Індоли, зв’язані місточковим зв’язком, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування за допомогою вказаних сполук
Номер патенту: 67716
Опубліковано: 15.07.2004
Автори: ЛІАК Тенг Дж., Кеннон Пол Д., Чен Джіан Джеффрей, ХОРН Стивн, Фан Варт Херольд, ЮАН Женгью, КРАНТЦ Александер, КАСТЕЛЬХАНО Арліндо Л.
Формула / Реферат
1. Сполука формули (I) як окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів
, I
де:
m дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6; а
n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; внаслідок чого
при m, що дорівнює 2, 3 або 4, n становить 1, 2, 3 або 4; а
А являє собою -CH2-, -O- або -N(R11)-, де R11 є воднем або алкілом;
R1 є:
а) CH2-R4, де R4 являє собою меркапто, ацетилтіо, карбокси, амінокарбоніл, діалкіламіноалкіламінокарбоніл, гідроксіамінокарбоніл, N-гідроксиформіламіно, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, бензилоксіамінокарбоніл, карбамоїл або
,
де R6 являє собою факультативно (необов'язково) заміщений арил, у якому ариловою групою є хінол-2-іл, нафт-1-ил, піридил або феніл;
b) -CH(R7)-R8, де R7 являє собою алкіл, гідрокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, алкілсульфоніламіно, аралкілсульфоніламіно, алкоскикарбоніл, амінокарбоніл, аралкіл або карбокси; або R7 є -CH2NHR, де R являє собою водень, алкіл, арил, 2-бензоксазол, -SO2Ra, -SO2NHRa, -SO2ORa, -C(O)Ra-C(O)NHRa, -C(O)ORa, де Ra являє собою алкіл, трифторметил, арил, аралкіл, аралкеніл, азанафтиридиніл або тієніл, факультативно заміщений імідазолілом, або імідазоліл, факультативно заміщений алкілом, або арилкарбоніламіноалкіларил; і R8 являє собою карбокси, гідроксіамінокарбоніл, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл; або
c) -NH-CH(R9)-R10, де R9 являє собою водень, алкіл або аралкіл, а R10 являє собою карбокси, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, фосфоніл, діалкілфосфоніл або метоксифосфоніл;
R2 являє собою алкіл, алкеніл, трифторометилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил, арилоксіалкіл, факультативно заміщений галогеном, нафтил, тієнілалкіл, піридинілалкіл, аралкіл, факультативно заміщений однією або кількома групами, вибраними з арилу, гідрокси, алкокси, піперидилалкокси, діалкіламіноалкокси, ціано, аміно, піролілалкілу, алкілу, алкіламіно, гідроксіалкокси, піролідинілалкокси, алкоксіалкокси, фенілалкокси і аміноалкокси;
R2 являє собою амідазоліл, факультативно заміщений арилом, в якому арилова група може бути заміщена арилом, алкокси або аралкокси; або
R2 являє собою піразоліл, факультативно заміщений арилом; і
R3 являє собою водень, гідрокси, гало, алкіл, алкокси або аралкокси;
за умови, що якщо А являє собою -CH2- або -N(R11)-, то R2 не є акілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, незаміщеним фенілалкілом або незаміщеним нафтилалкілом;
і що якщо n дорівнює 0; m дорівнює 4, 5 або 6; а А являє собою -CH2(R12)-, де R12 є карбокси, алкоксикарбонілом або факультативно заміщеним карбамоїлом; і R1, R2 та R3 відповідають визначенням, наведеним вище; або якщо використовуються їхні фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука або її сіль за п. 1, у якій n дорівнює 1, 2 або 3; m дорівнює 2 або 3, а А являє собою -CH2-.
3. Сполука або її сіль за п. 2, у якій n дорівнює 2; R1 являє собою -CH2-R4, а R3 є воднем.
4. Сполука або її сіль за п. 3, у якій R2 являє собою заміщений аралкіл або тієнілалкіл; і R4 є карбокси, алкоксикарбонілом або гідроксіамінокарбонілом.
5. Сполука або її сіль за п. 4, у якій R2 являє собою біфенілпропіл; R4 є карбокси, а саме (3R,10S)-6-(біфеніл-4-іл)-3-(9-оксо-1,8-діазатрицикло[10.6.1.0 13,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраєн-10-ілкарбамоїл)капронова кислота.
6. Сполука або її сіль за п. 4, у якій R2 є тієн-2-ілетилом; R4 є карбокси, а саме (3R,10S)-3-(9-оксо-1,8-діазатрицикло[10.6.1.013,18]-нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраєн-10-ілкарбамоїл)-5-(тіофен-2-іл)пентанова кислота.
7. Сполука або її сіль за п. 4, у якій R4 є етоксикарбонілом або ізопропоксикарбонілом.
8. Сполука або її сіль за п. 3, у якій R4 є N-метилпіперид-4-іл-оксикарбонілом або ізопропоксикарбонілом.
9. Сполука або її сіль за п. 3, у якій R4 є N-метилпіперид-4-іл-оксикарбонілом, диметиламіноетилкарбамоїлом або N-гідроксиформіламіно.
10. Сполука або сіль за п. 2, у якій R1 являє собою -CH2-R4; а R3 є воднем; де R4 є карбокси, гідроксіамінокарбонілом або N-гідроксиформіламіно.
11. Сполука або її сіль за п. 10, у якій n дорівнює 2; а R4 є карбокси.
12. Сполука або її сіль за п. 10, у якій n дорівнює 2; а R4 є гідроксіамінокарбонілом.
13. Сполука або її сіль за п. 10, у якій n дорівнює 3; а R4 є гідроксіамінокарбонілом.
14. Сполука або її сіль за п. 10, у якій n дорівнює 1; а R4 є карбокси.
15. Сполука або її сіль за п. 10, у якій n дорівнює 1; а R4 є гідроксіамінокарбонілом.
16. Сполука або сіль за п. 2, у якій R1 являє собою -CH2-R4; а R3 є воднем; де R4 є меркапто або ацетилтіо.
17. Сполука або сіль за п. 16, у якій n дорівнює 2; а R4 є меркапто.
18. Сполука або сіль за п. 16, у якій n дорівнює 2; а R4 є ацетилтіо.
19. Сполука або сіль за п. 2, у якій R1 являє собою
,
де R6 являє собою факультативно заміщений арил, у якому ариловою групою є хінол-2-іл, нафт-1-ил, нафт-2-ил, піридил або феніл.
20. Сполука або сіль за п. 19, у якій n дорівнює 2, а R6 є хінол-2-ілом.
21. Сполука або її сіль за п. 20, у якій R3 є воднем.
22. Сполука або сіль за п. 2, у якій R1 являє собою -CH(R7)-R8, а R7 є -CH2NHR.
23. Сполука або сіль за п. 22, у якій n дорівнює 2; R є воднем, -C(O)ORа, -SO2Rа або С(O)NHRа, де Rа являє собою алкіл; R3 - водень; а R8 є карбокси.
24. Сполука або її сіль за п. 23, у якій R є воднем.
25. Сполука або її сіль за п. 23, у якій R є -С(О)ОСН3.
26. Сполука або її сіль за п. 23, у якій R є -SО2СН3.
27. Сполука або її сіль за п. 23, у якій R є -С(О)NHCH2СН3.
28. Сполука за п. 2, у якій R1 являє собою -CH(R7)-R8, де R7 є алкілом або алкоксикарбонілом.
29. Сполука або сіль за п. 28, у якій R3 є воднем, а R8 є гідроксіамінокарбонілом.
30. Сполука за п. 2, у якій R1 являє собою -CH(R7)-R8, де R8 є гідроксіамінокарбонілом.
31. Сполука за п. 30, у якій R7 являє собою гідрокси, а R3 являє собою водень.
32. Сполука за п. 31, у якій m і n обидва дорівнюють 2.
33. Сполука або її сіль за п. 29, у якій n дорівнює 2, а саме (3R,10S)-N-гідрокси-5-метил-2-метоксикарбоніл-3-(9-оксо-1,8-діазатрицикло[10.6.1.0 13,18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраєн-10-ілкарбамоїл)гексанамід.
34. Сполука або сіль за п. 2, у якій R1 являє собою -NH-CH(R9)-R10, де R10 є карбокси, алкоксикарбонілом або аралкоксикарбонілом.
35. Сполука або сіль за п. 34, у якій R9 є алкілом, а R10 є карбокси або алкоксикарбонілом.
36. Сполука за п. 1, у якій n дорівнює 2 або 3; m дорівнює 4; А являє собою -N(R11)-, де R11 є воднем або алкілом; n дорівнює 2 або 3; m дорівнює 4; а R3 є воднем, гало або алкокси.
37. Сполука за п. 36, у якій R3 є воднем, а R11 є метилом.
38. Сполука за п. 37, у якій R1 є -CH2-R4, де R4 являє собою карбокси, гідроксіамінокарбоніл, N-гідроксиформіламіно, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл або бензилоксіамінокарбоніл.
39. Сполука за п. 38, у якій n дорівнює 2, R1 є -CH2-C(O)NHOH.
40. Сполука за п.1, у якій m дорівнює 2; n дорівнює 2; А є киснем.
41. Сполука за п. 40, у якій R1 є -CH2-R4, а R3 є воднем.
42. Сполука за п. 41, у якій R2 є алкілом або циклоалкілалкілом.
43. Сполука за п. 42, у якій R2 є ізобутилом або циклобутилметилом, R4 є карбокси, а саме:
(3R,9S)-5-метил-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.0 12,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-циклобутилметил-N-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-іл)-поліамід бурштинової кислоти, відповідно, або його фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, ацетат, трифторацетат або хлористоводнева сіль
44. Сполука за п. 41, у якій R2 означає арил.
45. Сполука за п. 44, у якій R4 означає карбоксигрупу або її фармацевтично прийнятну сіль, таку як ацетат, трифторацетат або гідрохлорид.
46. Сполука за п. 41, у якій R2 означає арилоксіалкіл.
47. Сполука за п. 46, у якій R2 означає феноксіетил або 4-хлорфеноксіетил і R4 означає карбоксигрупу, а саме:
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-5-феноксипентанова кислота та
(3R,9S)-5-(4-хлорфенокси)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)пентанова кислота або їхні фармацевтично прийнятні солі, такі як ацетат, трифторацетат або гідрохлорид.
48. Сполука за п. 46, у якій R2 означає 4-хлорфеноксіетил або феноксіетил і R4 означає етоксикарбоніл, а саме:
етиловий ефір (3R,9S)-5-(4-xлopфeнoкcи)-3-(8-oкco-4-oкca-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,1]октадека-11(18),12, 14, 16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)пентанової кислоти і
етиловий ефір (3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11 (18), 12, 14, 16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-5- феноксипентанової кислоти або їхні фармацевтично прийнятні солі, такі як ацетат, трифторацетат або гідрохлорид.
49. Сполука за п. 41, яка відрізняється тим, що R2 означає аралкіл.
50. Сполука за п. 49, яка відрізняється тим, що R2 означає 3-(4-гідроксифеніл)пропіл, 3-(4-піридиніл)пропіл, 3-[4-(3-гідроксипропокси)феніл]пропіл, 4-феноксифенілетил, 3-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]пропіл, 3-[4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл]пропіл, 3-(4-метоксифеніл)пропіл, 3-[4-(2- метоксіетокси)феніл]пропіл, фенілетил, 3-фенілпропіл, 3-(3-гідроксифеніл)пропіл, 3-[4-(3-піперидин-1-іл-пропокси)феніл]пропіл, 3-[4-(3-диметиламінопропокси)феніл]пропіл, 3-[4-(2-диметиламіноетокси)феніл]пропіл, 3-(4-ціанофеніл)пропіл, 3-(нафталін-2-іл)пропіл, 3-(4-пірол-1-іл-феніл)пропіл, 3-(4-гідрокси-3-метилфеніл)пропіл, 3-(4-бензилоксифеніл)пропіл, 3-(4-амінобутоксифеніл)пропіл, 4-метоксифенілетил, 3-(4-амінофеніл)пропіл, 3-(4-піридин-4-іл-метоксифеніл)пропіл або 3-(4-ацетиламінофеніл)пропіл; і R4 є карбокси, а саме:
(3R,9S)-6-(4-гідроксифеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-піридин-4-іл-капронова кислота;
(3R,9S)-6-[4-(3-гідроксипропокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-5-(4-феноксифеніл)пентанова кислота;
(3R,9S)-6-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]-октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-[4-(2-піролідин-1-іл-етоксифеніл]капронова кислота;
(3R,9S)-6-(4-метоксифеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека- 11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-[4-(2-метоксіетокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-5-фенілпентанова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-фенілкапронова кислота;
(3R,9S)-6-(3-гідроксифеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.0 12,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.0 12,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-[4(3-піперидин-1-іл-пропокси)феніл]капронова кислота;
(3R,9S)-6-[4-(3-диметиламінопропокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-[4-(2-диметиламіноетокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-(4-ціанофеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-нафтален-2-іл-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.0 12,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-(4-пірол-1-іл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-(4-бензилоксифеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-6-[4-(4-амінобутоксифеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-5-(4-метоксифеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)пентанова кислота;
(3R,9S)-6-(4-амінофеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота;
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.0 12,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-[4-(піридин-4-ілметокси)феніл]капронова кислота;
(3R,9S)-6-(4-ацетиламінофеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронова кислота, відповідно, чи її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, ацетат, трифторацетат або хлористоводнева сіль.
51. Сполука за п. 50, яка являє собою:
ацетатну сіль (3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-[4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл]капронової кислоти або
трифторацетатну сіль (3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діаза-трицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-піридин-4-ілкапронової кислоти, або
трифторацетатну сіль (3R,9S)-6-[4-(3-диметиламінопропокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронової кислоти, або
трифторацетатну сіль (3R,9S)-6-[4-(2-диметиламіноетокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронової кислоти, або
трифторацетатну сіль (3R,9S)-6-[4-(4-амінобутокси)феніл]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронової кислоти, або
ацетатну сіль (3R,9S)-6-(4-амінофеніл)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)капронової кислоти, або
трифторацетатну сіль (3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-[4-(піридин-4-ілметокси)феніл]капронової кислоти.
52. Сполука за п. 49, у якій R2 являє собою 3-[4-(3-гідроксипропокси)фенілпропіл] або 3-(4-піридиніл)пропіл; R4 є етоксикарбонілом, а саме (3R,9S)-6-[4-(3-гідроксипропокси)феніл-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)етиловий ефір капронової кислоти, і
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраєн-9-ілкарбамоїл)-6-піридин-4-іл-етиловий ефір капронової кислоти, відповідно, або його фармацевтично прийнятної солі.
53. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 52, що являє собою хлористоводневу сіль.
54. Фармацевтична композиція, що приглушує активність матричної металопротеази у ссавця, яка містить активну речовину і одне або декілька фармацевтично прийнятних середовищ, яка відрізняється тим, що вказана активна речовина являє собою сполуку за п. 1, що присутня (у композиції) в терапевтично ефективній кількості.
55. Спосіб лікування хворобливого стану ссавця, який полегшується прийманням інгібітора матричної металопротеази, який відрізняється тим, що терапевтично ефективну кількість сполуки або солі за п. 1 вводять в організм ссавця, якому вона потрібна.
56. Спосіб за п. 55, який відрізняється тим, що лікування здійснюють при хворобливому стані, викликаному артритом.
57. Спосіб за п. 55, який відрізняється тим, що лікування здійснюють при хворобливому стані, викликаному остеопорозом.
Текст
Даний винахід стосується сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, що спроможні інгібувати матричні металопротеази, зокрема інтерстиціальні колагенази, і, отже, придатних для лікування болісних станів у ссавців, що полегшуються в результаті інгібування таких матричних металопротеаз. Передумови створення винаходу Матричні металопротеази представляють собою ряд протеаз, які беруть участь у розкладі і реконструюванні сполучних тканин. Представники цього ряду ферментів мають численні властивості, включаючи цинк - і кальцій- залежністю, секрецією у вигляді проферментів і 40-50%-ною гомологією послідовності амінокислот. Ряд матричних металопротеаз включає інтерстиціальні колагенази, що утворюються з фібробластів/макрофагів і нейтрофілів, які каталізують початкове розщеплення і розщеплення з обмеженою швидкістю нативного колагена типів І, II, III і X. Колаген, головний структурний протеїн у ссавців, є основним компонентом матриксу багатьох тканин, наприклад, хрящової, кісткової, тканини сухожилля та шкіри. Інтерстиціальні колагенази є дуже специфічними матричними металопротеазами, які розщеплюють колаген з отриманням при цьому двох фрагментів, що спонтанно денатурують при фізиологічних температурах і тому стають чутливими до розщеплення менш специфічними ферментами. Оскільки розщеплення за допомогою колагенази призводить до втрати структурної цілісності тканини-мішені, воно представляє собою практично необоротний процес і, отже, є гарною мішенню для терапевтичного втручання. Окрім інтерстиціальних колагеназ, ферменти, які належать до ряду матричних металопротеаз, включають дві різні, але дуже близькі желатинази: фермент 72кДа, що секретується фібробластами, та фермент 92кДа, який вивільняється з одноядерних фагоцитів. Ці желатинази спроможні розкладати желатини (денатуровані колагени), нативний колаген типів IV і V, фібронектин і нерозчинений еластин. Ряд матричних металопротеаз також включає стромелизини 1 і 2, які спроможні розщеплювати широкий спектр матричних субстратів, у тому числі ламінин, фібронектин, протеоглікани і колаген типів IV і IX у їх негелікоідальних областях. Матрилізін (несправжня металопротеаза або НеМП) є нещодавно відкритим представником ряду матричних металопротеаз. Матрилізін спроможний розкладати широкий спектр матричних субстратів, у тому числі протеоглікани, желатини, фібронектин, еластин і ламінін. Його експресія була зафіксована в одноядерних фагоцитах, експлантатах матки крис та в поодиноких випадках в пухлинах. Вважають, що інгібитори матричних металопротеаз придатні для лікування артритів, хвороб, пов'язаних з резорбцією кістки (таких, як остеопороз), підвищеної деструкцією колагену, пов'язаною з діабетом, хвороб періодонту, укривання виразками рогівки, чи шкіри і метастазів пухлин. Конструкція та потенційні можливості використання інгібіторів колагеназ описані, наприклад, в J. Enzyme Inhibition (1987), том. 2, стор. 1-22, і в Drug News & Prospectives (1990), том. 3, № 8, стор. 453-458, Інгібітори матричних металопротеаз також є предметом різноманітних патентів і завок на патенти, наприклад, патентів США 5189178 (на ім'я Galardy) і 5183900 (на ім'я Galardy), європейських завок 0438223 (на ім'я Beecham) і 0276436 (на ім'я F. Hoffmann-La Roche), міжнародних завок WO 92/21360 (на ім'я Merck), 92/06966 (на ім'я Beecham) і 92/09563 (на ім'я Glycomed). Стислий виклад суті винаходу Винахід стосується нових сполук, які можуть використовуватися як інгібітори матричних металопротеаз, зокрема інтерстиціальних колагеназ, і що ефективні для лікування болісних станів, зумовлених надлишковою активністю матричних металопротеаз. Таким чином, один предмет винаходу стосується сполук за формулою (І) у вигляді окремого стереоізомеру або суміші стереоізомерів: де: m дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6 і n дорівнює 0, 1,2,3 або 4, причому, коли m дорівнює 2, 3 або 4, n дорівнює 1,2, 3 або 4 і А означає –СН2-, -О- або-NR11-, де R11 означає водень або алкіл, R1 означає a)-CH2-R4, де R4 означає меркапто-, ацетилтіо-, карбоксигрупу, амінокарбоніл, Nгідроксиформіламіногрупу, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, бензилоксіамінокарбоніл або групу де R6 означає необов'язково заміщений арил, причому арильна група означає хінол-2-іл, нафт-1-іл, нафт2-іл, піридил або феніл, б)-СН (R7)-R8, де R7 означає алкіл, гідрокси -, аміно -, алкіламіно -, ариламіно -, алкілсульфоніламіно -, аралкілсульфоніламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, аралкіл або карбоксигрупу або же R7 означає CH2NHR, де R означає водень, алкіл, арил, 2-бензоксазол, -SO2Ra, -SO2NHRa, -SO2ORa, -C(O)Ra, -C(O)NHRa, C(O)ORa, де Ra означає алкіл, трифторметил, арил, аралкіл, аралкеніл або арилкарбоніламіноалкіларил, і R8 означає карбоксигрупу, гідроксиамінокарбоніл, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, або в) -NH-CH (R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл і R10 означає карбоксигрупу, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, фосфоніл, діалкілфосфоніл або метоксифосфоніл, R2 означає алкіл, алкеніл, трифторметилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксиалкіл, алкоксіалкіл, аралкоксіалкіл, арил, арилоксіалкіл або аралкіл і R3 означає водень, гідроксигрупу, галоген, алкіл, алкокси- або аралкоксигрупу, коли n дорівнює 0, m дорівнює 4, 5 або 6 і А означає -CH(R12) -, де R12 означає карбоксигрупу, алкоксикарбоніл або необов'язково заміщений карбамоїл і R1, R2 і R3 мають значення, зазначені вище, або до їх фармацевтично прийнятних солей. Інший предмет винаходу стосується засобів інгібування активності матричних металопротеаз у ссавців, причому ці засоби включають уведення ссавцю при необхідності терапевтичної кількості сполуки за формулою (І) або його фармацевтично прийнятної солі. Інший предмет винаходу стосується фармацевтичних композицій, придатних для інгібування активності матричних металопротеаз у ссавця, причому композиція включає терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) або його фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятий ексципієнт. Винахід стосується далі засобів отримання сполук за формулою (І). Докладний опис винаходу Означення У контексті даного винаходу і в форілі винаходу, яка додається нижче, якщо не вказано інше, наступні поняття мають такі значення. "ВОС" означає трет-бутоксикарбоніл. "КБЗ" означає бензилоксикарбоніл (карбобензилокси). "ДМФ" означає N, N-диметилформамід. "ЕДКИ" означає N-етил-N' - (3-диметиламінопропіл) карбодіімід. "ГОБТ" означає 1-гідроксибензтріазол. "EtOAc" означає етилацетат. "ТГФ" означає тетрагідрофуран. "ДЦК" означає 1,3-дициклогексилкарбодіімід. "ДМАП" означає 4-диметиламінопіридін. "Pht" означає фталімід. "Ацетилтіо" означає радикал-SC (О) СН3, "Галоген" означає бром, хлор або фтор. "Алкіл" означає одновалентний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається тільки з вуглецю і водня, який має від одного до шести атомів вуглецю і не містить ненасичених зв'язків, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 2-метилпропіл (ізобутил), 1-метилетил (ізопропіл), 1,1-диметилетил (трет-бутил), тощо. "Алкеніл" означає радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить принаймні один ненасичений зв'язок, наприклад, етеніл, пент-4-еніл, тощо. "(Нижчий) алкіл" означає радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4-атоми вуглецю. "Алкіламіно" означає радикал за формулою -NHRa, де Ra означає алкіл, як визначено раніше, наприклад, метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, тощо. "Алкілен" у контексті даного опису означає двовалентний вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-6 атомів вуглецю, такий, як метилен, етилен, пропілен, 2метилпропілен, 1,2-диметилпропілен, гексилен, тощо. "Алкоксі" означає радикал за формулою-ORa, де Ra означає алкіл, як визначено вище, наприклад, метокси, етоксиі, н-пропокси, ізопропокси, 1-метилетокси, н-бутокси, трет-бутокси, тощо, який необов'язково заміщений гідрокси-, алкоксигрупою, арилом, аміно -, алкіламіно, -діалкіламіногрупою, діалкіламінокарбонілом або N-метилпіперидін-3-ілом. "Амінокарбоніл" означає радикал за формулою -C(O)-NH2, де аміногрупа необов'язково може бути заміщена однією або двома групами, вибраними з ряду, що включає гідроксигрупу, аралкіл, аралкоксигрупу, алкіламіноалкіл та діалкіламіноалкіл, такий, як гідроксіамінокарбоніл. "Арил" означає одновалентний ненасичений ароматичний карбоциклічний радикал, що має одне або два кільця, такий, як феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, або одновалентний ненасичений ароматичний гетероциклічний радикал, такий, як хіноліл, дигідроізоксазоліл, фураніл, імідозоліл, піридил, фталімідо або тіенил, необов'язково заміщений арилом, який визначено вище. Арил може бути моно-, ди- або тризаміщеним, при цьому замісники незалежно один від одного представляють собою галоген, гідроксигрупу, (нижчий) алкіл, алкоксигрупу, трифторметил, арилокси-, аміногрупу, арил, ацетамідо - і/або ціаногрупу, наприклад, 6 нітрохінол-2-іл, 6-фторхінол-2-іл, 6-гідроксихінол-2-іл, 6-метоксихінол-2-іл, 6-нітронаф-1-іл, 6-хлорнафт-1-іл, 6гідроксинаф-1-іл, 6-метоксинафт-1-іл, 6-нітронафт-2-іл, 6-хлорнафт-2-іл, 6-гідроксинафт-2-іл, 6-метоксинафт2-іл, 6-нітрофеніл, 6-хлорфеніл, 6-гідроксифеніл, 6-метоксифеніл, біфеніл, 3-метилпіридил, 4-етилпіридил, 4хлорфеніл, 4-феноксифеніл, 2-пиролідін-1-ілетоксифеніл, 4-ціанфеніл, нафтален-2-іл, 4-гідроксі-З-метилфеніл тощо. "Арилоксі" означає радикал за формулою -ORb, де Rb означає арил, як визначено вище, наприклад, фенокси, хінол-2-ілокси, нафт-1-ілокси або нафт-2-ілокси, тощо. "Аралкіл" означає радикал за формулою -RcRb, де Rc означає алкілен, як визначено вище, і Rb означає арил, як визначено вище, наприклад, бензил, фенілетилен, 3-фенілпропіл тощо. "Аралкоксі" означає радикал за формулою -ORcRb, де Rc означає алкілен, як визначено вище, і Rb означає арил, як визначено вище, наприклад, бензилокси, 3-нафт-2-ілпропокси тощо. "Алкоксикарбоніл" означає радикал за формулою -C(O)ORb, де Rb означає алкіл, як визначено вище, або Rb означає насичене карбоциклічне кільце, яке містить один або більше гетероатомів, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, N-метилпіперид-4-ілоксикарбоніл, тощо. "Аралкоксикарбоніл" означає радикал за формулою -C(O)Rd, де Rd означає аралкоксигрупу, за визначеним вище, наприклад, бензилоксикарбоніл, нафтил-2-ілетоксикарбоніл тощо. "Бензилоксіамінокарбоніл" означає радикал за формулою -C(O)NHOCH2Ph, де Ph означає феніл. "Карбамоїл" означає радикал -C(О)NH2, "Карбоксі" означає радикал- С(О)ОН. "Циклоалкіл" означає одновалентний насичений карбоциклічний радикал, що не містить ненасичених зв'язків і має від трьох до шести атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. "Циклоалкілалкіл" означає радикал за формулою - (CH2)рRe, де Re означає циклоалкіл, як визначено раніше, і р означає ціле число від 1 до 6, наприклад, циклопентилпропіл, циклопропілметил, циклобутилметил, циклогексилбутил. "Діалкіламіно" означає радикал за формулою -NRfRg, де Rf і Rg незалежно означають , алкіл, як визначено вище, або Rf і Rg разом утворюють кільце, наприклад, морфолініл, піперидиніл або пиролідінил, тощо. “Гідроксіаміно" означає радикал -NHOH. "Гідроксіамінокарбоніл" означає радикал -C(O)NHOH. "N-гідроксиформіламіно" означає радикал -N(OH)C(O)H. "Меркапто" означає радикал -SH. "Сульфоніл" означає радикал =S(О)2, "Фосфоніл" означає радикал -РО(ОН)2, "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що послідовно описані дії або обставини можуть мати місце або їх може не бути і що опис містить ситуації, коли означені дії або обставини мають місце, і ситуації, коли вони будуть відстуні. Наприклад, "необов'язково заміщений хінол-2-іл" означає, що радикал хінол-2-іл може бути заміщеним або може бути незаміщеним і що означення містить як заміщені радикали хінол-2-іл, так і радикали хінол-2-іл, що не мають заміщення. "Необов'язково заміщений карбамоїл" означає карбамоїльний радикал, необов'язково заміщений за атомом азоту одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкіла, моно - і діалкіламіноалкіла і аралкіла. "Амінозахисна група" в контексті даного опису означає органічні групи, призначені для захисту атомів азоту від небажаних реакцій під час процесів синтезу, і включає, але не обмежена ними, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбоніл (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбоніл, пара-нітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, тощо. "Фармацевтично прийнятна сіль" містить як фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, так і солі приєднання основ. "Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" означає такі солі, які зберігають біологічну активність і властивості вільних основ, що не є небажаними за біологічними або іншими причинами і що утворюються при додаванні до вільної основи неорганічних кислот, таких, як соляна кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, тощо, або органічних кислот, таких, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, тощо. "Фармацевтично прийнята сіль приєднання основи" означає такі солі, які зберігають біологічну активність і властивості вільних кислот, що не є небажаними за біологічними або іншими причинами. Ці солі одержують при додаванні неорганічної або органічної основи до , вільної кислоти. Солі, утворені неорганічною основою, включають, але не обмежені ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію, тощо. Неорганічними солями, яким надається перевага, є солі амонію, натрію, калію, кальцію і магнію. Солі, що утворені з органічної основи, містять, але не обмежені ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, що включають у природних умовах заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі, як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазін, піперидин, N-етилпіперидин, поліамінові смоли, тощо. Органічними основами, яким надається особлива перевага, є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамін, дициклогексиламін, холін та кофеїн. "Ссавці"- це люди і всі свійські та дикі тварини, у тому числі, але не обмежуючись ними, велика рогата худоба, коні, свині, вівці, кози, собаки, котів, тощо. "Терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполук за формулою (І), що, будучи при необхідності призначених ссавцю, є достатнім для здійснення лікування за визначеним нижче, болісних станів, що полегшуються у результаті ігібування активності матричної металопротеази, зокрема активності інтерстиціальної колагенази. Кількість сполук за формулою (І), що складає "терапевтично ефективну кількість", буде змінюватися в залежності від сполуки, стану хвороби і наскільки ця хвороба серйозна, а також від ссавця, якого лікують, проте воно може бути визначено загальноприйнятим чином звичайним фахівцем у даній області техніки, що базується на його власних знаннях і даному описі. Поняття "лікування" або "лікувати" у контексті даного опису охоплюють лікування болісного стану у ссавця, передусім у людини, що полегшується шляхом інгібування активності матричної металопротеази, зокрема активності інтерстиціальної колагенази, тощо, і включає: (І) попередження наступу болісного стану у ссавця, зокрема, якщо означений ссавець схильний до болісного стану, але ще не встановлено, що такий настав; (II) інгібування болісного стану, тобто припинення його розвитку; або (III) полегшення болісного стану, тобто забезпечення регресії болісного стану. "Ізомери" представляють собою різноманітні сполуки, що мають однакову молекулярну форілу. "Стереоізомери" представляють собою ізомери, які відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. "Енантиомери" представляють собою пару стереоізомерів, які є несумісними дзеркальними відображенням один одного. Суміш 1:1 пари енантиомерів представляє собою "рацемічну" суміш. "Діастереомери" представляють собою стереоізомери, які не є дзеркальними відображенням один одного. Номенклатура, що використовується У даному описі, в основному представляє собою модифіковану форму номенклатури ІЮПАК (Міжнародного союзу теоретичної і прикладної хімії), згідно до якої сполуки за винаходом названі як похідні фосфінової або алканової кислот, в яких є трициклічний замісник. Сполуки за формулою (І) мають у своїй структурі принаймні два асиметричних атоми вуглецю, а саме, у точці приєднання засмісника R2 та індолілметильної групи. Сполуки за формулою (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, отже, можуть існувати у вигляді окремих енантиомерів, рацематів, діастеріомерів і у вигляді сумішей енантиомерів і діастереомерів. Всі означені окремі стереоізомери, рацемати, діастереомери та їхні суміші включені до обсягу даного винаходу. При позначенні окремих стереоізомерів сполук за формулою (І) абсолютний дескриптор R або S може бути віднесеним до хіральних атомів вуглецю у відповідності з методикою "Правила послідовності" Кана, Інгольда і Прелога. Наприклад, наступна сполука за формулою (І), в якій η дорівнює 2, m дорівнює З, А означає –СН2 -, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає -C(O)NHOH, R2 означає 2-метилпропіл і R3 означає водень, тобто сполуку за наступною формулою: названо у даному описі (3R, 10S)-N-гідрокси -5- метил -3- (9-оксо-1,8 діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанамідом. Іншим прикладом є наступна сполука за формулою (І), в якій m дорівнює 2, η дорівнює 2, А означає кисень, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, R2 означає 3 - (4-піридиніл) пропіл і R3 означає водень, тобто сполука за наступною формулою: яку названо (3R, 9S)-3 - (8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012.17] октадека-11 (18), 12,14, 16-тетраен-9 ілкарбамоїл)-6-піридин-4-ілгексановою кислотою. Застосування і призначення А. Застосування Сполуки за формулою (І) можуть використовуватися як інгібітори матричних металопротеаз ссавців, зокрема інтерстиціальних колагеназ ссавців, і, таким чином, запобігають розклад колагена в організмі ссавця. Отже, сполуки придатні для лікування болісних станів, зумовлених підвищеною активністю матричних металопротеаз, зокрема підвищеною активністю інтерстиціальної колагенази, таких, як артрит і остеоартрит, метостази пухлини, хвороба периодонту і укривання виразками рогівки (див., наприклад, в Arthritis and Reumatism (1993), том 36, № 2, стор. 181-189; Arthritis and Reumatism (1991), том 34, № 9, стор. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Reumatism (1990), том 19, № 4, Suplement 1 (лютий), стор. 16-20; Drug of the Future (1990), том 15, №5, стор. 495-508; та в J. Enzyme Inhibition (1987), том 2, стор. 1-22). Б. Дослідження Спроможність сполук за формулою (І) інгібувати активність матричної металопротеази, зокрема активність інтерстиціальної колагенази, може бути продемонстрована різними дослідами in vitro і ex vivo, відомими звичайним фахівцям у даній області техніки. Наприклад, активність окремої металопротеази може бути продемонстрована на досліді in vitro, який описаний в Anal. Biochem. (1985), т. 147, стор. 437, або за допомогою його модифікацій. Фізиологічний вплив, отриманий у результаті інгібування матричних металопротеаз, може бути продемонстрований методом ex vivo з використанням хрящового експлантату бика, який описаний в Methods of Enzymology (1987), том 144, стор. 412-419, або за допомогою його модифікацій, або методом ex vivo з використанням довгої кістки щуриного зародку, який описаний в Рrос. Natl. Acad. Sci. USA (1988), том 85, стор. 8761-8765, або за допомогою його модифікацій, або в J. Clin. Invest. (1965), том 44, стор. 103-116, або за допомогою його модифікацій. Здатність інгібувати активність колагенази-1,-2 і-3, стромелізину-1, желатиназ А та В і матрилізину може бути продемострирована методами, які описані в статті ММР Enzymatic Assay (ферментативний аналіз ММП (матричних металопротеаз)) у FEBS, 296,263 (1992), або за допомогою їх модифікацій. Здатність сполук за формулою (І) інгібувати медііруємі ММП процеси in vivo може бути вивчена методом з використанням хрящового експлантата, що стиілювався інтерлейкіном-1, та методом з використанням імплантованого хрящового штифта. В. Загальне призначення Уведення сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятних солей у чистому вигляді або у вигляді відповідної фармацевтичної композиції може бути здійснений за допомогою будь-яких прийнятних способів уведення або агентів, що використовуються для подібних цілей. Таким чином, уведення може здійснюватися, наприклад, оральним, назальним, парентеральним, місцевим, трансдермальним або ректальним шляхом у вигляді твердих, напівтвердих форм, що дозуються, ліофілізованого порошку або у вигляді рідких форм, що можуть дозуватися, наприклад, таких, як таблетки, супозиторії, пилюлі, желатинові капсули з м'якою еластичною або твердою оболонкою, порошки, розчини, суспензії або аерозолі тощо, найкраще у вигляді уніфікованих дозованих форм придатних для простого уведення з точним дозуванням. Композиції можуть включати звичайного фармацевтичного носія або ексципієнт та сполуки за формулою (І) як діючі речовини, а також інші лікарські засоби, фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти, тощо. Звичайно в залежності від способу уведення, що призначається, фармацевтично прийнятні композиції можуть містити від приблизно 1мас.% до приблизно 99мас.% сполук (и) за формулою (І) або їх(її) фармацевтично прийнятних (ої) солей(і) та від 99мас.% до 1мас.% фармацевтичо придатного ексципієнту. Композиція, якій надається перевага, повинна містити від приблизно 5мас.% до приблизно 75мас.% сполук (и) за формулою (І) або їх (її) фармацевтично прийнятної (их) солі (ей), при цьому інше припадає на частину фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Кращим шляхом уведення є оральний з використанням звичайної добової схеми прийому, що може корегуватися в залежності від того, на скільки серьйозний болісний стан, що підлягає лікуванню. Для такого орального уведення фармацевтично прийнятну композицію, що містить сполуку (и) за формулою (І) або її (їх) фармацевтично прийнятну (і) сіль (солі), одержують шляхом включення будь-яких звичайно використовуємих ексципієнтів, таких, як, наприклад, фармацевтично чисті манит, лактоза, крохмаль, заздалегідь желатинований крохмаль, стеарат магнію, натрійсахарин, тальк, ефірні похідні целюлози, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропілгалат тощо. Такі композиції мають форму розчинів, суспензій, таблеток, пилюль, капсул, порошків, композицій з безперервним вивільненням ліків тощо. Найкраще, якщо такі композиції мають форму капсули, крапель або таблеток і, отже, повинні включати разріджувач, такий, як лактоза, сахароза, дифосфат кальцію тощо, агент, який сприяє дезінтеграції, такий, як натрійкроскармелоза або її похідні, замаслювач, такий, як стеарат магнію, тощо, і пов'язуюча речовина, така, як крохмаль, смола акації, полівінілпіролідон, желатин, ефірні похідні целюлози, тощо. Сполуки за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть також бути приготовані в формі супозиторію з використанням, наприклад, від приблизно 0,5% до приблизно 50% діючої речовини, розподіленої в носії, що поволі розчиняється всередині організма, наприклад, в поліоксіетиленгліколях і поліетиленгліколях (ПЕГ), наприклад, ПЕГ 1000 (96%) і ПЕГ 4000 (4%). Рідині композиції, що призначені для фармацевтичних цілей можуть, наприклад, бути приготовані шляхом розчинення, диспергування, тощо сполук (и) за формулою (І) (від приблизно 0,5% до приблизно 20%) або їх( її) фармацевтично прийнятної (их) солі (ей) та необов'язково фармацевтичних ад'ювантів у носії, такому, як, наприклад, вода, фізіологічний розчин, водна декстроза, гліцерин, етанол тощо, для отримання розчину або суспензії. При необхідності фармацевтична композиція за винаходом може також містити невелику кількість додаткових речовин, таких, як змочуючі або еільгуючі агенти забуферуючі рН агенти, антиоксиданти тощо, такі, як, наприклад, лимонна кислота, сорбитанмонолаурат, тріетаноламінолеат, бутильований гідрокситолуол, тощо. Практичні способи отримання таких дозованих форм відомі або є очевидними для фахівців у даній області техніки, наприклад, див. у Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е видання, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Композиція, що застосовується, у будь-якому випадку повинна містити терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі для лікування болісного стану, який може бути полегшеним у результаті інгібування активності матричної металопротеази у відповідності з рекомендаціями даного винаходу. Сполуки за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятні солі застосовують у терапевтично ефективній кількості, що в значній мірі повинно залежати від різних факторів, які включають активність конкретної сполуки, що застосовується, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать пациента, дієту, режим і час уведення, швидкість екскреції, комбінацію ліків, на скільки серйозний конкретний болісний стан та терапію, якої діють на пациента. Звичайно терапевтично ефективна добова доза складає від приблизно 0,14мг до приблизно 14,3мг/кг ваги тіла в день для сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, краще від приблизно 0,7мг до приблизно 10мг/кг ваги тіла в день, і найкраще від приблизно 1,4мг до приблизно 7,2мг/кг ваги тіла в день. Наприклад, призначаючи людині вагою 70кг, діапазон доз може варіюватися від приблизно 10мг до приблизно 1,0г сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі в день, більш прийнятно від приблизно 50мг до приблизно 700мг в день і найбільш прийнятно від приблизно 100мг до приблизно 500мг в день. Варіанти здійснення винаходу, яким надається перевага Першим класом сполук за формулою (І), яким надається перевага, є такі, в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 і А означає -СH2 -. Більш прийнятним підкласом сполук цього класу є такі сполуки, в яких η дорівнює 1 або 2 і в яких R1 означає –СН2-R4 і R3 означає водень, передусім в яких R2 означає 2-метилпропіл, біфенілпропіл, тієн-2-ілетил, циклопентил, циклопропілметил або циклопентилметил та R4 означає ацетилтіо, меркапто, карбокси, алкоксикарбоніл, N-гідроксіамінокарбоніл або Ν-гідроксиформіламіно. Більш прийнятною підгрупою сполук цієї групи є такі сполуки, в яких R2 означає 2-метилпропіл або циклопентилметил і R4 означає ацетилтіо, меркапто, карбокси, Ν-гідроксіамінокарбоніл або Nгідроксиформіламіно. Інша більш прийнятна підгрупа включає такі сполуки, в яких R1 означає: де R6 означає необов'язково заміщений арил, причому арильна група означає хінол-2-іл, нафт-1-іл, нафт2-іл, піридил або феніл. Більш прийнятним підкласом сполук цього класу є такі сполуки, в яких R6 означає хінол-2-іл. Іншою більш прийнятною підгрупою сполук є такі сполуки, в яких R1 означає -CH(R7)-R8, де R7 означає CH2NHR, де R передусім означає водень, R2 означає 2-метилпропіл або циклопентилметил, R3 означає водень і R8 означає карбоксигрупу. Особливо прийнятними є такі сполуки, в яких R означає метоксикарбоніл, метансульфоніл або етилуреїдо. Іншою більш прийнятною підгрупою сполук є такі сполуки, в яких R1 означає -CH(R7)-R8, де R7 означає алкіл, алкоксикарбоніл або карбоксигрупу, R2 означає 2-метилпропіл або циклопентилметил, R3 означає водень і R8 означає карбоксигрупу або гідроксиамінокарбоніл. Особливо прийнятними є такі сполуки, в яких R7 означає метоксикарбоніл. Іншою більш прийнятною підгрупою сполук є такі сполуки, в яких R1 означає-NH-CH (R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл і R10 означає карбоксигрупу, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл. Іншим більш прийнятним класом є такі сполуки, в яких n дорівнює 2 або 3, m дорівнює 4, А означає -N(R11) -, де R11 означає водень або алкіл, R2 означає алкіл і R3 означає водень. Більш прийнятним подклассом сполук цього класу є такі сполуки, в яких n дорівнює 2, R2 означає 2-метилпропіл і R11 означає метил. Ще одним більш прийнятним класом є такі сполуки, в яких m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R4 означає карбоксигрупу або гідроксіамінокарбоніл і R2 означає арил, аралкіл або аралкоксіалкіл. Таким чином, найбільш прийнятними сполуками за формулою (І) є наступні: (3R, 10S)-N-гідрокси-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл)гексанамід; (3R, 11S)-N-гідрокси-5-метил-3 - (10-оксо-1,9-діазатрицикло [11.6.1.014,19] ейкоза-13(20), 14(19), 15, 17тетраен-11-ілкарбамоїл)гексанамід; (3R, 9S)-N-гідрокси-5-метил-3 - (8-оксо-1, 7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанамід; (3R, 9S)-5-метил-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-4-циклопентил-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9,6, 1, 012,17] октадека-11(18), 12 (17), 13,15-тетраен9-ілкарбамоїл) бутанова кислота; (3R, 9S)-4-циклобутил-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9ілкарбамоїл) бутанова кислота та її метиловий або етиловий ефір; (3R, 9S) -3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл)-6піридин-4-ілгексанова кислота; (3R, 9S)- 4 - (3-метокси-4,5 (R, S)-дигідроізоксазол-5-іл)-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека 11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) бутанова кислота; (3R, 9S)-4 - (3-гідрокси-4, 5 (R, S)-дигідроізоксазол-5-іл)-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) бутанова кислота; (3R, 9S)- 4 - (3-бром-4,5 (R, S)-дигідроізоксазол-5-іл)-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека11(18), 12(17), 13, 15-тетраен-9-ілкарбамоїл) бутанова кислота; (2S, 3R, 9S)-2-гідрокси-5-метил-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12(17), 13, 15тетраен-9-ілкарбамоїл)гексанова кислота; (2R, 3R, 9S)-2 - (етоксикарбоніламінометил-5-метил-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9,6, 1, 012,17] октадека11(18), 12(17), 13, 15-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 5 - (4-хлорфенокси)- 3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9,6, 1,012,17] октадека-11(18), 12(17), 13, 15тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (2R, 3R, 9S)-2 - (метансульфонамідометил)-4-циклопентил-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13, 15-тетраен-9-ілкарбамоїл) бутанова кислота; (10S)-2-меркаптометил-4-метил-N - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) пентанамід; (10S)-[4-метил-2 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10ілкарбамоїл) пентил] (хінолін-2-ілтіометил) фосфінова кислота; (10S)-2-ацетилтіометил-4-метил-N - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) пентанамід; (3R, 108)-N-гідрокси-5-метил-2-метоксикарбоніл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанамід; (3R, 10S)-4-циклопентил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанова кислота; етиловий ефір (3R, 10S)-4-циклопентил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти; 1-(2-диметиламіноетил) амід (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; 1-метилпіперидин-4-іловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10,6, 1,013,18] нонадека12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; (3R, 10S)-3-циклопентил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) пропіонова кислота; (3R, 10S)-4-циклопропіл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанова кислота; (3R, 10S)-6 - (біфеніл-4-іл)-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 10S)-3-(9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10ілкарбамоїл)-5 - (тіофен-2-іл) пентанова кислота; (3R, 10S)-2 - (амінометил)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл)гексанова кислота; (3R, 10S)-N-гідрокси-N-форміламіно-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл)гексанова кислота; (3R, 10S)-2 - (метоксикарбоніламінометил)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10,6, 1,013,18] нонадека12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 10S)-6-піридин-4-іл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13 (18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 10S)-2 - (метансульфонамідометил)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 10S)-2 - (3-етилуреїдометил)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3RS, 10S)-N-гідрокси-N-форміламіно-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10,6,1,013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл)гексиламін; (2S, 3R, 9S)- N- гідрокси-2- гідрокси-5- метил-3 - (8- оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанамід; (3R, 9S)-5-метил-3 - (8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12,14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-3- циклобутилметил-N - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9,6, 1, 012,17] октадека-11(18), 12,14, 16тетраен-9- ілкарбамоїл) сукцинамова кислота; (3R, 9S)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)-5-феноксипентанова кислота; (3R, 9S) -5 - (4- хлорфенокси)-3 - (8- оксо-4- окса-1,7- діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) пентанова кислота; етиловий ефір (3R, 9S)- 5 - (4-хлорфенокси)-3 - (8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека11(18), 12, 14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) пентанової кислоти; етиловий ефір (3R, 9S)-3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12, 14, 16тетраен-9-ілкарбамоїл)-5-феноксипентанової кислоти; (3R, 9S) - 6 - (4-гідроксифеніл)- 3 - (8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14, 16тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-3 -(8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)-6- піридин-4- ілгексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - [4 - (3- гідроксипропокси) феніл]-3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека 11(18), 12, 14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)-5 - (4-феноксифеніл) пентанова кислота; (3R, 9S)-6 - [4 - (2-гідроксіетокси) феніл]-3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-3 -(8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)- 6 - [4 - (2-піролідин-1-ілетокси) феніл] гексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - (4-метоксифеніл)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14, 16тетраен-9- ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-6 - [4 - (2-метоксиетокси) феніл]-3 - (8-оксо-4-окса-1, 7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12,14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-3 - (8-оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14,16-тетраен-9ілкарбамоїл)-5- фенілпентанова кислота; (3R, 9S) -3 -(8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9ілкарбамоїл)-6- фенілгексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - (3-гідроксифеніл)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-3 -(8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)-6 - [4 - (3-піперидин-1-ілпропокси) феніл] гексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - [4 - (3-диметиламінопропокси) феніл]- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-6 - [4 - (2-диметиламіноетокси) феніл]-3 - (8- оксо-4-окса-1, 7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека11(18), 12,14, 16-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)-6- (4-ціанфеніл)-3 - (8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12,14, 16тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 6- нафталін-2-іл-З - (8- оксо-4- окса-1,7 - діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12, 14, 16тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)- 6 - (4-пірол-1- ілфеніл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - (4-гідрокси-3-метилфеніл)-3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9,6, 1,012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16- тетраен-9- ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - (4-бензилоксифеніл)-3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14, 16- тетраен-9- ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - [4 - (4- амінобутокси) феніл]- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9,6, 1,012,17] октадека11(18), 12, 14, 16- тетраен-9- ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 5 - (4-метоксифеніл)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14, 16-тетраен-9- ілкарбамоїл) пентанова кислота; (3R, 9S)- 6 - (4-амінофеніл)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14,16тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанова кислота; (3R, 9S)- 3 -(8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14, 16-тетраен-9ілкарбамоїл)- 6 - [4 - (піридин-4-ілметокси) феніл] гексанова кислота; (3R, 9S)- 6 - (4- ацетиламінофеніл)- 3 - (8- оксо-4- окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12, 14,16- тетраен-9- ілкарбамоїл) гексанова кислота; та етиловий ефір (3R, 9S)- 6 - [4 - (3- гідроксипропокси) феніл]-3 - (8- оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12,14,16- тетраен-9- ілкарбамоїл) гексанової кислоти. Отримання сполук за формулою (І) Сполуки за формулою (І) є похідними пептидів, які можуть бути отримані з похідного а-амінокислот, що складають ці пептиди. Стандартні способи утворення пептидних зв'язків наведені у М. Bodanszky та ін., у The Practice of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; у М. Bodanszky, у Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; у J. P. Greenstein та ін., у Chemistry of the Amino Acids (1961), т. 1-3, John Wiley and Sons Inc.; у G. R. Pettit в Synthetic Peptides (1970), т. 1-2, Van Nostrand Reinhold Company. Амідні сполучення, що використовуються для утворення сполук за формулою (І), звичайно здійснюють за допомогою карбодіімідного метода з такими реагентами, як дициклогексилкарбодіімід або Ν’-етил-Ν’-(3диметиламінопропчл) карбодіімід (ЕДКИ), у присутності 1-гідроксибензтріазолу (ГОБТ) в інертному розчинникові, такому, як диметилформамід (ДМФ). Інші способи утворення амідного або пептидного зв'язків включають способи синтезу з використанням хлорангідриду кислоти, ацилазиду, змішаного ангідриду або активованого складного ефіру, такого, як нітрофеніловий ефір, але не обмежені ними. Звичайно амідні сполучення проводять у фазі розчину з пептидними фрагментами або без них. Вибір захисних груп для кінцевих аміно - або карбоксильних груп в сполуках, що використовуються для отримання сполук за формулою (І), частково визначається конкретними умовами амідного або пептидного сполучення, а частково компонентами амінокислоти і/або пептиду, що беруть участь в сполучанні. Звичайно амінозахисні групи, що використовуються включають такі, добре відомі в даній області техніки, як, наприклад, бензилоксикарбоніл (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбоніл, пара-нітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС) тощо. Краще застосовувати або ВОС, або бензилоксикарбоніл (КБЗ) як захисну групу для a-аміногруппи через відносну простоту її вилучення слабкими кислотами, наприклад, трифтороцтовою кислотою (ТФК) або соляною кислотою в етилацетаті, або за допомогою каталітичного гідрування. Індивідуальні стереоізомери сполук за формулою (І) можна відділяти один від одного способами, відомими звичайним фахівцям у даній області техніки, наприклад, коли R1 означає карбоксигрупу, шляхом розподілу (наприклад, фракціонованою кристалізацією, хроматографією і/або способами, які наведені в описі) діастереомерних солей, що утворилися при взаємодії сполуки за формулою (І) з оптично активною основою при температурі в інтервалі від 0°С до температури дефлегмації розчинника, що використовується для фракціонованої кристалізації. Прикладами таких оптично активних основ є бруцин, стрихнін, хінін, хінідін, цинхонідин, ефедрин, a-метилбензиламін, тощо. Комбінації замісників і/або змінних у сполуках за формулою (І) припустимі лише тоді, коли такі комбінації призводять до отримання стабільних сполук. А. Отримання проміжних речовин: Сполуки за формулою (J) Сполуки за формулою (J): в яких R3 має значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", і р дорівнює 5, 6, 7 або 8, придатні для отримання сполук за формулою (І). Сполуки за формулою (J) одержують згідно до реакційної схеми 1, наведеної нижче, R3 і ρ мають визначені значення, ВОС означає трет-бутоксикарбоніл і R13 означає водень, мезил або тозил. Сполуки за форілами (В) і (F) є комерційно доступними, наприклад, вони постачаються фірмами Karl Industries, Inc. Або Sigma відповідно, або можуть бути отримані методами, що відомі фахівцям у даній області техніки. Звичайно сполуки за формулою (J) одержують спочатку етерифукацією спирту за формулою (В) оцтовим ангідридом у присутності основи, найкраще піридина, з утворенням сполуки за формулою (С), яку після цього відновлюють у присутності оцтового ангідриду, одержуючи сполуки за формулою (D). Сполуки за формулою (D) гідролізізують у кислому середовищі, краще у присутності соляної кислоти, з утворенням сполуки за формулою (Е), яку після цього піддають сполучанню зі сполуками за формулою (F) у стандартних умовах пептидного сполучення, наприклад, з ЕДКИ у присутності ГОБТ до ДМФ, одержуючи сполуки за формулою (G), в якому R13 означає гідроксигрупу. Ця сполука потім може бути оброблена або тозилхлоридом, або мезилхлоридом з утворенням сполуки за формулою (G), в якій R13 означає мезил або тозил. Циклізація отриманих таким чином тозилатів з надлишком NaH в інертному розчинникові, краще у ТГФ, при сильному розведенні та при кімнатній температурі дозволяє отримати сполуки за формулою (Н). В іншому варіанті циклизація отриманих таким чином тозилатів з концентрованим гідроксидом натрію в інертному розчинникові, краще в СН2Сl2, у присутності межфазового каталізатора, найкраще бісульфату тетра - (н-бутил) амонію, дозволяє отримати сполуки за формулою (Н). Захисну групу в сполуках за формулою (Н) вилучають у слабкокислому середовищі, краще у присутності трифтороцтової кислоти, одержуючи сполуки за формулою (J). Б. Отримання сполук за форілами (la), (Іb), (Іс) і (Id) Сполуки за формулою (Іа) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає-СH2-, R1 означає –СH2-R4, де R4 означає алкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, означені в розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Іb) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2-, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, і R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Іс) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2-, R1 означає-СH2-R4, де R4 означає бензилоксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Id) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2-, R1 означає –СH2-R4, де R4 означає гідроксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за форілами (Іа), (Іb), (Іс) і (Id) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 2, де p дорівнює 5, 6, 7 або 8, R14 означає алкіл або бензил, R7a означає водень або алкоксікарбоніл та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (К) одержують способами, наведеними у даному описі, або вони можуть бути отримані способами, які відомі фахівцям у даній області техніки. Звичайно сполуки за форілами (la), (Ib) і (Іс) одержують спочатку сполучанням сполуки за формулою (J) зі сполукою за формулою (К) у стандартних умовах пептидного сполучення з утворенням сполуки за формулою (Іа). Захисну групу в сполуці за формулою (Іа) після цього вилучають у слабкокислому середовищі, одержуючи сполуки за формулою (Іb). Сполуки за формулою (Іb) потім піддають сполучанню з О-бензилгідроксиламіном у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (Іс). Бензильную захисну групу у сполуці за формулою (Іс) після цього вилучають в умовах каталітичного гідрування, одержуючи сполуки за формулою (Id). В. Отримання сполук за форілами (Іе) і (If) Сполуки за формулою (Іе) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2 -, R1 означає –СH2-R4, де R4 означає ацетилтіо, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (If) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2 -, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає меркаптогрупу, та R2 І R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за форілами (Іе) і (If) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 3, де R2 і R3 мають означені вище значення і ρ дорівнює 5, 6, 7 або 8, Сполуки за формулою (М) є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, що відомі фахівцям у даній області техніки. Звичайно сполуки за форілами (Іе) і (If) одержують спочатку сполучанням сполуки за формулою (М) зі сполукою за формулою (J) у стандартних умовах пептидного сполучення з утворенням сполуки за формулою (Іе). Обробка сполук за формулою (Іе) концентрованим NH4OH у метанолі дозволяє отримати відповідні сполуки за формулою (If). Г. Отримання сполук за формулою (К) та їх індивідуальних стереоізомерів Сполуки за формулою (К): в яких R14 означає алкіл або бензил і R7a означає водень, алкоксикарбоніл, гідроксикарбамоїл, карбоксигрупа або необов'язково заміщений карбамоїл, використовують для отримання сполук за формулою (І). Індивідуальні стереоізомери сполук за формулою (К) використовують для отримання відповідного стереоізомера сполук за формулою (І). Зокрема, сполуки за нижченаведеною формулою (Ка): в яких R7a означає водень, є стереоізомерами сполуки за формулою (К), що мають R-конфігурацію. Сполуки за формулою (Ка) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 4, де R2 має означені вище значення. Аналогічним способом, але замінюючи сультам D-(-)-2,10-камфори на сультам L-(+)-2,10-камфори, одержують відповідні індивідуальні стереоізомери з S-конфігурацією. Сполуки за формулою (НН) є комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до способів , які відомі звичайним фахівцям у даній області техніки, наприклад, способом, який описано нижче у прикладі 11. Сультам L-(+)-2,10-камфори і сультам D-(-)-2,10-камфори є комерційно доступними, наприклад, постачаються фірмою Aldrich. Звичайно сполуки за формулою (Ка) одержують спочатку шляхом конденсації сполуки за формулою (НН) з сультамом L-(+)-2,10-камфори з утворенням сполуки за формулою (N). Після додавання продовж однієї години NaHMDS (гексаметилдисилазид натрію) для утворення аніона реакцію припиняють за допомогою третбутилбромацетату з утворенням відповідного складного ефіру за формулою (Q). Після цього вилучають камфорну групу в лужному середовищі, одержуючи індивідуальний стереоізомер сполуки за формулою (Ка), де вуглець, до якого приєднаний замісник R2, знаходиться у R-конфігурації. В іншому варіанті сполуки за формулою (Ка) можуть бути отримані відповідно до наступної реакційної схеми 4А. Сполуки за формулою (НН) спочатку конденсують зі 4S-фенілметилоксазолідиноном у стандартних умовах, одержуючи відповідні сполуки за формулою (аа). До сполуки за формулою (аа) додають приблизно еквімолярну кількість гексаметилдисилазиду натрію в інертному розчинникові, такому, як ТГФ. Реакція протікає при температурі від -70°С до -95°С протягом приблизно 15 хвилин. До цієї суміші додають надлишок трет-бутилбромацетату та розчин змішують приблизно на протязі 2 годин при температурі від -90°С до -60°С, одержуючи в основному єдиний стереоізомер за формулою (bb), який очищують з використанням стандартних методів органічної хімії. Оксазолідинонову групу сполуки за формулою (bb) вилучають у лужному середовищі, одержуючи індивідуальний стереоізомер за формулою (Ка). Сполуки за формулою (Kb): в яких R7 с означає алкоксикарбоніл, можуть бути отримані згідно до наведеної нижче реакційної схеми 5, де R2 і R7 с мають значення, які визначені вище. Сполуки за форілами (R) і (Т) є комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно зі способами, які відомі фахівцям у даній області техніки. Звичайно сполуки за формулою (Kb) одержують спочатку шляхом обробки сполуки за формулою (R) ізобутеном та каталітично активною кількістю концентрованого H2SO4 у метиленхлориді з наступною перегонкою і з отриманням трет-бутилового ефіру за формулою (S). Сполуки за формулою (S) після цього піддають взаємодії зі сполукою за формулою (Т) у присутності трет-бутоксиду калію, одержуючи сполуки за формулою (U). Після гідролізу сполуки за формулою (U) у кислому середовищі, краще у присутності трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі, одержують сполуки за формулою (Kb), в якій R7 с означає алкоксикарбоніл. Сполуки за формулою (К), в яких R7a означає карбоксигрупу, можуть бути отримані зі сполук за формулою (Kb), в яких R7c означає алкоксикарбоніл, способами, які відомі фахівцям у даній області техніки, наприклад, гідролізом. На додаток до описаних вище способів отримання ізомерів сполук за формулою (К), сполуки за формулою (К), в яких R7a означає алкіл, можуть бути отримані обробкою сполуки за формулою (К), в якій R7a означає водень, в апротонному розчинникові, наприклад, у ТГФ, у присутності NаN(тетраметилсилану)2, галоїдалканом, краще йодметаном, з отриманням сполуки за формулою (К), в якій R7a означає алкіл. Д. Отримання сполук за формулою (Ig) Сполуки за формулою (Ig) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає: де R6 означає необов'язково заміщений арил, причому арильна група означає хінол-2-іл, нафт-1-іл, нафт2-іл, піридил або феніл, R2 означає алкіл, і R3 означає водень. Сполуки за формулою (Ig) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 6, де p дорівнює 5,6, 7 або 8, R2, R3 і R6 мають означені вище значення та R12a означає мезил або тозил. де Et означає етил. Сполуки за формулою (W) можуть бути отримані відповідно до способів, які відомі фахівцям у даній області техніки, або можуть бути отримані відповідно до способу, що описаний нижче у прикладі 19. Сполуки за формулою (Z) є комерційні доступними або можуть бути отримані відповідно до способів, що відомі фахівцям даної області техніки. Звичайно сполуки за формулою (Ig) одержують спочатку шляхом обробки сполуки за формулою (W) формамідом з утворенням сполуки за формулою (X). Сполуки за формулою (X) після цього обробляють хлоридом тозилу або мезилу в лужному середовищі з утворенням сполуки за формулою (Y). Сполуки за формулою (Y) після цього піддають взаємодії з сіллю сполуки за формулою (Z) (краще з натрієвою сіллю, отриманою в результаті взаємодії сполуки за формулою (Z) з гідридом натрію) з отриманням сполуки за формулою (АА). Сполуки за формулою (АА) після цього гідролізують у лужному середовищі з отриманням сполуки за формулою (ВВ). Сполуки за формулою (ВВ) після цього сполучають зі сполуками за формулою (J) у стандартних для пептидів умовах, краще з 1,1’- карбонілдіімідазолом, одержуючи сполуки за формулою (Ig). Є, Отримання сполук за форілами (Ih), (Ii) і (Іj) Сполуки за форілами (Ih), (Іі) і (Ij) представляють собою сполуки за формулою (Іb), за формулою (Іс) та за формулою (Id) відповідно, як описане вище у розділі Б, в яких індольне кільце є повністю насиченим. їх одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 7, де R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", R7a означає водень і ρ дорівнює 5,6, 7 або 8. Реакційна схема 7 Звичайно сполуки за форілами (Ih), (Ii) і (Ij) одержують спочатку шляхом відновлення сполуки за формулою (Іb) в умовах каталітичного гідрування з утворенням сполуки за формулою (Ih). Сполуки за формулою (Ih) після цього піддають взаємодії з О-бензилгідроксиламіном у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (Іі). Після цього зі сполуки за формулою (Іі) вилучають бензильну захисну групу в умовах каталітичного гідрування, одержуючи сполуки за формулою (Ij). Ж. Отримання сполук за форілами (Ik), (Il), dm) і (In) Сполуки за формулою (Ik) представляють собою сполуки за формулою (І) с алільним зв'язком, в яких n дорівнює 2 або 3, m дорівнює 4, А означає -NR11, де R" означає водень або алкіл, R1 означає –CH2-R4, де R4 означає трет-бутоксикарбоніл, і R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (II) представляють собою сполуки за формулою (І) с алільним зв'язком, в яких n дорівнює 2 або 3, m дорівнює 4, А означає –NR11, де R11 означає водень або алкіл, R1 означає –CH2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Іm) представляють собою сполуки за формулою (І) с алільним зв'язком, в яких n дорівнює 2 або 3, m дорівнює 4, А означає –NR11, де R11 означає водень або алкіл, R1 означає –CH2-R4, де R4 означає бензилоксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (In) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 2 або 3, m дорівнює 4, А означає -NR11, де R11 означає водень або алкіл, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає гідроксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за форілами (Ik), (II), (Im) і (In) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 8, де n дорівнює 2 або 3, R2, R3 і R11 мають зазначені вище значення, R14 означає алкіл або бензил, R7a означає водень та ВОС означає трет-бутоксикарбоніл. Реакційна схема 8 Сполуки за формулою (F) одержують способами, які відомі фахівцям даної області техніки, або способами, що наведені у даному описі. Звичайно сполуки за форілами (Ik), (II), (Im) і (In) одержують спочатку взаємодією сполуки за формулою (F) з діаміналканом або моноалкілзаміщеним діаміналканом у стандартних умовах пептидного сполучення, наприклад, з ГОБТ та ЕДКИ, в інертному розчинникові, наприклад, у ДМФ, з утворенням сполуки за формулою (DD). Сполуки за формулою (DD) після цього піддають взаємодії з транс-1,4-дихлорбут-2-еном у лужному середовищі, одержуючи сполуки за формулою (ЕЕ). Амінозахисну групу сполуки за формулою (ЕЕ) після цього вилучають у слабкокислому середовищі, краще обробкою трифтороцтовою кислотою, одержуючи сполуку за формулою (FF). Сполуки за формулою (FF) після цього сполучають зі сполукою за формулою (К) у стандартних умовах пептидного сполучення, наприклад, з ГОБТ та ЕДКИ, одержуючи сполуки за формулою (Ik). Захисну групу сполуки за формулою (Ik) після цього вилучають у слабкокислому середовищі, краще обробкою трифтороцтовою кислотою, одержуючи сполуки за формулою (II). Сполуки за формулою (II) після цього обробляють О-бензилгідроксиламіном у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (Іm). Захисну групу сполуки за формулою (Іm) після цього вилучають в умовах каталітичного гідрування, одержуючи сполуки за формулою (In). 3. Отримання сполук за форілами (Іо) і (Ір) Сполуки за формулою (Іо) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає -NH-CH (R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл і R10 означає аралкоксикарбоніл, і R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполукиза формулою (Ір) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2-, R1 означає -NH-CH(R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл та R10 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за форілами (Іо) і (Ір) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 9, де p дорівнює 5,6,7 або 8, та R2, R3 і R9 мають означені вище значення. Сполуки за формулою (JJ) одержують способами, які відомі фахівцям даної області техніки, або способом, який описаний нижче у прикладі 36. Звичайно сполуки за форілами (Іо) і (Ір) одержують спочатку обробкою сполуки за формулою (JJ) трифліновим ангідридом, а після цього обробкою сполуки за формулою (КК) у лужному середовищі з утворенням сполуки за формулою (LL). Після цього сполуку за формулою (LL) гідролізують у слабкокислому середовищі, краще обробкою трифтороцтовою кислотою, одержуючи сполуки за формулою (MM). Потім сполуки за формулою (MM) сполучають зі сполукою за формулою (J) у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (Іо). Після цього у сполуки (Іо) вилучають захисну групу, одержуючи сполуки за формулою (Ір). І. Отримання сполук за форілами (Iq) і (Іr) Сполуки за формулою (Iq) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає -СН (R7)-R8, де R7 означає -CH2NHR, де R означає водень і R8 означає карбоксигрупу, бензилоксикарбоніл або алкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Іr) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає -СН2-, R1 означає -CH(R7)-R8, де R7 означає –CH2NHR, де R означає водень і R8 означає карбоксигрупу, та R, R2 і R3 мають значення, що визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за форілами (Iq) і (Іr) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 10, де Pht означає фталімідо. Сполуки за форілами (J) одержують наведеними нижче способами. Сполуки за формулою (NN) одержують способами, добре відомими фахівцям даної області техніки, наприклад, як це описано в ЕР 575844, Звичайно сполуки за форілами (РР) і (Iq) одержують спочатку сполучанням сполуки за формулою (J) з сполукою за формулою (NN) у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (РР). Фталімідну групу сполуки за формулою (РР) після цього перетворюють в амін стандартними методами, наприклад, обробкою гідразином, одержуючи сполуки за формулою (Iq). Сполуки за формулою (Iq) після цього можуть бути перетворені в сполуки за формулою (Іr) за допомогою реакцій, добре відомих в даній області техніки. Наприклад, взаємодія сполуки за формулою (Iq) з алкілсульфонілгалогенідом у присутності основи з наступним гідролізом продукту в присутності трифтороцтової кислоти дозволяє отримати сполуку за формулою (Іr), в якій R означає алкілсульфоніл. Аналогічно цьому взаємодія сполуки за формулою (Iq) з алкіл -, арил - або аралкілхлорформіатом дозволяє отримати відповідний карбамат, взаємодія з ацилгалогенідом дозволяє отримати відповідний амід, взаємодія з відповідним чином заміщеним ізоціанатом дозволяє отримати відповідну мочевину, тощо. К. Отримання сполук за формулою (І), в яких R1 означає -CH-R4, де R4 означає N-гідроксиформіламіно Для отримання сполук за формулою (І), в яких R1 означає -CH2-R4, де R4 означає N-гідроксиформіламіно, сполуки за формулою (J) спочатку піддають взаємодії в умовах пептидного сполучення, описаного вище, зі сполукою за формулою: Такі сполуки можуть бути отримані згідно опису до заявки на патент США 08/343158, повний опис якої включений до даного опису у вигляді посилання. Продукт цієї реакції сполучання потім дебензилюють способом, який аналогічний до описаного вище на реакційній схемі 2, одержуючи сполуки за формулою (І), в якій R1 означає –СН2-R4, де R4 означає Nгідроксиформіламіно. Л. Отримання сполук за форілами (Is), (It) і (Iu) Сполуки за формулою (Is) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає трет-бутилоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (It) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Iu) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає –CH2-R4, де R4 означає алкоксикарбоніл, та R2 І R3 мають значення, які визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за форілами (Is), (It) і (Iu) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 11: Сполуки за формулою (Ка) можуть бути отримані відповідно до даного опису. Отримання сполук за формулою (ff) подано нижче. Звичайно сполуки за формулою (Is) одержують спочатку споєчанням сполуки за формулою (Ка) з сполукою за формулою (ff) у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (Is). Обробка сполук за формулою (Is) у слабкокислому середовищі дозволяє отримати відповідні сполуки за формулою (It). Сполуки за формулою (Is) також можуть бути перетворені у сполуки за формулою (Iu), в яких R1 означає – СН2-R4, де R4 означає алкоксикарбоніл, відмінний від трет-бутилкарбонілу, способами, які відомі у даній області техніки. Крім того, сполуки за формулою (І), в яких m і n дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає гідроксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", можуть бути отримані відповідно до методики, яка описана вище для отримання сполук за формулою (Id) зі сполук за формулою (Іс). М. Отримання сполуки за формулою (ff) Отримання сполуки за формулою (ff) показано на наступній реакційній схемі 12, Реакційна схема 12 Сполуки за формулою (kk) і (ll) є комерційно доступними, наприклад, постачаються фірмами Sigma і Aldrich відповідно, чи можуть бути отримані методами, що відомі спеціалістам даної області техніки. Сполуки за формулою (ll), показані на реакційній схемі 12, застосовують для отримання сполук за формулою (І), в яких m і n обидва дорівнюють 2. Очевидно, що процес, наведений на реакційній схемі 12, може бути здійснений з будь-якою зі сполук, поданих за формулою Н2 N(СН2)nО(СН2)mОН, в якому т і n мають значення, які визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу". Ці сполуки або є комерційно доступними, або можуть бути отримані способами, добре відомими фахівцям даної області техніки. Звичайно сполуки за формулою (ff) одержують спочатку шляхом сполучання сполуки за формулою (kk) зі сполукою за формулою (JJ) у стандартних умовах пептидного сполучення, наприклад, з ДЦК у присутності ГОБТ до ДМФ, з отриманням сполуки за формулою (mm). Цю сполуку за формулою (mm) після цього обробляють тозилхлоридом, одержуючи сполуки за формулою (nn). Для цієї реакції замість тозилхлорида також може бути використаний мезилхлорид. Циклізація отриманого таким чином тозилату з надлишком NaH в інертному розчинникові, краще у ТГФ, при сильному розведенні та при кімнатній температурі дозволяє отримати сполуки за формулою (оо). В альтернативному варіанті циклизація отриманого таким чином тозилату з концентрованим гідроксидом натрію в інертному розчинникові, краще в СН2Сl2, у присутності межфазового каталізатору, краще бісульфату тетра(н-бутил)амонію, дозволяє отримати сполуки за формулою (оо). Захисну групу ВОС сполуки за формулою (оо) вилучають у слабкокислому середовищі, краще у присутності трифтороцтової кислоти, одержуючи сполуки за формулою (ff). Η. Отримання сполук за формулою (Ίν) Сполуки за формулою (Іν) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає карбоксигрупу або алкоксикарбоніл, та R2 означає аралкіл, в якому ланцюг алкілена представляє собою -(СН2)3-, та R3 має значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Сполуки за формулою (Ιν) одержують згідно до наведеної нижче реакційної схеми 13, Сполука за формулою (ff) може бути отримана за методикою, яка наведена у даному описі. Сполуки за формулою (gg) можуть бути отримані відповідно з реакційною схемою 4А за умовою заміни сполуки за формулою (НН) відповідним алільною сполукою, в якій група, позначена як R2 у форілі (НН), представляє собою проп-2-еніл. Звичайно сполуки за формулою (Iv) одержують спочатку шляхом сполучання сполуки за формулою (ff) зі сполукою за формулою (gg) у стандартних умовах пептидного сполучення, одержуючи сполуки за формулою (hh). Уведення арилу групи R2 до алільного ланцюга шляхом арилювання сполук за формулою (hh) здійснюють у присутності основи та паладієвого каталізатора додаванням арилгалогеніду, краще броміду або йодиду,та витримування реакційної суміші продовж приблизно 2-4 годин, найкраще 4 годин, при температурі близько 100°С з отриманням сполуки за формулою (іі). Каталітичне гідрування (Pd/C) алільної сполуки за формулою (іі) дозволяє отримати відповідні сполуки за формулою (Iv'). Сполуки за формулою (Iv’) можуть бути перетворені до відповідних сполук, в яких R1 означає –СH2-R4, де 4 R означає карбоксигрупу або інші алкоксикарбонільні групи, з використанням методик, які описані для отримання сполук за форілами (It) і (Iu). В іншому варіанті арилювання може бути здійснене спочатку для сполук за формулою (gg) за описаними вище методиками, а сполуку за формулою (Ка), що утворилася, після цього сполучають зі сполукою за формулою (ff). O. Отримання сполук за формулою (Iw) Сполуки за формулою (Iw) представляють собою сполуки за формулою (І), в яких R2 означає аралкіл, в якому арил заміщений акоксигрупою (арил-O-R"), та m, n, R1 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Ці сполуки можуть бути отримані шляхом модифікації замісників на арильному кільці, такою, як Оалкілюванння фенольної групи (тобто R" означає водень.) Солі сполук за формулою І Крім того, всі сполуки за формулою (І), існуючі у формі вільної основи, можуть бути перетворені до їх фармацевтично прийнятних солей шляхом обробки відповідною неорганічною або органічною кислотою. Сіль сполук за формулою (І) можуть бути також перетворені до форму вільної основи або до іншої солі. Таким чином, сполуки за формулою (І) одержують: 1. взаємодією сполуки за формулою (К), в якій R7a означає водень або алкоксикарбоніл, R14 означає алкіл або бензил і R2 має значення, які визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу", зі сполукою за формулою (J), де ρ дорівнює 5, 6, 7 або 8 і R3 має значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", з отриманням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СH2-, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає алкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 2. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає – СН2-, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає алкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає -СН2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 3. обробкою сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає -СН2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", О-захищеним гідроксиламіном, таким, як О-бензилгідроксиламін, з отриманням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає бензилоксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 4. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає – СН2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає бензилоксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає гідроксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 5. взаємодією сполуки за формулою (М), в якій R2 має значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", зі сполукою за формулою (J), в якій p дорівнює 5, 6, 7 або 8 і R3 означає водень, з отриманням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає -СН2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає ацетилтіо, та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 6. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає – СН2-, R1 означає –CH2-R4, де R4 означає ацетилтіогрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2 -, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає меркаптогрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 7. взаємодією сполуки за формулою (ВВ), в якій R2 має значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", та R6 означає необов'язково заміщений арил, причому арильна група означає хінол-2-іл, нафт1-їл, нафт-2-іл, піридил або феніл, зі сполукою за формулою (J), в якій ρ дорівнює 5, 6, 7 або 8 і R3 має значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", з отриманням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4,А означає -СH2-, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає: де R6 означає необов'язково заміщений арил, причому арильна група означає хінол-2-іл, нафт-1-іл, нафт2-іл, піридил або феніл, і R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 8. перетворенням сполуки за формулою (Іm), в якій n дорівнює 2 або 3, т дорівнює 4, А означає -NR11, де 11 R означає водень або алкіл, R1 означає –СH2-R4, де R4 означає бензилоксіамінокарбоніл, R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 2 або 3, m дорівнює 4, А означає -NR11, де R11 означає водень або алкіл, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає гідроксіамінокарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 9. взаємодією сполуки за формулою (ММ), в якій R9 означає водень, алкіл або аралкіл і R2 має значення, що визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу", зі сполукою за формулою (J), в якій ρ дорівнює 5, 6, 7 або 8 та R3 має значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", з отриманням сполуки за формулою (І), в якій η дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає NH-CH(R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл та R10 означає аралкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 10. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює З або 4, А означає – СН2-, R1 означає NH-CH(R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл і R10 означає аралкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає NH-CH (R9)-R10, де R9 означає водень, алкіл або аралкіл та R10 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 11. перетворенням сполуки за формулою (РР), в якій ρ дорівнює 5, 6, 7 або 8, R14 означає гідроксигрупу, бензил або алкіл та R2 і R3 мають значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1, 2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає –СН2-, R1 означає -CH(R7)-R8, де R7 означає –CH2NHR, де R означає водень та R8 означає карбоксигрупу, бензилоксикарбоніл або алкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 12. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або 3, m дорівнює 3 або 4, А означає СН2-, R1 означає -СН (R7)-R8, де R7 означає –CH2NHR, де R означає водень і R8 означає бензилоксикарбоніл або алкоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій n дорівнює 1,2 або З, m дорівнює 3 або 4, А означає -СН2-, R1 означає -CH(R7)R8, де R7 означає –CH2NHR, де R означає водень та R8 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 13. взаємодією сполуки за формулою (Ка), в якій R2 має значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", зі сполукою за формулою (ff), в якій R3 має значення, що визначені в розділі "Стислий виклад суті винаходу", з отриманням сполуки за формулою (І), в якій m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає трет-бутилоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення,які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 14. гідруванням сполуки за формулою (іі), в якій R3 має значення, що визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", з отриманням сполуки за формулою (І), в якій m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає трет-бутоксикарбоніл, і R2 означає аралкіл (арил - (СН2)3 -), a R3 має значення,які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 15. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає трет-бутилоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає -CH2-R4, де R4 означає карбоксигрупу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 16. перетворенням сполуки за формулою (І), в якій m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає карбоксигрупу або трет-бутилоксикарбоніл, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій m і n обидва дорівнюють 2, А означає кисень, R1 означає –СН2-R4, де R4 означає алкоксикарбоніл, відмінний від третбутилоксикарбонілу, та R2 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", або 17. Перетворенням сполуки за формулою (І), в якому R2 означає гідроксіарилалкіл, та m, n, R1 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу", до сполуки за формулою (І), в якій R2 означає алкоксіарилалкіл та m, n, R1 і R3 мають значення, які визначені у розділі "Стислий виклад суті винаходу". Нижче винахід проілюстровано на прикладах, які не обмежують його обсяг. Приклад 1 Сполуки за формулою (Е) A. 6-ціан-1-гексанол (7,1г, 55,8ммоля) розчиняли у 30мл оцтового ангідриду в атмосфері аргону. До цього продукту додавали по краплям 5,3мл (65,4ммоля) піридину і суміш змішували продовж 2 годин. Вміст колби після цього зливали до хімічної склянки, яка містила 50мл льодяної води, та продукт змішували продовж 15 хвилин. Суміш переносили до ділильної лійки об'ємом 250мл та додавали простий ефір (100мл). Після струшування ефірну фазу видаляли, а водну фазу двічі промивали простим ефіром (2x100мл). Об'єднану ефірну фазу промивали соляним розчином, сушили (MgSO4) та фільтрували. Після упарювання (роторний випарювач і вакуумний насос) одержували 6-ціан-1-ацетоксигексан (сполука за формулою (С), яку негайно використовували на наступній стадії. Б. 6-ціан-1-ацетоксигексан (55,8 ммоля) розчиняли у приблизно 100мл оцтового ангідриду в реакційній судині Парра (об'ємом 500мл). До цієї суміші додавали оцтову кислоту (0,5мл), а після цього оксид платини (100мг). Судину розташовували до апарату для гідрування Парра та заряжали газоподібним воденем (40фунт/кв.дюйм). Продукт струшували на протязі 12 годин, фільтрували через целіт (для вилучення каталізатора), заряжали свіжим оксидом платини (100мг) і воденем (40фунт/кв. дюйм) і струшували ще продовж 24 годин. Продукт фільтрували через целіт і всі летючі компоненти вилучали при пониженому тиску (роторний випарювач). Необхідний 1-ацетокси-7-ацетамідогептан був достатньо чистим для використання на наступній стадії (вихід 11,8г). B. 1 -ацетокси-7-ацетамідогептан (11,8г, 54,3ммоля) розчиняли у 20мл метанола у 200мл круглодонній колбі. До цієї суміші додавали 50мл 40%-ної водної соляной кислоти і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником на протязі 60 годин. Всі летючи компоненти вилучали при пониженому тиску. Необхідний 7аміно-1-гептанол одержували у вигляді кристалічної гідрохлоридної солі з tпл 74-81 °С, МС: 131 (МН+). Приклад 2 Сполуки за формулою (G) А. N-метилморфолін (2,2мл, 19,7ммоля) додавали по краплям при змішуванні та при кімнатній температурі до гідрохлориду 7-аміно-1-гептанола (3,3г, 19,7ммоля) у 50мл безводного ДМФ в атмосфері аргону. Після змішування продовж 5 хвилин додавали наступні сполуки: N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан (5г, 16,45ммоля), 1-гідроксибензотріазол (2,52г, 16,45ммоля) та гідрохлорид ЕДКИ (4,73г, 24,7ммоля). Суміш змішували продовж 2 годин та після цього ДМФ вилучали при пониженому тиску. Залишок розчиняли у холодній 2,5%-ній НСl (100мл) та етилацетаті (3x100мл) та переносили до ділильної лійки. Органічну фазу видаляли і послідовно промивали холодною 2,5%-ною НСl (100мл), а після цього соляним розчином (100мл). Етилацетатную фазу сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи N-трет-бутоксикарбоніл-Lтриптофан - (7-гідроксигептил) амід; ІК: (чистий): 3300, 2921, 1685, 1645, 1490, 1356, 1157 см-1; 1 Н-ЯМР (80МГц, CDCl3): d 0,98-1,62 (m, 10Н, - (CH2)5 -), 1,45 (s, 9H, трет-бутил), 2,86-3,32 (m, 4Н, СН-СН2, HN-CH2 ), 3,68 (t, 2Н, J=5,6Гц,-СН2ОН), 4,22-4,55 (m, 1Н, CH), 5,12-5,32 (широкий d, 1H, NH-CH), 5,65-5,9 (широкий t, 1H, NH-CH2 ), 6,98-7,92 (m, 5H, ArH), 8,63 (широкий s, індол NH). Б. Розчин N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан - (7-гідроксигептил) аміду (8,2г) у 150мл безводного піридину охолоджували при 0°С (льодяна баня). У вигляді однієї порції до розчину додавали паратолуолсульфонілхлорид (4,7г) і охолоджену суміш залишали перемішиватися протягом 7 годин. Реакцію припиняли, додаючи 50мл льодяної води та вилучаючи всі летючи компоненти при пониженому тиску. Продукт, N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан-(N’-(7-(4'-метилфен-1-іл) сульфонілокси) гептил) амід, видаляли за допомогою колонокової хроматографії з силікагелем, використовуючи як елюент від 10 до 40% етилацетата/гексан. Цей продукт кристалізувався при відстоюванні, МС: 572 (МН+). В. В іншому варіанті до розчину, що містить N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан (5,0г, 16,45ммоля), 6аміно-1-гексанол (2,31г, 19,74ммоля) та 1-гідроксибензотріазол×Н2O (2,52г, 16,45ммоля) у безводному ДМФ (50мл), при кімнатній температурі в атмосфері аргону додавали ЕДКИ (4,73г, 24,68ммоля). Після змішування продовж ночі ДМФ вилучали при глибокому вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом (150мл) і lн.НСІ (75мл). Органічний шар додатково промивали Ін.НСІ (75мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2x75мл) і на завершення соляним розчином (50мл). Органічний шар сушили (MgSO4) та упарювали насухо, одержуючи 6,45г (97%) N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан-N' - (6-гідроксигексил)аміду у вигляді білої піни.МС: 404,3 (М+Н)+. Чистота продукту підтверджена за допомогою аналітичної ЖХВР. Г. Далі до N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан-N' - (6-гідроксигексил) аміду (5,5г, 13,64ммоля) у 150мл безводного піридину при 0°С в атмосфері аргону додавали 3,9г (20,46 ммолей) паратолуолсульфонулхлориду. Гомогенний розчин змішували при цій температурі продовж ночі. Реакцію припиняли додаванням 25мл води і надлишок піридину вилучали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (120мл) та промивали Ін.НСІ (2x50мл), насиченим розчином NaHCO3 (50мл) і соляним розчином (50мл). Органічний шар сушили (MgSO4) та упарювали, одержуючи N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан - (N' (6-(4'-метилфен-1-іл) сульфонілокси) гексил) аміду у вигляді мастила блідожовтого кольору (5,77г, 76%), МС: 558,3 (М+Н)+. Д. До 5-гідрокситриптофану (3,5г, постачаємий фірмою Sigma), тріетиламіну (5,6мл) у воді (25мл) та тетрагідрофурану (50мл) додавали BOC-ON (2-(трет-бутоксикарбонілоксііміно)-2-фенілацетонітрил). Через 2,5 години тетрагідрофуран вилучали, додавали 10%-ний Nа2СО3 (20мл) і суміш розподіляли за допомогою простого ефіру (50мл). Водну фракцію далі екстрагували простим ефіром (20мл) та після цього підкислювали холодною 10%-ною НСl у двохфазній системі, що містить етилацетат (100мл). Етилацетатну фракцію відділяли і промивали водою (30мл), соляним розчином, сушили над безводним MgSO4 та концентрували, одержуючи сироп. Сироп піддавали взаємодії з 6-аміно-1-гексанолом способом, аналогічним до описаного вище у прикладі 1B, одержуючи N-трет-бутоксикарбоніл-L-(5-гідрокси) триптофан-N' - (6-гідроксигексил) амід. Половину цього продукту розчиняли у 40мл ДМФ і піддавали обробці при кімнатній температурі продовж ночі К2СО3 (5г) та йодметаном (1,2г). Після цього реакційну суміш розподіляли між водою (50мл) і етилацетатом (80мл), органічну фракцію далі промивали водою (2x20мл), соляним розчином, сушили над безводним MgSO4 концентрували, одержуючи мастило. Після цього продукт, N-трет-бутоксикарбоніл-L-(5-метокси) триптофанів (6-гідроксигексил) амід, очищали за допомогою хроматографії на силікагелі; 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 0,9-1,6 (m, СН2, 8Н); 1,45 (s, 9Н); 2,7-3,3 (m, 5Н); 3,6 (t, 2Н); 3,85 (s, 3Н); 4,35 (m, 1H); 5,3 (широкий d, 1Н); 5,85 (широкий t, 1H); 6,75-8,3 (m, 4H); 8,73 (широкий s, 1H). Є. Аналогічним способом одержували наступні сполуки: N-трет-бутоксикарбоніл-L-(5-етокси) триптофан-N'-(6-гідроксигексил) амід; N-трет-бутоксикарбоніл-L-(5-пропокси) триптофан-N'-(6-гідроксигексил) амід; N-трет-бутоксикарбоніл-L-(5-етил) триптофан-N'-(6-гідроксигексил) амід; та N-трет-бутоксикарбоніл-L-(4-метил) триптофан-N'-(6-гідроксигексил) амід. Приклад 3 Сполуки за формулою (Н) А. N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан-(N'-(4'-метилфен-1-іл) сульфонілоксигептил) амід (6,78г) додавали порціями до розчину NaH (60%-ний у мастилі, 1,9г) у 1,1 літрі безводного тетрагідрофурану і залишали змішуватись продовж ночі. Реакційну суміш концентрували і розчиняли у воді (150мл) та СН2Сl2 (150мл). Водну фазу злегка підкислювали 2,5%-ною НСl (рН=3-4), органічну фазу видаляли (3x150мл) і промивали послідовно холодною 2,5%-ною НСl (150мл), 5%-ним NaНСО3 (150мл) та соляним розчином (150мл). Органічну фазу сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи напівтвердий продукт жовтозеленого кольору. Очисщенням за допомогою хроматографії на силікагелі одержували (11S)-11-N’ - (третбутоксикарбоніл) аміно-10-оксо-1,9-діазатрицикло [11.6.1.014,19] ейкоза-13 (20), 14 (19), 15,17-тетраен, tпл208209°C, MC: 400 (М+Н)+. Б. В іншому варіанті до N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан - (N' - (6 - (4'-метилфен-1-іл) сульфонілокси) гексил) аміду (5г, 8,97ммоля) в одному літрі безводного ТГФ при 0°С в атмосфері аргону невеликими порціями протягом 10 хвилин додавали 4 еквівалента 60%-ного NaH (1,44г, 36ммолей). Після цього суміш змішували продовж ночі при кімнатній температурі. Утворену суміш жовтого кольору упарювали до ~200мл і після цього додавали 1 літр дистильованої води. Потім суміш підкислювали lн.НСІ при інтенсивному перемішуванні. Жовтий осад збирали фільтруванням і сушили над Р2О5 при глибокому вакуумі на протязі ночі. Сухий неочищений продукт (8г) хроматографували на силікагелі 60, елюірували 30%-ним етилацетатом у СН2Сl2, одержуючи 1,2г (35%) (10S)-10-N'-(трет-бутилоксикарбоніл) аміно-9-оксо-1,8-діазатрицйкло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраену у вигляді порошку білого кольору, МС: 386 (М+Н)+, tm 222-223°C. В. В іншому варіанті до розчину N-трет-бутоксикарбоніл-L-триптофан-(N’-(6-(4’-метилфен-1-іл) сульфонілокси) гексил) аміду (1,21г, 2,17ммолей) у 45мл хімічно чистого метиленхлориду додавали 15мл 40%ного водного КОН і 0,3 еквівалента бензилтріетиламонійхлориду (0,65ммоля, 148мг). Двофазну суміш інтенсивно змішували при кімнатній температурі протягом ночі. Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували 25мл метиленхлориду. Об'єднаний органічний шар промивали водою (25мл), сушили (MgSO4) та упарювали насухо. Залишок змішували в 10%-ном простому ефірі в петролейному ефірі при 0°С продовж 15 хвилин і фільтрували, одержуючи 792мг (93%) (10S)-10-N'-(трет-бутилоксикарбоніл) аміно - (9-оксо-1,8діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраену у вигляді порошку білого кольору. Приклад 4 Сполуки за формулою (J) А. (11S)-11-N'-(трет-бутилоксикарбоніл) аміно-10-оксо-1,9-діазатрицикло[11.6.1.014,19] ейкоза-13(20), 14(19), 15, 17-тетраен (850мг) розчиняли в 5мл розчину 10%-ної трифтороцтовой кислоти (ТФК) у метиленхлориді та змішували продовж 1 години. Летючі компоненти вилучали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в СН2Сl2 (40мл) і lн.NaOH (40мл) і переносили до ділильної лійки. Органічну фазу видаляли і промивали соляним розчином, сушили (MgSO4), фільтрували та концентрували, одержуючи 654мг (11S)-11-аміно-(10оксо-1,9-діазатрицикло[11.6.1.014,19] ейкоза-13(20), 14(19), 15, 17-тетраену. Б. В іншому варіанті (10S)-10-N' - (трет-бутилоксикарбоніл) аміно - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен (0,5ммоля, 193мг) змішували в суміші 20% ТФК/СН2Сl2 (10мл) при кімнатній температурі на протязі 2 годин. Надлишок ТФК і розчинника вилучали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (30мл) і промивали Iн.НСІ (25мл), соляним розчином (10мл) та сушили (MgSO4). Після упарювання насухо одержували 140мг (кількісний вихід) (10S)-10-аміно-(9-оксо-1,8діазатрицикло[10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраену у вигляді білої піни, tпл 157-160°С, МС: 286,2 (М+Н)+. Приклад 5 Сполуки за формулою (Іа) А. До змішанного розчину, що містить (11S)-11-аміно-(10-оксо-1,9-діазатрицикло [11.6.1.014,19]ейкоза13(20), 14(19), 15, 17-тетраен (654мг) і рацемічну 4-метил-2-трет-бутоксикарбонілметилпентанову кислоту (800мг) в 30мл безводного ДМФ, додавали в атмосфері аргону 1-гідроксибензотріазол (360мг), а після цього ЕДКИ (940мг). Суміш залишали змішуватись продовж ночі і після цього вилучали ДМФ при пониженому тиску. Залишок розчиняли в суміші, що складається з СН2Сl2 (100мл) і 1,5%-ної холодної НСl (100мл), і переносили до ділильної лійки. Органічну фазу виділяли і промивали послідовно 1,5%-ною НСl (100мл), 5%-ним NaHCO3 (100мл) і соляним розчином (100мл). СН2Сl2-фазу сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи напівкристалевий продукт, трет-бутиловий ефір (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9-діазатрицикло [11.6.1.014,19]ейкоза-13 (20), 14(19), 15, 17-тетраен-11-ілкарбамоїл) гексанової кислоти. Два індивідуальних стереоізоміри цієї сполуки поділяли за допомогою хроматографії на силікагелі з етилацетатом/гексаном як елюент. Менше полярний стереоізомер мав температуру плавлення 154-157°С, [a]24D = -43,9°, с=23,8 мг/2мл СНСl3, тоді як більш полярний стереоізомер мав температуру плавлення 168-171°С, [a] 24D= -19,1°, с =11,86 мг/2мл СНСl3, Б. В іншому варіанті до розчину, що містить (2R)-4-метил-2 - (трет-бутоксикарбонілметил) пентанову кислоту, отриману за описаною вище методикою, (2,39г, 10,4ммолей), HOBt×H2O (2,5г, 1екв.), Nметилморфолін (2,3мл, 2екв.) і (10S)-10 - аміно - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен (2,96г, 1екв.) у безводному ДМФ (200мл), в атмосфері аргону, додавали ЕДКИ (3,96г, 2,0екв.). Утворену суміш змішували протягом ночі, а після цього на наступний ранок вилучали ДМФ при 35°С при глибокому вакуумі. Залишок розподіляли між СН2Сl2 (150мл)/водою (75мл), після цього органічний шар промивали 0,5 н. НСl (2x75мл), насиченим NaHCO3 (2x75мл) і на завершення соляним розчином (1x75мл). Після сушіння СН2Сl2-шару над Na2SO4 його фільтрували та упарювали насухо. Після очищення за допомогою колонкової хроматографії (з використанням від тільки петролейного ефіру до суміші 30% етилацетату/петролейний ефір) одержували трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти (3,24г, 62,7%). В. Аналогічним способом одержували наступні сполуки за формулою (Іа): трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-4-феніл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти, МС: 532 (М+Н)+; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-4-циклогексил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти, МС: 538 (М+Н)+; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-6-феніл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти, МС: 560(М+Н)+; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти, МС: 484 (М+Н)+; бензиловий ефір (3R, 10S)-2-метоксикарбоніл-5-метил-3 - (9- оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти, МС: 590 (М+Н)+; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-4-циклопентил-3 - (9- оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти; метиловий ефір (3R, 10S)-4-циклопентил-3 - (9- оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти, МС: 496 (М+Н)+; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-4-циклопропіл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти; етиловий ефір (3R, 9S)-4-циклобутил-3 - (8-оксо-1, 7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) бутанової кислоти; етиловий ефір (3R, 9S)-6-піридин- 4- іл-3 - (8- оксо-1, 7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; етиловий ефір (3R, 9S)-5 - (4-хлорфенокси)-3 - (8-оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11 (18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) пентанової кислоти; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо- 1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; етиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; ізопропіловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; етиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (15-фтор-9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти; етиловий ефір (3R, 10S)-4-циклопентил-3-(15-фтор-9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14,16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл)гексанової кислоти; і изопропіловий ефір (3R, 10S)-4-циклопентил-3 - (15-фтор-9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанової кислоти. Аналогічним способом одержували наступні сполуки: (3R, 10S)-N-бензилокси-N-форміл-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексиламін. Г. В альтернативному варіанті можуть бути отримані наступні метилові ефіри з відповідних трет-бутилових ефірів за умов, описаних у прикладі 56: метиловий ефір (3R, 9S)-4-циклобутил-3 - (8- оксо-1, 7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) бутанової кислоти; метиловий ефір (3R, 9S)-5 - (4-хлорфенокси)-3 - (8- оксо-1,7-діазатрицикло [9.6.1.012,17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-ілкарбамоїл) пентанової кислоти; та метиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл)гексанової кислоти. Д. В іншому варіанті до (2R)-4-метил-2 - (трет-бутоксикарбонілметил) пентанової кислоти (1г, 4,34ммоля) у безводному ТГФ (100мл) при -78°С в атмосфері аргону додавали по краплям NаN(тетраметилсилан)2 (1,0Μ в ТГФ, 10,9мл, 2,5екв.) і суміш змішували протягом 1 години. Додавали йодметан (0,33мл, 1,2екв.) та суміш, що утворилася змішували протягом ночі при температурі від -78°С до кімнатної. На наступний день реакцію припиняли додаванням води (100мл). Після екстракції простим ефіром (3x100мл) водний шар об'єднували з етилацетатним і при змішуванні додавали 4н.НСl до рН=2. Також додавали до насичення хлорид натрію та водний шар екстрагували етилацетатом (3x100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4, фільтрували та концентрували, одержуючи (2R)- 4-метил-2-((1-метил-1-трет-бутоксикарбоніл) метил) пентанову кислоту у вигляді мастила темнокоричневого кольору (1г). До цього неочищеного продукту реакції (500мг) і (10S)-10-аміно- (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраену (399мг, 0,7екв.) у безводному ДМФ при 0°С в атмосфері аргону додавали ГОБТ×H2О (1,1екв., 234мг), а після цього ЕДКИ (663мг, 2,5екв). Утворену суміш змішували продовж ночі при температурі від 0°С до кімнатної. Більшу частину ДМФ вилучали за допомогою перегонки під вакуумом при 65°С. Після цього залишок розподіляли між СH2Cl2 (150мл). Після промивання 0,5 н.НСІ (2x75мл), насиченим NaHCO3 (2x75мл) і соляним розчином (1x75мл) органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували та упарювали насухо. Неочищений продукт очищали за допомогою швидкої колонкової хроматографії на кремнеземі, елюіруючи 30%-ним етилацетатом у петролейному ефірі з отриманням суміші трьох сполук, двох індивідуальних стереоізомерів: трет-бутилового ефіру (3R, 10S)-2-метил-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти і трет-бутилового ефіру (3R, 10S)-5-метил-3 - (9оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти. Подальшою очисткою відокремлювали три сполуки; трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти (13мг) у вигляді білої твердої речовини; суміш 1: 1 стереоізомерів (5мг) у вигляді білої твердої речовини і менш полярний стереоізомер трет-бутилового ефіру (3R, 10S)-2-метил-5-метил-3 - (9-оксо-1,8діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти (15мг); 1 H ЯМР у CDCl3, 300МГц (менш полярний діастереомер): d (-0,2) - (-0,05) (m, 1H); 0,5-0,7 (m, 1Н);0,9(dd,J=4Гц, J=6,7Гц, 6Н); 1,15 (d, J= 8,4 Гц, 3Н); 1,18-1,4 (m, 3Н); 1,41 (s, 9H); 1,45-1,73 (m, 4H); 1,75-1,8 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 3H); 2,89 (dd, J= 10,9Гц, J= 15Гц, 1H); 3,34-3,5 (m, 2H); 3,95-4,1 (m, 1H); 4,25-4,4 (m, 1H); 4,72-4,82 (m, 1H); 5,225,3 (m, 1H); 6,52 (d, J=7,5 Гц, 1H); 6, 91 (s, 1H); 7,13 (dd, J=6,7Гц, J=8,4Гц, 1Н); 7,22 (dd, J= 5Гц, J= 7,1Гц, 1Н); 7,34 (d, J= 8,4Гц, 1Н); 7,84 (d, J= 8,4Гц, 1H). Приклад 6 Сполуки за формулою (Ib) А. До менш полярного стереоізомеру трет-бутилового ефіру (11S)- 5-метил-3 - (10-оксо-1, 9-діазатрицикло [11.6.1.014.19]ейкоза-13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11-ілкарбамоїл) гексанової кислоти (300мг) додавали 5мл розчину, що містить суміш 10% трифтороцтової кислоти/метиленхлорид, і змішували. Через 2,5 години хроматографія в тонкому шарі (ТСХ) показала, що реакція закінчена. Всі летючі компоненти вилучали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в СН2Сl2 (40мл), переносили до ділильної лійки і послідовно промивали 0,5%-ной НСl (40мл) і соляним розчином (40мл). Органічну фазу сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи менш полярний стереоізомер (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9-діазатрицикло [11.6.1.014,19] ейкоза-13 (20), 14(19), 15, 17-тетраен-11-ілкарбамоїл) гексанової кислоти. Б. Аналогічним способом більш полярний стереоізомер трет-бутилового ефіру (11S)-5-метил-3-(10-оксо1,9-діазатрицикло [11.6.1.014,19] ейкоза-13 (20), 14(19), 15, 17-тетраен-11-ілкарбамоїл) гексанової кислоти піддавали гідролізу, одержуючи більш полярний стереоізомер (11S)-5-метил-3-(10-оксо-1,9діазатрицикло[11.6.1.014,19] ейкоза-13 (20), 14 (19), 15, 17-тетраен-11-ілкарбамоїл) гексанової кислоти. В. В іншому варіанті трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти (3,24г, 6,5ммоля) розчиняли у 95%-ній ТФК (водної) (30мл) при 0°С і після цього змішували протягом 20 хвилин. Після цього вилучали льодяну баню і суміш змішували ще одну годину. Після концентрування до отримання мастила залишок розчиняли в етилацетаті (250мл) та промивали водою (7x150мл). Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували та упарювали насухо, одержуючи окремий стереоізомер (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти у вигляді білого порошку, 2,83г (вихід: 98,4%); МС: 442 (М+Н)+. Г. Аналогічним способом, але замінюючи трет-бутиловий ефір (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10-ілкарбамоїл) гексанової кислоти на відповідну сполуку за формулою (Іа), одержували наступні сполуки за формулою (Іb): (3R, 10S)-4-феніл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16-тетраен-10ілкарбамоїл) бутанову кислоту, МС: 474 (М-Н)-; (3R, 10S)-4-циклогексил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14,16тетраен-10-ілкарбамоїл) бутанову кислоту, МС: 482 (М+Н)+; (3R, 10S)-3-циклогексил-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12 (19), 13 (18), 14, 16тетраен-10-ілкарбамоїл) пропанову кислоту, МС: 468 (М+Н)+; (3R, 10S)-6-феніл-3 - (9-оксо-1,8-діазатрицикло [10.6.1.013,18] нонадека-12(19), 13(18), 14, 16-тетраен-10
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюIndoles linked by bridge link, pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment by means of said compounds
Назва патенту російськоюИндолы, связанные мосточковой связью, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения при помощи указанных соединений
МПК / Мітки
МПК: C07D 487/08, A61K 31/40, C07D 487/04, A61P 43/00, A61P 29/00, A61P 19/10, C07D 498/08, C07F 9/6561
Мітки: спосіб, основі, зв'язком, допомогою, сполук, композиція, місточковим, вказаних, зв'язані, лікування, фармацевтична, індоли
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/50-67716-indoli-zvyazani-mistochkovim-zvyazkom-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi-ta-sposib-likuvannya-za-dopomogoyu-vkazanikh-spoluk.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Індоли, зв’язані місточковим зв’язком, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування за допомогою вказаних сполук</a>
Лікування назальних поліпів (варіанти) за допомогою інгібітора н+, к+ -атфази, фармацевтична композиція на його основі
Номер патенту: 59374
Опубліковано: 15.09.2003
Автори: Линдберг Пер, Серра-Каррерас Хорді, Пінас-Массо Хоан, Трофаст Ян
МПК: A61K 31/44, A61K 31/415, A61P 11/02
Мітки: основі, інгібітора, назальних, лікування, фармацевтична, атфази, композиція, поліпів, варіанти, допомогою
Формула / Реферат:
1. Застосування інгібітора Η+, Κ+-АТФази та глюкокортикоїду, як активних речовин, у виробництві фармацевтичної комбінації, призначеної для одночасного, окремого чи послідовного введення при лікуванні синдрому Відала.2. Застосування за п. 1, де глюкокортикоїдом є локально активний антизапальний стероїд.3. Застосування за п. 2, де глюкокортикоїдом є будезонід, дипропіонат беклометазону або пропіонат...
Фармацевтична композиція на основі ефірів 9-гідроксирисперидону, спосіб її одержання та спосіб лікування за її допомогою
Номер патенту: 61898
Опубліковано: 15.12.2003
Автори: Ембрекхтс Роджер Каролус Аугуста, Франсуаз Марк Карел Жозеф, Монбалію Джохан, Боргхиджз Херман Карел
МПК: A61K 31/50, A61P 25/00
Мітки: лікування, композиція, одержання, 9-гідроксирисперидону, фармацевтична, основі, допомогою, спосіб, ефірів
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция, пригодная как препарат замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сложного эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу:или его соли, или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где R – это неразветвленный C9-19-алкильный радикал, а в качестве фармацевтически приемлемого...
Сульфонамідні похідні, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 63990
Опубліковано: 16.02.2004
Автори: Карніато Дені, Пейман Ануширван, Макдауелл Роберт, Шойнеманн Карлхайнц, Бодарі Сара Кетрін, Катбертсон Роберт Ендрю, Гадек Томас, Гурвест Жан-Франсуа, Кнолле Йохен, Вілл Девід Вільям
МПК: C07D 239/16, A61P 29/00, A61P 35/00, C07D 409/12, A61P 43/00, A61P 27/02, A61K 31/505, C07C 311/19, A61K 31/197, C07D 401/12, A61P 13/12, A61K 31/506, A61P 9/10, A61P 9/00, A61P 19/10
Мітки: похідні, композиція, основі, одержання, сульфонамідні, спосіб, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. Сульфонамідні похідні формули І:, (I)в якійR1 і R2, незалежно один від одного, означають водень чи (С1-С6)-алкіл, незаміщений чи заміщений радикалом R3,чи в якій радикали R1 і R2, спільно, являють собою насичений чи ненасичений двовалентний (С2-С9)-алкіленовий радикал, що є незаміщеним чи заміщеним однією чи більше групами з числа наступних:...
Фармацевтична композиція для лікування раку та захворювань, що виникли внаслідок аномально підвищеної клітинної проліферації, та спосіб лікування за її допомогою
Номер патенту: 43356
Опубліковано: 17.12.2001
Автори: Офтебро Рейдар, Рамдаль Томас, Моен Відар, Дорніш Йохн Мікаель, Петтерсен Ерік Олай, Берретзен Бернт, Ларсен Рольф Олаф
МПК: A61P 35/00, A61K 31/215, A61K 31/11
Мітки: проліферації, лікування, аномально, захворювань, підвищеної, раку, фармацевтична, композиція, спосіб, допомогою, клітинної, виникли, внаслідок
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция для лечения рака и заболеваний возникающих вследствие аномально повышенной клеточной пролиферации, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения формулы 1:в которой L-H или D,Аr - фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом O, Н или S,ароматическое кольцо может быть частично или полностью дейтеризировано, или дополнительно замещено, при этом...
Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування
Номер патенту: 58522
Опубліковано: 15.08.2003
Автори: Нг Ховард П., Морріссей Майкл М., Коханні Моніка
МПК: A61P 7/02, A61K 31/4439, C07D 401/12, C07D 401/14, A61K 31/4725, A61K 31/497, C07D 417/14
Мітки: похідні, основі, спосіб, фармацевтична, бензамідину, лікування, композиція
Формула / Реферат:
1. Похідне бензамідину, вибране з формули,де:А являє собою –С(R8)= або –С(R5)=, або –N=;B являє собою –С(R5)= або –С(R6)=, або –N=;D являє собою –С(R6)= або –N=;за умови, що А може представляти лише –С(R5)=, якщо принаймні один із замісників B і D являє собою –N=; іза умови, що А не може представляти –С(R8)=, якщо принаймні...
Попередній патент: Спосіб виробництва емульсії бензилбензоату і протипедикульозна композиція інгредієнтів
Наступний патент: 3-ациліндоли та фармацевтична композиція на їх основі
Випадковий патент: Вентиляційна труба