Сухий екстракт з pelargonium sidoides ta pelargonium reniforme, спосіб його одержання та продукти на його основі

1. Спосіб отримання сухого екстракту з Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme з поліпшеною розчинністю, який характеризується наступними технологічними етапами: (а) приготування водного чи водно-спиртового чи водно-кетонного розчину вихідного екстракту з Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme, причому спирт є одноатомним спиртом С1-С3, вибраним з метилового спирту, етилового спирту, 1пропанолу і 2-пропанолу; (б) додавання твердого носія чи кількох твердих носіїв, вибраних з групи моносахаридів та/або олігосахаридів, та/або полісахаридів, та/або цукрових спиртів, причому масове співвідношення носія та сухого залишку з розчину вихідного екстракту становить від 1:4 до 9:1; і (в) випаровування і сушіння розчину екстракту, приготовленого у такий спосіб, з отриманням сухого екстракту. 2. Спосіб за пунктом 1, в якому для приготування розчину вихідного екстракту використовуються суміші вода-метиловий спирт, суміші водаетиловий спирт, суміші вода-1-пропанол, суміші вода-2-пропанол чи суміші вода-ацетон. 3. Спосіб за будь-яким з пунктів 1 чи 2, в якому для приготування розчину вихідного екстракту використовуються суміші вода-метиловий спирт, суміші вода-етиловий спирт, суміші вода-1-пропанол, суміші вода-2-пропанол чи суміші вода-ацетон, 2 (19) 1 3 96627 4 12. Лікарський продукт, який містить сухий екстракт згідно з пунктом 8 та інші компоненти, допустимі для лікарських продуктів. 13. Косметичний продукт, який містить сухий екстракт згідно з пунктом 8 та інші компоненти, допустимі для косметичних продуктів. 14. Споживчий товар, який містить сухий екстракт згідно з пунктом 8 та інші компоненти, допустимі для споживчих товарів. Даний винахід стосується технологічних способів для отримання сухих екстрактів з Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme, екстрактів, отриманих за допомогою вказаних способів, і препаратів, що містять такі екстракти. Препарати, отримані з таких видів пеларгонії, як Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme, що є аборигенними видами для південної Африки, традиційно застосовуються в цьому регіоні для лікування респіраторних розладів і симптомів з боку шлунково-кишкової системи. Ефективність водно-спиртових рідких екстрактів з коренів Pelargonium sidoides, EPs 7630, в лікуванні інфекцій респіраторного тракту і ділянки вуха-горла-носу доведено численними клінічними дослідженнями і спостереженнями за практичним застосуванням (Kolodziej et al., Deutsche Apotheker Zeitung 143 (12): 55-64 (2003)). Дія такого екстракту обумовлена кількома терапевтично активними компонентами. Дубильні речовини і похідні кумарину вважаються важливими терапевтичними компонентами у Pelargonium sidoides. Ці компоненти містяться також в екстрактах з Pelargonium reniforme. В залежності від їх консистенції, Європейська Фармакопея класифікує екстракти на рідкі (рідкі екстракти і настойки), напівтверді (в'язкі екстракти) і тверді (сухі екстракти) препарати. Сухі екстракти отримують шляхом випаровування чи видалення розчинника, який використовувався для екстрагування, і звичайно мають втрату при сушці чи вміст води 5 ваг. % максимально. Вони мають багато переваг перед рідкими і напівтвердими екстрактами. Вони мають кращу стабільність, з ними легше поводитись і їх можна використати для приготування твердих галенових лікарських форм. Зокрема, виключається пряме використання водноспиртового рідкого екстракту в тих випадках, коли бажано мати рідку лікарську форму без спирту, наприклад для введення дітям. Сухі рослинні екстракти відомі, наприклад, з ЕР 0 589 921 В 1 і ЕР 1 037 674. Ці сухі екстракти містять, серед іншого, такі субстанції, як носії. ЕР 0 589 921 В 1 стосується в'язких та/або сухих рослинних екстрактів, які мають той самий або дуже подібний спектр активних інгредієнтів, що й відповідний рідкий екстракт, їх застосування та способу отримання. ЕР 0 589 921 В 1 має ту проблему, що не всі летючі лікарські інгредієнти рідких екстрактів можуть зберегтись в отримуваних в'язких та/або сухих екстрактах через випаровування розчинника у випадку звичайної сушки. До того ж, описані екстракти можуть містити фармацевтичні наповнювачі, носії та/або агенти для дез інтеграції. Кращими з речовин на ці ролі є, серед інших, моно- та/або полісахариди і целюлоза, похідні целюлози, крохмаль і похідні крохмалю. Додавання наповнювачів, яке здійснюється після видалення розчинника з вихідного рідкого екстракту, має на меті запобігти суттєвій втраті летючих компонентів під час наступної обробки для отримання фармацевтичного препарату. ЕР 1 037 647 В 2 стосується сухих лікарських рослинних екстрактів з Passiflora, Agnus castus, Crataegus, Gingko, екстракту жалкої кропиви, валеріани, корінця чи кореневища Cimicifuga та/або Супага для перорального застосування, в яких нелетюча фаза екстракту зв'язана з носієм І, що є твердим при кімнатній температурі і вибирається з поліетилен гліколів, полівінілових спиртів, полівідону ацетату та/або полівініл пиролідону, а також носієм II, що вибирається з нерозчинних в спирті, нерозчинних у воді, але таких, що набухають у воді носіїв, твердих при кімнатній температурі, та/або карбонатами лужноземельних чи лужних металів, включаючи гідрокарбонати, в мікродисперсній формі та/або у формі твердого чи напівтвердого розчину, факультативно в комбінації з іншими наповнювачами та/або добавками. Такі екстракти характеризуються вивільненням рослинних інгредієнтів, яке визначається ступенем і швидкістю. Однак при приготуванні сухих екстрактів пеларгонії ми стикнулись з тією проблемою, що сухі екстракти, отримані прямою сушкою рідких екстрактів пеларгонії, не розчиняються повністю, навіть при великому надлишку розчинника, в фізіологічно сумісних, головним чином водних чи водноспиртових розчинниках, включаючи суміші води і поліолів, а також, факультативно, спиртів (дивись порівняльні приклади 1 і 2). З одного боку, це утруднює отримання рідких препаратів з таких сухих екстрактів, а з іншого загалом може страждати ефективність сухих екстрактів. Відповідно, метою даного винаходу є створення сухих екстрактів Pelargonium sidoides та/або reniforme, що мають поліпшену розчинність. Сухі екстракти, отримані способом за цим винаходом, є щонайменше дещо розчинними в фізіологічно сумісних розчинниках. Згідно Європейській Фармакопеї, 5-те видання, вони розчиняються практично без залишку при співвідношенні щонайменше 1 г сухого екстракту на 100 мл розчинника, даючи при цьому прозорий чи опалесцентний розчин без жодного осаду. Згадана опалесценція є не більшою, ніж опалесценція контрольної суспензії з Європейської Фармакопеї, 5-те видання (яка відповідає 60 НОК = нефелометричним одиницям каламутності). 5 Нами було вперше встановлено, що розчинність сухих екстрактів Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme суттєво поліпшується, якщо носій, вибраний з сахаридів і цукрових спиртів, додається до використовуваних розчинів екстрактів до їх перетворення на тверду форму сушкою. Цей ефект є особливо показовим, коли характеристики розчинів сухих екстрактів, отриманих звичайним шляхом у фізіологічно сумісних розчинниках, не вдається поліпшити простим домішуванням таких носіїв (дивись порівняльні приклади 3-8). Поліпшена розчинність сухих екстрактів за цим винаходом зумовлює особливу перевагу, коли такі сухі екстракти обробляються зі звичайними наповнювачами для отримання (покритих плівкою) таблеток. У цьому випадку використання сухих екстрактів за цим винаходом забезпечує досягнення особливо сприятливого вивільнення активного інгредієнту. Типово це можна продемонструвати за методикою 2.9.3.5 з Європейської Фармакопеї, 5-те видання, "Prufung der Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen" (тестування вивільнення активних інгредієнтів з твердих лікарських форм). Адекватне вивільнення активного інгредієнту з лікарської форми є передумовою її високої ефективності. Розчини екстрактів Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme (тобто, розчинів вихідного екстракту) для використання у способі отримання сухих екстрактів за цим винаходом можуть бути приготовлені, наприклад, якщо спочатку екстрагувати висушені і тонко подрібнені корінці Pelargonium sidoides та/або Pelargonium reniforme водою і одним чи більше водно-спиртових розчинників або одним чи більше водно-кетонних (наприклад, водно-ацетонних) розчинників звичайним шляхом, наприклад при температурі від 10 до 100 °C. Коли це необхідно, залишок препарату злегка вичавлюють, а неочищений екстракт факультативно фільтрують. Краще використовувати суміш води і одноатомного спирту С1-С3, вибраного з метилового спирту, етилового спирту, 1пропанолу і 2-пропанолу, для приготування розчину вихідного екстракту. Частка води у водно-спиртових чи воднокетонних розчинниках переважно становить щонайменше 50 ваг. %, а краще не більше ніж 95 ваг. %. Краще готувати рідкий екстракт шляхом фільтрування через шар адсорбенту з використанням водно-спиртового розчинника, факультативно після попереднього затирання з водноспиртовим розчинником у відповідності до ЕР 1 429 795. Інші придатні розчини екстрактів описані також в DE 10 2004 063 910, наприклад, особливо в параграфі [0017] та прикладах 3 і 4. Описи цих двох останніх публікацій у частині, що стосується приготування розчинів екстрактів, включені в даний опис за посиланням. Після цього, твердий носій розчиняють в отриманому у такий спосіб рідкому екстракті. Альтернативно, можуть бути використані кілька твердих носіїв. Масове співвідношення носія (носіїв) до сухого залишку (визначеного у відповідності до Європейської Фармакопеї, 5-те видання, триго 96627 6 динною сушкою при 100-105 °C) в розчині екстракту становить від 1:4 до 9:1, краще від 1:1 до 6:1, особливо від 2:1 до 5:1. Цей розчин концентрують і висушують звичайними методами, наприклад під тиском від 0,001 бар (100 Па) до атмосферного тиску і при температурі від 20 до 100 °C. Альтернативно, носій (носії) може додаватись під час етапу концентрування. Придатними носіями є моносахариди, такі як фруктоза, галактоза, глюкоза, ксилоза, та/або олігосахариди, такі як -циклодекстрин, циклодекстрин, -циклодекстрин, гідроксипропил бетадекс, лактоза, лактулоза, мальтоза, рафіноза, сахароза, трегалоза, та/або полісахариди, такі як хітозан, хітозану гідрохлорид, декстран, декстрину гуар галактоманан, гуміарабік, гідроксиетил целюлоза, гідроксипропил целюлоза, гідроксипропилметил целюлоза, інулін, мальтодекстрин, метилцелюлоза, метилгідроксиетил целюлоза, полідекстроза, та/або цукрові спирти, такі як еритрит, ізомальт, лактитол, мальтит, манітол, сорбіт, ксиліт. Іншим предметом винаходу є сухі екстракти з Pelargonium sidoides та/або reniforme, які можуть бути отримані способом за цим винаходом. Ще одним предметом винаходу є препарати, що містять вказані сухі екстракти, факультативно в комбінації з іншими речовинами, такими як активні інгредієнти та/або наповнювачі. Такими препаратами можуть бути, наприклад, лікарські препарати, харчові продукти, продукти медичного призначення, косметичні продукти чи споживчі продукти. Харчові продукти слід окремо інтерпретувати як дієтичні харчові продукти, харчові добавки, а також лікувальні продукти, здорові продукти і харчові доповнення. Сухі екстракти за цим винаходом можуть оброблятись разом зі звичайними наповнювачами для отримання твердих препаратів, таких як порошки, гранули, пігулки, таблетки, капсули чи таблетки, покриті плівкою. Наповнювачі, придатні для використання, можуть бути звичайними наповнювачами, агентами для зв'язування, агентами для дезінтеграції, лубрикантами і, факультативно, ароматичними і смаковими добавками, а також складовими покриття в разі таблеток, покритих плівкою. Звичайні олії і жири можуть використовуватись в якості наповнювачів при виготовленні м'яких капсул; для оболонки таких м'яких капсул може використовуватись, наприклад, желатин. Сухі екстракти за цим винаходом можуть оброблятись разом зі звичайними наповнювачами для отримання рідких препаратів, таких як розчини, аерозолі, емульсії і суспензії. В якості наповнювачів можуть використовуватись поширені розчинники, солюбілізатори, стабілізатори, а також ароматичні та смакові добавки. Дозування вибирається таким чином, щоб кількість сухого екстракту, яку приймають за добу, відповідала від 2 до 1000 мг, краще від 5 до 400 мг, а ще краще від 10 до 200 мг сухого залишку рідкого екстракту, який використовується для приготування препарату. Приклади Накступні розчинники А і В були використані в порівняльних прикладах 1-8 і в прикладах 9-14: 7 96627 Розчинник А: Етиловий спирт 96 об. % 10 масових частин Гліцерин 85 ваг. % 20 масових частин Вода 70 масових частин Розчинник В: Гліцерин 85 ваг. % 10 масових частин Ксиліт 10 масових частин Вода 80 масових частин Порівняльні приклади 1-8: 28 кг етилового спирту (35 ваг. %) додали до 14 кг подрібнених корінців Pelargonium sidoides і Порівняльний приклад № Сухий екстракт Манітол Сахароза Мальтодекстрин Опалесценція надосадової рідини (НОК) Розчинник Осад зберігали при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Після цього суміш перколювали з 112 кг етилового спирту (6 ваг. %) впродовж 10 годин, а потім профільтрували. Сухий залишок фільтрату становив 1,78 ваг. %. 50 кг цього рідкого екстракту висушили при 50 °C у вакуумі до 18 мбар (1800 Па). 1 г кожного з отриманих сухих екстрактів змішували зі 100 мл розчинника А чи В, факультативно після ретельного змішування з 4,55 г носія у ступці. 1 2 3 4 5 6 7 8 1,00 г 1,00 г 1,00 г 4,55 г 1,00 г 4,55 г 1,00 г 4,55 г 1,00 г 4,55 г 1,00 г 4,55 г 1,00 г 4,55 г 1,5 6,5 1,84 3,8 1,8 4,2 14 115 А + В + А + В + А + В + А + В + Сухий екстракт не був повністю розчинним. Всі розчини демонстрували осад. Приклади 9-10 (приклади згідно з даним винаходом): 28 кг етилового спирту (35 ваг. %) додали до 14 кг подрібнених корінців Pelargonium sidoides і зберігали при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Після цього суміш перколювали з 112 кг етилового спирту (6 ваг. %) впродовж 10 годин, а потім профільтрували. Сухий залишок фільтрату становив 1,78 ваг. %. В 15,4 кг цього рідкого екстракту розчинили 1,25 кг манітолу. Отриманий розчин висушили при 50 °C у вакуумі до 18 мбар (1800 Па). 5,55 г кожного з отриманих сухих екстрактів (що відповідає 1 г нативної частини і 4,55 г манітолу) змішали зі 100 мл розчинника А чи В. Приклад № Сухий екстракт з манітолом Опалесценція розчину (НОК) Розчинник Осад 8 9 10 5,55 г 5,55 г 3,2 2,6 А В Сухий екстракт розчинився повністю. В жодному з двох розчинів осаду не було. Приклади 1112 (приклади згідно зданим винаходом): 28 кг етилового спирту (35 ваг. %) додали до 14 кг подрібнених корінців Pelargonium sidoides і зберігали при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Після цього суміш перколювали з 112 кг етилового спирту (6 ваг. %) впродовж 10 годин, а потім профільтрували. Сухий залишок фільтрату становив 1,78 ваг. %. 1,19 кг сахарози розчинили в 14,7 кг цього рідкого екстракту. Отриманий розчин висушили при 50 °C у вакуумі до 18 мбар (1800 Па). 5,55 г кожного з отриманих сухих екстрактів (що відповідає 1 г нативної частини і 4,55 г сахарози) змішали зі 100 мл розчинника А чи В. Приклад № Сухий екстракт з сахарозою Опалесценція розчину (НОК) Розчинник Осад 11 12 5,55 г 5,55 г 4,2 2,0 А В Сухий екстракт розчинився повністю. В жодному з двох розчинів осаду не було. Приклади 1314 (приклади згідно з даним винаходом): 28 кг етилового спирту (35 ваг. %) додали до 14 кг подрібнених корінців Pelargonium sidoides і зберігали при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Після цього суміш перколювали з 112 кг етилового спирту (6 ваг. %) впродовж 10 годин, а потім профільтрували. Сухий залишок фільтрату становив 1,78 ваг. %. 1,34 кг мальтодекстрину розчинили в 16,5 кг цього рідкого екстракту. Отриманий розчин висушили при 50 °C у вакуумі до 18 мбар (1800 Па). 5,55 г кожного з отриманих сухих екстрактів (що відповідає 1 г нативної частини і 4,55 г мальтодекстрину) змішали зі 100 мл розчинника А чи В. Приклад № Сухий екстракт з мальтодекстрином Опалесценція розчину (НОК) Розчинник Осад 13 14 5,55 г 5,55 г 4,7 33 А В Сухий екстракт розчинився повністю. В жодному з двох розчинів осаду не було. 9 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 96627 Підписне 10 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601