Нові композиції для лікування неврологічних захворювань

Реферат: Винахід стосується способів лікування неврологічних захворювань, пов'язаних з ексцитотоксичністю глутамату й токсичністю β-амілоїду, зокрема, терапії розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера й споріднених з нею захворювань, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, невропатичних болів, алкогольної невропатії, алкоголізму або синдрому скасування алкоголю або травми спинного мозку, із застосуванням торасеміду окремо або у комбінації з щонайменше одною додатковою сполукою, що обрана з сульфісоксазолу, метимазолу, прилокаїну, дифіліну, хінакрину, карбеноксолону, акампросату, амінокапронової кислоти, баклофену, каберголіну, діетилкарбамазину, цинакальцету, цинаризину, еплеренону, фенолдопаму, лефлуноміду, сулодексиду, тербінафіну, зонісаміду, етомідату, фенформіну, триметазидину, мексилетину, бромокриптину, іфенпроділу й моксифлоксацину або їх солей. UA 115968 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід має відношення до композицій і способів лікування неврологічних захворювань. Зокр160 ема, даний винахід має відношення до нової комбінованої терапії таких захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера і такі споріднені захворювання, як розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона, невропатії, алкоголізм, синдром скасування алкоголю, хвороба Хантінгтона й травми спинного мозку. Рівень техніки Хвороба Альцгеймера (AD) є типовою коровою деменцією, яка характеризується дефіцитом пам'яті разом з дисфазією (розлад мови, при якому відзначається порушення мови й розуміння мови), диспраксією (порушення здатності до координації й виконання певних цілеспрямованих рухів і жестів за відсутності моторних і сенсорних порушень) і агнозією (порушення здатності до розпізнавання предметів, осіб, звуків, образів або запахів), що пояснюється залученням асоціативних областей кори головного мозку (1-4). У цей час AD є найпоширенішою причиною деменції. Клінічно вона характеризується загальним зниженням когнітивної функції, яке повільно прогресує й призводить до того, що хворі на останній стадії прикуті до ліжка, страждають на нетримання і залежні від сторонньої допомоги. Смерть наступає в середньому через 9 років після постановки діагнозу (5). Ріст захворюваності на AD сильно прогресує з віком. За оцінками зростання населення ООН, кількість людей старших 80 років наблизиться до 370 мільйонів до 2050 року. На цей час вважається, що 50% людей старше 85 років страждають на AD. Таким чином, через 50 років більше 100 мільйонів людей в усьому світі будуть страждати на слабоумство. Те, що величезне число людей буде потребувати постійного догляду та інших послуг, сильно позначиться на медичних, фінансових і людських ресурсах (6). Ранньою ознакою захворювання є порушення пам'яті, яке торкається епізодичної пам'яті (пам'ять на поточні події). Семантична пам'ять (пам'ять на вербальні й візуальні значення) уражається в процесі захворювання пізніше. Відмітною рисою патології AD є амілоїдні бляшки, які містять бета-амілоїд (Aβ), нейрофібрилярні клубки (NFT), які містять Tau, а також дисфункція й втрата нейронів і синапсів (7-9). За останнє десятиліття були висунуті дві основні гіпотези про причини AD: «гіпотеза амілоїдного каскаду», яка говорить, що нейродегенеративний процес представлений рядом подій, які запускаються аномальним процесингом попередника амілоїдного білка (APP) (10), і «гіпотеза дегенерації цитоскелета нейронів» (11), у якій передбачається, що пусковою подією є зміни цитоскелета. Найбільш загальноприйнятою теорією, що пояснює перебіг AD, залишається гіпотеза амілоїдного каскаду (12-14), причому дослідники AD в основному зосередилися на визначенні механізмів, які лежать в основі токсичності, пов'язаної з білками Aβ. Як ключові події, що сприяють токсичності APP в амілоїдному каскаді (15), визначені проникність і перебудова мікросудин, аберантний ангіогенез і порушення гематоенцефалічного бар'єра. Напроти, білку Tau присвячено набагато менше уваги з боку фармацевтичної промисловості, ніж амілоїду, як з фундаментальних, так і з практичних причин. Крім того, зміна щільності синапсів є тим патологічним ушкодженням, яке найкраще корелює з когнітивними порушеннями в порівнянні із двома іншими. Дослідження показали, що амілоїдна патологія розвивається специфічним до нейромедіаторів чином, причому холінергійні закінчення є найбільш уразливими, а потім йдуть глутаматергійні закінчення й, нарешті, ГАМКергійні закінчення (9). Найпоширенішим нейромедіатором-збудником у нервовій системі ссавців є глутамат. За умов патології його надмірне нагромадження в синаптичній щілині призводить до надлишкової активації глутаматних рецепторів (16). Надмірне нагромадження глутамату в синаптичній щілині викликає перезбудження глутаматних рецепторів, що приводить до патологічних процесів і, нарешті, до загибелі нервових клітин. Цей процес, названий ексцитотоксичністю, зазвичай спостерігається в нервових тканинах при гострих і хронічних неврологічних захворюваннях. Стає очевидним, що ексцитотоксичність бере участь у патогенезі багатьох захворювань різної етіології, таких як травми спинного мозку, інсульт, травматичне ушкодження мозку, втрата слуху, алкоголізм і синдром скасування алкоголю, алкогольна невропатія, невропатичні болі, а також такі нейродегенеративні захворювання, як розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона й хвороба Хантінгтона (17-19). Розробка ефективного лікування цих захворювань залишається головною проблемою охорони здоров'я внаслідок їхньої частоти, а також відсутності дієвого лікування. Для протидії ексцитотоксичності тестували антагоністи NMDAR, націлені на різні ділянки цього рецептора. Неконкурентні антагоністи NMDAR впливають на пору іонного каналу, тим самим зменшуючи вхід кальцію в постсинаптичні нейрони. Деякі з них досягли затвердженого 1 UA 115968 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 статусу. Так, наприклад, мемантин на цей час дозволений при помірній і важкій формі хвороби Альцгеймера. Його випробовували клінічно й при інших показаннях, які включають компоненти ексцитотоксичності, таких як алкогольна залежність (фаза II), бічний аміотрофічний склероз (фаза III), слабоумство у зв'язку із хворобою Паркінсона (фаза II), епілепсія, хвороба Хантінгтона (фаза IV), розсіяний склероз (фаза IV), хвороба Паркінсона (фаза IV) і черепномозкова травма (фаза IV). Однак ця молекула приносить обмежену користь для більшості пацієнтів із хворобою Альцгеймера, оскільки вона проявляє тільки помірні симптоматичні ефекти. Інший підхід до обмеження ексцитотоксичності полягає в інгібуванні пресинаптичного вивільнення глутамату. Ритузол, який у цей час дозволений при бічному аміотрофічному склерозі, показав обнадійливі результати на моделях ішемії й черепно-мозкової травми (20-23). У цей час він проходить II фазу випробувань при ранній стадії розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона (демонструє результати не кращі ніж плацебо), а також травми спинного мозку. В 1995 р. препарат одержав статус «препарату-сироти» для лікування бічного аміотрофічного склерозу, а в 1996 р. – для лікування хвороби Хантінгтона. В WO2009/133128, WO2009/133141, WO2009/133142 і WO2011/054759 розкриті молекули, які можуть застосовуватися в композиціях для лікуванні неврологічних захворювань. Незважаючи на активні дослідження в цій галузі, як і раніше існує потреба в альтернативні або поліпшених ефективних способах терапії неврологічних захворювань, зокрема таких неврологічних захворювань, які пов'язані з токсичністю глутамату й/або β-амілоїду. Даний винахід пропонує нові способи лікування таких неврологічних захворювань центральної нервової системи (ЦНС) і периферійної нервової системи (ПНС). Сутність винаходу Метою даного винаходу є забезпечення нових терапевтичних підходів до лікування неврологічних захворювань. Винахід витікає, серед іншого, з несподіваного відкриття авторами винаходу того, що торасемід, триметазидин, мексилетин, бромокриптин, іфенпроділ і моксифлоксацин, самі як такі собі або в комбінаціях, є новими й ефективними способами лікування неврологічних захворювань. Таким чином, винаходом передбачені нові композиції й способи лікування неврологічних захворювань, зокрема AD і споріднених захворювань, розсіяного склерозу (MS), бічного аміотрофічного склерозу (ALS), хвороби Паркінсона (PD), невропатій (наприклад, невропатичних болів або алкогольної невропатії), алкоголізму або синдрому скасування алкоголю, хвороби Хантінгтона (HD) і травми спинного мозку. Зокрема, винахід стосується композицій для застосування при лікуванні неврологічних захворювань, які містять щонайменше торасемід, триметазидин, мексилетин, іфенпроділ, моксифлоксацин або бромокриптин або їх солі, форми проліків, похідні або форми із пролонгованим вивільненням. Наступним предметом даного винаходу є композиції, які містять щонайменше одну першу сполуку, обрану із групи, яка складається з торасеміду, триметазидину, мексилетину, іфенпроділу, моксифлоксацину й бромокриптину або їх солей, форм проліків, похідних будьякого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, у комбінації із щонайменше однією іншою сполукою, відмінною від першої сполуки, обраною з-поміж сульфісоксазолу, метимазолу, прилокаїну, дифіліну, хінакрину, карбеноксолону, акампросату, амінокапронової кислоти, баклофену, каберголіну, диетилкарбамазину, цинакальцету, цинаризину, еплеренону, фенолдопаму, лефлуноміду, левосимендану, сулодексиду, тербінафіну, зонісаміду, етомідату, фенроміну, триметазидину, мексилетину, бромокриптину, іфенпроділу, торасеміду й моксифлоксацину та їх солей, форм проліків, похідних будь-якого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, для одночасного, роздільного або послідовного введення. Наступним предметом даного винаходу є композиції для застосування при лікуванні неврологічних захворювань, які містять щонайменше одну першу сполуку, обрану із групи, яка складається з торасеміду, триметазидину, мексилетину, іфенпроділу, моксифлоксацину й бромокриптину та їх солей, форм проліків, похідних будь-якого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, у комбінації із щонайменше однією іншою сполукою, відмінною від першої сполуки, обраною з-поміж сульфісоксазолу, метимазолу, прилокаїну, дифіліну, хінакрину, карбеноксолону, акампросату, амінокапронової кислоти, баклофену, каберголіну, диетилкарбамазину, цинакальцету, цинаризину, еплеренону, фенолдопаму, лефлуноміду, левосимендану, сулодексиду, тербінафіну, зонісаміду, етомідату, фенроміну, триметазидину, мексилетину, бромокриптину, іфенпроділу, торасеміду й моксифлоксацину та їх солей, форм проліків, похідних будь-якого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, для одночасного, роздільного або послідовного введення. 2 UA 115968 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також стосується композицій, які містять щонайменше одну першу сполуку, обрану із групи, яка складається з торасеміду, триметазидину, мексилетину, іфенпроділу, моксифлоксацину й бромокриптину та їх солей, форм проліків, похідних будь-якого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, у комбінації із щонайменше однією іншою сполукою, відмінною від першої сполуки, обраною з-поміж сульфісоксазолу, метимазолу, прилокаїну, дифіліну, хінакрину, карбеноксолону, акампросату, амінокапронової кислоти, баклофену, каберголіну, диетилкарбамазину, цинакальцету, цинаризину, еплеренону, фенолдопаму, лефлуноміду, левосимендану, сулодексиду, тербінафіну, зонісаміду, етомідату, фенроміну, триметазидину, мексилетину, бромокриптину, іфенпроділу, торасеміду й моксифлоксацину та їх солей, форм проліків, похідних будь-якого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, і фармацевтично прийнятний наповнювач, для одночасного, роздільного або послідовного введення. Найбільш бажано дані композиції містять 1, 2, 3, 4 або 5 окремих препаратів, ще краще 2, 3 або 4. Крім того, вищенаведені композиції також можуть застосовуватися з подальшим комбінуванням з одним або декількома додатковими препаратами або обробками, які будуть корисними суб'єктам з неврологічними захворюваннями. Винахід також стосується способу лікування неврологічних захворювань, який передбачає введення суб’єктові, який цього потребує, препарату або композиції, наведеної вище. Наступним предметом даного винаходу є спосіб лікування неврологічних захворювань, який передбачає одночасне, роздільне або послідовне введення суб’єктові, який цього потребує, композиції препаратів, наведеної вище. Наступним предметом даного винаходу є застосування щонайменше однієї сполуки, обраної із групи, яка складається з торасеміду, триметазидину, мексилетину, іфенпроділу, бромокриптину й моксифлоксацину або їх солей, форм проліків, похідних будь-якого ступеня чистоти або форм із пролонгованим вивільненням, для виготовлення медикаменту для лікування неврологічних захворювань. Винахід може застосовуватися для будь-яких суб'єктів – ссавців, переважно для людей, на будь-якій стадії захворювання. Короткий опис фігур Для всіх фігур * p