Застосування об’єднаних агоністів 5-нт1а та інгібіторів повторного поглинання серотоніну

1. Застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну (5-НТ) (SSRI) й агоністами 5-НТ1А рецептора, для виробництва медикаменту для лікування крижового лизального дерматиту у собак, психогенного облисіння у кішок, вищипування пір’я у пта хів, що утримуються в клітках, а також калі C2 1 3 79583 шення, для лікування церебрального інфаркту, якот інсульт і церебральна ішемія, для лікування порушень ЦНС, таких як напруженість, для терапії побічних дій при лікуванні артеріальної гіпертензії (наприклад, a-метилдіоксифенілаланіном), і для профілактики і терапії церебральних порушень (наприклад, мігрені). Додатково описане використання в ендокринології і гінекології, наприклад для лікування акромегалії, недорозвинення статевої системи, повторної аменореї, передменструального синдрому або небажаної післяпологової лактації. 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}1Н-індол-5-карбонітрил, його фізіологічно прийнятні солі [ЕР 0 736 525, сторінка 3, рядки 5, 26 і від сторінки 8, рядок 28, до сторінки 9, рядок 12 і спосіб ЕР 0 736 525, Приклад 1], яким він/вони можуть бути отримані, [відомі з ЕР 0 736 525]. Вони показують, зокрема, дію на центральну нервову систему, особливо 5-НТ1А-агоністичну та інгібувальну дію, для 5-НТ повторного поглинання. Отже, вони є придатними для лікування розладів центральної нервової системи, як-от стани напруженості, депресії і/або психози, і побічних ефектів при лікуванні артеріальної гіпертензії. Додатково описане використання в ендокринології і гінекології, наприклад для лікування акромегалії, недорозвинення статевої системи, повторної аменореї, передменструального синдрому або небажаної післяпологової лактації, і, крім цього, для профілактики і терапії церебральних порушень (наприклад, мігрені), особливо в геріатрії, подібно до деяких алкалоїдів ріжка і для контролю ускладнень церебральних інфарктів (арорlехіа cerebri), таких як інсульт і церебральні ішемії. Мета винаходу полягає в забезпеченні нового застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну (5-НТ) (SSRI) й агоністами 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину і його фізіологічно прийнятних солей, або 3-{4-[4-(4ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5карбонітрилу або його фізіологічно прийнятної солі, особливо в галузі ветеринарної медицини. Було виявлено, що об'єднані селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністи 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамо'шбензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно прийнятна сіль, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрил або його фізіологічно прийнятна сіль, також виявляють активність у відношенні розладів, пов'язаних із поведінковими стресорами у ветеринарній медицині. Порушення, пов'язані з поведінковими стресорами, включають самообернені травматичні розлади, пов'язані з поведінковими стресорами (також відомі як аутолізна поведінка) й компульсивні розлади, пов'язані з поведінковими стресорами [априклад, C.C.Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A.Luescher, y: N.H.Dodman і L.Shuster (eds.): 4 Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Maiden, 1998, сторінки 203-221]. Самообернені травматичні розлади, пов'язані з поведінковими стресорами, і компульсивні розлади, пов'язані з поведінковими стресорами, є результатом, зокрема, стереотипної поведінки тварин - загальна проблема власників домашніх тварин, селекціонерів, наглядачів зоопарків і ветеринарів. Самообернені травматичні розлади характеризуються аутолізною поведінкою, як-от крижовий лизальний дерматит ((ALD) - acral lick dermatitis), ссання боку, обертання і переслідування хвоста, кусання пазурів і перевірка хвостової частини в собак, психогенне облисіння (витягування волосся), атака хвоста, дряпання морди і гіперестезія у кішок або вищипування пір'я (трихотиломанія) у птахів. Компульсивні розлади спостерігаються також і у інши х видів тварин, наприклад, у тварин зоопарку спостерігається повторюване або ритуалізоване ходіння, гризіння стійла, скалічення або розгойдування в коней. Наприклад, утримання значної кількості тварин характеризується високими популяціями тварин на обмежених територіях. Тварини, що утримуються за таких умов, відчувають надзвичайну напругу і виявляють і травматичні, й компульсивні розлади, як-от, наприклад, кусання прутів огорожі у свиней на м'ясозаготівельних фермах або вищипування пір'я у курок на яйцезаготівельних фермах [наприклад, M.Kiley-Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; RJ.Young та ін., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237-247]. Серед цих розладів, у ветеринарній практиці особливо поширені самообернені травматичні розлади, такі як крижовий лизальний дерматит у собак, психогенне облисіння у кішок, вищипування пір'я у птахів, що утримуються в клітках, а також калічення, гризіння стійла і розгойдування в коней, і ці розлади звичайно є причиною звернення власників домашніх тварин за консультацією до ветеринара [наприклад, R.R.Keiper, Anim. Behav., 1970,18: 353-357; C.Davis, Vet.Clin. N Am. Sm. An. Pract, 1991, 21: 1281-1288; C.C.Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J.Stein and N.H.Dodman, Соmр. Psychiatr., 1994, 35: 275-285]. Крижовий лизальний дерматит у собак є станом, що характеризується надмірним лизанням лап і дряпанням у собак. Це призводить до характерного дерматиту; інше ускладнення включає гострий і хронічний остеомієліт. Крижовий лизальний дерматит у собак, також відомий як лизальна гранульома (lick granuloma), спричиняє утворення областей втрати волосяного покрову й призводить до ушкоджень, що можуть мати розмір від декількох сантиметрів до повної поверхні кінцівки, й зрештою викликає дискомфорт, викликаний запаленнями і виразками, біль, і у важких випадках каліцтва. Остеомієліт означає гнійну інфекцію кісткової тканини з прогресуючим перебігом, із симптомами деструкції кістки і формуванням атрофічних осередків у кістці; у деяких випадках секвестрацію й формування несправжніх суглобів. 5 79583 Даний розлад спостерігається у деяких порід великих собак (особливо схильними є Доберман Пінчер, Німецька вівчарка, Великий Датський Дог, Голден Ретривер, Лабрадор Ретривер, Ірландський Сетер і Веймаранер) і може бути часті шим в окремих сімействах у межах породи [наприклад, L.Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15-22; J.J.Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc, 1986, 198: 157-160; S.D.White, J. Am. Vet. Med. Assoc, 1990, 202: 10731076; B.A.Goldberger і J.L.Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc, 1990, 27: 179-182; U.A.Luescher та ін., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract, 1991, 21: 401-413; K.Overall, J. Am. Vet. Assoc, 1994, 205: 1733-1741; U.A.Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7-12]. Психогенне облисіння виявлене у кішок, при цьому надмірна депіляція призводить до оголених ділянок [наприклад, U.A.Luescher та ін., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401-413; J.W.S.Bradshaw та ін., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373-379; J.Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365-371; L.S.Sawyer та ін., J. Am. Vet. Med. Assoc, 1999, 214: 71-74]. Біхевіористи тварин звичайно розглядають даний розлад як пов'язаний зі стресом. Всі породи є схильними до психогенного облисіння. У ряді видів птахів спостерігається розлад типу ви щипування пір'я . Ускладнення, пов'язані з цим розладом, включають сильну кровотечу, інфекції і гіпотермію. Також відомо, що така поведінка обумовлює стрес і обмеження свободи. Найбільш схильними є африканські сірі і сірі бурохвості жако, хвилясті папуги, папуги розелла, неофема та інші австралійські хвилясті папуги, какаду, конурі (conure), електу (electu) папуги, лорікєти, нерозлучники, й ара [наприклад, R.R.Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353-357; D.Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species. Salamander Books, 1992; G.A.Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmillan, 1994; C.Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281-1288; F.Iglauer і R.Rasim, J.Sm.An. Pract, 1993, 34: 564-566; P.S.Brodnick та ін., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189-196; S.Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V.JuarbeDiaz, J. Am. Vet. Med. Assoc, 2000, 1562-1564]. Калічницька поведінка у коней полягає в самокусанні (боків, кінцівок, бічної грудної стінки, грудної області, хвостової частини) та інших лютих вчинках, що не піддаються контролю, що звичайно включають обертання по колу, брикання, тертя, удари задніми кінцівками, іноді при кусанні боків, плечей або грудини, і подача голосового сигналу. В надзвичайних випадках кінь може зненацька люто вдарити своє тіло або голову об стіну або інший твердий предмет. Окремий приступ може тривати безупинно до декількох хвилин, і приступи можуть повторюватися годинами протягом дня. На додаток до ран від укусів, найбільш загальними ушкодженнями є ушкодження ніг і копит від обертання і ударів. Калічення найбільш поширене серед Арабських, Квартерхорских і Американських Стандартбредних жеребців, хоча воно зустрічається в обох статей і в ряді інших порід [наприклад, A.F.Fra zer, The behavior of the horse, CAB 6 International, Oxon, 1992; L.C.Winskill та ін., Appl. An Behav Sci, 1996,48: 25-25]. Поведінка, пов'язана з гризінням стійла, є найвідомішим стійким недоліком. Кінь кусає об'єкт, вигинає шию, відтягує його зубами і ковтає повітря. Гризіння стійла не тільки пошкоджує помешкання, але й може загрожувати життю тварини. Гризіння стійла призводить до втрати у вазі, слабкої діяльності, кольків, пов'язаних із газами, і надмірного зношування зубів [наприклад, N.H.Dodman та ін., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311-319; M.Minero та ін., Рrос. Measuring Behav, 1996]. Розгойдування в коней є дивною поведінкою, при якій кінь розгойдується з однієї передньої ноги на другу протягом довгого часу. Розгойдування переважно зустрічається в коней, які утримуються в стійлах [наприклад, A.P.Fra zer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992]. Лікування цих розладів надзвичайно важке і часто стійке до будь-яких різновидів терапій. Кломіпрамін хлоргідрат (Clomipramine hydrochloride), трициклічний антидепресантний лікарський засіб, що має властивості до інгібування повторного поглинання серотоніну (5-НТ), використовується для собак [наприклад, P.A.Mertens і N.H.Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313-392; R.A.Eckstein і B.L.Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc, 1996, 32: 225-230; R.A.Casey, Vet. Rec, 1998, 142: 587-588; A.L.Podberscek та ін., Vet. Rec, 1999, 145: 365-369], кішок [наприклад, L.S: Saxyer та ін., J. Am. Vet. Med. Assoc, 1999, 214: 71-74; KSeksel і MJ.Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317321], і птахів [наприклад, M.H.Grindlinger і E.Ramay, Proc. Assoc. Avian Ve t., 1992]. Альтернативно, для цих видів, включаючи коней, використовуються селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (5-НТ), як-от флуоксетин (fluoxetine) [наприклад, K.L.Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20-24; P.A.Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: n.4/5; H.G.Numberg та ін., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226-229; D.Wynchank і M.Berk, Depress. An xiety, 1998, 8: 21-23; J.Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14-15]. І, нарешті, відомо, що антагоністи допаміну, як-от галоперидол (haloperidol), також є ефективними при лікуванні собак, кішок, птахів і коней [наприклад, F.Iglauer і R.Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564-566; H.G.Numberg та ін., Biol. Psychiatr., 1997,41: 226-229; U.A.Luescher, y: N.H.Dodman і L.Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Maiden, 1998, стор.203-221]. Незважаючи на те, що агоністи серотонін 5НТ1А рецептора не були прийняті як фармакологічні засоби для лікування тварин, для собак і кішок був запропонований агоніст 5-НТ1А рецептора буспріон (busprione), [B.L.Hart та ін., J.Am.Vet.Med. Assoc, 1993, 203: 254-258; K.L.Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc, 1994, 205: 694-696; W.Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410421]. Проте давно відомо, що агоністи 5-НТ1А рецептора знімають напругу і зменшують занепокоєння у тварин [наприклад, J.P.Feighner та ін., J.din.Psychiatr., 1982, 43: 103108; A.FJacobson та ін., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290-296; J.J.Sramek та ін., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131-134] і людей [наприклад, J.P.Feighner та ін., 7 79583 J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103-108; A.F.Jacobson та ін., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290-296; J.J.Sramek та ін. Depress. Anxiety, 1999, 9: 131134]. Крім того, показано, що агоністи 5-НТ1А рецептора ефективні самі по собі [J.P.Apter and L.A.Alien, J.Clin. Psychopharmacol, 1999, 19: 86-93] і особливо збільшують ефект SSRI [P.J.Markovitz та ін., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798-800] при одержимо-компульсивних порушеннях у людей, що нагадують у різноманітних аспектах (наприклад, трихотиломанія, оніхофагія, нав'язлива перевірка) самообернені травматичні розлади і компульсивні розлади у тварин [наприклад, E.Yadin та ін., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311 315; J.L.Rapoport та ін., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517-521; P.S.Bordnick та ін., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189-196; D.J.Stein і N.H.Dodman, Сотр. Psychiatr., 1994, 35: 275-285; H.G.Numberg та ін., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226229; H. Szechtman та ін., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475-1485, Pol. J. Pharmaco, 1999, 51:5561]. Тому комбінація властивостей селективного інгібітору повторного поглинання серотоніну (5-НТ) і властивостей агоніста 5-НТ1А рецептора, має перевагу перед агоністами SSRI або 5-НТ1А рецептора окремо при лікуванні самообернених травматичних і компульсивних розладів. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну (5-HT) (SSRI) й агоністами 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину або його фізіологічно прийнятної солі, або 3-{4-[4-(4ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5карбонітрилу або його фізіологічно прийнятної солі, для виробництва медикаменту для застосування у ветеринарній медицині для лікування самообернених травматичних розладів, у тому числі крижового лизального дерматиту в собак, психогенного облисіння у кішок і вищипування пір'я у птахів і/або компульсивних порушень. Відповідно, даний винахід відноситься до застосування 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва медикаменту для застосування у ветеринарній медицині для лікування розладів, пов'язаних із поведінковими стресорами. Більше того, даний винахід відноситься до застосування 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилу або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва медикаменту для застосування у ветеринарній медицині для лікування розладів, пов'язаних із поведінковими стресорами. Кращою сіллю 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину. Тому винахід відноситься до застосування для виробництва медикаменту для використання у ветеринарній медицині для лікування розладів, пов'язаних із поведінковими стресорами, у якому фармакологічно прийнятною сіллю 1-[4-(5 8 ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазину. Кращою сіллю 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилу є гідрохлорид 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилу. Тому винахід відноситься до застосування для виробництва медикаменту для використання у ветеринарній медицині для лікування розладів, пов'язаних із поведінковими стресорами, у якому фармакологічно прийнятною сіллю 3-{4-[4-(4ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5карбонітрилу є гідро хлорид 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилу. Додатково, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну сполуку, яка є об'єднаним селективним інгібітором повторного поглинання серотоніну (5-НТ) (SSRI) й агоністом 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно прийнятну сіль, або 3-{4-[4-(4ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5карбонітрил або його фізіологічно прийнятну сіль, разом із принаймні одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом або допоміжною речовиною для лікування порушень, пов'язаних із поведінковими стресорами. Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування порушень, пов'язаних із поведінковими стресорами, для застосування у ветеринарній медицині, яка відрізняється тим, що містить принаймні 1-[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазин і/або одну з його фармацевтичних прийнятних солей і принаймні одну допоміжну речовину. Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування порушень, пов'язаних із поведінковими стресорами, для застосування у ветеринарній медицині, яка відрізняється тим, що містить принаймні 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-1H-індол-5-карбонітрил і/або одну з його фармацевтичних прийнятних солей і принаймні одну допоміжну речовину. Придатні ексципієнти - органічні або неорганічні речовини, що є придатними для ентерального (наприклад, перорального), парентерального або зовнішнього застосування і які не реагують з активними сполуками, наприклад вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатин, вуглеводи, як-от лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, вазелін. Форми, що їх використовують для перорального застосування - це, зокрема, таблетки, пілюлі, таблетки з цукровим покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, рідини або краплі, форми для ректального введення - це, зокрема, свічі, форми для парентерального застосування - це, зокрема, розчини, переважно масляні або водні розчини, крім того, суспензії, емульсії або імпланти, а форми для зовнішнього застосування трансдермальні пластирі, мазі, креми або порош 9 79583 ки. Активні сполуки можуть також бути ліофілізовані й отримані ліофілізати використані, наприклад, для одержання ін'єкційних продуктів. Вищезгадані композиції можуть бути в стерилізованій формі і/або включати допоміжні засоби, як-от слизькі речовини, консерванти, стабілізатори і/або змочувальні речовини, емульгатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, ароматизуючі речовини і/або інші активні інгредієнти, наприклад один або більше вітамінів. Сполуки 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазин і його фізіологічно прийнятні солі або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-1H-індол-5-карбонітрил і його фізіологічно прийнятні солі, згідно з винаходом, переважно застосовують аналогічно до інших відомих, комерційно доступних композицій для лікування розладів, пов'язаних із поведінковими розладами, у ветеринарній медицині. Одиниця дози буде переважно містити від 0,1 до 300мг, переважно від приблизно 0,1 (для невеличких птахів) до 100мг (для великих собак), зокрема, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 200 і 300мг. Композиція може застосовуватися один або більше разів на день, наприклад 2, 3 або 4 рази на день. Добова доза - переважно приблизно від 1 до 10мг/кг ваги тіла. Проте певна доза для кожної тварини, що її приймає, залежить не тільки від різновидів, але й від усі х різновидів чинників, наприклад активності певної використовуваної сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу і шляху застосування, швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації речовин і серйозності специфічного розладу, що його стосується терапія. Пероральне застосування переважне; відповідна доза може бути змішана без особливих труднощів із кормом, але також можуть використовуватися і пероральні шляхи застосування (наприклад, внутрішньом'язовий або трансдермальний). Щоб довести ефективність сполук, відповідно до винаходу, наведені такі клінічні дослідження: Приклад 1: Мета вивчення полягає в тому, щоб оцінити ефективність сполуки для лікування крижового лизального дерматиту (ALD) собак, у мультицент Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 10 рі, плацебо-контрольоване вивчення за участю практикуючих ветеринарів [взяте з J.L.Rapoport та ін., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517-521; D.Wynchank і М.Bеrk, Depress. Anxiety, 1998,8: 2123; A.L.Podberscek та ір., Vet Rec, 1999,145: 365369]. Сорок собак із ALD лікували даною сполукою із застосуванням дози 2мг/кг двічі на день, або плацебо, протягом 8 тижнів. У разі потреби, дозу регулюють відповідно до клінічної реакції. Хазяї щотижня оцінювали тварини по зовнішньому вигляду пошкоджень і поведінці щодо лизання, а ветеринари оцінювали пошкодження до і після лікування. Приклад 2: Мета вивчення полягає в тому в тому, щоб оцінити ефективність сполуки для лікування психогенного облисіння у кішок, у мультицентрі, плацебо-контрольоване вивчення за участю практикуючих ве теринарів [відповідно до K.Seksel і M.J.Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317-321]. Двадцять вісім кішок із психогенним облисінням лікували сполукою із початковою дозою 1мг/кг двічі на день, або плацебо, протягом 8 тижнів. У разі потреби, дозу регулюють відповідно до клінічної реакції. Хазяї що тижня оцінювали тварин по зовнішньому вигляду і розміру пошкодження, а ветеринари оцінювали пошкодження до і після лікування. Приклад 3: Мета вивчення полягає в тому, щоб оцінити ефективність сполуки для лікування вищипування пір'я у птахів, у мультицентрі, плацебоконтрольоване вивчення за участю практикуючих ветеринарів [відповідно до P.A.Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, n 4/5]. Двадцять чотири птахи з розладом - вищипування пір'я - лікували сполукою із дозою 3мг/кг тричі на день, або плацебо, протягом принаймні 4 тижнів і до 8 тижнів. У разі потреби, дозу регулюють відповідно до клінічної реакції. Хазяї щотижня оцінювали птахів по зовнішньому вигляду і розміру пошкодження, що характеризується відсутністю пір'я, а ветеринари оцінювали пошкодження до і після лікування (для випадків 4 тижні і 8 тижнів). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601