Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

1 Похідне бензамідину, вибране з формули R1 /R3 В D R7 Де А являє собою -C(R )= або -C(R )=, або -N=, В являє собою -C(R 5 j= або -C(R6)=, або -N=, D являє собою -C(R )= або -N=, за умови, що А може представляти лише -C(R5)=, якщо принаймні один із замісників В і D являє собою -N=, і за умови, що А не може представляти -C(R8)=, якщо принаймні один із замісників В і D являє собою -N=, Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R9)-, -S-, S(O)-, -S(O)2- або -ОСН2, R і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -OR9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R1 , R' являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR" C(NH)N(H)C(O)OR' -C(NH)N(H)C(O)RC(NH)N(H)S(O)2RIZ чи -C(NH)N(H)C(O)N(H)Ra, R являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреідо, гуанідино, -OR9, -C(NH)NH2, C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -R11-N(R9)R10, C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R5 і R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -N(R9)R , -C(O)OR9, C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, N(R9)C(O)N(R9)R10, -N(R9)C(O)Rf0 або 9 12 N(R )S(O)2R , R? являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), -O-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4) або -N(R14)R1 , R8 являє собою водень, алкіл або галоген, кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), R11 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг, R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повні О ю 00 ю 58522 стю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена Q 1П 1R (C(R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , або R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , R 4 і R15 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -(C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, групою -N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R№, і R1e являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, за умови, що коли R7 являє собою -N(R9)(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює 0), R13 не може являти собою феніл, нафтил чи піперидиніл, заміщений -C(O)OR9, коли R7 являє собою -О(C(R)(R ))n-R (де п дорівнює 0), R не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -C(O)OR9, і коли R7 являє 14 Із 14 10 собою -N(R )R , R і R разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, заміщений -C(O)OR9, у вигляді єдиних стереоізомерів чи їх суміші, або його фармацевтично прийнятна сіль 2 Похідне бензамідину за п 1, вибране з формули (І) R1 ,R3 4 R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 a6o-C(NH)N(H)C(O)R , R3 являє собою уреідо гуанідино, -OR9, C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R1 , -N(R9)R10, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R5 та R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR94H-C(O)N(R9)R10, або R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена Q у вигляді єдиних стереоізомерів або їх суміші, чи його фармацевтично прийнятна сіль З Похідне бензамідину за п 2, де А являє собою -N= Z1 i Z 2 незалежно являють собою -О-, -S- або ОСН2-, 1П 1R (C(R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , та R l6 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 4 Похідне бензамідину за п 3, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, 58522 FT являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R1 R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R51 R6 кожен являє собою галоген, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і карбоциклічна кільцева система заміщена -(C(R9)(R1 )) m R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -N(R9)R10, -C(O)OR9a6o C(O)N(R9)R10, і Rt6 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 5 Похідне бензамідину за п 4, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)імідазолшіл (необов'язково заміщений метилом), R4 являє собою водень, R51 R6 кожен являє собою галоген, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює 0), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл, R13 являє собою карбоциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з циклопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, норборнану і адамантилу, та де кільцева система заміщена -(C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, -N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1°, і R16 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 6 Похідне бензамідину за п 5, де R1 являє собою водень, бензилокси або гідрокси, R3 являє собою 1-метилімідазолш-2-іл, і R51 R6 обидва являють собою фтор 7 Похідне бензамідину за п 6, яке вибрано з таких сполук 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклопент-2ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1,3-дикарбоксициклопент-1 ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 -карбоксициклопропіл-1 іл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 -карбоксициклопент-1 ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклогекс-2ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклогекс-3ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклогекс-4ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1,3-дикарбоксициклогекс-4ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1,1-дикарбоксициклогекс-4ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(2-карбоксинорборнан-3іл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 -карбоксибіцикло[2 2 2 ]окт-2ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-г\І-(1-карбоксициклопент2-ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 етоксикарбонілциклопент-2-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTnn-N-(1,3дикарбоксициклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 карбоксициклопропіл-1 -іл)амшо)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-г\І-(1-карбоксициклопент1 -ил)амшо)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1-карбоксициклогекс2-ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 58522 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-г\І-(1-карбоксициклогекс3-ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-г\І-(1-карбоксициклогекс4-ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1,3дикарбоксициклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1,1дикарбоксициклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(2-карбоксинорборнан3-іл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1 карбоксибіцикло[2 2 2]оісг-2-ил)аміно)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин 8 Похідне бензамідину за п 7, яке вибрано з таких сполук 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-І\І-(1-карбоксициклопент1 -ил)амшо)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин 9 Похідне бензамідину за п 3, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 або C(NH)N(H)C(O)R , R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), 4 R являє собою водень, R51 R6 кожен являє собою галоген, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), 8 R являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть необов'язково бути окисленими, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9a6o-C(O)N(R9)R10, і R l6 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 10 Похідне бензамідину за п 2, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -S- або ОСН2-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -OR9, 12 R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R1 3 R3 являє собою уреідо гуанідино, -OR9, C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R1d, -N(R9)R10, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R5 та R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл, 7 Q 1П 1 'Я R являє собою -O-(C(R )(R ))n-R (де п дорівнює від 0 до 4) кожен з R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9a6o-C(O)N(R9)R10, 58522 або R являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , і R l6 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 11 Похідне бензамідину за п 10, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 a6o-C(NH)N(H)C(O)R , R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R51 R6 кожен являє собою галоген, 7 Q 1ҐІ 14 R являє собою -O-(C(R )(R ))n-R (де п дорівнює від 0 до 4) кожен з R та R незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9a6o-C(O)N(R9)R10, і R l6 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 12 Похідне бензамідину за п 11, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, 10 R являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)імідазолшіл (необов'язково заміщений метилом), R4 являє собою водень, R5 та R6 кожен являє собою галоген, 7 Q -і п -і о R являє собою -O-(C(R )(R ))n-R (де п дорівнює 0), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл, R13 являє собою карбоциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з циклопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, норборнану та адамантилу, і де кільцева система заміщена -(C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, -N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1°, і R16 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 13 Похідне бензамідину за п 12, де R1 являє собою водень, бензилокси або гідрокси, R3 являє собою 1-метилімідазолш-2-іл, та R51 R6 обидва являють собою фтор 14 Похідне бензамідину за п 13, яке вибрано з таких сполук 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклопент-2-ил)окси-6(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклогекс-2-ил)окси-6(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклогекс-4-ил)окси-6(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1,2-дикарбоксициклопент-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклобут-3-ил)окси-6(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 -пдроксициклобут-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксинорборнан-3-іл)окси-6(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл-2пдроксициклогекса-3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл-1 -метил-2етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-метоксикарбонілфлуорен-9іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-метоксикарбоніл-2хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2 12 11 58522 іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-24-пдрокси-3-[[4-(1 -карбоксициклопроп-1 -іл)окси-6(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-3,4,54-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклогепт-1 -ил)окси-6трипдроксициклогекс-1 -ил)окси-6-(3-(1 (3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридиндифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклопент-1 -ил)окси-64-пдрокси-3-[(4-(1 -метоксикарбонілциклопроп-1 (3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксибіцикло[3 2 1]окт-14-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбоксибіцикло[2 2 2]окт-14-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклопент-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксибіцикло[2 2 2]окт-14-пдрокси-3-[(4-(3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5метоксикарбонілбіцикпо[3 2 1]окт-1-ил)окси-6-(3дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, (1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,54-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2-пдроксициклобут-1 дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,54-пдрокси-3-[(4-(4дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, метоксикарбонілбіцикпо[2 2 2]окт-1-ил)окси-6-(34-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксибіцикло[2 2 1]гепт-1(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(34-пдрокси-3-[(4-(4-карбоксибіцикло[2 2 1]гепт-1метоксикарбонілбіцикпо[2 2 2]окт-1-ил)окси-6-(3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксіадамант-1-ил)окси-6-(34-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-2(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5пдроксициклобут-1 -ил)окси-6-(3-(1 дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин15 Похідне бензамідину за п 2, де 2-іл)окси]бензамідин, А являє собою -N=, 4-пдрокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3Z1 та Z 2 незалежно являють собою -О-, -S- або ОСН2-, (1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, га4-пдрокси-3-[(4-(4логен, алкіл або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 метоксикарбонілбіцикпо[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, R3 являє собою уреідо гуанідино, -OR9, 4-пдрокси-3-[(4-(3-метоксикарбоніладамант-1C(NH)NH2, -C(O)N(R9)R1d, -N(R9)R10, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщедифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, ний алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково 4-гідрокси-3-[(4-(2-карбокси-2-пдроксициклогексазаміщений алкілом), 3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2R5 та R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл, іл)окси]бензамідин, 7 14 15 R являє собою-N(R )R , 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклогекс-1 -ил)окси-69 10 (3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5кожен з R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діал4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 -метил-2кіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкокетенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1сикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшометил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинкарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або 2-іл)окси]бензамідин, аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, ал4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксициклогекс-1-ил)окси-6кілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, (3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алдифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, коксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламі4-пдрокси-3-[(4-(9-карбоксифлуорен-9-іл)окси-6-(3нокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), (1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково замідифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, щений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, ара4-пдрокси-3-[(4-(9-карбокси-2-хлорфлуорен-9лкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбо4-пдрокси-3-[(4-(1-карбокси-3,4,5нілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галотрипдроксициклогекс-1 -ил)окси-6-(3-(1 геном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкіметил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинлом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, 2-іл)окси]бензамідин, 58522 14 13 карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбоімідазолшіл (необов'язково заміщений метилом), 4 нілом), R являє собою водень, 5 6 1Д 1^ R 1 R кожен являє собою галоген, R і R разом з атомом азоту утворюють моно-, 9 10 кожен з R і R незалежно являє собою водень, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систеалкіл або аралкіл, та му, яка містить від 3 до 15 кільцевих членів, що 16 9 9 10 R являє собою -C(O)OR або -C(O)N(R )R включають вуглець, і від 1 до 3 додаткових гете18 Похідне бензамідину за п 17, де роатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, 1 R являє собою водень, бензилокси або гідрокси, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть, необ3 R являє собою 1-метилімідазолш-2-іл, і ов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кіль5 6 R та R обидва являють собою фтор цева система може бути частково або повністю 19 Похідне бензамідину за п 18, яке вибрано з насиченою або ароматичною і заміщена 9 10 16 таких сполук (C(R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необ4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксиметил-3-оксопіперазинов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, 1 -іл)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галоге9 10 дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, налкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R )R , 9 9 1 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксидипдроізохшолш-2-іл)C(O)OR або -C(O)N(R )R , та l6 6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5R являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 16 Похідне бензамідину за п 15, де 4-пдрокси-3-[(4-(6-карбокси-2А являє собою -N=, азабіцикло[2 2 1]гепт-2-ил)-6-(3-(1Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинR1 являє собою водень або -OR9, 2-іл)окси]бензамідин, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбокситетрапдроізохшолш-2a6o-C(NH)N(H)C(O)R , R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необіл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5ов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (недифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, обов'язково заміщений алкілом) або (1,2)4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксіазетидин-1 -іл)-6-(3-(1 імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4 R являє собою водень, 2-іл)окси]бензамідин, R51 R6 кожен являє собою галоген, 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбокситіазолідин-3-іл)-6-(3-(1кожен з R9 та R10 незалежно являє собою водень, метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридиналкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, 2-іл)окси]бензамідин, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діал4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксипіролідин-1 -іл)-6-(3-(1 кіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкокметил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинсикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшо2-іл)окси]бензамідин, карбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин-1-іл)аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, ал6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5кілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, ал4-пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6коксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламі(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5нокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 12 R являє собою алкіл, арил (необов'язково замі4-пдрокси-3-[(4-(2-карбокси-4-пдроксипіролідин-1щений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, араіл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5лкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбокси-5,5-диметилтіазолідинмоноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбо3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5нілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галодифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин геном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкі20 Похідне бензамідину за п 19, що його вибрано лом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, з таких карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксипіролідин-1 -іл)-6-(3-(1 моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбометил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридиннілом), 2-іл)окси]бензамідин, 1Д 1^ 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин-1-іл)R та R разом з атомом азоту утворюють гете6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5роциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і складається з дипдроізохшолшілу, тетрапдроізохі4-пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6нолшілу, 2-азабіцикло[2 2 1]гептилу, азетидинілу, (3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5тіазолідинілу, пірол ілу, пірол ідинілу та 2дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин оксопіперазинілу, і 21 Фармацевтична композиція, корисна при лікуR16 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 ванні людини, яка має хворобливий стан, що хара17 Похідне бензамідину за п 16, де ктеризується тромботичною активністю, яка вклюА являє собою -N=, чає терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ ПОХІДНОГО Z1 та Z2 кожен являє собою -О-, бензамідину, вибраного з формули R1 являє собою водень або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл 15 А являє собою -C(R°)= або -C(R )=, або -N=, 5 6 В являє собою -C(R j= або -C(R )=, або -N=, D являє собою -C(R )= або -N=, 5 за умови, що А може представляти лише -C(R )=, якщо принаймні один із замісників В і D являє собою -N=, і 8 за умови, що А не може представляти -C(R )=, якщо принаймні один із замісників В і D являє собою -N=, Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R9)-, -S-, S(O)-, -S(O)2- або -ОСН2, R і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -OR9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9 або -N(H)S(O)2R , R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, C(NH)N(H)C(O)OR12, -C(NH)N(H)C(O)R9, 12 C(NH)N(H)S(O)2R чи -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9, R являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреідо, гуанідино, -OR9, -C(NH)NH2, C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -R11-N(R9)R10, C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R5 і R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -N(R9)R , -C(O)OR9, C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, 9 9 10 N(R )C(O)N(R )R , -N(R9)C(O)Rf0 або N(R9)S(O)2R12, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), -O-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4) або -N(R14)R , 8 R являє собою водень, алкіл або галоген, кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), R11 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг, R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, 58522 16 карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), 13 R являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена 9 10 16 (C(R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R )R , 9 9 1 C(O)OR або -C(O)N(R )R , 13 або R являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , R і R разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена -(C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкіл ом, галогеналкокси, гідрокси, групою -N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R№, і R1j являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, 7 9 за умови, що коли R являє собою -N(R )"Ь 1П 1^ 1' Я (C(R)(R ))n-R (де п дорівнює 0), R не може являти собою феніл, нафтил чи піперидиніл, за9 7 міщений -C(O)OR , коли R являє собою -О(C(R)(R ))n-R (де п дорівнює 0), R не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -C(O)OR9, і коли R7 являє 14 15 14 15 собою -N(R )R , R і R разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, заміщений -C(O)OR9, у вигляді єдиних стереоізомерів чи їх суміші, або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт 22 Спосіб лікування людини, яка має хворобливий стан, що характеризується тромботичною активністю, що включає введення людині, яка потребує цього, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ ПОХІДНОГО бензамідину, вибраного з формули 17 А являє собою -C(R°)= або -C(R )=, або -N=, В являє собою -C(R 5 j= або -C(R6)=, або -N=, D являє собою -C(R )= або -N=, за умови, що А може представляти лише -C(R5)=, якщо принаймні один із замісників В і D являє собою -N=, і за умови, що А не може представляти -C(R8)=, якщо принаймні один із замісників В і D являє собою -N=, Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -N(R9)-, -S-, S(O)-, -S(O)2- або -ОСН2, R і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, нітро, -OR9, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)R10, 9 10 9 9 -N(R )R , -N(R )C(O)R або -N(H)S(O)2R , 2 R являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR9, C(NH)N(H)C(O)OR12, -C(NH)N(H)C(O)R9, 12 C(NH)N(H)S(O)2R чи -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9, R являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, уреідо, гуанідино, -OR9, -C(NH)NH2, C(NH)N(H)OR9, -C(O)N(R9)R10, -R11-C(O)N(R9)R10, CH(OH)C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, -R11-N(R9)R10, C(O)OR9, -R11-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R5 і R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, нітро, -N(R9)R , -C(O)OR9, C(O)N(R9)R10, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10, 9 9 10 N(R )C(O)N(R )R , -N(R9)C(O)Rf0 або N(R9)S(O)2R12, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), -O-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4) або -N(R14)R , R8 являє собою водень, алкіл або галоген, кожний з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), R11 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг, R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, ара 58522 18 лкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена Q 1П 1R (C(R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , або R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і є заміщеною (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R9)R10, C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1 , R 4 і R15 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, окислені, та де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиче9 10 16 ною або ароматичною і заміщена -(C(R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкіл ом, галогеналкокси, гідрокси, групою -N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R№, і R1e являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, за умови, що коли R7 являє собою -N(R9)Q i f i I O -1 О (C(R)(R ))n-R (де n дорівнює 0), R не може являти собою феніл, нафтил чи піперидиніл, заміщений -C(O)OR9, коли R7 являє собою -О(C(R)(R ))n-R (де п дорівнює 0), R не може являти собою феніл, нафтил, піперидиніл або піролідиніл, заміщений -C(O)OR9, і коли R7 являє 14 Із 14 10 собою -N(R )R , R і R разом з атомом азоту не можуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, заміщений -C(O)OR9, у вигляді єдиних стереоізомерів чи їх суміші, або його фармацевтично прийнятної солі 19 58522 Даний винахід стосується моноциклічних Nгетероциклів, заміщених похідними циклічних амінокислот або циклічних гідрокси кислот, та їх фармацевтичне прийнятних солей, які інгібують фермент, фактор Ха, будучи таким чином корисними як антикоагулянти Він також стосується фармацевтичних композицій, що містять ПОХІДНІ або їх фармацевтичне прийнятні солі, та способів їх застосування Фактор Ха є представником класу ферментів трипсиноподібних серинпротеаз Зв'язування один-до-одного факторів Ха і Va з іонами кальцію і фосфоліпідом веде до утворення комплексу протромбінази, що перетворює протромбін на тромбін Тромбін, у свою чергу, перетворює фібриноген на фібрин, який полімеризується з утворенням нерозчинного фібрину У системі згортання крові комплекс протромбінази являє собою точку злиття власних внутрішньо притаманних (з активованою поверхнею) і ЗОВНІШНІХ (фактор пошкодження судин-тканин) шляхів метаболізму (Biochemistry (1991), Vol ЗО, р 10363, і Cell (1988), Vol 53, рр 505-518) Модель системи згортання крові було додатково уточнено з відкриттям способу дії інгібітору шляху метаболізму тканинного фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol 29, pp 159-161) TFPI являє собою циркулюючий мультидоменний інгібітор серинпротеази з трьома доменами Куніц-типу, які конкурують з фактором Va за вільний фактор Ха Один раз утворившись, бінарний комплекс фактора Ха і TFPI стає сильно діючим інгібітором фактора Vila і комплексу тканинного фактора Фактор Ха може активуватися двома різними комплексами, комплексом тканинного фактора-Vila на "вибуховому" шляху метаболізму Ха і комплексом фактор IXa-Vllla (TENasa) на "стійкому" шляху метаболізму Ха в системі згортання крові Після пошкодження судини "вибуховий" шлях метаболізму Ха активується тканинним фактором (ТФ) Регуляція системи, що підвищує, коагулювання крові відбувається шляхом збільшеного продукування фактора Ха по "стійкому" шляху метаболізму Ха Регуляція, що зменшує, системи згортання крові відбувається з утворенням комплексу фактор Xa-TFPI, який не лише виводить фактор Ха, але також інгібує додаткове утворення фактора через "вибуховий" шлях метаболізму Ха Отже, система згортання крові природним шляхом регулюється фактором Ха Першорядна перевага інгібування фактора Ха перед тромбіном для запобігання коагулюванню крові полягає у фокальній ролі фактора Ха порівняно з численними функціями тромбіну Тромбін не лише каталізує перетворення фібриногену на фібрин, фактора VIII на Villa, фактора V на Va і фактора XI на ХІа, але також активує тромбоцити, являє собою моноцитний хемотактичний фактор і мітоген для лімфоцитів та клітин гладкої мускулатури Тромбін активує протеїн С, in vivo антикоагулянтний шактиватор факторів Va і Villa при зв'язуванні з тромбомодуліном У кровообігу тромбін швидко шактивується антитромбіном III (АТІІІ) та гепа-риновим кофактором II (НСІІ) при реакції, яка каталізується гепарином або іншими протеоглікан 20 асоцшованими глікозамшогліка-нами, тоді як в тканинах тромбін шактивується протеазою, нексином Тромбін здійснює свої численні функції клітинної активації через єдиний "прив'язний ліганд ний" тромбіновий рецептор (Cell (1991), Vo 64,р 1057), якому потрібен такий самий аніонний сайт зв'язування і активний сайт, що використовується у фібриногенному зв'язуванні та розщепленні, і через зв'язування тромбомодуліну та активацію протеїну С Таким чином, різні групи молекулярних мішеней in vivo конкурують за зв'язування тромбіну, і подальші протеолітичні події будуть мати фізіологічні наслідки, що дуже відрізняються залежно від того, який тип клітин і який рецептор, модулятор, субстрат чи інгібітор зв'язує тромбін Опубліковані дані по протеїнам антистасину і антикоагулян-тному пептиду кліща (ТАР) показують, що ингибітори фактора Ха являють собою ефективні антикоагулянти (Thrombosis and Haeraostasis (1992), Vol 61, pp 371-376, і Science (1990), Vol 248, pp 593-596) Активний сайт фактора Ха може блокуватися або інгібітором на основі механізму, або інгібітором тісного зв'язування (інгібітор тісного зв'язування відрізняється від інгібітору на основі механізму відсутністю ковалентного зв'язку між ферментом та інгібітором) ВІДОМІ два типи інгібіторів на основі механізму, оборотний і необоротний, які розрізняються легкістю гідролізу зв'язку фермент-шпбітор (Thrombosis Res (1992), Vol 67, pp 221-231, і Trends Pharmacol Sci (1987), Vol 8, pp 303-307) Ряд гуанідинових сполук являє собою приклад інгібіторів тісного зв'язування (Thrombosis Res (1980), Vol 19, pp 339-349) Також було показано, що інгібіторами тісного зв'язування тромбіну є ПОХІДНІ арилсульфоніларпнін-піперидин-карбонових кислот (Biochem, (1984) Vol 23, pp 85-90), а також ряд ариламідинвмісних сполук, включаючи ПОХІДНІ 3амідинофеніларилу (Thrombosis Res (1983), Vol 29, pp 635-642) і біс(амідино)бензилциклокетони (Thrombosis Res (1980), Vol 17, pp 545-548) Однак ці сполуки демонструють слабку селективність щодо фактора Ха Опублікована заявка на Європейський патент 0 540 051 (Nagahara et al ,) описує ароматичні амідинові ПОХІДНІ, які, як повідомляється, здатні віявляти сильний антикоагулянтнии ефект внаслідок оборотного інгібування фактора Ха Синтез а,а'-біс (амідинобензиліден) циклоалканонів і а, а'-біс(амідинобензил)циклоал канонів описаний в Pharmazie (1977), Vol 32, No 3, pp 141-145 Ці сполуки описані як інгібітори серинпротеази Цей винахід стосується сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей, які інгібують фактор Ха людини і, отже, корисні як фармакологічні агенти для лікування хворобливих станів, які відзначаються тромботичною активністю ВІДПОВІДНО, В одному аспекті, даний винахід надає сполуки, вибрані з групи, яка складається з таких формул 58522 22 ламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково он заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, ал-коксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) , о*} R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну ка(Пі) рбоциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де карбоциклічна кільцева система заміщена ( ї ,, (C(R9)(R10) )m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, ("II або R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, що містить від З до 15 кільцевих членів, включаючи вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню А являє собою -C(R )= або -N=, 1 2 9 і сірки, де атоми вуглецю, азоту та сірки можуть, Z і Z незалежно являють собою -O-, -N(R )-, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна S-, -S(O)-, -S (O)2- або -ОСН2, кільцева система може бути частково або повніс4 R і R кожен незалежно являє собою водень, тю насиченою або ароматичною і є заміщеною 9 галоген, алкіл, нітро, -OR , -C(O)OR , (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, неC(O)N(R9)R10 -N(R9)R10, -N(R9)C(O)R9 або обов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкіN(H)S(O)2R12, лом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, z R являє собою -C(NH)NH2, -С (NH)N(H)OR" гідрокси, галогеналкілом, галогеналкокси, C(NH)N(H)C(O)OR' -C(NH)N(H)C(O)R" N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, C(NH)N(H)S(O)2R чи -C(NH)N(H)C(O)N(H)Ra, R14 і R15 разом з атомом азоту утворюють моR3 являє собою водень, галоген алкіл, галогено-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву налкіл, нітро, уреідо, гуанідино, -OR , -C(NH)NH2, систему, що містить від 3 до 15 кільцевих членів, C(NH)N(H)OR , -C(O)NfR9) R10, -R11-C(O)N (R9) R10, включаючи вуглець, і 1-3 додаткові гетероатоми, -CH(OH)C(O)N (R9) R1 , -N(R9)R10, -R -N(R9)R10, вибрані з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вугC(O)OR9, -R1-C(O)OR9, -N(R9)CO)R9, (1,2)лецю, азоту або сірки можуть бути, необов'язково, тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений окислені, та де гетероциклічна кільцева система алкілом), (1,2)-Імідазоліл (необов'язково заміщеможе бути частково або повністю насиченою або ний алкілом) або (1,2)-Імідазолшіл (необов'язково ароматичною і заміщена -(C{R9)(R10))m-R16 (де m заміщений алкілом), дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена R I R6 незалежно являють собою водень га1 алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арило-кси, логен, алкіл, галогеналкіл нітро, -N(R )R , аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналC(O)OR9, -C(O)N (R) R10, -C(O)N 9 9 10 9 9 10 кокси, гідрокси, -N(R9)R10, -C(O)OR9 або (R )CH2C(O)N(R )R , -N(R )C(O)N(R ) R , 9 10 9 12 C(O)N(R9)R10, і N(R )C(O)R a6o-N(R )S(O)2R , R1j являє собою -С(0) OR9a6o -C(O)N (R9)R10, R7 являє собою -N(R9) - fC(R9)(R10))n-R13 (де n a ,7 за умови, що коли R являє собою -N(R ) дорівнює від 0 до 4), -O-(C(R )(R ) )n-R (де п до14 (C(R )(R )n-R (де п дорівнює 0), R не може яврівнює від 0 до 4) або -N(R )R , ляти собою феніл, нафтил чи пі-перидиніл, заміR8 являє собою водень, алкіл або галоген, щений -CfOlOR , коли R являє собою -Окожний з R9 і R10 незалежно являє собою воC(R9)(R10)n-Rf3 (де п дорівнює 0), R не може явдень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галоляти собою феніл, нафтил, піперидиніл або пірогеном, алкілом, гідрокси, ал-кокси, аралкокси, амі7 ЛІДИНІЛ, заміщений -C(O)OR" і коли R являє соно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, 14 1 14 15 бою -N(R )R , R і R разом з атомом азоту не алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламожуть являти собою піперазиніл або піперидиніл, мшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або заміщений -C(O)OR9, у вигляді єдиних, стереоізоаралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алмерів чи їх суміші, або фармацевтич-но прийняткілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, ної солі діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алВ іншому аспекті, цей винахід надає композикоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламіції, корисні для лікування людини, яка має хворобнокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), ливий стан, що характеризується тромботичною R11 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений активністю, причому композиція включає терапевалкіленовий ланцюг, 12 тичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки ВІДПОВІДНО до R являє собою алкіл, арил (необов'язково винаходу, як описано вище, або м фармацевтичне заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, прийнятної солі і фармацевтичне прийнятний ексаралкокси, аміно, діалкі-ламшо, моноалкіламіно, ципієнт нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбоЗгідно З ще одним аспектом, винахід надає нілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкі21 23 58522 спосіб лікування людини, яка має хворобливий стан, що характеризується тромботичною активністю, де спосіб включає введення людині, яка потребує цього, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу, описаної вище В іншому аспекті, даний винахід надає спосіб лікування людини, яка має хворобливий стан, що полегшується інгібуванням фактора Ха, де спосіб включає введення людині, яка потребує цього, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу, описаної вище В іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб інгібування фактора Ха людини in vitro або in vivo шляхом введення сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу Подані далі терміни, що вживаються в описі і формулі винаходу, якщо не вказано іншого, мають такі значення "Алкіл" означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ланцюг монова-лентних або двовалентних радикалів, які складаються лише з вуглецю і водню, що не містить ненасичених зв'язків і має від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, нпропіл, 1-метилетил (ізо-пропіл), н-бутил, нпентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) і таке інше "Алкокси" означає радикал формули -ORa, де Ra являє собою алкіл, визначений вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізо-пропокси), н-бутокси, н-пентокси, 1,1диметилетокси (трет-бутокси) і таке інше "Алкілен" означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ланцюг двовалентних радикалів, які виключно складаються з вуглецю і водню, що не містить ненасичених зв'язків І має від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропілен, н-бутилен і таке інше "Арил" означає фенільний або нафтильний радикал "Аралкіл" означає радикал формули -RaRb, де Ra являє собою алкіл, визначений вище, a Rb являє собою арил, визначений вище, наприклад, бензил "Арилокси" означає радикал формули -ORt,, де Rb являє собою арил, визначений вище, наприклад, фенокси або нафтокси "Аралкокси" означає радикал формули -ORC, де Rc являє собою аралкіл, визначений вище, наприклад, бензилокси і таке інше "Амідино" означає радикал -C(NH)-NH2 "Карбоциклічна кільцева система" означає стабільний 3-15-членний циклічний радикал, який складається виключно з атомів вуглецю і водню Для цілей даного винаходу радикал карбоциклічноі кільцевої системи може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що може включати конденсовані або МІСТОЧКОВІ кільцеві системи, і кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, а атоми вуглецю у кільцевій системі можуть необов'язково бути окислені Приклади радикалів таких карбоциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, цикло-пентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, цик-лодецил, норборнан, норборнен, адамантил, біцикло[2,2,2] октан тощо "Діалкіламіно" означає радикал формули NRaRa, Де кожен Ra являє собою незалежно алкі 24 льнии радикал, визначений вище, наприклад, диметиламіне, метилетиламшо, діетиламіне, дипропіла-міно, етилпропіламшотощо "Діалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -C(O)NRaRa, де кожен Ra незалежно являє собою алкільний радикал, визначений вище, наприклад, диметиламшокарбоніл, мети л етилам і нокарбоніл, діетиламшокарбоніл, дипропіламшокарбоніл, етилпропіламінокар-боніл і таке інше "Галоген" означає бром, хлор, йод або фтор "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщено одним або кількома галогеновими радикалами, визначеними вище, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторетил, 1-фторметил-2фторетил, З-бром-2-фторпро-піл, 1-бромметил-2брометил тощо "Галогеналкокси" означає радикал формулиORf, де Rf являє собою галогеналкіл, визначений вище, наприклад, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2-трифторетокси, 1фторметил-2-фторетокси, З-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-брометокси і таке інше "Гетероциклічна кільцева система" означає стабільний 3-15-членний кільцевий радикал, що складається з атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки У цілях цього винаходу радикал гетероциклічної кільцевої системи може являти собою моно-циклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що може включати конденсовані або МІСТОЧКОВІ кільцеві системи, і атоми азоту, вуглецю або сірки в радикалі гетероциклічної кільцевої системи можуть, необов'язково, бути окисленими, атом азоту може, необов'язково, бути кватернізованим, та кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною Радикали гетероциклічної кільцевої системи можуть бути приєднані до основної структури через будь-який гетероатом або атом вуглецю, що веде до створення стабільної структури Приклади радикалів таких гетероциклічних кільцевих систем включають, але не обмежуються ними, азиридиніл, азетидиніл, піперидиніл, піпера-зиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролідиніл, 2-оксоазепшіл, азепініл, піроліл, 4піперидоніл, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піраЗОЛІДИНІЛ, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, пірида-зиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазоЛІДИНІЛ, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, ІНДОЛІЛ, ИЗОІНДОЛІЛ, ІНДОЛІНІЛ, ІЗОІДОЛІНІЛ, октапдро ІНДОЛІНІЛ, октапдроізоіндолініл, ХІНОЛІНІЛ, дипдроХІНОЛІНІЛ, тетрапдрохінолшіл, ІЗОХІНОЛІНІЛ, декапд роїзохшолініл, дипдроізохшолшіл, тетрапдроїзохшолініл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, беноксазоліл, фурил, тетрапдрофурил, тетрапдропі-раніл, ТІЄНІЛ, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 2-азабІцикло[2,2,2]гептил та оксадіазоліл "(1,2)-імідазоліл" означає імідазолільний радикал, приєднаний або в 1-, або в 2-положенні "(If 2)' -імідазолініл" означає 4, 5дипдроімідазолільний радикал, приєднаний або в 25 58522 1-, або в 2-положеннІ "Моноалкіламіно" означає радикал формули NHRa, де Ra являє собою алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метиламіне, етиламіно, пропіламшо і таке інше "моноалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -C(O)NHRa, де Ra являє собою алкільний радикал, визначений вище, наприклад, метиламінокарбоніл, етиламшокарбоніл, пропіламінокарбоніл і таке інше "(1,2)-Тетрапдропіримідиніл" означає тетрагідропіриміди-ніл, приєднаний або в 1-, або в 2положенні "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана далі наявна обставина може мати місце або може не відбуватись, і що опис включає приклади, коли зазначений випадок або обставина мають місце, і приклади, в яких цього немає Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути заміщеним або може бути незаміщеним, і опис включає як заміщені арильні радикали, так і арильні радикали, які не мають замісників "Фармацевтичне прийнятна сіль" включає солі приєднання як кислот, так і основ "Фармацевтичне прийнятна сіль приєднання кислоти" означає ті солі, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, які не є біологічно або будь-яким іншим чином небажаними, і які утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і таке інше, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропюнова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфо-нова кислота, етансульфонова кислота, п-тол уолсул ьфо нова кислота, саліцилова кислота тощо "Фармацевтичне прийнятна сіль приєднання основи" означає ті солі, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот, які не є біологічно або будь-яким іншим чином небажаними Ці СОЛІ одержуються в результаті приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти Солі, отримані з неорганічних основ, включають, але необмежуються ними, солі натрію, калію, ЛІТІЮ, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, МІДІ, марганцю, алюмінію тощо Більш прийнятними неорганічними солями є солі амонію, натрію, калію, кальцію та магнію Солі, що є похідними органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи наявні у природі заміщені аміни, ЦИКЛІЧНІ аміни і основні юннообмінні смоли, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламш, трипропіламш, ета-ноламш, 2-диметиламІноетанол, 2діетиламіноетанол, триметамш, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кафеїн, прокат, пдрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамш, метил глю-камш, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, поліамінні смоли то 26 що Особливо більш прийнятними органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етанола-мш, триметамш, дициклогексиламш, холін та кафеїн "Терапевтичне ефективна КІЛЬКІСТЬ" означає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І), що при введенні людині, яка потребує цього, є достатньою для ефективного лікування, визначеного нижче, хворобливих станів, що характеризуються тромботичною активністю КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І), що становить "терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ", буде змінюватись залежно від сполуки, хворобливого стану і його тяжкості, та віку людини, яку піддають лікуванню, але її може бути у звичайний спосіб визначено фахівцем у цій галузі на основі його власних знань і даного опису "Лікування" або "терапія", як вживається тут, означає лікування хворобливих станів у людини, де хворобливі стани відзначаються тромботичною активністю, і включають (і) профілактику хворобливих станів людини, зокрема, коли така людина схильна до подібних захворювань, але не діагностована, як така, яка має дане захворювання, (м) Інгібування хворобливих станів, тобто запобігання їх розвитку, або (їм) послаблення або пригнічення хворобливих станів, тобто спричинення регресії захворювання Вихід ДЛЯ кожної з описаних тут реакцій подано у відсотках від теоретичного виходу Сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу або їх фармацевтичне прийнятні солі можуть мати у своїй структурі асиметричні атоми вуглецю, окислені атоми сірки або кватернізовані атоми азоту Отже, сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу та їх фармацевтичне прийнятні солі можуть існувати у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів та у вигляді сумішей енантюмерів і діастереомерів Припускається, що всі такі окремі стереоізомери, рацемати та їх суміші охоплюються рамками винаходу Застосована тут номенклатура являє собою модифіковану форму системи ІЮПАК, де сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу названі як ПОХІДНІ бензамідину Наприклад, сполуку ВІДПОВІДНО ДО винаходу, яку вибрано з формули (І), де А являє собою -N=, Z1 і Z2 обидва являють собою -О-, R1 являє собою гідрокси, R являє собою -C(NH)NH2, R3 являє собою 1-метилімідазолін-2-іл, R4 являє собою водень, R5 і R6 обидва є фтором, R7 являє собою N(R9)-(C(R9) (R10) )n-R13, де п дорівнює 0, R9 являє собою водень, і R13 являє собою 1карбоксициклогекс-4-ил, тобто, 0К названо тут як 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1 27 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин А Практична корисність Сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу є інгібіторами фактора Ха і, отже, корисні при хворобливих станах, що характеризуються тромботичною активністю, що грунтується на ролі фактора Ха в системі згортання крові (див розділ "Засновки винаходу" вище) У першу чергу показання для сполук - це профілактика тривалого ризику після інфаркту міокарда Додатковими показаннями є профілактика глибокого венозного тромбозу (ГВТ) після ортопедичної хірурги або профілактика окремих пацієнтів після тимчасового ішемічного нападу Сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу також можуть бути корисними до показань, при яких звичайно використовують кумарин, таких як ГВТ або при інших типах хірургічних втручань, таких як аортокоронарне шунтування та крізьшкірна транслюмінальна коронарна анпопластика Сполуки також можуть бути корисними для лікування тромботичних ускладнень, пов'язаних з гострою промієлоцитною лейкемією, діабетом, множинною мієломою, ди-семшованим внутрішньосудинним згортанням крові, пов'язаним з септичним шоком, інфекцією/ пов'язаною з миттєвим токсикозом капілярів, синдромом гострого респіраторного захворювання у дорослих, нестійкою ангіною, і тромботичних ускладнень, пов'язаних з клапаном аорти чи протезами кровоносних судин Сполуки також можуть бути корисними для профілактики тромботичних захворювань, зокрема у пацієнтів, які піддаються високому ризику розвитку подібних захворювань Крім того, сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу корисні як in vitro та in vivo діагностичні реагенти для селективного інгібування фактора Ха за відсутності інгібування інших компонентів системи згортання крові В Тестування Первинні бюаналізи, що використовувались для демонстрування ефекту інгібування сполуками ВІДПОВІДНО до винаходу фактора Ха, являють собою прості хромогенні аналізи, що включають лише серинпротеазу, випробовувану сполуку ВІДПОВІДНО до винаходу, субстрат та буфер (дивись, наприклад, Trorabosis Res (1979), Vol 16,рр 245254) Наприклад, чотири серинпротеази тканин людини можуть використовуватись в первинних бюаналізах, вільний фактор Ха, протромбіназа, тромбін (На) і тканинний плазміногенний активатор (тПА) Аналіз для тПА раніше успішно використовували для демонстрації небажаних побічних ефектів при інгібуванні фібринолітичного процесу (дивись, наприклад, J Med Chem , (1993), Vol 36, рр 314-319) Ще один бюаналіз, корисний для демонстрування корисності сполук ВІДПОВІДНО до винаходу при інгібуванні фактора Ха, показує активність сполук проти вільного фактора Ха в цитратній плазмі крові Наприклад, антикоагулянтна ефективність сполук ВІДПОВІДНО до винаходу випробовується з використанням або протромбінового часу (РТ), або активованого часткового тромбопластинового часу (аРТТ), тоді як селективність сполук перевіряється шляхом аналізу часу згортання тромбіну (ТСТ) Кореляція К, у первинному ферме 58522 28 нтному аналізі з К, для вільного фактора Ха в цитратній плазмі крові дає змогу провести скринінг від сполук, що взаємодіють з або інактивуються іншими компонентами плазми Кореляція К, із збільшенням РТ є необхідною для in vitro демонстрації того, що активність в аналізі інгібування вільного фактора Ха транслюється на активність в клінічному коагуляційному аналізі Крім того, збільшення РТ у цитратній плазмі крові може використовуватись для вимірювання тривалості дм при подальших фармакодинамічних дослідженнях Додаткову інформацію про аналізи, що демонструють активність сполук ВІДПОВІДНО ДО винаходу, дивись в R Lottenberg et al , Methods in Enzymology (1981), Vol 80, pp 341-361 I H Ohno et al Thrombosis Research (1980), Vol 19, pp 579-588 С Загальне введення Введення сполук ВІДПОВІДНО до винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей у чистому вигляді або у вигляді відповідної фармацевтичної композиції можна здійснювати за допомогою будьякого з прийнятих способів введення або агентів, що служать для подібного використання Введення може проводитись перорально, назально, парентерально, топічним шляхом, крізьшкірно або ректально, у вигляді твердого, напівтвердого, люфілізованого порошку або у вигляді рідких дозувальних форм, таких як, наприклад, таблетки, супозиторії, гранули, м'які еластичні і тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії чи аерозолі або таке інше, більш прийнятне у вигляді одиничної дозувальної форми, підхожої для простого введення точних доз Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт та сполуку ВІДПОВІДНО ДО винаходу як активний агент і, крім того, можуть включати Інші лікарські агенти, фармацевтичні агенти, носи, ад'юванти тощо Як правило, залежно від передбачуваного шляху введення, фармацевтичне прийнятні композиції містять приблизно від 1% до приблизно 99% за масою сполуки (сполук) ВІДПОВІДНО ДО винаходу або и фармацевтичне прийнятної солі і від 99% до 1% за масою підхожого фармацевтичного ексципієнта Більш прийнятне, композиція включає приблизно від 5% до 75% за масою сполуки (сполук) винаходу або и фармацевтичне прийнятної солі, а решту складають ПІДХОЖІ фармацевтичні ексципієнти Більш прийнятним шляхом введення є пероральне, з використанням підхожого режиму денної дози, який може відрегулювати згідно з ступенем тяжкості хворобливого стану, що піддається лікуванню Для такого перорального введення фармацевтичне прийнятну композицію, що містить сполуку(й) ВІДПОВІДНО до винаходу або и фармацевтично прийнятну сіль, одержують шляхом введення будь-яких ексципієнтів, що звичайно застосовуються, таких як, наприклад, фармацевтичної якості маніт, лактоза, крохмаль, попередньо желатинований крохмаль, стеарат магнію, сахаринат натрію, тальк, ПОХІДНІ простих ефірів целюлози, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропілгалат і таке інше Такі композиції мають форму розчинів, суспензій, таблеток, гранул, капсул, порошків, рецептур уповільненого вивільнення і таке інше 29 58522 Більш прийнятне такі композиції мають форму капсули, таблетки овальної форми з покриттям або таблетки і, отже, також містять розріджувач, такий як лактоза, сахароза, дикальційфосфат тощо, дезинтегрант, такий як кроскармелоза натрію або и ПОХІДНІ, змащувальну речовину, таку як стеарат магнію і таке інше, речовину, що зв'язує, таку як крохмаль, камедь акації, ПОЛІВІНІЛпіролідон, желатин, ПОХІДНІ простих ефірів целюлози і таке інше Сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть міститись в рецептурі супозиторію з використанням, наприклад, приблизно від 0,5% до 50% активного інгредієнта, що знаходиться в носи, який поволі розчиняється в ТІЛІ, наприклад, полюксіетиленгліколях і поліетиленгліколях (ПЕГ), наприклад, ПЕГ 1000 (96%) і ПЕГ 4000 (4%) РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ, ЩО ВВОДЯТЬСЯ фармацевтич не, можна, наприклад, одержати шляхом розчинення, диспергування тощо сполуки (сполук) винаходу (приблизно від 0,5% до приблизно 20%) або її фармацевтичне прийнятної солі та необов'язкових фармацевтичних добавок у носи, такому як, наприклад, вода, фізіологічний розчин, водна декстроза, гліцерин, етанол і таке інше, з утворенням, таким чином, розчину чи суспензії При бажанні, фармацевтична композиція винаходу може також містити мінімальні КІЛЬКОСТІ ДОПОМІЖНИХ речовин, таких як змочувальні або емульгувальні агенти, рН-буферні агенти, антиоксиданти тощо, такі як, наприклад, лимонна кислота, монолаурат со-рбітану, олеат триетаноламшу, бутильований пдрокситолуол І т і Фактичні способи отримання таких дозувальних форм ВІДОМІ або очевидні фахівцям у цій галузі, наприклад дивись Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Ed , (Mack Publishing Company, Easton, Pensylvama, 1990) Композиція для введення буде, в будь-якому випадку, містити терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу або и фармацевтичне прийнятної солі, для лікування хворобливих станів, що полегшуються інгібуванням фактора Ха згідно з вказівками цього винахоДУ Сполуки ВІДПОВІДНО до винаходу або їх фармацевтичне прийнятні солі вводяться в терапевтичне ефективній КІЛЬКОСТІ, що змінюється залежно від різних факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що застосовується, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб і час введення, швидкість виведення, комбінації лікарських препаратів, тяжкості конкретних захворювань і пацієнта, який піддається лікуванню Як правило, терапевтичне ефективна денна доза становить приблизно від 0,14мг до 14,3мг/кг ваги тіла на день сполуки винаходу або и фармацевтичне прийнятної солі, більш прийнятне, приблизно від 0,7мг до10мг/кг ваги тіла на день, і найбільш прийнятне, приблизно від 1,4мг до 7,2мг/кг ваги тіла на день Наприклад, для введення людині вагою 70кг діапазон дози буде коливатись приблизно від 10мг до 1,0 граму на день сполуки винаходу або и фармацевтичне прийнятної солі, більш прийнятне, приблизно від 50мг до 700мг на день і, зо найбільш прийнятне, приблизно від ЮОмг до 500мг на день З наведених вище у розділі "Суть винаходу" сполук винаходу деякі групи сполук є більш прийнятними Більш прийнятна група сполук являє собою групу, де сполуки вибрані з формули (І) у вигляді єдиного стереоізомера чи їх суміші, або їх фармацевтичне прийнятні солі Більш прийнятна підгрупа у цій групі являє собою підгрупу сполук, де А являє собою -N=, Z 1 і Z 2 незалежно являють собою -О-, -S- або -ОСН2-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 або C(NH)N(H)C(O)R9, R3 являє собою уреідо, гуанідине, -OR9, -C(NH)NH2, -С (O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)-тет-рапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-Імідазо-лшіл (необов'язково заміщений алкілом), R5 та R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл, R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10) )n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкок-си, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алко-ксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшо-карбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіла-мшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амі-нокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламшокарбоні-лом) , R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, яка може бути частково або повністю насиченою чи ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена (C(R9)(R10) )m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, галогенал-кілом, галогеналкокси гідрокси, N(R9)R10, -C(O)OR9 чи C(O)N(R9)R10, або R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 кільцевих 58522 32 31 членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетеронює 0), кожен з R9 і R10 незалежно являє собою атомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де водень, алкіл або аралкіл, R13 являє собою карбоатоми вуглецю, азоту і сірки можуть, необов'язкоциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка во, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева складається з циклопентилу, циклогексилу, циклосистема може бути частково або повністю насичебутилу, норборнену, нор-борнану і адамантилу, та ною або ароматичною і заміщена - (C(R9)(R10))mде кільцева система заміщена (С (R ) (R10) )m-R16 R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, (де m дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрозаміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, кси, -N(R9)R10, -С (О) OR9 або -С (О) N (RQ) R]\ і арилокси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, R16 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1° 9 10 9 галогеналкокси, гідрокси, -N(R )R , -C(O)OR або Більш прийнятними сполуками цього підкласу C(O)N (R9) R10, та R16 являє собою -C(O)OR9 або сполук є сполуки, де R1 являє собою водень, бен9 10 C(O)N(R )R зилокси або гідрокси, R3 являє собою 1 метилімідазолш-2-іл, і R5 і R6 обидва являють соБільш прийнятний клас у цій підгрупі являє со1 2 бою фтор бою клас сполук, де А являє собою -N=, Z і Z кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень Особливо прийнятні сполуки даного підкласу або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, вибрані з таких 12 3 C(NH)N(H)S(O)2R або -C(NH)N(H)C(O)R, R яв4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклопент-2ляє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксиково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необо3,5-дифторпіридин-2-іл)ок-си]бензамідин, в'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазо-лшіл 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1,3-дикарбоксициклопент4 (необов'язково заміщений алкілом), R являє со1 -ил)амшо)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)феноксибою водень, R51 R6 кожен являє собою галоген, R7 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, являє собою -N(R9)-(C(R9)(R1°))n-R13 (де п дорівнює 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 -карбоксициклопропіл-1 10 від 0 до 4), кожен з R і R незалежно являє соіл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксибою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений 3,5-дифторпіридин-2-Іл)окси] бензамідин, галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 -карбоксициклопент-1 аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксиси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноал3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, кіламшокарбонілом чи діалкіламшо-карбонілом) 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклогекс-2або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксиалкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбок4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклогекс-3си, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксикіламшокарбонілом або діалкіламінокарбоні-лом) , 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково замі4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклогекс-4щений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, араил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксилкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1,3-дикарбоксициклогекс-4моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбоил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксинілом) або аралкіл (необов'язково заміщений гало3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, геном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкі4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1,1-дикарбоксициклогекс-4лом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксикарбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламшокарбо4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(2-карбоксинорборнан-3нілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну іл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксикарбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1повністю насиченою чи ароматичною, де атоми карбоксибіцикло[2 2 2 ]окт-2-ил)амшо)-6-(3-(1 вуглецю можуть, необов'язково, бути окислені, і де метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинкарбоциклічна кільцева система заміщена 2-іл)окси]бензамідин, (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкі4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 лом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, карбоксициклопент-2-ил)амшо)-6-(3-(1галогеналкілом, галогеналкокси гідрокси, метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинN(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N (R9)R10, і R16 являє 2-іл)окси]бензамідин, собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 етоксикарбонілциклопент-2-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинБільш прийнятний підклас даного класу являє 2-іл)окси]бензамідин, собою підклас сполук, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень 4-пдрокси-3-[ (4-(г\І-метил-І\І-(1,3або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, R3 являє дикарбоксициклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинзаміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'яз2-іл)окси]бензамідин, ково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолшіл 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 (необов'язково заміщений метилом), R4 являє сокарбоксициклопропіл-1 -іл)амшо)-6-(3-(1 5 6 7 бою водень, R 1 R кожен являє собою галоген, R метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинявляє собою -N(R9)-(C(R9) (R10))n-R13 (де п дорів2-іл)окси]бензамідин, 33 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1 карбоксициклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1 карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1,3дикарбоксициклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(1,1дикарбоксициклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-метил-г\І-(2карбоксинорборнан-3-іл)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин і 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-І\І(1-карбоксибіцикло[2 2 2]окт-2-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин Наведені далі з цих сполук є найбільш прийнятними 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1 карбоксициклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин і 4-пдрокси-3-[ (4-(І\І-метил-І\І(1 -етоксикарбонілциклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин Ще один більш прийнятний підклас даного класу сполук являє собою підклас, де А являє собою -N=, Z і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, R2 являє собою C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R12 або 9 C(NH)N(H)C(O)R , R3 являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазо-лшіл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R5 і R6 кожен являє собою галоген, R7 являє собою N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13 (де п дорівнює від 0 до 4), кожен з R9 і R1 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбоні-лом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшо-карбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом,моноалкіламі 58522 34 нокарбонілом або діалкіламшокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково замешенний галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламшокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть необов'язково бути окисленими, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною і заміщена Q 1П 1R (C(R ) (R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, ари-локси, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R91 R10, і R16 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R1° Іншою більш прийнятною підгрупою групи сполук є підгрупа, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 незалежно являють собою -О-, -S-або -ОСНз-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, C(NH)N(H)S(O)2R12 або -C(NH)N(H)C(O)R9, R3 являє собою уреідо, гуанідине, -OR , -C(NH) NH2, C(O)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R5 та R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл, R7 являє собою -О- (C(R )(R ) )n-R (де п дорівнює від 0 до 4), кожен з R і R ° незалежно являє собою водень, алкіЛг арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіла-мшо, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламшокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіла-мшо, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламшокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена - (С 35 9 10 16 (R )(R ))m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилок-си, аралкокси, галогеном, галоге9 10 налкілом, галогеналкокси гідрокси, -N(R )R , 9 9 13 C(O)OR або -C(O)N(R )R™, або R являє собою моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, де атоми вуглецю, азоту і сірки можуть, необов'язково, бути окислені, і де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або 9 10 16 ароматичною і заміщена (C(R )(R ) )m-R (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралко-кси, галогеном, галогеналкілом, галогенал9 10 9 кокси, гідрокси, N(R )R , -C(O)OR або C(O)N(R9)R10, і R16 являє собою -C(O)OR9 або C(O)N(R9)R10 Більш прийнятним класом даної підгрупи є клас сполук, де А являє собою -N=, Z1 і Z кожен являє собою -0-, R1 являє собою водень або -OR9 R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R або -C(NH)N(H)C(O)R9, R3 являє собою (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R5 і R6 кожен являє собою галоген, R7 являє собою -О(C(R )(R ))n-R (де n дорівнює від 0 до 4), кожен з R9 та R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламшокарбонілом), R являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом), R13 являє собою моно-, бі- або трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 атомів вуглецю, що може бути частково або повністю насиченою або ароматичною, де атоми вуглецю можуть, необов'язково, бути окисленими, і де карбоциклічна кільцева система заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеном, гідрокси, галогеналкілом, галогеналкокси, N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, і RIU являє собою -C(O)OR9a6o -C(O)N(R9)R10 Більш прийнятний підклас даного класу являє собою підклас сполук, де А являє собою -N=, Z1 і Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень 58522 36 9 2 3 або -OR , R являє собою -C(NH)NH2, R являє собою (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолшіл 4 (необов'язково заміщений метилом), R являє со5 бою водень, R та R кожен являє собою галоген, 7 Q 1П 1' Я R являє собою -О- fC(R )(R ))n-R (де п дорівнює 9 1 0), кожен з R і R незалежно являє собою во13 день, алкіл або аралкіл, R являє собою карбоцик-лічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з цик-лопентилу, циклогексилу, циклобутилу, норборнену, норборнанута адамантилу, і де кільцева система заміщена -(C(R)(R))m-R (де m дорівнює 0) і, необов'язково, заміщена гідрокси, 9 9 10 N(R)R , -C(O)OR або -C(O)N(R )R , і R™ являє 9 9 1 собою -C(O)OR або -C(O)N(R )R ° Більш прийнятними сполуками даного підкласу є сполуки, де R1 являє собою водень, бензилокси або гідрокси, R3 являє собою 1-метилімідазолш-2іл, та R51 R6 обидва являють собою фтор Особливо прийнятні сполуки цього підкласу сполук вибрані з таких 4-пдрокси-3-[(4-(1карбоксициклопент-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклогекс-2ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклогекс-4ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1,2-дикарбоксициклопент-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклобут-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-Іл)ок-си]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 пдроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксинорборнан-3іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл-2пдроксициклогекса-3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклогекс1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл-1 -метил-2етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбонілциклогекс1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-метоксикарбонілфлуорен-9іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-метоксикарбоніл-2хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2іл)фенокси-3,5-дифторліридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5 37 58522 трипдроксициклогекс-1 -ил)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл циклоп роп1 -іл)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл циклогепт1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл циклопент1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикло[3 2 1]окт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторліридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-2пдроксициклобут-1 -ил)-си-6-(3-(1 -метил)імідазолш2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-З -[(4-(3метоксикарбонілбіцикло[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикло[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-метоксикарбоніладамант-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбокси-2пдроксициклогекса-3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклогекс-1 ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 -метил-2етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксициклогекс-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-карбоксифлуорен-9-іл)окси6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-карбокси-2-хлорфлуорен-9Іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбокси-3,4,5трипдроксициклогекс-1 -ил)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[[4-(1 -карбоксициклопроп-1 іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 38 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклогепт-1 ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклопент-1 ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксибіцикло[3 2 1]окт-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-Іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбоксибіцикло[2 2 2]окт-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксибіцикло[2 2 2]окт-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2пдроксициклобут-1 -ил)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3, 5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксибіцикло[2 2 1]гепт1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпІридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбоксибіцикло[2 2 1]гепт1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3, 5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і 4-пдрокси3-[(4-(3-карбоксіадамант-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси] бензамідин Інша більш прийнятна підгрупа групи сполук являє собою підгрупу, де А являє собою -N=, Z1 та Z2 незалежно являють собою -О-, -S- або-ОСЬЬ-, R1 і R4 кожен незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або -OR9, R2 являє собою -C(NH)NH2, 12 S 3 -C(NH)N(H)S(O)2R або -C(NH)N(HJC(O)R , R являє собою luуреідо гуанідино, 10-OR , -C(NH)NH2, C(O)N(Ra)R , -N(R9)R , (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-іміда-золшіл (необов'язково заміщений алкілом), R та R6 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл або галогеналкіл, R7 •ід -і с q -in являє собою -N(R )R , кожен з R і R незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкі-ламшокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбо-нілом чи діалкіламшокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбоні-лом чи діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) , R14 і R15 разом з атомом азоту утворюють моно-, бі- або трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від 3 до 15 кільцевих членів, що включають вуглець, І від 1 до З 39 58522 додаткових гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню І сірки, де атоми вуглецю, азоту або сірки можуть, необов'язково, бути окислені, І де гетероциклічна кільцева система може бути частково або повністю насиченою або ароматичною І заміщена (C(R9)(R10))m-R16 (де m дорівнює від 0 до 4) і, необов'язково, заміщена алкілом, арилом, аралкілом, алкокси, арилок-си, аралкокси, галогеном, галогеналкілом, галогеналкокси, гідрокси, N(R9)R10, -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10, та R16 являє 9 9 10 собою -C(O)OR або -C(O)N(R )R Більш прийнятний клас даної підгрупи являє собою клас сполук, де А являє собою -N=, Z1 I Z2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень R являє собою -C(NH)NH2, або -OR~ C(NH)N(H)S(O)2R12 або -C(NH)N(H)C(O) Re, R3 являє собою (1,2)-те-трапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-Імідазо-лшіл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R5 і R6 кожен являє собою галоген, кожен з R9 та R10 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амі-нокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, мо-ноалкіламшо, нітро, карбокси, алкоксикароонілом, амінокарбоні-лом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), R12 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моно-алкіламшо, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбоні-лом, моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіла-мшо, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амшокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом), R14 та R15 разом з атомом азоту утворюють гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з дипдроізохшолшілу, тетрапдроізохшолшілу, 2-азабіцикло[2 2 1]гептилу, азетидинілу, тіазолідинілу, піролілу, піролідинілу та 2оксопіперазинілу, і R1 являє собою -C(O)OR або C(O)N(R9)R10 Більш прийнятний підклас даного класу сполук являє собою такій підклас сполук, де А являє собою -N=, Z1 та Z 2 кожен являє собою -О-, R1 являє собою водень або -OR9, R2 являє собою C(NH)NH2, R3 являє собою (1,2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений метилом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений метилом) або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений метилом), R4 являє собою водень, R5 і R6 кожен являє собою галоген, кожен з R9 і R10 незалежно являє собою водень, алкіл або аралкіл, та R16 являє собою -C(O)OR9 або -C(O)N(R9)R10 Більш прийнятними сполуками даного підкласу є ті сполуки, де R1 являє собою водень, бензилокси або гідрокси, R3 являє собою 1-метилімідазолш2-іл, і R5 та R6 обидва являють собою фтор Особливо прийнятними сполуками даного по 40 дкласу є сполуки, вибрані з таких 4-пдрокси-3-[(4(2-карбоксиметил-3-оксопіперазин-1 -іл)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксидипдроізохшолш-2іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(7-карбокси-2азабіцикло[2 2 1]гепт-2-ил)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3карбокситетрапдроізохшолш-2-іл)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпІридин2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксіазетидин-1-іл)-6-(3(1-метил)іміда-золш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбокситіазолідин-3-іл)-6(3-(1-метил)імі-дазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3(1-метил)імі-дазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбокси-4пдроксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин і 4-пдрокси-3-[(4-(4-карбокси-5,5диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин Найбільш прийнятні сполуки даного підкласу вибрані з таких 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3(1-метил)імі-дазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пд рокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин і 4-пд рокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпірол ід ин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, Заради зручності наведений далі опис одержання сполук винаходу скеровано на одержання сполук формули (І), де А являє собою -N=, Z1 і Z2 обидва являють собою -О-, R2 являє собою C(NH)NH2 і R7 являє собою -N(R9) -(С (R9)(R10) )nR 3, де R9 є алкілом або аралкілом, п дорівнює 0, і R13 являє собою циклопентил, заміщений групою C(0)OR9 Однак зрозуміло, що подібні способи синтезу можуть використовуватись для одержання інших сполук формули (І), (II), (III), (IV), (V), (VI) і (VII) Також зрозуміло, що в наведеному далі описі поєднання замісників і/або змінних (наприклад, R3 та R4) в зазначених формулах можливі лише в тому випадку, якщо такі комбінації ведуть до ХІМІЧНО стабільних сполук А Одержання сполук формул (Іа) та (ІЬ) Сполуки формул (Іа) та (ІЬ) являють собою 42 41 58522 сполуки винаходу, описані вище в розділі "Суть R , R , R і R мають значення, визначені вище винаходу", і можуть бути отримані, як подано нижу розділі "Суть винаходу", також є комерційне доче на Схемі реакцій 1, де кожен X незалежно явступними, наприклад, від Aldnch Chemical Co, ляє собою галоген, R9 являє собою алкіл або араMaybndge Co , I Jannsen Co , або можуть бути лкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, отримані у способи, ВІДОМІ фахівцям, та вони моарилом, гідрокси, алкок-си, аралкокси, аміно, діалжуть у подібний спосіб використовуватись у навекіламшо, моноалкіламшо, нітро, кар-бокси, алкокденій вище Схемі реакцій замість сполуки формусикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшоли (В) для одержання ВІДПОВІДНИХ сполук карбо-нілом чи діалкіламшокарбонілом), і R1, R3, винаходу, де R7 являє собою -N(R9)-(C(R9)(R10))nR4, R5 і R6 мають значення що їх наведено вище у R13, O-(C(R9)(R10))n-R13 і -N(R14)R15 Сполуки форрозділі "Суть винаходу" мул (A), (D), (F) і (Н) є комерційне доступними, наприклад, від Aldnch Chemical Co , або можуть СХЕМА РЕАКЦІЙ І бути отримані у способи, ВІДОМІ фахівцям Взагалі, сполуки формул (Іа) та (ІЬ) одержують спочатку обробкою сполуки формули (А) сполукою формули (В) в апротонному розчиннику, наприклад, ДМСО, в присутності основи, наприклад, триетиламшу, при температурі від -20°С до 50°С, більш прийнятне при температурі довкілля, протягом приблизно о 20-40 годин Сполуку формули (С) потім виділяють з реакційної суміші у стандартні способи, такі як екстракція, фільтрування та вилучення розчинника (=і у вакуумі {'І СХЕШ. РЕАКЦІЙ 1 (ПРОДОВЖЕННЯ) Амінокислоти формули (В) є комерційне або промислове доступними, наприклад, від фірм АІdnch Chemical Co , Sigma Chemical Co , або ICN Biomedicals, Inc , або вони можуть бути отримані у способи, ВІДОМІ фахівцям Окрім того, ІНШІ аміно- і пдроксикислоти формули -N(H)(R9) - (C(R9) (R10))nR13, HO-(C(R9)(Rib) )n-R13 і HN(R^4)R15, де кожен R9, Отриману сполуку формули (С) потім обробляють сполукою формули (D) за стандартних умов алкілування, наприклад, в апротонному розчиннику, більш прийнятне в ацетонітрилі, у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, при температурі довкілля протягом 1-24 годин, більш прийнятне, протягом приблизно 2 годин Сполуку формули (Е) потім виділяють з реакційної суміші у стандартні способи, такі як екстракція, вилучення розчинника у вакуумі та флеш-хроматографія Отриману сполуку формули (Е) в апротонному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, обробляють еквімолярною КІЛЬКІСТЮ сполуки формули (F) в присутності основи, наприклад, карбонату цезію, при температурі між приблизно 20°С і 120°С, більш прийнят-но при температурі довкілля протягом часу, достатнього для завершення необхідної реакції, що контролюється тонкошаровою хроматографією (ТШХ) Сполуку формули (G) потім виділяють з реакційної суміші стандартними способами виділення, такими як екстракція, вилучення розчинника у вакуумі та флеш-хроматографія Отриману сполуку формули (G) в апротонному розчиннику, наприклад, ДМСО, потім обробляють еквімолярною КІЛЬКІСТЮ сполуки формули (Н) у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, при температурі приблизно між 20°С і 120°С, більш прийнятне, при приблизно 35°С протягом часу, достатнього для завершення необхідної реакції, наприклад, протягом приблизно 13 годин Реакційну суміш охолоджують до температури довкілля і потім виділяють сполуку формули (J) з реакційної суміші з використанням стандартних способів виділення, таких як екстракція, вилучення розчинника у вакуумі та флеш-хроматографія Сполуку формули (J) розчиняють у безводному спирті, більш прийнятне, етанолі, і потім до розчину додають безводну мінеральну кислоту, більш прийнятне НСІ, протягом періоду часу, достатнього для введення у розчин кислоти при підтриманні температури реакції приблизно при 78°С По закінченні введення реакційну колбу закупорюють і реакційній суміші дають нагріватись 43 58522 до температури довкілля та перемішують протягом від 12 до 24 годин, більш прийнятно, впродовж 16 годин, при температурі довкілля Розчинник вилучають у вакуумі, і отриманий залишок розчиняють в свіжому безводному спирті, більш прийнятно, етанолі, а потім обробляють безводним аміаком (газ) при температурі в діапазоні між температурою довкілля і 100°С протягом приблизно від 1 до 5 годин, більш прийнятно протягом приблизно 2 годин Сполуку формули (Іа) потім виділяють з реакційної суміші у стандартні способи виділення, наприклад, вилучення розчинника у вакуумі та очищення рідинною хроматографією високого розділення (ВЕРХ) Альтернативно замість обробки залишку, одержаного вище, безводним аміаком (газ), отриманий залишок може оброблятись сполукою формули NH2OR9 з одержанням відповідної сполуки формули (Іа), де R2 являє собою -C(NH)N(H)OR Сполуку формули (Іа) потім пдролізують в кислих умовах, наприклад, при обробці сильною мінеральною кислотою, такою як НСІ, з одержанням сполуки формули (ІЬ) Крім того, під час цієї стадії будь-які одержувані таким чином сполуки формули (Іа), що містять складний ефір у вигляді замісника R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R13 або R14 і R15 (разом з атомом азоту) , гідролізуються у сполуки, що містять ВІДПОВІДНИЙ кислотний замісник Крім того, сполуки формули (Іа) можуть оброблятися в стандартних умовах переетерифікацм спиртом формули R9OH, де R9 являє собою арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламі-но, нітро, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-алкіламінокарбонілом чи діалкіламшокарбонілом) з одержанням сполук винаходу, де R9 являє собою необов'язково заміщений арил Сполуки формули (Іа), де R3 являє собою C(NH)NH2 або -C(NH)N(H)OR, одержують з ВІДПОВІДНИХ ціаносполук у спосіб, аналогічний до описаного вище для сполуки формули (J) Крім того, сполуки формули (Іа), де R1, R3, R4, 5 о 13 14 15 \ /1 і-і > > > R , R , R Пабо R і R a (разом з атомом азоту) lu a Г містять РУ У -С (0)N (R )R або групу -C(O)OR 10 (де кожен R або R незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл) , можуть гідролізуватись в кислих умовах з ВІДПОВІДНИХ сполук винаходу, де ВІДПОВІДНИХ сполук винаходу, R1, R3, R4, R5, R R або R і R (разом з атомом азоту) містять групу -С(О)ОН групу Крім того, сполуки формули (Іа) , де R1, R3 R4, R5, R , R 1 3 a6o R14 I R15 містять групу-C(O)OR, де R9 являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл, можуть амідуватись в стандартних умовах амідування з утворенням ВІДПОВІДНИХ сполук форп І п ^ п4- п ^ п ^ п І о _ с _ п 14- і п ІО мули (Іа) , де R , R" R\ R°, Ru, R'° або R14 I R1 (разом з атомом азоту) містять групу C(O)N(R9)R10, де R9 і R10 являють собою незалежно водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл Крім того, сполуки формули (Іа) , де R1, R3, R4, R5 або R6 містять нітрогрупу, можуть відновлюватися в стандартних умовах з одержанням ВІДПОВІДНИХ сполук формули (Іа) , де R1, R3, R4, R5 або R • О 1 А А 1 R 44 містять аміногрупу, які можуть оброблятися ВІДПОВІДНИМИ алкілувальними або ацилувальними агентами, даючи ВІДПОВІДНІ сполуки формули (Іа), де R1, R, R4, R5 або R6 містять -N(R9)R10 або N(R9)C(O)R10, де кожен R9 і R10 являє собою незалежно водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл Сполуки формули (Іа) можуть далі оброблятися підхожими галогенанпдридами кислот, більш прийнятне, хлорангідридами кислот, або підхожими ангідридами кислот, чи еквівалентними сполуками, даючи сполуки винаходу, де R являє собою C(NH)N(H)C(O)R9, де R9 являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл Альтернативно, сполуки формули (Іа) можуть додатково оброблятися карбамоілхлоридами або їх еквівалентами, даючи являє собою сполуки винаходу, де R C(NH)N(H)C(O) OR12 де R має значення, описані вище в розділі "Суть винаходу" Альтернативно, сполуки формули (Іа) можуть додатково оброблятися сполуками формули R123(О)2-імідазол (де R12 має значення, описані в "Суті винаходу") у полярному розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі довкілля, даючи сполуки винаходу, де R2 являє собою C(NH)N(H)S(O)2R12 Альтернативно, сполуки формули (Іа) можуть додатково оброблятися ВІДПОВІДНИМ N-R9заміщеним фенілкарбаматом у полярному розчиннику, більш прийнятно у метиленхлориді, при температурі довкілля протягом приблизно від 6 до 24 годин, більш прийнятно протягом приблизно 12 годин, даючи сполуки винаходу, де R2 являє собою -C(NH)N(H)C(O)N(H)R9 Крім того, якщо сполука формули (В) вже заміщена по аміно-радикалу замісниками R , як описано вище у розділі "Суть винаходу", такі сполуки не потребують алкілування на стадії 2, як подано вище на Схемі реакцій 1 На додаток, сполуки формули (В), що містять додаткові реа-кційноспроможні гідрокси або аміногрупи, можуть оброблятися ВІДПОВІДНИМИ кисеньабо азот-захисними групами перед стадією 1, з подальшим зняттям захисних груп, при бажанні, для одержання вільних гідрокси або аміногруп *** Наведені далі конкретні одержання і приклади подано як довідковий посібник для практичного здійснення винаходу і не призначені для обмеження обсягу винаходу ОДЕРЖАННЯ 1 Сполуки формули (В) А Розчин 1 -аміно-1 -циклопентанкарбонової кислоти (2,0г, 16 ммоль) в абсолютному етанолі (ЗОмл) охолоджували до -78°С і барботували НСІ (г) протягом 10 хвилин Колбу закривали пробкою і перемішували при температурі довкілля Через 22 години суміш концентрували у вакуумі, одержуючи 3,0г (100% вихід) СОЛІ хлороводневої кислоти 1етоксикарбоніл-1-амшоциклопентану у вигляді білої твердої речовини ЯМР (CDCI3) 9,0 (уш с, 3), 2,4-1,8 (м, 8), 1,4 (т, 3) мч В У аналогічний спосіб одержано такі ефіри 1-етоксикарбоніл-2-амшоциклопентан, 1-етоксикарбоніл-2-амшоциклогексан, 45 46 (1-етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо-2,3,5,6тетра-фторпіридину, сполуки формули (С), у вигляді кристалічної твердої речовини ЯМР (CDCI3) 4,8 (уш с, 1), 4,2 (кв, 2), 2,5-1,7 (м, 8), 1,3 (т, 3) м ч В У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (С) 4-І\І-(2-метоксикарбонілпіролІдин-1іл)амшо-2,3,5,6-тетрафторпіридин, С У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (С) 4-г\І-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-г\І-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-г\І-(3-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно2,3,5, 6-тетрафторпіридин, 4-г\І-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)аміно2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-І\І-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс-1ил)амшо-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-І\І-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1ил)амшо-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-N-(1 -етоксикарбонілциклопроп-1 -іл)амшо2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-І\І-(2-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-М-(3-етоксикарбонілнорборнан-2-іл)аміно2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-М-(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-1ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(3-етоксикарбонілциклобут-1 -ил)окси-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбонілциклопент-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(3,4-діетоксикарбонілциклопент-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(4-етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбонілтетрапдроізохінолш-3-іл)2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(6-етоксикарбоніл-2-азабіцикло[2 2 1]гепт-2ил)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(7-етоксикарбоніл-2-азабіцикло[2 2 1]гепт-2ил)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(3-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(4-етоксикарбонілтіазол ід ин-3-іл)-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбонілпіролш-1-іл)-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(2-етоксикарбоніл-4-бензилоксипіролідин-1іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин , 4-(4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин-3іл)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(2-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклогекса3,5-дієн-1-іл)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(1-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(1 -метоксикарбоніл-1 -метил-2 58522 1-етоксикарбоніл-З-аміноцикпогексан, і-етоксикарбоніл-4-амшоцикпогексан, З-етоксикарбонілметил^-оксопіперазин, І.і-діетоксикарбоніл^-амшоциклогексан, І.З-діетоксикарбоніл^-амшоциклогексан, і-етоксикарбоніл-і^-дипдроксициклобутан, 1-етоксикарбоніл-З-пдроксициклобутан, і-етоксикарбоніл^-пдроксициклопентан, 1,2-діетоксикарбоніл-4-пдроксициклопентан, і-етоксикарбоніл^-пдроксициклогексан, і-етоксикарбоніл^-пдроксициклогексан, 3-етоксикарбонілдипдроізохінолін, 3-етоксикарбонілтетрапдроізохінолін, 6-етоксикарбоніл-2-азабіцикло[2 2 1]гептан, 7-етоксикарбоніл-2-азабіцикло[2 2 1]гептан, 2-етоксикарбоніл-З-амшонорборнан, 3-етоксикарбонілазетидин, 4-етоксикарбонілтіазолідин, 2-етоксикарбонілпіролш, 2-етоксикарбонілпіролідин, 2-етоксикарбоніл-4-пдроксипіролідин, 4-етоксикарбоніл-5,5-диметилтіазолідин, 1-етоксикарбоніл-і-аміноцикпопропан, 2-етоксикарбоніл-2-амшонорборнан, 1,3-діетоксикарбоніл-1-аміноциклобутан, 4-етоксикарбоніл-4-амшохшуклідин, 1 -бензилоксикарбоніл-1,2дипдроксициклогекса-3,5-дієн, і-бензилоксикарбоніл-і-пдроксициклогексан, 9-метоксикарбоніл-9-пдроксифлуорен, 9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен, 1-метоксикарбоніл-1,3,4,5тетрапдроксициклогексан, і-метоксикарбоніл-і-пдроксициклопропан, і-метоксикарбоніл-і-пдроксициклогептан, і-метоксикарбоніл-і-пдроксициклопентан , 1-метоксикарбоніл-і-пдроксициклобутан, 1-метоксикарбоніл-Зпдроксибіцикло[3 2 1]оісган, 1-метоксикарбоніл-Зпдроксибіцикло[2 2 1]гептан, 1-метоксикарбоніл-4пдроксибіцикло[2 2 1]гептан, і-метоксикарбоніл-З-пдроксіадамантан, І.З-диметоксикарбоніл^^-диметил^-пдроксиб-оксоциклогекс-5-єн, 1-метоксикарбоніл-Зпдроксиметилбіцикло[2 2„2]оісган, 1-метоксикарбоніл-4пдроксибіцикло[2 2 2]оісган і 1-метоксикарбоніл-1метил-2-пдрокси-2-етенілциклогексил ОДЕРЖАННЯ 2 Сполуки формули (С) А Розчин солі хлороводневої кислоти етил 1аміно-1-циклопентанкарбоксилату (1,0г, 5,2 ммоль), отриманої, як зазначено вище, в ацетонітрилі (50мл) охолоджували до -15°С і додавали пентафторпіридин (0,57мл, 0,87г, 5,2 ммоль) і триетиламш (3,6мл, 2,6г, 26 ммоль) Отриману суміш залишали поволі нагріватись до температури довкілля і перемішували Через 3 дня суміш виливали в ЮОмл 50% розсолу у воді і ЮОмл етилацетату Водний шар ВІДДІЛЯЛИ та екстрагували ще ЮОмл-ми етилацетату Об'єднані органічні екстракти сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 1,3г (82% вихід) 4-N 47 етенілциклогекс-2-ил)окси-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(2-метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(9-метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(9-метоксикарбоніл-2-хлорфлуорен-9-іл) окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5бензилоксициклогекс-1-ил)окси-2,3,5,6тетрафторпіридин, 4-(1-метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(1-метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(1-метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(3-метоксикарбонілбіцикло[3 2 1]окт-1 ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(4-метоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-1ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(3-метоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-1ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(1-метоксикарбоніл-2-бензилоксициклобут-Іил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(3-метоксикарбонілбіцикло[2 2 1]гепт-1ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(4-метоксикарбонілбіцикло[2 2 1]гепт-1ил)окси-2,3,5,6-тетрафторпіридин, і 4-(3метоксикарбоніладамант-1-ил)окси-2,3,5,6тетрафторпіридин ОДЕРЖАННЯ З Сполуки формули (Е) А До розчину 4-N-(1етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо-2,3,5,6тетрафторпіридину (1,3г, 4,2 ммоль) в ацетонітрилі (40мл) додавали гідрид натрію (0,8г, 20 ммоль, 60% дисперсія у мінеральному маслі) По припиненні виділення газу додавали йод-метан (0,32мл, 0,72г, 5,1 ммоль) і отриману суміш перемішували при температурі довкілля протягом 1 години Потім суміш виливали в ЮОмл 50% розсіл/вода і ЮОмл етилацетату Водний шар ВІДДІЛЯЛИ та екстрагували ще ЮОмл етилацетату Об'єднані органічні екстракти сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи світло-оранжеве масло Очищення флеш-хроматографією на силікагелі давала 0,89г (65% вихід) 4- (М-метил-ІЧ-(1етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-2,3,5,6тетрафторпіридину, сполуки формули (Е) у вигляді прозорої безбарвної рідини ЯМР (CDCI3) 4,2 (кв, 2), 3,2 (с, 3), 2,3-1,7 (м, 8) , 1,3 (т, 3) м ч В У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (Е) 4-(г\І-метил-г\І-(2-етоксикарбонілциклопент-1ил)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-метил-г\І-(2-етоксикарбонілциклогекс-1ил)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-метил-г\І-(3-етоксикарбонілциклогекс-1ил)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-метил-г\І-(4-етоксикарбонілциклогекс-1ил)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-метил-г\І-(4,4-діетоксикарбонілциклогекс1-ил)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-етил-г\І-(2,4-діетоксикарбонілциклогекс-1ил)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 58522 48 4-(г\І-етил-г\І-(1-етоксикарбонілциклопроп-1іл)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-етил-І\І-(2-етоксикарбонілнорборнан-2іл)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, 4-(г\І-етил-І\І-(3-етоксикарбонілнорборнан-2іл)амшо)-2,3,5,6-тетрафторпіридин, і 4-(г\І-етил-І\І(1,3-діетоксикарбонілциклобут-1-ил)амшо)-2,3,5,6тетрафторпіридин ОДЕРЖАННЯ 4 Сполуки формули (G) А До розчину 4-(г\І-метил-І\І-(1етоксикарбонілциклопент-3-ил)амшо)-2,3,5,6тетрафторпіридину (0,89г, 2,8 ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додавали 2-бензилокси-5-ціанофенол (0,63г, 2,8 ммоль) і карбонат цезію (1,2г, 3,6 ммоль) Отриману суміш перемішували при 60°С протягом 1 дня Потім суміш охолоджували до температури довкілля і виливали в ЮОмл води і ЮОмл етилацетату Водний шар ВІДДІЛЯЛИ та екстрагували ще ЮОмл етилацетату Об'єднані органічні екстракти промивали 1М водним розчином КОН (100мл), розсолом (100мл) , сушили над MgSO4, фільтрували й концентрували у вакуумі, одержуючи жовте масло Очищення флешхроматографією на силікагелі давала 0,87г (60% вихід) 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(1етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрилу, сполуки формули (G) у вигляді прозорого безбарвного масла ЯМР (CDCI3) 7,6-7,1 (м, 8), 5,2 (с, 2), 4,2 (кв, 2), 3,1 (с, 3) , 2,3-1,6 (м, 8), 1,3 (т, 3) м ч В У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (G) 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(2метоксикарбонілпіролідин-1-іл)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, С У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (G) 4-бензилокси-3-[(4-І\І(2етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4бензилокси-3-[(4-І\І-(2етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(2етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-3, 5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(4етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(4,4діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(2,4діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-М-(1 етоксикарбонілциклопроп-1-іл)амшо-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[ (4-N-(2етоксикарбонІлнорборнан-2-іл)амшо3,5,6-трифторпІридин-2-Іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(3етоксикарбонІлнорборнан-2-іл)амшо-3,5,6трифторпІридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-Ы-(1,3 49 58522 діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно-3,5,6трифторпІридин-2-Іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбонІл-2бензилоксициклобут-1-ил)окси-3,5,6трифторпІридин-2-Іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3-етоксикарбонілциклобут1-ил)окси-3,5,6-трифторпіридин-2іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2етоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3,4діетоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2етоксикарбонілцикпогекс-1-ил)окси-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4етоксикарбонілцикпогекс-1-ил)окси-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4етоксикарбонілцикпогекс-1-ил)окси-3,5,6трифторппіридин-2-іл) окси] бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2етоксикарбонілтетрапдроізохшолін-3-іл)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(6-етоксикарбонІл-2азабщикло-[2 2 1]-гепт-2-ил)-3,5,6-трифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(7-етоксикарбонІл-2азабщикло-[2 2 1]-гепт-2-ил)-3,5,6-трифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3-етоксикарбонілазетидин1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4етоксикарбонілтіазолідин-3-іл)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл пірол ін-1 іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл пірол ід ин1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл-4бензилоксипіролідин-1-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4-етоксикарбоніл-5,5диметилтіазолідин-3-іл)-3,5,6-трифторпіридин-2іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-М-(2етоксикарбонілцикпопент-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-М-(2етоксикарбонілцикпогекс-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-М-(3етоксикарбонілцикпогекс-1-ил)аміно)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-М-(4етоксикарбонілцикпогекс-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(4,4діетоксикарбонілцикпогекс-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-етил-М-(2,4діетоксикарбонілцикпогекс-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-етил-М-(1 50 етоксикарбонілцикпопроп-1-іл)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-етил-І\І-(2етоксикарбонілнорборнан-2-іл)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-етил-М-(3етоксикарбонілнорборнан-2-іл)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-етил-М-(1,3діетоксикарбонілцикпобут-1-ил)амшо)-3,5,6трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл-2бензилоксициклогекса-3,5-дієн-1-іл)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил , 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл-1 метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси] бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6,3,5трифторпІридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(9метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(9-метоксикарбоніл-2хлорфлуорен-9-іл)окси-6,3,5-трифторпіридин-2іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5трибензилоксициклогекс-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[ (4-(1 метоксикарбонілциклопроп-1-іл)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[3 2 1]оісг-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикпо[2 2 2]оісг-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[2 2 2]оісг-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-2бензилоксициклобут-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикпо[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил і 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбоніладамант-1-іл)окси-6,3,5трифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил ОДЕРЖАННЯ 5 Сполуки формули (J) А До розчину 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І(1-етоксика-рбонілциклопент-1-ил)амшо)-3,5,6 58522 52 51 трифторпіридин-2-іл)окси]бен-зонітрилу (0,87г, 1,7 4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл-2ммоль) в ДМСО (17мл) додавали 3-(1 бензилоксициклобут-1 -ил)окси-6-(3-(1 метилімідазолш-2-іл)фенол (0,32г, 1,8 ммоль) і метил імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридинкарбонат цезію (0,7г, 2,1 ммоль) Отриману суміш 2-іл)окси]бензонітрил, перемішували при 35°С Через 4 дні суміш охоло4-бензилокси-3-[(4-(3-етоксикарбонілциклобутджували до температури довкілля і виливали в 1 -ил)окси-6-(3-(1 -метилімідазолш-2-іл)фенокси)ЮОмл води та ЮОмл етилацетату Водний шар 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензонітрил, ВІДДІЛЯЛИ та екстрагували ще 100 мл етилацетату 4-бензилокси-3-[(4-(2Об'єднані органічні екстракти промивали 0,5М етоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1водним розчином КОН (ЮОмл) , розсолом (ЮОмл) метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпІридин, сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували 2-іл)окси]бензонітрил, у вакуумі, одержуючи 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-метил4-бензилокси-3-[(4-(3,4N-(1 -етоксикарбонілцикло-пент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 діетоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1метил імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридинметилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил у вигляді твердої піни ЯМР 2-іл)окси]бензонітрил, (CDCI3) 7,4-6,8 (м, 12), 5,0 (с, 2), 4,2 (кв, 2), 3,9 (т, 4-бензилокси-3-[(4-(22), 3,5 (т, 2), 3,2 (с, 3), 2,8 (с, 3), 2,4-1,7 (м, 8), 1,3 етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1(т, 3) м ч метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, В У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (J) 4-бензилокси-3-[(4-(4етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(14-бензилокси-3-[(4-(2метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридинметоксикарбонілпіролідин-1-іл)-6-(3-(12-іл)окси]бензонітрил, метилімідазол-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин-2іл)окси] бензонітрил 4-бензилокси-3-[(4-(4етоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1С У аналогічний спосіб одержують такі сполуметилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридинки формули (J) 2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(2етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо-6-(3-(14-бензилокси-3-[(4-(2метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридинетоксикарбонілтетрапдроізохінолш-3-іл)-6-(3-(12-іл)окси]бензонітрил, метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(2етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-6-(3-(14-бензилокси-3-[(4-(6-етоксикарбоніл-2метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридиназабіцикло[2 2 1]гепт-2-ил)-6-(3-(12-іл)окси]бензонітрил, метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(3етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-6-(3-(14-бензилокси-3-[(4-(7-етоксикарбоніл-2метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридиназабщикло [2 2 1] гепт-2-ил)-6-(3-(12-іл)окси]бензонітрил, метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(4етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-6-(3-(14-бензилокси-3-[(4-(3-етоксикарбонілазетидинметилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,52-іл)окси]бензонітрил, дифторпіридин-2-іл)окси] бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(4,44-бензилокси-3-[(4-(4діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-6-(3-(1етоксикарбонілтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридинметилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 2-іл)окси] бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-І\І-(2,44-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпіролш-1діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо-6-(3-(1іл)-6-(3-(1-метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридиндифторпІридин-2-іл)окси] бензонітрил, 2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл пірол ід ин1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,54-бензилокси-3-[(4-І\І-(1 дифторпіридин-2-іл)окси] бензонітрил, етоксикарбонілциклопроп-1-іл)аміно-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин4-бензилокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл-42-іл)окси]бензонітрил, бензилоксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолш2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин-24-бензилокси-3-[(4-І\І-(2іл)окси]бензонітрил, етоксикарбонілнорборнан-2-іл)амшо-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин4-бензилокси-3-[(4-(4-етоксикарбоніл-5,52-іл)окси]бензонітрил, д иметилтіазол ід ин-3-іл)-6-(3-(1-метил імідазолш-2іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин-24-бензилокси-3-[(4-Ы-(3іл)окси]бензонітрил, етоксикарбонілнорборнан-2-іл)амшо-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-М-(22-іл)окси]бензонітрил, етоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин4-бензилокси-3-[(4-Ы-(1,32-іл)окси]бензонітрил, діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(22-іл)окси]бензонітрил, етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо)-6-(3-(1 53 метил імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(3етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(4етоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(4,4діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-етил-І\І-(2,4діетоксикарбонілциклогекс-1-ил)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-етил-І\І-(1етоксикарбонілциклопроп-1-іл)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-етил-І\І-(2етоксикарбонілнорборнан-2-іл)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-етил-І\І-(3етоксикарбонілнорборнан-2-іл)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-етил-І\І-(1,3діетоксикарбонілциклобут-1-ил)аміно)-6-(3-(1метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл-2бензилоксициклогекса-3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл-1 метил-2-етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(2метоксикарбонілциклогекс-1-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(9метоксикарбонілфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(9-метоксикарбоніл-2хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5трибензилоксициклогекс-1 -ил)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл) фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклопроп-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 58522 54 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклогепт-1-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 метоксикарбонілциклопент-1-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[3 2 1]оісг-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикпо[2 2 2]оісг-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[2 2 2]оісг-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-2бензилоксициклобут-1 -ил)окси-б-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикпо[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил, 4-бензилокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикпо[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензонітрил і 4-бензилокси-3-[(4-(3метоксикарбоніладамант-1-ил)окси-6-(3(1метил)імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензонітрил ПРИКЛАД 1Сполуки формули (Іа) А Розчин 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1етоксикарбо-нілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метилімідазолш-2-Іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензонітрилу (1,1г, 1,6 ммоль) в абсолютному етанолі (ЗОмл) охолоджували до -78°С і НСІ (газ) барботували через суміш протягом 15 хвилин Отриману суміш перемішували в герметично закритій колбі при температурі довкілля протягом 22 годин, потім концентрували всі леткі компоненти у вакуумі без нагрівання, одержуючи тверду білу піну Піну розчиняли в абсолютному етанолі (40мл) і нагрівали при КИПІННІ ІЗ зворотним холодильником при одночасному слабкому барботуванні ІЧНз (газ) через суміш Через 3 години суміш охолоджували до температури довкілля і концентрували у вакуумі ВЕРХ очищення на колонці С18 Dynamax з 20-80% ацетонітрилу у воді градієнтом з 0,1% трифтороцтовою кислотою (ТФОК) давала сіль трифтороцтової кислоти 4-пдрокси-3-[(4-(І\Іметил-г\І-(1-етоксикарбонілцикло-пент-1-ил)амшо)6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідину у вигляді білої твердої речовини ЯМР (ДМСО-сУТФОК) 10,2 (уш с, 1), 9,0 (уш с, 2), 8,8 (уш с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 3,9-4,2 (м, б), 3,2 (с, 3), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3), 2,1 (м, 4), 1,6-1,8 (м, 4), 1,2 (т, 3) м ч В У аналогічний спосіб одержали такі сполуки формули (І) 55 4-Пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1іл)-6-(3-(1-метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бен-замідин, сіль трифтороцтової кислоти ЯМР (ДМСО-de) 10,2 (уш с, 1), 9,0 (уш с, 2), 8,8 (уш с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,8 (м, 1), 3,8-4,2 (м, 8), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3), 2,3 (м, 1), 1,9 (м, 3), 1,2 (т, 3) мч 4-Гід рокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин1-іл)-6-(3-(1-метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, сіль трифтороцтової кислоти ЯМР (ДМСО-de) 10,2 (уш с, 1), 9,0 (уш с, 2), 8,8 (уш с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,8 (м, 1), 3,8-4,2 (м, 6), 3,6 (с, 3), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3), 2,3 (м, 1), 1,9 (м, 3) мч С У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (І) 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1 етоксикарбонілциклопент-2-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(ІЧ-(1метоксикарбонілциклопент-2-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(ІЧ-(1,3диметоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(ІЧ-(1метоксикарбонілциклопропіл-1-іл)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3, 5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(ІЧ-(1метоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпІридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(ІЧ-(1метоксикарбонілциклогекс-2-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(ІЧ-(1метоксикарбонілциклогекс-3-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-г1дрокси-3-[(4-(Ы-(1метоксикарбонілциклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-(1,3-дикарбоксициклогекс-4ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-(1,1діетоксикарбонілциклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-(2етоксикарбонілнорборнан-3-іл)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-г1дрокси-3-[(4-(Ы-(1етоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-2-ил)амшо)-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 етоксикарбонілциклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин 58522 56 2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1,3діетоксикарбонілциклопент-1-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-ил)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 етоксикарбонілциклопропіл-1-Іл)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 етоксикарбонілциклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-мл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 етоксикарбонілциклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-ил)фенокси-3,5дифторпІридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 етоксикарбонілциклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпІридин2-іл)окси]бензамідин, 4-rlflpoKCH-3-[(4-(N-MeTnn-N-(1,3діетоксикарбонілциклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1,1діетоксикарбонілциклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-г1дрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(2етоксикарбонілнорборнан-3-Іл)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 етоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-2-ил)амшо)-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклопент2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпІридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонІлциклогекс2-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпІридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклогекс4-ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-[1,2диметоксикарбонілциклопент-3-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклобут-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл-1 пдроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбонілнорборнан3-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілметил-3оксопіперазин-1 -іл)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5~дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3етоксикарбонілдипдроізохінолш-2-іл)-6-(3-(1 57 58522 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(7-етоксикарбоніл-2азабіцикло[2 2,1]гепт-2-ил)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3етоксикарбонілтетрапдроізохінолш-2-іл)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторліридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-етоксикарбонілазетидин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4-етоксикарбонілтіазолідин-3іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпіролідин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пд рокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-етоксикарбоніл-4пдроксипіролідин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4-етоксикарбоніл-5,5диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл-2пдроксициклогекса-3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-гІдрокси-3-[(4-(1-етоксикарбонілциклогекс-1ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпІридин-2-іл)ок-си]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -метоксикарбоніл-1 -метил-2етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-гІдрокси-3-[(4-(2-метоксикарбонілциклогекс1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпІридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(9-метоксикарбонілфлуорен-9іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-гІдрокси-3-[(4-(9-метоксикарбоніл-2хлорфлуорен-9-іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолін-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамідин, 4-пд рокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-3,4,5триндроксициклогекс-1 -ил)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пд рокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл циклоп роп1 -іл)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбонілциклогепт1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбокілциклопент1 -ил)окси-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикло[3 2 1]окт-1-ил)окси-6-(3 58 (1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикло[2 2 2]окт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-метоксикарбоніл-2пдроксициклобут-1 -ил)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3метоксикарбонілбіцикло[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(4метоксикарбонілбіцикло[2 2 1]гепт-1-ил)окси-6-(3(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин і 4пдрокси-3-[(4-(3-метоксикарбоніладамант-1іл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин ПРИКЛАД 2 Сполуки формули (ІЬ) А Розчин солі трифтороцтової кислоти 4гідрокси-3-[(4-(М-метил-М-(1 етоксикарбонілциклопент-1-ил)аміно)-6-(3-(1-метилімідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин-2іл)окси]бензамі-дину (0,80г, 1,2 ммоль) в 25мл 6 норм, водної НСІ перемішували при 60°С протягом 1 години Потім ЙОГО охолоджували до температури довкілля, розбавляли ацетонітрилом і трифтороцтовою кислотою та очищали ВЕРХ на колонці С18 Dynamax з 20-80% ацетонітрилу у воді градієнт з 0,1% трифтороцтової кислоти, одержуючи сіль трифтороцтової кислоти 4-пдрокси-3-[(4-(І\Іметил-ІЧ-(1 -карбоксициклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 метил імідазолш-2-іл)фенокси)-3,5-дифторпіридин2-іл)окси] бензамідину у вигляді білої твердої речовини ЯМР (ДМСО-сіб/ТФОК) 10,2 (ушс, 1), 9,0 (уш с, 2), 8,8 (уш с, 2) 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,1 (м, 2), 3,9 (м, 2), 3,2 (с, 3), 3,0 (с, 3), 2,9 (с, 3) 2,1 (м, 4), 1,6-1,8 (м, 4) м ч В У аналогічний спосіб одержали таку сполуку формули (І) 4-Гідрокси-3-[(4-(І\І-(2-карбоксилпіролідин-1іл)амшо)-6-(3-(1-метил імідазол ш-2-іл)фенокси)3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин у вигляді солі трифтороцтової кислоти ЯМР (ДМСО-do) 10,2 (уш с, 1), 9,0 уш с, 2) 8,8 (уш с, 2), 7,3-7,6 (м, 6), 7,0 (д, 2), 4,7 (м, 1), 3,8-4,1 (м, 6), 3,0 (с, 3), 2,3 (м, 1), 1,9 (м, 3) м ч С У аналогічний спосіб одержують такі сполуки формули (І) 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1-карбоксициклопент-2ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(г\І-(1,3-дикарбоксициклопент1 -ил)амшо)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1 -карбоксициклопроп-1 іл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 58522 60 59 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1-карбоксициклогекс-2ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолін-2-іл)феноксидифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклогекс-44-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1-карбоксициклогекс-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5ил)аміно)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксидифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1,2-дикарбоксициклопент-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,54-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1-карбоксициклогекс-4дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклобут-3ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,54-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1,3-дикарбоксициклогекс-4дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, ил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 пдроксициклобут-3-ил)окси-6-(3-(14-пдрокси-3-[(4-(І\І-(1,1-дикарбоксициклогекс-4метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинил)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси2-іл)окси]бензамідин, 3,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-гідрокси-3-[(4-(І\І-(2-карбоксинорборнан-34-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксинорборнан-3іл)амшо)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)феноксиіл)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,53,5-дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксиметил-34-гідрокси-3-[(4-(ІЧ-(1оксопіперазин-1 -іл)-6-(3-(1 -метил)імідазолш-2карбоксибіцикло[2 2 2]оісг-2-ил)аміно)-6-(3-(1 іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-2метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторліридиніл)окси]бензамідин, 2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксидипдроізохінолін-2карбоксициклопент-2-ил)аміно)-6-(3-(1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпІридиндифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(б-карбокси-2азабіцикло[2 2 1]гепт-2-ил)-6-(3-(14-пдрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1,3метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридиндикарбоксициклопент-1 -ил)амшо)-6-(3-(1 2-іл)окси]бензамідин, метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(34-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1 карбокситетрапдроізохінолш-2-іл)-6-(3-(1карбоксициклопропіл-1 -іл)амшо)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридинметил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин2-іл)окси]бензамідин, 2-іл)окси]бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(3-карбоксіазетидин-1-іл)-6-(3(1-метил)іміда-золш-2-іл)фенокси-3,54-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1 дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, карбоксициклогекс-2-ил)аміно)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-пдрокси-3-[(4-(4-карбокситіазолідин-3-іл)-62-іл)окси]бензамідин, (3-(1-метил)імі-дазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1 карбоксициклогекс-3-ил)аміно)-6-(3-(14-пдрокси-3-[(4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)-6-(3метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин(1-метил)імі-дазолш-2-іл)фенокси-3,52-іл)окси]бензамідин, дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 4-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1 4-пд рокси-3-[(4-(2-метоксикарбоніл пірол ід ин-1карбоксициклогекс-4-ил)аміно)-6-(3-(1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридиндифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, 2-іл)окси]бензамідин, 4-пд рокси-3-[(4-(2-етоксикарбонілпірол ід ин-1іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,54-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1,3дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, дикарбоксициклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-пдрокси-3-[(4-(2-карбокси-42-іл)окси]бензамідин, пдроксипіролІдин-1-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-24-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1,1іл)окси]бензамідин, дикарбоксициклогекс-4-ил)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-пдрокси-3-[(4-(4-карбокси-5,52-іл)окси]бензамідин, диметилтіазолідин-3-іл)-6-(3-(1-метил)імідазолш-2іл)фенокси-3,5-дифторпіридин-24-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(2іл)окси]бензамідин, карбоксинорборнан-3-іл)амшо)-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-пдрокси-3-[(4-(2-карбокси-22-іл)окси]бензамідин, пдроксициклогекса-3,5-дієн-1 -іл)окси-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-riflpoKCH-3-[(4-(N-MeTHn-N-(1 2-іл)окси]бензамідин, карбоксибіцикло[2 2 2]оісг-2-ил)аміно)-6-(3-(1 метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-пдрокси-3-[(4-(1 -карбоксициклогекс-1 2-іл)окси]бензамідин, ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,5дифторпіридин-2-іл)окси] бензамідин, 4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклопент-2ил)окси-6-(3-(1-метил)імідазолш-2-іл)фенокси-3,54-пдрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 -метил-2дифторпіридин-2-іл)окси]бензамідин, етенілциклогекс-2-ил)окси-6-(3-(1метил)імідазолін-2-іл)фенокси-3,5-дифторпіридин4-пдрокси-3-[(4-(1-карбоксициклогекс-2