Спосіб одержання циталопраму

1. Спосіб одержання циталопраму: NC 2 рокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С 1-4алкіламіногрупою, або в) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ді-С 1-4-алкіламіногрупою; або іі) сполуку формули IV перетворюють на відповідний амід формули V: NR 1R2 O O N O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою галоген, на сполуку формули IV: HO OC O N F , формула IV з наступним перетворенням сполуки формули IV на циталопрам. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що: і) сполуку формули IV піддають реакції з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули H2NSО2-R, де R являє собою: а) необов'язково заміщену NH2-гpyп y або С1-6алкоксигрупу; б) арилокси- або гетероарилоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гід Z O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою галоген, з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-BuLi, або з металоорганічним комплек (13) O 71676 Z (11) який включає: перетворення сполуки формули VIII: F , формула V де R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає арил і гетероарил, гідрокси-, С16-алкокси-, арилокси-, арил-С 1-6-алкоксигрупу, або тризаміщений силіл, де замісники незалежно один від одного являють собою С 1-6-алкіл, арил, гетероарил або арил-С1-6-алкіл, з наступною взаємодією аміду формули V з дегідратуючим агентом, у результаті чого одержують циталопрам у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі. 3. Спосіб за п. 2, де сполуку формули IV піддають реакції з SOCl2 і сульфамідом. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що реакцію проводять у сульфолані. 5. Спосіб за п. 2, де сполуку формули IV піддають реакції з РОСl3 і трет-бутиламіном. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули IV одержують: і) взаємодією сполуки формули VIII: UA , формула І (19) F C2 N 3 71676 HO OC сом, що складається з Mg і/або Мn, і/або Li й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; іі) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СO2, CS2 або зі сполукою формули IX: X A Y , формула IX де А та Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, CN, OR 5 або SR6, де R5 і R6 незалежно один від одного є вибраними з С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С 1-6алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С1-4-алкіламіногрупою, NR7R8, де R7 і R8 незалежно один від одного є вибраними з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ді-С 1-4-алкіламіногрупою; Y являє собою О, S або NR9, де R9 є вибраним з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С 1-4алкіламіногрупою; з одержанням другої проміжної сполуки формули VII: Y 4 O N F , формула IV який включає: перетворення сполуки формули VIII: Z O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою галоген, на сполуку формули IV. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули IV одержують: і) взаємодією сполуки формули VIII: Z O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою галоген, з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-BuLi, або з металоорганічним комплексом, що складається з Mg і/або Мn, і/або Li й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; іі) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО2, CS2 або зі сполукою формули IX: X X A O N F , формула VII ііі) і наступною взаємодією зазначеної другої проміжної сполуки з водою, гідроксидом, таким як NaOH, або водним розчином кислоти. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули IV одержують шляхом сполучення сполуки формули VIII: Z O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою Вr або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули IV. 8. Спосіб одержання сполуки формули IV: , формула IX де А і Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, CN, OR 5 або SR6, де R5 і R6 незалежно один від одного є вибраними з С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С 1-6алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С1-4-алкіламіногрупою, NR7R8, де R7 і R8 незалежно один від одного є вибраними з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ді-С 1-4-алкіламіногрупою; Y являє собою О, S або NR9, де R9 є вибраним з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С 1-4алкіламіногрупою; з одержанням другої проміжної сполуки формули VII; ііі) і наступною взаємодією зазначеної другої проY 5 71676 Z міжної сполуки з водою, гідроксидом, таким як NaOH, або водним розчином кислоти. 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули IV одержують сполученням сполуки формули VIII: 6 O NMe2 Z O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою Вr або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули IV. 11. Спосіб одержання сполуки формули VII: Y X O N F , формула VII де Х є вибраним з галогеніду, CN, OR5 або SR6, де R5 і R6 незалежно один від одного є вибраними з С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С 1-4-алкіламіногрупою, NR7R8, де R7 і R8 незалежно один від одного є вибраними з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціаногідрокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ді-С 1-4алкіламіногрупою; Y являє собою О, S або NR9, де R9 є вибраним з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, C1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С 1-4алкіламіногрупою; який включає: перетворення сполуки формули VIII F , формула VIII де Z являє собою галоген, на сполуку формули VII. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули VII одержують: і) взаємодією сполуки формули VIII: Z O NMe2 F , формула VIII де Z являє собою галоген, з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-BuLi, або з металоорганічним комплексом, що складається з Mg і/або Мn, і/або Li й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; іі) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СO2, CS2 або зі сполукою формули IX: X A , формула IX де А та Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, CN, OR 5 або SR6, де R5 і R6 незалежно один від одного є вибраними з С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С 1-6алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С1-4-алкіламіногрупою, NR7R8, де R7 і R8 незалежно один від одного є вибраними з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С14алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ді-С 1-4-алкіламіногрупою; Y являє собою О, S або NR9, де R9 є вибраним з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноабо ді-С 1-4алкіламіногрупою; з одержанням сполуки формули VII. Y 7 71676 Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрилу, до способів одержання проміжних сполук, застосовуваних при одержанні циталопраму, та до способів перетворення зазначених проміжних сполук у циталопрам. Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну стр уктур у: Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, б, 277-295 та A. Gravem, Ada Psychiatr. Scand., 1987, 75,478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А 474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень. Циталопрам був уперше розкритий у DE 2 657 013, що відповідає US 4 136 193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може використовуватися для одержання циталопраму. Згідно з описаним способом відповідний 1-(4фтор феніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил піддають реакції з 3(N,N-диметиламіно)пропіл хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді(І). У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати шляхом замикання циклу сполуки: у присутності дегідратуючого агента з наступним обміном атома брому в положенні 5 з ціанідом міді(І). Вихідний матеріал формули II одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійхлоридом і Ν,Ν-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно. Новий і несподіваний спосіб і проміжна сполука для одержання циталопраму були описані в 8 патенті США № 4 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули III піддають реакції замикання циклу дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. Проміжну сполуку формули III одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4хлорофенілмагнійгалогенідом і N,Nдиметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно. Подальші способи описані в міжнародних патентних заявках WO 98019511, WO 98019512 і WO 98019513. Заявки WO 98019512 і WO 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5алкоксикарбонілабо 5-(втор. амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроізобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній заявці WO 98019511 описано спосіб промислового виробництва циталопраму, де сполуку (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4фтор феніл)метанол піддають замиканню циклу й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують (3диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму. Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описані в патенті США № 4 943 590, з якого також випливає, що замикання циклу проміжної сполуки формули III можна проводити через лабільний естер основою. Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна одержати новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих вихідних матеріалів. Цей винахід, відповідно, відноситься до нового способу одержання циталопраму, який має формулу І який включає: перетворення сполуки мули VIII де Ζ являє мули IV: собою фор галоген, у сполуку фор 9 71676 10 кси-, арилацилокси-групу, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули IV, які включають перетворення сполуки формули VIII, де Ζ являє собою галоген, на з наступним перетворенням сполуки формули сполуку формули IV. IV у циталопрам. Відповідно до ще одного аспекту цей винахід Зокрема, винахід відноситься до такого спосовідноситься до способів одержання проміжної бу, який включає: сполуки формули VII: і) реакцію сполуки формули IV з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули H2N-SO2R, де R являє собою: а) необов'язково заміщену NН2- або С1-6алкокси-групу; б) арилокси- або гетероарилокси-групу, необов'язково заміщену галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ди-С 1-4де X обраний з галогеніду, CN, OR5 або SR6, алкіламіно-групою, або де R5 і R6 незалежно один від одного є обраними з в) арил або гетероарил, необов'язково заміС1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожщений галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, на з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної С1-4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміабо бензильної груп є незаміщеною або заміщено-, С1-4-алкіламіно-або ди-С1-4-алкіламіно-групою; ною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4або алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно, іі) перетворення сполуки формули IV у відпоС1-4-алкіламіно- або ди- С1-4-алкіламіно-групою, відний амід формули V: NR7R8, де R7 і R8 незалежно один від одного є обраними з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано, гідрокси-, С1-4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ди-С 1-4алкіламіно-групою; Υ являє собою О, S або NR9, де R9 є обраним з водню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бену якій R1 і R2 незалежно один від одного являзилу, і кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетеють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщероарильної або бензильної груп є незаміщеною ний одним або декількома замісниками, обраними або заміщеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, з групи, яка включає арил і гетероарил, гідрокси-, гідрокси-, С1-4-алкокси-групою, трифторметилом, С1-6-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арилнітро-, аміно-, С1-4-алкіламіно- або ди-С 1-4С1-6-алкокси-групу, або тризаміщений силіл, де алкіламіно-групою; замісники незалежно один від одного являють соякий включає: перетворення сполуки форбою С1-6-алкіл, арил, гетероарил або арил-С 1-6мули VIII алкіл, з наступною взаємодією аміду формули V з дегідратуючим агентом, у результаті чого одержують циталопрам у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі. Перетворення 5-карбоксипохідного формули IV в амід формули V може бути проведено через активоване похідне кислоти формули VI: де Ζ являє собою галоген, на сполуку формули VII. Відповідно до ще одного аспекту цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам як основу або його будь-яку звичайну сіль, одержані за способом цього винаходу. Всюди в описі та у формулі винаходу термін "дегідратуючий агент" відноситься до будь-якого придатного дегідратуючого агента, і фахівець у де R3 являє собою галоген, С1-6-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил-С1-6-алкокси-, гетеданій галузі може легко визначити оптимальний агент. Прикладами придатних дегідратуючи х агенроарил-С1-6-алкокси-групу, алкілкарбонатну, арилтів є SOCl2, РОСl3, РСl5, SOBr 2, РОВг 3, РВг5, SOI2, карбонатну, алкілкарбаматну, арилкарбаматну, РОІ3, Рl5, Р 4O 10 , оксалілхлорид, карбонілдіімідазол алкілтіокарбонатну, арилтіокарбонатну, алкілтіоі реактиви Вільсмейєра. Переважно застосовують карбаматну, арилтіокарбаматну групу, алкілацило 11 71676 12 хлоровмісний агент, найбільш переважно застосоСм-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкокси-групою, вують SOCl2 або РОСl3. Реактиви Вільсмейєра трифторметилом, нітро-, аміно-, С1-4-алкіламіноявляють собою реактиви, одержані змішуванням або ди-С 1-4-алкіламіно-групою, NR7R8, де R7 і R8 N,N-диметилформаміду (ДМФА) і дегідратуючих незалежно один від одного є обраними з водню, агентів, прикладами яких є ДМФА/SOCl2 і С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожДМФА/РОСl3. на з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильної Всюди в описі й у формулі винаходу С1-6-алкіл або бензильної груп є незаміщеною або заміщевідноситься до розгалуженої або нерозгалуженої ною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4алкільної групи, що містить від одного до шести алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1С1-4-алкіламіно- або ди-С 1-4-алкіламіно-групою; Υ пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2являє собою О, S або NR9, де R9 є обраним з водпропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. ню, С1-6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і Подібно до цього С 1-4-алкіл відноситься до такої ж кожна з цих С1-6-алкільної, арильної, гетероарильгрупи, що містить від одного до чотирьох атомів ної або бензильної груп є незаміщеною або замівуглецю включно, а С 1-6-алкокси, С1-4-алкокси і С1щеною галогеном, С1-4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С1-4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, амі4-алкіламін позначають такі групи, у яких алкільна частина має визначене вище значення. но-, С1-4-алкіламіно- або ди-С 1-4-алкіламіно-групою; Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. і в способах одержання циталопраму або споУ способі і) за винаходом одним із можливих, лук формули IV з наступною взаємодією з водою, але не обмежувальним механізмом реакції є той, гідроксидом, таким як NaOH, або водним розчином при якому 5-карбоксисполука формули IV реагує з кислоти; дегідратуючим агентом для того, щоб утворити б) сполучення сполуки формули VIII: відповідне активоване похідне, котре потім реагує із сульфонамідом H2N-SO2-R, утворюючи при цьому циталопрам. Під час останньої реакції може бути необхідною каталітична кількість кислоти. Сульфонамід H2N-SO2-R, використовуваний у цьому процесі, переважно являє собою сульфамід H2N-SO2-NH2. де Ζ являє собою Вг або І, з необов'язково заНеобов'язково заміщена група NH2, викорисміщеною вінільною або ацетиленовою групою в товувана в цьому процесі, переважно являє собою присутності металевого каталізатора, такого як трет-бутиламін. каталізатор на основі нікелю або паладію, з настуРеакції з дегідратуючими агентами в способі пним окиснюванням вінільної або ацетиленової згідно з винаходом проводять без розчинника або групи до карбоксильної групи з утворенням у рев придатному розчиннику, такому як сульфолан зультаті сполуки формули IV. або ацетонітрил. Коли в реакції дегідратації іі) виУ способі а) прикладами металоорганічних користовується розчинник, тоді може бути необкомплексів є триалкілмагнезати формули хідною присутність каталітичної кількості N,N(R4)3 MgLi, триалкілмангенати формули (R4)3MnLi й диметилформаміду. змішані комплекси магнію і мангенату формули У кращих варіантах здійснення винаходу спо(R4)3 MnMgBr, де R4 означає С 1-6-алкільні або арисоби одержання циталопраму та/або сполуки фольні групи, які можуть бути однаковими або різнирмули IV або формули VII включають: ми. Триалкілмагнезат може бути одержаний in situ а) взаємодію 5-галогенового аналога формули з реактиву Гріньяра R4MgX (X являє собою галоVIII: ген) і літійорганічної сполуки, наприклад, нбутиллітію. Триалкілмангенат може бути генерований in situ з МnСl2 і літійорганічної сполуки, наприклад, н-бутиллітію. Сполука (R4)3MnMgBr може бути приготовлена з реактиву Гріньяра R4MgX і МnСl2. Вихідна 5-бромосполука формули VIII може де Ζ являє собою галоген, бути одержана так, як описано в патенті США № 4 з Mg або літійорганічною сполукою, напри136 193. клад, з н-BuLi, або з металоорганічним комплекУ способі а) прикладами вихідних речовин фосом, що складається з Mg, і/або Μη, і/або Li та алрмули IX є: етилхлороформіат, фенілхлороформікільних або арильних гр уп, і потім із СО2, CS2 або ат, бензилхлороформіат, вінілхлороформіат, ізозі сполукою формули IX: бутилхлороформіат, етилхлоротіоформіат, метилціаноформіат, карбонілдіімідазол і діетилкарбонат. Вихідні матеріали формули IX комерційно доступні або можуть бути одержані за способами, де А та X незалежно один від одного є обраописаними в літературі. ними з галогеніду, CN, OR5 або SR6, де R5 і R6 неУ способі б) каталізатор на основі нікелю може залежно один від одного є обраними з С 1-6-алкілу, являти собою будь-який придатний Ni(0)- або арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С1-6Nі(ІІ)-вмісний комплекс, який діє як каталізатор, алкільної, арильної, гетероарильної або бензильтакий як Ni(PPh3)3 і (а-арил)-Nі(РРh3)2Сl, а каталіної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, затор на основі паладію може являти собою будь 13 71676 14 який придатний Pd(0)- або Рd(ІІ)-вмісний каталізаням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть тор, такий як Pd(PPh3)4, Pd(dba)3 і Pd(PPh)2Cl2. бути додані будь-які придатні добавки, звичайно Окиснювальний агент може являти собою будьвикористовувані в практиці, такі як засоби для доякий придатний агент, такий як пероксид у присутсягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданності рутенієвого каталізатора. Вихідні сполуки, у ти то що. яких В являє собою трифлатну гр упу, можуть бути Далі винахід ілюструється наступними приклаодержані так, як описано в публікації WO 0013648. дами, які не повинні розглядатися як такі, що обПрикладами вінільних і ацетиленових сполук, які межують обсяг винаходу. сполучаться зі сполукою формули VIII, є метилакПриклад 1 рилат, 1-бромбут-1-ен, пропін, триметил(проп-15-карбокси-1-(4-фторфеніл)-1-(3еніл)станнан, Е-1-гексилборонова кислота і пропдиметиламінопропіл)-1,3-дигідроізобензофуран 1-енілтрифторметилсульфонат. Спосіб а) - Mg Сполука формули І може бути використана у Розчин 1-(4-фторфеніл)-1-(3виді вільної основи або у виді її фармацевтично диметиламінопропіл)-1,3-дигідроізобензофуран-5прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кисіл магній броміду в сухому ТГФ (90мл) (одержанолотно-адитивних солей можуть бути використані го за звичайними способами з 5-бром-1-(4солі, утворені з органічними або неорганічними фтор феніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3кислотами. Прикладами таких органічних солей є дигідроізобензофурану (9г, 0,024моль) і магнію солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбіно(0,73г, 0,03моль)) додають до сухого твердого СО2 вої, бурштинової, щавлевої, біс(50г). Після додавання суміш залишають при кімметиленсаліцилової, метансульфонової, етандинатній температурі на 16 годин. Леткі речовини сульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцивидаляють у вакуумі, залишок поміщають у воду лової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, (100мл). Доводять рН до 5,5, додаючи НСl (водна, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, 4 N). Водну фазу екстрагують толуолом (100мл). стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, Толуол видаляють у вакуумі, одержують зазначер-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонону в заголовку сполуку у вигляді олії. Ви хід 6г. вої та теофіліноцтової кислот, а також утворені з Спосіб а) - н-BuLi 8-галогентеофілінами, наприклад, 8До розчину 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1-(3бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей диметиламінопропіл)-1,3-дигідроізобензофурану неорганічної кислоти за винаходом є солі хлорис(9г, 0,024моль) у трет-бутилметиловому ефірі (150 товодневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамл) додають H-BuLi (1,6Μ у гексанах, 40мл) при мінової, фосфорної та азотної кислот. температурі від -78 до -65°С. Дають температурі Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути розчину піднятися до -30°С протягом 2 годин. Реаодержані за відомими у даній галузі способами. кційну суміш додають до сухого твердого СО2 Основу піддають реакції або з розрахованою кіль(50г). Після додавання суміш залишають при кімкістю кислоти в розчиннику, який змішується з вонатній температурі на 16 годин. Леткі речовини дою, такому як ацетон або етанол, з наступним видаляють у вакуумі, залишок поміщають у воду виділенням солі концентруванням і охолодженням, (100мл). Доводять рН до 5,5, додаючи НС1 (водна, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не 4 Ν). Водну фазу екстрагують толуолом (100мл). змішується з водою, такому як етиловий ефір, Толуол видаляють у вакуумі, одержуючи зазначеетилацетат або дихлорометан, при цьому видіну в заголовку сполуку у вигляді олії. Ви хід 7,5г. лення солі здійснюється спонтанно. Спосіб а) - триалкілмагнезат Фармацевтичні композиції за винаходом моДодають н-BuLi (20мл, 1,6Μ угексані) до розжуть вводитися будь-яким придатним способом і в чину ізопропілмагнійхлориду (8,0мл, 2M в діетилобудь-якій придатній формі, наприклад, перорально вому ефірі) у ТГФ (25мл) при 0°С. Одержану суміш у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів перемішують при 0°С протягом 1 години, потім або парентерально у формі звичайних стерильних охолоджують до -78°С і додають розчин 5-бром-1розчинів для ін'єкцій. (4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3Фармацевтичні форми за винаходом можуть дигідроізобензофурану (5,0г, 13,0ммоль) у ТГФ бути приготовлені за звичайними способами, ві(25мл). Суміші дають нагрітися до -10°С протягом домими в практиці. Наприклад, таблетки можуть 1 години, потім знову охолоджують до -78°С і добути приготовлені змішанням активного інгредієндають СО2 (5,7г, 130ммоль). Суміші дають нагрітита зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувася до кімнатної температури і потім випаровують. чами і наступним пресуванням суміші в звичайній Іонообмінною хроматографією залишку (Dowex®таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або 50, кисла форма) при елююванні за допомогою 1Μ розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, розчину ΝΗ 3 одержують продукт у вигляді густої картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, жеолії. латин, лактозу, камеді тощо. Будь-які інші ад'юваПриклад 2 нти або добавки, барвники, ароматизатори, консе5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1-(3рванти тощо можуть використовуватися за умови диметиламінопропіл)-1,3-дигідроізобензофуран їхньої сумісності з активними інгредієнтами. (Циталопрам, вільна основа) Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені 5-карбокси-1-(4-фторфеніл)-1-(3розчиненням активного інгредієнта і можливих диметиламінопропіл)-1,3-дигідроізобензофуран добавок у частині розчинника для ін'єкцій, перева(5г, 0,015моль) і сульфамід (1,65г, 0,017моль) розжно стерильної води, доведенням розчину до починяють у сульфолані (15мл). При кімнатній темтрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненпературі додають тіонілхлорид (2,25г, 0,019моль) і 15 71676 16 температуру реакційної суміші підвищують до роксиду амонію та потім додають н-гептан (75мл). 130°С протягом 2 годин. Реакційній суміші дають Температуру піднімають до 70°С і відокремлюють охолонути до 75°С і додають воду (25мл). Темпегарячий н-гептановий шар, з якого при охолодженратур у підтримують при 75°С протягом 15 хвилин, ні кристалізується зазначена в заголовку сполука. а потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної Вихід 3,77г. Чистота (ВЕРХ, площа піка) більтемператури. Доводять рН до 9 за допомогою гідше 97%. Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601