Фармацевтична композиція на основі ефірів 9-гідроксирисперидону, спосіб її одержання та спосіб лікування за її допомогою

1 Фармацевтическая композиция, пригодная как препарат замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сложного эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу или его соли, или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где R - это неразветвленный Сд-19алкильный радикал, а в качестве фармацевтически приемлемого носителя - воду, в которой суспендирован активный ингредиент 2 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что R представляет собой неразветвленную Сі5-цепь (пентадецильную) и активным ингредиентом является пальмитат 9-гидроксирисперидона 3 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит суспендирующее средство и смачивающее средство 4 Композиция по п 3, отличающаяся тем, что суспендирующим средством является натрийкарбоксиметилцеллюлоза и смачивающим средством - полисорбат 20 5 Композиция по п 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько ингредиентов, выбраных из консерванта, буфера и изотонирующего средства 6 Композиция по п 5, отличающаяся тем, что консервантом является бензиловый спирт и изотонирующим средством - маннит или фосфатный буфер 7 Композиция по п 6, отличающаяся тем, что концентрация маннита составляет от 2 до 7 % 8 Композиция по п 7, отличающаяся тем, что концентрация маннита составляет 5 % 9 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что она содержит по весу в расчете на общий объем композиции от 3 до 20 % (вес /об ) пролекарства, от 0,05 до 0,2 % (вес /об ) смачивающего средства, от 0,5 до 2 % (вес /об ) суспендирующего средства, до 2 % (вес /об ) консервантов и воды до 100 % 10 Композиция по п 9, отличающаяся тем, что содержит дополнительно одно или несколько изотонирующих средств, достаточных для того, чтобы сделать композицию изотонической с помощью сыворотки 11 Композиция по п 10, отличающаяся тем, что изотонирующее средство содержится в концентрации от 1 до 10 % (вес /об ) 12 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что она имеет вязкость менее 75 мРа с 13 Композиция по п 12, отличающаяся тем, что она имеет вязкость менее 60 мРа с 14 Композиция по любому из пп 1-13, отличающаяся тем, что в качестве препарата замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения она пригодна для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связаных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанных с задержкой психического О 00 О> 00 (О 61898 развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой 15 Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-13, в котором осуществляют смешивание активного ингредиента с носителем до получения гомогенной смеси 16 Способ по п 15, отличающийся тем, что смешивают смачивающее средство с водой, добавляют к смеси консервант, диспергируют в смесь суспендирующее средство и активный игредиент и гомогенизируют смесь, при этом все действия производят при перемешивании смеси 17 Способ по п 16, отличающийся тем, что после диспергирования суспендирующего средства в смеси дополнительно растворяют при перемешивании изотонирующее средство 18 Способ лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой путем назначения пациенту эффективного количества композиции по пп 1-13 в дозах от 2 до 4 мг/кг массы тела через каждые три недели или с более продолжительными интервалами Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной в качестве препарата замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения, содержащему (1) в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона или его соли или стериоизомера или стериоизомерной смеси и (2) фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтически приемлемым носителем является вода и в ней суспендирован активный ингредиент, и к способу получения такой композиции Кроме того, изобретение включает применением такой фармацевтической композиции в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой Рисперидон представляет собой 3-[2-[4-(6фтор-1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 -пиперидил]этил]6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н_-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он Его получение и фармакологическая активность описаны в ЕР-0196132 (патентаналог US-4804663) В качестве примера могут служить различные общепринятые фармацевтические лекарственные формы, включающие таблетки, капсулы, капли, суппозитории, растворы для перорального введения и растворы для инъекций На практике рисперидон обычно вводят к качестве основного ингредиента в таблетки или в буферный раствор для перорального или внутримышечного введения Конкретные растворы для перорального или внутримышечного введения периферической альфа-адренаргической активности) С целью получения антипсихотического эффекта общая суточная доза рисперидона для больного составляет от около 2 до около 8мг, для смягчения поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, общая суточная доза обычно является меньшей и предпочтительно составляет от около 0,5 до около 2мг Доза может быть изменена в зависимости от индивидуальных особенностей больного и при комбинированной лекарственной терапии В силу ряда причин рисперидон желательно вводить в виде препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасывания), который является эффективным в течение продолжительно периода времени, предпочтительно в течение 3-х недель или более WO-94/25460 (аналог ЕР-0697019) относится к первому такому препарату замедленного всасывания и касается соли рисперидона, слабоводорастворимой солевой формы рисперидона, которая может быть суспендирована в фармацевтически приемлемом носителе, например в воде или в масле, и может быть введена подкожно или внутримышечно Однако эта соль имеет менее, чем оптимальные фармакологические свойства Выделение из этого препарата активного ингредиента является слишком быстрым, что приводит к относительно высоким исходным уровням в плазме и неадекватной средней продолжительности действия, обе эти характеристики при применении действительно эффективного препарата замедленного всасывания могут быть заметно улучшены описаны B W O - 9 6 / 0 1 6 5 2 Рисперидон представляет собой сильнодействующее лекарственное средство, имеющее относительно узкий терапевтический индекс Он может оказывать нежелательное побочное действие при передозировке, вызывая, особенно, экстрапирамидное нарушение (EPS) и, в меньшей степени, артериальную гипотензию (вследствие WO-95/13814 касается препарата пролонгированного действия для парентерального введения, где рисперидон находится в микроинкапсулированной форме, т е включен в биосовместимый, биоразлагаемый, образующий стенки материал ( например полимер, такой как ди(полилактид, сополимеризованныи с гликолидом) Микроин-капсулированные препараты имеют подходящие фармакокинетические свойства, но способы их получения на фармацевтических заводах являются весьма усложненными Поэтому в настоящее время все еще существует потребность в эффективном и легкодоступ 61898 ном препарате замедленного всасывания на основе рисперидона или соединения, похожего на рисперидон Известно, что рисперидон в ходе обмена веществ преобразуется в 9-гидроксирисперидон, который имеет фармакологический профиль и активность, сравнимые с таковыми исходного лекарственного препарата рисперидона, но при этом имеет более длительный период полувыведения Рисперидон распределяется и выводится из тканей головного мозга более быстро, чем его метаболит 9-гидроксирисперидон 9гидроксирисперидон, его энантиомерные формы и его сложные эфиры Сг 2о-алкановой кислоты описаны в ЕР-0368388 (патенты-аналоги US-5158952 и US-5254556) Такие эфиры рассматривают как потенциально ценные пролекарства активного метаболита рисперидона, применяемого в препаратах замедленного всасывания Проблем, связанных с генетическим полиморфизмом при метаболизме рисперидона до его активного метаболита 9-гидроксирис-перидона, можно, вероятно избежать путем введения вместо самого рисперидона метаболита или его длительного действующего пролекарства Действительно, при метаболизме рисперидона особую роль играет генетический полиморфизм дебризохинонового типа Как следствие, людей на основе их метаболического показателя можно разделить на следующие фенотипы с плохим, средним и интенсивным обменом веществ Такой метаболический показатель определяют как отношение дебризохина, выделившегося с мочой, к дебризохину, выделившемуся с 4гидроксиметаболитом, в течение 8 часов после перорального введения 10мг дебризохина Более 99% населения стран Востока является фенотипами с интенсивным обменом веществ, люди с плохим обменом веществ здесь встречаются довольно редко Однако у кавказской расы только около 90% населения являются фенотипами с интенсивным или средним обменом веществ Примерно 10% населения имеют плохой обмен веществ и недостаточное количество фермента дебризохин-гидроксилазы Продолжительность действия и пиковые уровни активных ингредиентов в плазме (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) зависят от дебризохинового метаболического показателя человека, подвергнутого лечению рисперидоном Более конкретно, у людей с плохим обменом веществ высокие временные пиковые уровни рисперидона по всей вероятности достигаются втом случае, когда общую суточную дозу вводят в виде однократной дозы Это может привести к нежелательным побочным эффектам, например к экстрапирамидному синдрому (EPS) и артериальной гипотензии На метаболизм рисперидона, кроме того, оказывают влияние индивидуальные особенности человека, а также тот факт, что в клинической практике субъекты, подвергаемые лечению рисперидоном, обычно получают дополнительное медикаментозное лечение, например транквилизаторы, нейролептические средства, например галооперидол, антидепрессанты и т д , все из ко торых могут конкурировать с рисперидоном из-за фермента дебризохин-гидроксилазы Такие взаимодействия лекарственных веществ могут оказывать значительное влияние на метаболизм рисперидона, особенно у людей с интенсивным обменом веществ, и могут привести к появлению нежелательного действия лекарственного средства у больных, получающих такое дополнительное медикаментозное лечение Настоящее изобретение является результатом исследований, направленных на создание эффективного, хорошо переносимого препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасывания) на основе эфира алкановои кислоты 9-гидроксирисперидона, который является терапевтическим эффективным в течение, по меньшей мере, трех недель или более Выражение «эффективный в течение, по меньшей мере, трех недель или более» означает, что уровни активного ингредиента 9-гидроксирисперидона в плазме (свободного спирта, выделившегося посредством гидролиза из сложного эфира алкановои кислоты) должны составлять примерно выше Юнг/мл С другой стороны для того, чтобы состав можно было назвать эффективным, уровни активного ингредиента в плазме должны все время оставаться ниже порогового значения, равного примерно 100нг/мл Пороговое значение представляет собой средний уровень активного ингредиента в плазме в течение значительного периода времени, например в течение, более 15 минут, выше которого больные могут испытывать нежелательные побочные эффекты, или наоборот значение уровня активного ингредиента в плазме, при котором все чаще является приемлемой системная толерантность к препарату Вследствие, например, неожиданного всплеска выделения активного ингредиента пороговое значение не удерживает высокие уровни в плазме в течение короткого периода времени, например в течение менее 15 минут Обе упомянутые выше особенности - уровни активного ингредиента в плазме, которые должны находиться выше минимальной терапевтической концентрации, но ниже порогового значения, вызывающего побочное действие, - следует рассматривать как основные требования, которым должен соответствовать препарат замедленного всасывания для того, чтобы он был приемлемым для лечения больных Ограничение количества введений лекарственного средства и появление нежелательных побочных эффектов после каждого введения, несомненно, улучшит податливость больных терапии Однако, кроме этих основных требований, может быть высказан ряд добавочных пожеланий, которые дополнительно улучшат податливость больных терапии, наиболее важными из них являются хорошая местная толерантность к лекарственному средству и облегчение его введения Хорошая местная толерантность означает минимальную чувствительность и воспаление в месте инъекций, облегчение введения лекарственного средства зависит от размера иглы и продолжительности времени, необходимого для введения дозы конкретного лекарственного средства 61898 Кроме того, препарат замедленного всасывания должны быть устойчивыми и иметь срок годности при нормальных условиях, по меньшей мере, 2 года Исследования, направленные на создание эффективного, хорошо переносимого препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасывания) на основе сложного эфира алкановой кислоты 9-гидроксирисперидона, который удовлетворяет вышеуказанным требованиям, привели к обнаружению того, что фармацевтическая композиция, подходящая в качестве препарата замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения, должна содержать (1) в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сложного эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу или его соли или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где R представляет собой неразветвленный Сд 19-алкильный радикал, и (2) фармацевтически приемлемый носитель, и она отличается тем, что фармацевтически приемлемым носителем является вода и в ней суспендирован активный ингредиент Неожиданно было обнаружено, что водные суспензии сложных эфиров Сю 2о-алкановых кислот 9-гидроксирисперидона (где R представляет собой неразветвленный Сд ю-алкильный радикал) являются сравнимыми с соответствующими суспензиями в неводной среде и масляными суспензиями, и в некоторых отношениях они представляют собой по сравнению с ними гораздо лучшие препараты с точки зрения замедленности всасывания' Это явилось неожиданным, поскольку в данной области существует догмат, согласно которому препараты замедленного всасывания должны содержать липофильные лекарственные вещества, растворенные или суспендированные в липофильной среде Поэтому до сих пор сложные эфиры Сю 2о-алкановых кислот 9гидроксирисперидона растворяли или суспендировали в маслах, подходящих для внутримышечного введения, в частности в кунжутном масле Сю 2о-алкановые кислоты выбирают из группы, состоящей из декановой (каприновой), ундекановой, додекановой (лауриновой), тридекановой, тетрад ека но вой (миристиновой), пентадекановой, гексадекановой (пальмитиновой), гептадекановой, октадекановой (стеариновой), нонадекановой и эйкозановой кислот Полагали, что вследствие ограниченной растворимости в воде, сложные эфиры следует суспендировать в маслах Было найдено, что сложный эфир, имеющий C-I5 (пентадецильную) цепь и активный ингредиент, соответствующий пальмитату 9 8 гидроксирисперидона, является превосходным эфиром как с фармакокинетической точки зрения, так и с точки зрения толерантности Для дополнительного улучшения толерантности к лекарственному средству далее будут рассмотрены несколько суспензий с различным размером частиц пальмитата 9-гидроксирисперидона в кунжутном масле, необязательно в присутствии моностеарата алюминия Было установлено, что между суспензиями с малым и большим размером частиц пролекарства не существует значительной разницы Присутствие моностеарата алюминия оказывало влияние только на вязкость препарата и на облегчение его введения В еще одной серии экспериментов было обнаружено, что при уменьшении в препарате замедленного всасывания концентрации пролекарства толерантность к вводимому лекарственному препарату дополнительно улучшалась Испытания показали, что поскольку масляные суспензии тяжело набираются в шприц, эксперименты начали осуществлять с применением менее вязких носителей, в частности с применением триглицерида со средней цепью (Miglyol™), и в противоположность существующему догмату, с применением в качестве носителя воды Системная и местная толерантность к препаратам на основе Miglyol™ значительно меньше, чем к препаратам на основе кунжутного масла Совершенно неожиданно было установлено, что водные суспензии пальмитата 9гидроксирисперидона являются более эффективными, чем препараты на основе кунжутного масла Они не обладают лишь соответствующей продолжительностью действия, но системная и местная толерантность к ним является приемлемой, и, кроме того, изменение фармакокинетических свойств в зависимости от индивидуальных особенностей больного является поразительно ограниченным Фармакокинетические свойства водных суспензий в соответствии с настоящим изобретением могут в ограниченной степени дополнительно зависеть от физико-химических свойств твердого пальмитата 9-гидроксирисперидона, например, от размера частиц и формы кристаллов Водные композиции в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержат суспендирующий агент и смачивающее вещество и необязательно один или несколько консервантов, буфер и изотонизирующее средство Некоторые ингредиенты могут одновременно выполнять две или несколько функций, например функцию консерванта и буфера, или функцию буфера и изотонирующего средства Суспензирующими агентами, подходящими для применения в водных суспензиях в соответствии с настоящим изобретением, являются производные целлюлозы, например метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметил целлюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинил-пирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, полоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры Натрийкарбоксиметил целлюлозу предпочтительно применяют при концентрации от 0,5 до 2%, наиболее предпочтительно при концентрации 1% 61898 10 будет содержать по весу в расчете на общий объем композиции (a) от 3 до 20% (вес /об ) пролекарства, (b) от 0,05 до 0,2% (вес/об) смачивающего вещества, (c) от 0,5 до 2% (вес/об) суспендирующего агента, (d) до 2% (вес /об ) консервантов, (e) необязательно одно или несколько изотонирующих средств, достаточных для того, чтобы сделать композицию изотонической с помощью сыворотки, и (f) воды до 100% Водные суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены следующими известными в данной области способами приготовления суспензий, характеризующимися однородным смешиванием активного ингредиента с носителем Такой способ может включать стадии (a) смешивания смачивающего вещества с водой, (b) добавления к смеси во время смешивания консерванта, (c) диспергирования в смесь во время смешивания суспендирующего агента, (d) необязательного растворения в смеси во время смешивания изотонирующего средства, (e) диспергирования в смесь во время смешивания активного ингредиента и последующей гомогенизации смеси Ввиду полезности 9-гидроксирисперидона для лечения ряда заболеваний, настоящее изобретение также относится к описанной здесь выше фармакологической композиции, применяемой в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с неиродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанной здесь выше композиции для получения лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофреническоВ особенности желательным свойством инъего происхождения, поведенческих расстройств, цируемого препарата замедленного всасывания связанных с неиродегенеративными нарушенияявляется облегчение его введения В частности ми, например со слабоумием, поведенческих растакое введение (инъекция) должно осуществлятьстройств, связанных с задержкой психического ся с применением иглы настолько тонкой и неразвития и аутизмом, биполярным маниакальным большой, насколько это возможно, и в течение синдромом, депрессией и тревогой максимально возможного короткого периода времени Это можно осуществить путем поддержания Настоящее изобретение, кроме того относится вязкости водных суспензий настоящего изобретек способу лечения теплокровных животных, в осония ниже около 75мРас, предпочтительно ниже бенности людей, страдающих от шизофрении, бОмРа с Водные суспензии с такой или меньшей психозов нешизофренического происхождения, вязкостью можно легко набрать в шприц (наприповеденческих расстройств, связанных с неиродемер из ампулы) , и ввести через посредство тонгенеративными нарушениями, например со слабо1 кой иглы (например иглы 2Ю1 Д 22G2 или 22G%) умием, поведенческих расстройств, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, В идеале водные композиции в соответствии с биполярным маниакальным синдромом, депреснастоящим изобретением, для сохранения минисией и тревогой, способ включает введение терамального объема инъецируемого препарата и певтически эффективного количества описанной минимально возможного содержания других инздесь выше водной суспензии Обычно такой прегредиентов, должны содержать максимальную парат вводят примерно через каждые три недели дозу пролекарства В частности такая композиция (вес/об) Смачивающими веществами, подходящими для применения в водных суспензиях в соответствии с настоящим изобретением, являются полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбитана, например Полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры, деокси-холат натрия Полисорбат 20 предпочтительно применяют при концентрации от 0,05 до 0,3%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2% наиболее предпочтительно, при концентрации 0,1% (вес/об ) Консерванты представляют собой противомикробные средства и антиокислители, которые можно выбрать из группы, состоящей из бензойной кислоты, бензилового спирта, бутилированного гидро-ксианизола, бутилированного гидрокситолуола, хлорбутола, галлата, гидроксибензоата, EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), фенола, хлоркрезола, метакрезола, бензетонийхлорида, миристил-у-пикколинхлорида, фенилацетата ртути и тимерозаля В частности, бензиловый спирт можно использовать при концентрации до 2% (вес/об )/ предпочтительно до 1,5% (вес/об ) Изотонирующими средствами являются, например, хлорид натрия, декстроза, маннит, сорбит, лактоза, сульфат натрия Суспензии подходяще содержат от 1 до 10% (вес/об) изотонирующего средства Маннит предпочтительно применяют при концентрации от 2 до 7%, более предпочтительно около 5% Для предотвращения флокуляции суспендированного сложного эфира, и получения изотонической суспензии наиболее предпочтительно применяют один или несколько электролитов при концентрации от около 1 до около 3% (вес /об ), в особенности от около 1,5 до около 2% (вес/об), поскольку ионы помогают избежать флокуляции Кроме того, некоторые электролиты способны к буферированию водной суспензии В особенности предпочтительным является применение смеси вторичного кислого фосфата натрия (безводного) (обычно около 0,9% (вес/об) и моногидрата первичного кислого фосфата натрия (обычно около 0,6% (вес/об), при этом получают изотонический, нейтральный раствор, который менее склонен к флокуляции суспензированного в нем сложного эфира 11 61898 12 или даже, если это возможно, с более продолжитем просеивания натри фракции тельными интервалами Лекарственная доза обычно составляет от около 2 до 4мг/кг массы F2a (размер частиц вязкость тела