1,2-анельований хіноліновий енантіомер, що інгібує фарнезил трансферазу

Даний винахід стосується нового 1,2-анельованого хіназолінового енантіомера, його одержання, фармацевтичних композицій, що включають зазначену нову сполуку, та використання цієї сполуки як ліків, а також способів лікування шляхом застосування зазначеної сполуки. Онкогени часто кодують протеїнові компоненти сигнальних трансдукційних шляхів, що спричиняє стимулювання росту клітин та мітогенез. Експресія онкогена в культивованих клітинах викликає клітинну трансформацію, що характеризується здатністю клітин до росту у м'якому агарі та ростом клітин як щільних осередків, котрі позбавлені контактного гальмування, яке виявляють не піддані трансформації клітини. Мутація та/або надекспресія певних онкогенів часто асоційована з раком людини. Специфічна група онкогенів відома як ras, була ідентифікована у ссавців, птахів, комах, молюсків, рослин, грибів та дріжджів. Родина ссавцевих ras онкогенів складається із трьох головних членів ("ізоформи"): H-ras, K-ras та N-ras онкогенів. Ці ras онкогени кодують високо споріднені білки, що загалом відомі як р21ras. Тільки-но приєднавшись до плазмових мембран мутовані або онкогенні форми р21ras будуть ініціювати сигнал на трансформацію та неконтрольований ріст злоякісних пухлинних клітин. Для набуття цього трансформаційного потенціалу попередник даного р21ras онкопротеїну має бути підданий ферментативно каталізованій фарнезилації цистеїнового залишку, локалізованого у карбоксил-термінальному тетрапептиді. Таким чином, інгібітори ферментів, що каталізують цю модифікацію, а саме фарнезил трансферазу, будуть запобігати приєднанню р21ras до мембран та блокувати аберантний ріст ras-трансформованих пухлин. Отже, як в цілому визнано у даній галузі, інгібітори фарнезил протеїнової трансферази можуть бути вельми корисними як протиракові агенти для пухлин, у яких ras призводить до трансформації. Оскільки мутовані онкогенні ras форми часто знаходять у багатьох видах раку людини, що було визначено у більш ніж 50% карцином товстої кишки та підшлункової залози [Kohl et al., Science, vol. 260, 1834-1837, 1993], було припущено, що інгібітори фарнезил протеїнової трансферази можуть бути вельми корисними проти цих типів раку. У WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 та WO 98/49157 описані 2-хінолонові похідні, котрі виявляють інгібуючу активність щодо фарнезил трансферази. Інші хінолонові сполуки, котрі мають інгібуючу активність щодо фарнезил трансферази, описані у WO 00/12498, 00/47574, WO 00/39082 описує клас нових 1,2-анельованих хінолінових та хіназолінових сполук, що несуть зв'язаний через азот або вуглець імідазол і виявляють інгібуючу активність щодо фарнезил протеїнової трансферази. Серед таких сполук, що описані в останній патентній специфікації, є (±)-5-(3-хлорофеніл)-a-(4-хлорофеніл)-a-(1-метил-1Н-імідазол-5іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанамін, котрий був одержаний у формі енантіомерної суміші. Тепер ми розділили дану суміш і встановили, що (-) енантіомер має особливо сприятливі фармакологічні властивості у порівнянні з енантіомерною сумішшю. Таким чином, даний винахід стосується (-)-5-(3-хлорофеніл)-α-(4-хлорофеніл)-a-(1-метил-1Н-імідазол-5іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанаміну та його фармацевтично прийнятних кислих адитивних солей. На вищезазначений (-) енантіомер у подальшому викладі робиться посилання як на сполуку згідно з даним винаходом. Сполука даного винаходу присутня, загалом, у переважно чистій формі, тобто в основному вільна від протилежного (+) енантіомера, наприклад, містить менше 5% (вага/вага), краще, менше 2% (вага/вага), і, переважно, менше 1% (вага/вага) останнього енантіомера. Фармацевтично прийнятні кислі адитивні солі, що згадувались вище, включають, як мається на думці, терапевтично активні нетоксичні форми кислих адитивних солей, котрі сполука даного винаходу здатна утворити. Остання сполука може бути перетворена у свої фармацевтично прийнятні кислі адитивні солі шляхом обробки зазначеної основної форми відповідною кислотою. Придатні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоїдоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана; азотна; фосфорна і подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гліколева, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова. саліцилова, р-аміносаліцилова, памова і подібні кислоти. Вираз кислі адитивні солі включає також гідрати та форми з включенням розчинника, котрі сполука даного винаходу здатна утворити. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке подібне. Вираз "сполука даного винаходу" при будь-якому його застосуванні у подальшому викладі також включає, як мається на думцi, фармацевтично прийнятні кислі адитивні солі. (-) енантіомер згідно з даним винаходом може бути одержаний шляхом розділення материнської енантіомерної суміші, що описана у вищенаведеній WO 00/39082. Дане розділення може здійснюватись у звичайний спосіб, наприклад, за реакцією з придатною хіральною кислотою, такою як (+)-6амінопеніциланова кислота, D або L аспарагінова кислота, (1S, 3R) або (1R, 3S)-камфорна кислота, (1S) або (1R)-10-камфорсульфонова кислота, карбобензилокси-L-пролін, холева кислота, дегідрохолева кислота, дезоксихолева кислота, (2S, 3S) або (2R, 3R) дибензоїлвинна кислота, (2S, 3S) або (2R, 3R) діацетилвинна кислота, (2S, 3S) або (2R, 3R)-виннa кислота, (2S, 3S) або (2R, 3R) дитолуолвинна кислота; 2,3:4,6-ди-О-ізопропіліден-2-кето-L-гулонова кислота, (+)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-карбонова кислота, (R) або (S)-4-(2-хлорофеніл)-2-гідрокси-5,5-диметил-1,3,2-діоксафосфоринан-2-оксид, D-глюконова кислота, D або L-глутамінова кислота, D-ізоаскорбінова кислота, (S) або (R)-2-гідроксипропанова кислота, лактобіонова кислота, D або L-яблучна кислота, (R) або (S)-мигдалева кислота, L-2-((4метоксифеніл)сульфоніл)амінопентандикислота, L-2-((4-метилфеніл)сульфоніл)амінопентандикислота, (S)6-метокси-a-метил-2-нафталіноцтова кислота, (S)-2-(фенілкарбамоїлокси)пропанова кислота, (-)-3пінанкарбонова кислота, (R) або (S)-2-піролідон-5-карбонова кислота або (R)-тіазолідин-4-карбонова кислота. Утворені в результаті сольові форми потім розділяють, наприклад, шляхом селективної або фракціонованої кристалізації, і потрібний енантіомер відокремлюють лугом. Альтернативний спосіб відокремлення потрібної енантіомерної форми від материнської суміші включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Чиста енантіомерна форма може бути також отримана із відповідної чистої енантіомерної форми придатних вихідних матеріалів за умови, що дана реакція здійснюється у стереоспецифічний спосіб. Дана чиста енантіомерна форма може бути також одержана, виходячи із придатного рацемічного вихідного матеріалу, за умови, що дана реакція здійснюється у енантіоспецифічний спосіб. Чиста енантіомерна форма може бути одержана шляхом реакції материнської енантіомерної суміші з одним із енантіомерів деяких хіральних агентів, таких як кислоти або хлорангідриди, для отримання діастереоізомерних сумішей, їх розділення, наприклад, методом селективної або фракціонованої кристалізації, або методом рідинної хроматографії, на чисті діастереоізомери. Відповідний діастереоізомер потім може бути розщеплений на потрібний енантіомер. Материнська енантіомерна суміш може бути одержана згідно з процесами, що описані у вищенаведеній WO 00/39082, або як описано більш детально у даному тексті. Сполука даного винаходу та її фармацевтично прийнятні кислі адитивні солі мають цінні фармакологічні властивості, які полягають у тому, що ці сполуки виявляють інгібіторний ефект відносно фарнезил протеїнової трансферази (FPTase), котрий є незвично сильним у порівнянні з ефектом, що дає материнська енантіомерна суміш. Так, остання суміш має ІС50 FPTase інгібіторну активність 1,1нМ, тоді як (-) енантіомер має відповідну активність 0,7нМ. Даний винахід запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані клітини, шляхом застосування ефективної кількості сполуки даного винаходу. Аномальний ріст клітин стосується росту клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного гальмування). Це включає аномальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), що експресують активований ras онкоген; (2) пухлинних клітин, в яких ras протеїн активований внаслідок онкогенної мутації іншого гена; (3) доброякісних та злоякісних клітин інших проліферативних хвороб, де має місце аберантна ras активація. Крім того, у літературі припускається, що ras онкогени не тільки приймають участь у рості пухлин in vivo шляхом безпосереднього впливу на ріст пухлинних клітин, але й діють у непрямий спосіб, тобто полегшують індукований пухлиною ангіогенез [Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995]. Таким чином, цілеспрямований фармакологічний вплив на онкогени мутанти ras може, у принципі, приглушити ріст твердих пухлин in vivo, частково, шляхом інгібування індукованого пухлиною ангіогенезу. Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом призначенняефективної кількості сполуки даного винаходу суб'єкту, наприклад, ссавцю (і більш конкретно, людині), що потребує такого лікування. Зокрема, даний винахід запроваджує спосіб інгібування росту пухлин, що експресують активований ras онкоген, шляхом застосування ефективної кількості сполуки даного винаходу. Прикладами пухлин, що можуть бути інгібовані, є (але не обмежуючись цим) рак легень (наприклад, аденокарцинома і включаючи недрібноклітинний рак легень), різновиди панкреатичного раку (наприклад, панкреатична карцинома, така як, наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як, наприклад, аденокарцинома товстої кишки і аденома товстої кишки), гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження (наприклад, гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинна лімфома, лімфома Беркіта), мієлоїдні лейкози (наприклад, гострий мієлобластний лейкоз (AML)). тиреоїднофолікулярний рак, мієлодиспластичний синдром (MDS), пухлини мезенхімального походження (наприклад, фібросаркоми та рабдоміосаркоми), меланоми, тератокарциноми, нейробластоми, гліоми, доброякісні пухлини шкіри (наприклад, кератоакантоми), карцинома молочної залози (наприклад, задавнений рак молочної залози), рак нирок, рак яєчника, рак січового міхура та епідермоїдний рак. Даний винахід може також запровадити спосіб інгібування проліферативних хвороб, як доброякісних так і злоякісних, де ras протеїни аберантно активовані внаслідок онкогенної мутації у генах. Зазначене інгібування здійснюється шляхом призначення ефективної кількості описаної в даному тексті сполуки суб'єкту, що потребує такого лікування. Наприклад, доброякісний проліферативний нейрофіброматоз або пухлини, де ras активований через мутацію або надекспресію тирозин кіназних онкогенів, може бути інгібований сполуками даного винаходу. Сполука згідно з даним винаходом може використовуватись для інших терапевтичних цілей, наприклад: a) сенсибілізація пухлин щодо променевої терапії шляхом застосування сполуки згідно з даним винаходом до або після опромінення даної пухлини для лікування раку, наприклад, як описано у WO 00/01411; b) лікування атропатій, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенільний артрит, подагра, поліартрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондиліт та системний червоний вовчак, наприклад, як описано у WO 00/01386; c) інгібування проліферації клітин гладкої мускулатури, включаючи васкулярні проліферативні розлади, атеросклероз та рестеноз, наприклад, як описано у WO 98/55124; d) лікування запальних станів, таких як виразковий коліт, хвороба Крона, алергічний риніт, реакція "трансплантат проти хазяїна", кон'юнктивіт, астма, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), хвороба Бехчета, відторгнення трансплантата, кропив'янка, алергічний дерматит, гніздова алопеція, склеродермія, екзантема, екзема, дерматоміозит, акне, діабет, системний червоний вовчак, хвороба Кавасакі, множинний склероз, емфізема, кістозний фіброз та хронічний бронхіт; е) лікування ендометріозу, фіброми матки, дисфункціональної маткової кровотечі та ендометріальної гіперплазії; f) лікування очної васкуляризації, включаючи васкулопатію, що вражає ретинальні та хоріоїдальні судини; g) лікування патологій, що є результатом гетеротримірного G протеїнового мембранного зв'язування, включаючи хвороби, що пов'язані з наступними біологічними функціями або розладами: нюх, смак, сприйняття світла, перцепція, нейротрансмісія, нейродегенерація, ендокринне та екзокринне функціонування залоз, аутокринне та паракринне регулювання, кров'яний тиск, ембріогенез, вірусні інфекції, імунологічні функції, різновиди діабету, ожиріння; h) інгібування вірусного морфогенезу, наприклад, шляхом інгібування реакцій пренілування або постпренілування вірусного протеїну, такого як великий дельта-антиген вірусу гепатиту D; та лікування ВІЛ інфекцій; і) лікування полікістозного захворювання нирок; j) приглушення індукції індукованого оксиду азоту, включаючи розлади, що опосередковані оксидом азоту або цитокінами, септичний шок, інгібування апоптозу та інгібування цитотоксичності оксиду азоту; к) лікування малярії. Таким чином, даний винахід розкриває сполуку даного винаходу для застосування як ліків, так само як і застосування даної сполуки для виробництва ліків для лікування одного або більшої кількості перелічених вище станів та захворювань. Для лікування вищезазначених станів та хвороб сполука даного винаходу може бути успішно застосована у комбінації з одним або більшою кількістю інших протиракових агентів, що вибираються, наприклад, із координаційних сполук платини, наприклад, цисплатини або карбоплатини, таксанових сполук, наприклад, паклітакселу або доцетакселу, камптотекінових сполук, наприклад, ірінотекану або топотекану, протипухлинних барвінкових алкалоїдів, наприклад, вінбластину, вінкристину або вінорелбіну, протипухлинних нуклеозидних похідних, наприклад, 5-флюороурацилу, гемцитабіну або капецитабіну, азотно гірчичних або нітрозосечовинних алкілувальних агентів, наприклад, циклофосфаміду, хлорамбуцилу, кармустину або ломустину, протипухлинних антрациклінових похідних, наприклад, даунорубіцину, доксорубіцину або ідарубіцину; HER2 антитіл, наприклад, трастзумабу; та протипухлинних подофілотоксинових похідних, наприклад, етопозиду або теніпозиду; і протиестрогенних агентів, включаючи антагоністи естрогенних рецепторів або селективні модулятори естрогенних рецепторів, краще, тамоксифен, або, як альтернатива, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс та ралоксифен, або інгібітори ароматази, такі як екземестан, анастрозол, летразол та ворозол. Завдяки своїм корисним фармакологічним властивостям, зазначена сполука, з метою призначення, може бути використана у різних фармацевтичних формах. Для приготування фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість даної сполуки, у формі основної або кислої адитивної солі, як активний інгредієнт, поєднують у вигляді однорідної суміші з фармацевтично прийнятним носієм, котрий може приймати широкий різновид форм, у залежності від форми препарату, потрібної для призначення. Ці фармацевтичні композиції бажано мати в одиничних формах дозування, що придатні, краще, для перорального, ректального, черезшкірного застосування або у вигляді парентеральних ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі пероральних доз може використовуватись будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і таке подібне, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули являють собою найбільш придатні стандартні дозові форми для перорального застосування, і в цьому випадку використовуються, очевидно, тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно включає стерильну воду, принаймні, у більшій своїй частині, хоча можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Для ін'єкцій можуть бути, наприклад, виготовлені розчини, в яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій, і в цьому разі можуть використовуватись відповідні рідкі носії, агенти для суспендування і таке подібне. У композиціях, що придатні для черезшкірного уведення, носій включає, при потребі, агент, котрий сприяє проникненню, та/або придатний змочувальний агент, що можуть бути, при потребі, скомбіновані з придатними добавками будь-якої природи у незначних пропорціях, добавками, котрі не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати нанесення на шкіру та/або можуть бути корисними при виготовленні потрібних композицій. Ці композиції можуть застосовуватись у різні способи, наприклад, як трансдермальні петчі, як бляшки, як мазь. Особлива перевага віддається складанню вищезазначених фармацевтичних композицій в одиничній формі дозування для легкості уживання та однорідності дозування. Одинична форма дозування в даному описі та формулі винаходу стосується фізично дискретних одиниць як уніфікованих форм дозування, кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, що розрахована на отримання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних форм дозування слугують таблетки (включаючи шорсткі таблетки або таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошкові упаковки, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки, столові ложки і таке подібне, та кратні їм сегреговані порції. Фахівці у даній галузі можуть легко визначити ефективну кількість за результатами тестів, що подані в тексті. Загалом, вважають, що ефективна кількість складає від 0,01мг/кг до 100мг/кг ваги тіла, і зокрема, від 0,05мг/кг до 10мг/кг ваги тіла. Дорослим призначають добову дозу, переважно, від 10 до 600мг, краще, від 50 до 500мг, і особливо, від 100 до 400мг активного інгредієнта, особлива перевага віддається дозам 200 або 300мг. У деяких випадках доцільно потрібну дозу розділяти на дві, три. чотири або більше субдоз і вживати через відповідні інтервали часу протягом доби. Зазначені субдози можуть бути складені як одиничні форми дозування, що містять, наприклад, від 10 до 500мг, і, зокрема, від 50 до 300мг активного інгредієнта на одиничну форму дозування; особлива перевага віддається одиницям дозування, що містять 50мг, 100мг, 200мг або 300мг активного інгредієнта. Наступні приклади мають на меті проілюструвати даний винахід. Експериментальна частина У наступному викладі "THF" відповідає тетрагідрофурану, "DIPE" відповідає діізопропіловому ефіру і ЕЮАс відповідає етилацетату. Приклад Суміш 6-(4-хлоробензоїл)-4-(3-хлорофеніл)-2(1Н)-хіназолінону (проміжна сполука 1) (0,0506моль), одержану як описано у WO 98/49157, у РОСІ 3 (100мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 1 години. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у СН2СІ 2. Дану суміш виливали на лід/NH4ОН. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (24,2г) піддавали кристалізації із CH3CN. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 19,8г проміжної сполуки (2) (94%), Тпл. 152°С. Розчин n-бутиллітію у гексані (1,6М) (90мл) додавали по краплях при -70°С під струменем N2 до суміші 1-метилімідазолу (0,144моль) у THF (120мл). Дану суміш перемішували при -70°С протягом 15 хвилин. По краплях додавали хлоротриетилсилан (0,148моль) при -70°С, і дану суміш перемішували протягом 15 хвилин при цій температурі. По краплях додавали розчин n-бутиллітію у гексані (1,6М) (80мл). Дану суміш перемішували при -70°С протягом 15 хвилин. По краплях додавали суміш проміжної сполуки (2) (0,0822моль) у THF (300мл). Дану суміш перемішували при -70°С протягом 1 години, піддавали гідролізу, екстрагували ЕtOАс та декантували. Органічний шар осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 24,9г (61%) проміжної сполуки (3). c) Суміш проміжної сполуки (3) (0,0061моль) та азиду натрію (0,0079моль) у Ν,Ν-диметилацетаміді (DMA) (20мл) перемішували при 50°С протягом 18 годин. Дану суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у льодяну воду. Осад відфільтровували, промивали ретельно водою та розчиняли у СН2СІ 2. Органічний розчин осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок піддавали кристалізації із CH3CN DIPE. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2,3г (75%) (±)5-(3-хлорофеніл)-a-(4-хлорофеніл)-a-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанолу (проміжна сполука 4); Тпл. 232-233°С. d) Суміш проміжної сполуки (4) (0,0573моль) та сульфонілсечовини (300г) перемішували при 160°С протягом 5 годин і потім охолоджували. Додавали льодяну воду, потім метиленхлорид, і дану суміш фільтрували через целіт. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 7,5г (26%) (±)-5-(3-хлорофеніл)-a-(4-хлорофеніл)-a(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанаміну (проміжна сполука 5). e) Проміжну сполуку (5) розділяли на енантіомери та очищали методом колонкової хроматографії на Хіралпаку (Chiralpak) ADÒ (елюент: гексан/ЕtOН 50/50; 15-35мкм). Чисті перші (А) фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 3,3г залишку, котрий кристалізували із CH3CN/DIPE. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2,55г (-)-5-(3-хлорофеніл)-a-(4-хлорофеніл)-a-(1-метил-1Німідазол-5-іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанаміну (сполука 1) [a]D20=-7,16° (с=5мг/мл МеОН); Тпл.=178180°С; 1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц) d у млн.-1: 8,73 (d, J=8,6Гц, 1Н), 8,38 (dd, J=8,6Гц, J=1,5Гц, 1Н), 7,74-7,67 (m, 3H); 7,64 (s, 1H); 1,62-1,56 (m, 2H); 7,40 (d, J=8,6Гц, 2Н); 7,21 (d, J=8,6Гц, 2Н); 5,93 (s, 1H); 3,43 (s, 3H); 3,40 (s, широка, 2H); Mac-спектроскопія (електророзпилення, mode pos. OR=50 B) m/z: 501-505 (M+H)+; 473477, 391-395, 83; Аналіз: (C25H18CI 2N8) С розрах. 59,89, знайдено 59,71, Η розрах. 3,62, знайдено 3,52, N розрах, 22,35, знайдено 22,17. Дана сполука містить менше 0,5% (вага/вага) (+) енантіомера як встановлено методом високоефективної рідинної хроматографії (Chiralpak ADÒ, 10мкм, елюент гексан/етанол 50/50). Другі (В) фракції збирали та випарювали з одержанням 3,3г залишку, котрий кристалізували із CH3CN/DIPE. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 2,6г (+)-5-(3-хлорофеніл)-a-(4 хлорофеніл)-a-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанаміну (сполука 2) [a]D20=+5,9° (с=5мг/мл МеОН). Ця сполука містить 4% (вага/вага) (-) енантіомера як визначено методом високоефективної рідинної хроматографії (Chiralpak ADÒ, 10мкм, елюент гексан/етанол 50/50). С. Фармакологічний приклад. Приклад С.1: "In vitro проба на інгібування фарнезил протеїнової трансферази": In vitro проба на інгібування фарнезил протеїнової трансферази здійснювалась суттєво як описано у WO 98/40383, сторінки 33-34. Приклад С.2: "Проба на реверсію ras-трансформованих клітинних фенотипів": Проба на реверсію ras-трансформованих клітинних фенотипів здійснювалась суттєво як описано у WO 98/40383, сторінки 34-36. Приклад С.3: "Модель вторинної пухлини з інгібітором фарнезил протеїнової трансферази": Модель вторинної пухлини з інгібітором фарнезил протеїнової трансферази була використана як описано у WO 98/40383, сторінка 37. D. Приклад на складання композиції: Таблетки з покриттям Приготування ядра таблетки Суміш 100г сполуки даного винаходу, 570г лактози та 200г крохмалю ретельно змішують і потім зволожують розчином 5г натрій додецилсульфату та 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш просівають, висушують і знову просівають. Потім додають 100г мікрокристалічної целюлози та 15г гідрованої рослинної олії. Усі речовини ретельно змішують та пресують у таблетки з одержанням 10000 таблеток, кожна з яких містить 10мг сполуки формули (І). Покриття До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додають розчин 5г етилцелюлози у 150мл дихлорометану. Потім додають 75мл дихлорометану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетиленгліколю розплавляють і розчиняють у 75мл дихлорометану. Останній розчин додають до попереднього, і потім додають 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону та 30 мл концентрованої забарвленої суспензії, і потім усе гомогенізують. Ядра таблеток покривають одержаною у такий спосіб сумішшю в апараті для нанесення покриття.