених проміжних сполук у циталопрам. Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну стр уктуру: Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Вiol. Psychiat, 1982, 6, 277-295 та A. Gravem, Ada Psychiatr. Scand, 1987, 75, 478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А 474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень. Циталопрам був вперше розкритий у DE 2657013, що відповідає US 4136193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може використовуватися для одержання циталопраму. Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил піддають реакції з 3-(N,N-диметиламіно)пропіл-хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді(І). У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати шляхом замикання циклу сполуки: у присутності дегідратуючого агента з наступним обміном атома брому в положенні 5 з ціанідом міді(І). Вихідний матеріал формули II одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійхлоридом і Ν,Ν-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно. Новий і несподіваний спосіб і проміжна сполука для одержання циталопраму були описані в патенті США №4650884, згідно з яким проміжну сполуку формули III піддають реакції замикання циклу дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. Проміжну сполуку формули IIІ одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4-хлорфенілмагнійгалогенідом і Ν,Ν-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно. Подальші способи описані в міжнародних патентних заявках WO 98019511, WO 98019512 і WO 98019513. Заявки WO 98019512 і WO 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-алкоксикарбонілабо 5-(втор. амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроізобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній заявці WO 98019511 описано спосіб промислового виробництва циталопраму, де сполуку (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають замиканню циклу й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують (3-диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму. Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описані в патенті США №4943590, з якого також випливає, що замикання циклу проміжної сполуки формули III можна проводити через лабільний естер основою. Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна виготовити новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих ви хідних матеріалів. Цей винахід, відповідно, відноситься до нового способу одержання циталопраму, що має формулу І який включає: взаємодію 5-карбоксифталіду послідовно з 4-галогенфторфенілом реактиву Гріньяра і 3-галоген-Ν,Νдиметилпропіламіном реактиву Гріньяра з наступним проведенням замикання циклу одержаної сполуки формули XI до сполуки формули IV з наступним перетворенням сполуки формули IV у циталопрам. Зокрема, винахід відноситься до такого способу, який включає: і) взаємодію сполуки формули IV з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули H2N-SO2-R, де R являє собою: a) необов'язково заміщений NH2 або С 1-6-алкілокси, b) арилокси або гетероарилокси, необов'язково заміщений галогеном, С1-4-алкілом, ціано, гідрокси, С1-4алкокси, трифторметилом, нітро, аміно, С1-4-алкіламіно або ди-С 1-4-алкіламіно, або c) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С1-4-алкілом, ціано, гідрокси, С1-4-алкокси, трифторметилом, нітро, аміно, С1-4-алкіламіно або ди-С 1-4-алкіламіно; або іі) перетворення сполуки формули IV у відповідний амід формули V де кожний з R1 і R2 незалежно являє собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка містить арил і гетероарил, гідрокси, С1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, арил- С1-6-алкокси або тризаміщений силіл, де замісники незалежно являють собою С 1-6алкіл, арил, гетероарил або арил-С1-6-алкіл; і потім взаємодію аміду формули V з дегідратуючим агентом з одержанням у такий спосіб циталопраму у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі. Перетворення 5-карбоксипохідного формули IV в амід формули V може бути проведено через активоване кислотою похідне формули VI: де R3 являє собою галоген, С1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, арил-С1-6-алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, алкілкарбонат, арилкарбонат, алкілкарбамат, арилкарбамат, алкілтіокарбонат, арилтіокарбонат, алкілтіокарбамат, арилтіокарбамат, алкілацилокси, арилацилокси, гетероарилацилокси, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Другий аспект винаходу відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули IV, який включає реакцію 5-карбоксифталіду послідовно з 4-галогенфторфенілом реактиву Гріньяра і з 3-галоген Ν,Ν-диметилпропіламіном реактиву Гріньяра та потім проведення замикання циклу одержаної сполуки формули XI до сполуки формули IV. 4-Галогенфторфеніл реактиву Гріньяра являє собою галогенід магнію, такий як хлорид, бромід або йодид. Переважно застосовують бромід магнію. 3-Галоген-Ν,Ν-диметилпропіламін реактиву Гріньяра являє собою галогенід магнію, такий як хлорид, бромід або йодид, переважно хлорид магнію. Переважно, коли дві реакції проводяться послідовно без відділення проміжної сполуки, яка утворюється в результаті першої реакції Гріньяра. Замикання циклу сполуки формули XI проводиться за допомогою кислоти або через лабільний естер з основою або без неї. Замикання циклу в присутності кислоти проводять за допомогою неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, птолуолсульфонова або трифторооцтова кислота. Замикання циклу в присутності основи проводять через лабільний естер, такий як метансульфоніловий, п-толуолсульфоніловий, 10-камфорсульфоніловий, трифторооцтовий або трифторметансульфоніловий естер з додаванням основи, такої як триетиламін, диметиланілін, піридин тощо. Реакцію проводять в інертному розчиннику, переважно при охолодженні, зокрема біля 0°С, і переважно проводять в одній ємності, тобто естерифікацію проводять з одночасним додаванням основи. 5-Карбоксифталід, застосовуваний в якості вихідної речовини, може бути одержаний за допомогою способів, описаних у патенті США №3607884 або в патенті Німеччини №2630927, тобто при взаємодії концентрованого розчину терефталевої кислоти з формальдегідом у рідкому SО3 або при електрохімічному гідруванні тримелітової кислоти. Ще один аспект винаходу відноситься до способу одержання циталопраму який включає взаємодію сполуки формули IV з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули H2N-SO2-R, де R являє собою: a) необов'язково заміщений NH2 або С 1-6-алкілокси, b) арилокси або гетероарилокси, необов'язково заміщений галогеном, С1-4-алкілом, ціано, гідрокси, С1-4алкокси, трифторметилом, нітро, аміно, С1-4-алкіламіно або ди-С 1-4-алкіламіно, або c) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С1-4-алкілом, ціано, гідрокси, С1-4-алкокси, трифторметилом, нітро, аміно, С1-4-алкіламіно або ди-С 1-4-алкіламіно. Ще один аспект цього винаходу відноситься до фармацевтичної композиції з антидепресивною дією, яка містить циталопрам у виді основи або будь-якої його придатної солі, одержаний за допомогою способів згідно з винаходом. Всюди в описі та у формулі винаходу термін "дегідратуючий агент" відноситься до будь-якого придатного дегідратуючого агента, і фа хівець у даній галузі може легко визначити оптимальний агент. Прикладами придатних дегідратуючих агентів є SOCI 2, РОСI 3, PCI 5, SOBr 2, РОВr 3, PBr5 , SOI 2, РОl3 , Pl5, P4O10, оксалілхлорид, карбонілдіімідазол і реактиви Вільсмайєра. Переважно застосовують хлоровмісний агент, найбільш переважно застосовують SOCl2 або РОСl3. Реактиви Вільсмайєра являють собою реактиви, утворені змішуванням Ν,Ν-диметилформаміду (ДМФ) і дегідратуючи х агентів, прикладами чого є ДМФ/SOCl2 і ДМФ/РОСl3. Всюди в описі й у формулі винаходу С1-6-алкіл відноситься до алкільної групи з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом, який містить від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. Подібно до цього С1-4-алкіл відноситься до такої ж групи, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю включно, а С1-6-алкокси, С1-4-алкокси і С 1-6-алкіламін визначають такі групи, у яких алкільна частина має значення, як визначено вище. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. У способі і) винаходу, одним із можливих, але не обмежувальним механізмом реакції є той, при якому 5-карбоксисполука формули IV реагує з дегідратуючим агентом для того, щоб утворити відповідне активоване похідне, котре потім реагує із сульфонамідом H 2N-SO2-R, утворюючи при цьому циталопрам. Під час останньої реакції може бути необхідна каталітична кількість кислоти. Сульфонамід H2N-SO2-R, застосовуваний у способі, переважно являє собою сульфамід NH2-SO2-NH2. Застосовуваний у способі необов'язково заміщений NH2 переважно являє собою трет-бутиламін. Реакції з дегідратуючими агентами в способі згідно з винаходом проводять без розчинника або в придатному розчиннику, такому як сульфолан або ацетонітрил. Коли в реакції дегідратації іі) застосовується розчинник, тоді може бути необхідною присутність каталітичної кількості Ν,Νдиметилформаміду. При одному з варіантів здійснення винаходу одержання сполуки формули IV і перетворення сполуки формули IV у циталопрам виконують без відділення сполуки формули IV, так називаний "синтез в одній ємності". При іншому варіанті здійснення винаходу сполуку формули IV, принаймні, частково відділяють перед перетворенням в циталопрам. Сполуки формули І можна використовува ти у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть бути використані солі, утворені органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких солей органічних кислот є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічних кислот є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути одержані за відомими у даній галузі способами. Основу піддають реакції або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій. Фармацевтичні форми за винаходом можуть бути приготовлені за звичайними способами, відомими в практиці. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені змішанням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно стерильної води, доведенням розчину до потрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в практиці, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Приклади Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Приклад 1 5-Карбоксициталопрам До суспензії/розчину, що перемішується, 5-карбоксифталіду (1,0г, 5,7ммоль) у сухому ТГФ (20мл) в атмосфері азоту додають Ν,Ν,N’,N’-тетраметилетилендіамін (2,2мл, 1,7г, 14ммоль). Додають по краплях розчин п-фторфенілмагнійброміду (приблизно 0,5г) і броміду магнію (приблизно 0,125г) у ТГФ (приблизно 60мл) доти, доки не залишиться 5-карбоксифталіду. Потім додають по краплях розчин 3-(N,Nдиметиламіно)пропілмагнійхлориду в ТГФ/гептані (приблизно 2М, приблизно 15мл) доти, доки зовсім не залишиться попередньої проміжної сполуки. Потім розчин випарюють, одержуючи при цьому крихку тверду речовину. Одержану тверду речовину обробляють насиченим водним розчином хлориду амонію (2мл) і водою (20мл) і доводять рН до 6 водним розчином хлористоводневої кислоти (10М). Розчин промивають етером. ВЕРХ-аналіз водного шару показав, що в ньому є присутнім діол, досить чистий для продовження експерименту (чисто та більше 90%, ділянка піка ВЕРХ - УФ 220нм). Доводять рН до рН