1,3,5-тризаміщені похідні 4,5-дигідро-1н-піразолу з антагоністичною активністю щодо cb1

1. Сполуки загальної формули (І) X N R1 N 2 3 84594 4 - R7 представляє бензильну, фенільну, тієнільну X або піридильну групу, які можуть бути заміщені в N ароматичному кільці 1, 2, 3 або 4 замісниками Y, R1 N де Y має ви щенаведені значення, які можуть бути однаковими або різними, або R7 представляє С 1-8 розгалужений або лінійний алкіл, С3-8-алкеніл, С3R2 С5-10-біциклоалкіл, С6-10, (I) 10-циклоалкіл, трициклоалкіл або С 5-8-циклоалкеніл, або R7 предде: ставляє нафтил, або R7 представляє аміногрупу, - R1 та R2 незалежно один від одного представляабо R7 представляє С 1-8-діалкіламіногрупу, С1-8ють феніл, причому фенільна група може бути моноалкіламіногрупу або насичену або ненасичезаміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, які можуть буну, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну ти однакові або різні, вибрані з групи, що включає груп у з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетеророзгалужений або лінійний С 1-3-алкіл або алкокси, циклічна група містить 1 або 2 атоми азоту, може феніл, гідрокси, хлор, бром, фтор, йод, трифтормістити 1 гетероатом з групи (О, S) і може бути метил, трифторметилтіо, трифторметокси, метилзаміщена розгалуженою або лінійною С 1-3сульфоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, алкільною, фенільною, гідрокси або трифторметиціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R1 льною групою або атомом фтору, та/або R2 представляють нафтил, тієніл або піри- R8 представляє атом водню або розгалужену або дил, лінійну С1-3-алкільну гр упу, - X представляє одну з підгруп (і) або (іі) - R9 представляє атом водню або розгалужену або O R3 лінійну С1-8-алкільну, С3-8-циклоалкільну або С 2-10R8 R9 гетероалкільну групу, причому ці групи можуть N O N бути заміщені кетогрупою, трифторметильною групою або атомом фтору, або R9 представляє R7 N S R4 аміно, гідрокси, фенокси або бензилоксигрупу, або O R9 представляє розгалужену або лінійну С 1-8алкоксигрупу, яка може бути заміщена гідроксигрупою, трифторметильною групою або атомом (ii) (i) , , фтор у, або R9 представляє фенільну, бензильну, де піридильну, тієнільну, піридилметильну або фене- R3 представляє атом водню, тильну групу, де ароматичні кільця можуть бути - R4 представляє розгалужену або лінійну С 1-8заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має вищеалкільну, розгалужену або лінійну С 1-8-алкокси або наведені значення, або R9 представляє групу С3-8-циклоалкільну групу, причому ці групи можуть NR10R11 за умови, що R8 представляє атом водню бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними або метильну груп у, a R10 та R11 однакові або різні групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, та представляють С 1-4-алкіл або С 2-4або R4 представляє фенокси, піридильну або тієтрифторалкіл, або R10 та R11 разом з атомом азонільну гр упу, або R4 представляє груп у NR5R6, де ту, до якого вони прикріплені, утворюють насичену R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приабо ненасичену гетероциклічну частину з 4-8 атокріплені, утворюють насичену або ненасичену, мами у кільці, яка містить один або два атоми з моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу групи (О, N, S) і може бути заміщена С1-2з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна алкільною групою, або група містить один або два гетероатоми з групи R8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони при(О, N, S), або кріплені, утворюють насичену або ненасичену, R3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони примоноциклічну або біциклічну, гетероциклічну часкріплені, утворюють насичену або ненасичену, тину з 4-10 атомами у кільці, яка містить один або моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу два атоми з групи (О, N, S), або кетогрупу, або з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна SO2-гр упу і може бути заміщена С1-2-алкільною, група містить один або два гетероатоми з групи гідрокси, фенільною, метиламіно, диметиламіно, (О, N, S) і може бути заміщена метильною, гідроазетидинільною, піролідинільною, піперидинількси або трифторметильною групою або атомом ною або гексагідро-1Н-азепінільною групою, та усі фтор у, стереоізомери, а також солі та проліки, які є похід- R7 представляє фенільну групу, яка може бути ними сполук формули (І), де присутня група, яка заміщена в ароматичному кільці 1, 2, 3 або 4 замілегко видаляється після введення до організму, сниками Y, де Y має вищенаведені значення, які вибрана з амідину, енаміну, основи Манніха, похіможуть бути однаковими або різними, або дного гідроксилметилену, похідного ОR7 представляє С 1-8 розгалужений або лінійний (ацилоксиметиленкарбамату), карбамату та енаалкіл, С3-10-циклоалкіл або С 5-10-біциклоалкіл, або мінону. R7 представляє нафтил, або R7 представляє амі2. Сполуки за п. 1 загальної формули (І) ногрупу, або R7 представляє С 1-8-діалкіламіногрупу, С1-8моноалкіламіногрупу або насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну груп у з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група може містити 1 гетероатом з групи 5 84594 6 (О, S) і може бути заміщена розгалуженою або R7 лінійною С 1-3-алкільною або гідроксигрупою, O O - R8 представляє атом водню або розгалужену або S лінійну С1-3-алкільну гр упу, - R9 представляє атом водню або розгалужену або лінійну С1-8-алкільну або С 3-8-циклоалкільну гр упу, NH2 причому ці групи можуть бути заміщені трифторметильною групою або атомом фтору, або O R9 представляє аміно, гідрокси, фенокси або бенN зилоксигрупу, або R9 представляє розгалужену R1 N або лінійну С 1-8-алкоксигрупу, або R9 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена в ароматичному кільці 1, 2 або 3 замісR2 никами Y, де Y має вищенаведені значення, або R9 представляє групу NR10R11, за умови, що R8 , (XI) представляє атом водню або метильну групу, R10 де R1, R2 та R7 мають значення, наведені у п.1, та R11 однакові або різні й представляють С 1-4придатні для синтезу сполук загальної формули алкіл або С2-4-трифторалкіл, або R10 та R11 разом з (І). атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворю7. Сполуки загальної формули (XII) ють насичену або ненасичену гетероциклічну часR7 тину з 4-8 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна частина містить один або два гетероатоми з O O групи (О, N, S), або S R8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють насичену або ненасичену, N моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну частину з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна частина містить один або два гетероатоми з Z N групи (О, N, S), або кетогрупу, або груп у -SO 2-, R1 N та усі стереоізомери, а також солі та проліки, які є похідними сполук формули (І), де присутня група, яка легко видаляється після введення до організR2 му, вибрана з амідину, енаміну, основи Манніха, похідного гідроксилметилену, похідного О, (XII) (ацилоксиметиленкарбамату), карбамату та енаде R1, R2 та R7 мають значення, наведені у п. 1, a мінону. Z представляє атом Сl або Вr, придатні для синте3. Сполука за п. 1 або п. 2 або її сіль для застосузу сполук загальної формули (І). вання у медицині. 8. Застосування сполук, вказаних в п. 1 або п. 2, 4. Фармацевтична композиція, яка містить, на додля приготування фармацевтичних композицій даток до фармацевтично прийнятного носія та/або для лікування розладів, пов'язаних з нейротранспринаймні однієї фармацевтично прийнятної домісією канабіноїдів, як-от психоз, бентежність, депоміжної речовини, фармакологічно активну кільпресія, дефіцит уваги , розлади пам'яті, розлади кість принаймні однієї із сполук за будь-яким з пп. мислення, розлади апетиту, опасистість, зокрема 1, 2 або їх солей як діючу речовину. підліткова опасистість та опасистість внаслідок 5. Сполуки загальної формули (X), їх та утомери та зловживання наркотиками, алкоголізм, розлади солі, керування імпульсами, статеві потяги, наркозалеNH2 жність, та неврологічних розладів, як-от нейродегенеративні розлади, старече слабоумство, дистоNH нія, м'язові спазми, тремтіння, епілепсія, N множинний склероз, травматичні пошкодження R1 мозку, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, N епілепсія, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепноR2 мозкова травма, інсульт, пошкодження хребта, нейрозапальні розлади, бляшковий склероз, віру, (X) сний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізаціде R1 та R2 мають значення, наведені у п. 1, приєю, а також для лікування больових розладів, у датні для синтезу сполук загальної формули (І). тому числі невропатичних, та інши х хвороб, пов'я6. Сполуки загальної формули (XI) заних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи септичний шок, глаукому, рак, діабет, блювання, нудоту, астм у, респіраторні захворювання, шлунково-кишкові захворювання, виразку шлунку, діарею, серцево-судинні розлади, атеросклероз, цироз печінки та сексуальні розлади. 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є розлади харчування, 7 84594 8 зокрема опасистість, підліткова опасистість та щені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, опасистість внаслідок зловживання наркотиками. етильною групою або 1-3 атомами фтору, або 10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції R4 представляє фенільну, фенокси, бензильну, для лікування розладів, пов'язаних з нейротрансфенетильну або фенілпропільну гр упу, можливо місією канабіноїдів, як-от психоз, бентежність, дезаміщені у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, пресія, дефіцит уваги , розлади пам'яті, розлади де Y має вищенаведені значення, або R 4 предстамислення, розлади апетиту, опасистість, зокрема вляє піридильну або тієнільну групу, або R4 предпідліткова опасистість та опасистість внаслідок ставляє гр упу NR5R6 , де зловживання наркотиками, алкоголізм, розлади R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони прикерування імпульсами, статеві потяги, наркозалекріплені, утворюють насичену або ненасичену, жність, та неврологічних розладів, як-от нейродемоноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу генеративні розлади, старече слабоумство, дистоз 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна нія, м'язові спазми, тремтіння, епілепсія, група містить один або два гетероатоми з групи множинний склероз, травматичні пошкодження (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою або мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцлінійною С 1-3-алкільною, фенільною, гідрокси або геймера, епілепсія, хвороба Гантінгтона, синдром трифторметильною групою або атомом фтору, або Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, чеR3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони прирепно-мозкова травма, пошкодження хребта, нейкріплені, утворюють насичену або ненасичену, розапальні розлади, бляшковий склероз, вірусний моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна також для лікування больових розладів, у тому група містить один або два гетероатоми з групи числі невропатичних, та інших хвороб, пов'язаних (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою або з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи сеплінійною С 1-3-алкільною, фенільною, аміно, гідротичний шок, глаукому, рак, діабет, блювання, нукси або трифторметильною групою або атомом доту, астму, респіраторні захворювання, шлункофтор у, во-кишкові захворювання, виразку шлунку, діарею, - R7 представляє бензильну, фенільну, тієнільну серцево-судинні розлади, атеросклероз, цироз або піридильну групу, які можуть бути заміщені в печінки та сексуальні розлади, який відрізняється ароматичному кільці 1, 2, 3 або 4 замісниками Y, тим, що застосовують сполуки формули (І), де Y має ви щенаведені значення, які можуть бути однаковими або різними, або R7 представляє С 1-8 X розгалужений або лінійний алкіл, С3-8-алкеніл, С3N С5-10-біциклоалкіл, С6-1010-циклоалкіл, R1 N трициклоалкіл або С 5-8-циклоалкеніл, або R7 представляє нафтил, або R7 представляє аміногрупу, або R7 представляє С 1-8-діалкіламіногрупу, С1-8R2 , (I) моноалкіламіногрупу або насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну де: груп у з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетеро- R1 та R2 незалежно один від одного представляциклічна група містить 1 або 2 атоми азоту, може ють феніл, тієніл, або піридил, причому ці групи містити 1 гетероатом з групи (О, S) і може бути можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які заміщена розгалуженою або лінійною С 1-3можуть бути однакові або різні, з групи, що вклюалкільною, фенільною, гідрокси або трифторметичає розгалужений або лінійний С 1-3-алкіл або алкольною групою або атомом фтору, кси, феніл, гідрокси, хлор, бром, фтор, йод, три- R8 представляє атом водню або розгалужену або фторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, лінійну С1-3-алкільну гр упу, метилсульфоніл, карбоксил, трифторметилсуль- R9 представляє атом водню або розгалужену або фоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або лінійну С1-8-алкільну, С3-8-циклоалкільну або С 2-10R1 та/або R2 представляють нафтил, гетероалкільну групу, причому ці групи можуть - X представляє одну з підгруп (і) або (іі) бути заміщені кетогрупою, трифторметильною O R3 групою або атомом фтору, або R8 R9 R9 представляє аміно, гідрокси, фенокси або бенN O N зилоксигрупу, або R9 представляє розгалужену або лінійну С 1-8R7 N S R4 алкоксигрупу, яка може бути заміщена гідроксигO рупою, трифторметильною групою або атомом фтор у, або R9 представляє фенільну, бензильну, (ii) (i) піридильну, тієнільну, піридилметильну або фене, , тильну групу, де ароматичні кільця можуть бути де: заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має вище- R3 представляє атом водню або розгалужену або наведені значення, або лінійну С1-3-алкільну гр упу, R9 представляє групу NR10R11, за умови, що R8 - R4 представляє розгалужену або лінійну С 1-8представляє атом водню або метильну гр упу, алкільну або С 3-8-циклоалкіл-С 1-2-алкільну групу, a R10 та R11 однакові або різні та представляють розгалужений або лінійний С 1-8-алкокси, С3-8С1-4-алкіл або С2-4-трифторалкіл, або циклоалкіл, С5-10-біциклоалкіл, С6-10-трициклоалкіл, R10 та R11 разом з атомом азоту, до якого вони причому ці гр упи можуть містити один або кілька прикріплені, утворюють насичену або ненасичену гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути замі 9 84594 10 гетероциклічну частину з 4-8 атомами у кільці, яка му, вибрана з амідину, енаміну, основи Манніха, містить один або два атоми з групи (О, N, S) і мопохідного гідроксилметилену, похідного Оже бути заміщена С1-2-алкільною групою, або (ацилоксиметиленкарбамату), карбамату та енаR8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони примінону. кріплені, утворюють насичену або ненасичену, 11. Застосування сполуки, як заявлено в п. 1 або моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну часп. 2, для приготування фармацевтичної композиції тину з 4-10 атомами у кільці, яка містить один або для лікування розладів харчування, зокрема опадва атоми з групи (О, N, S), або кетогрупу, або систості, підліткової опасистості та опасистості SO2-гр упу і може бути заміщена С1-2-алкільною, внаслідок зловживання наркотиками, яке відрізгідрокси, фенільною, метиламіно, диметиламіно, няється тим, що зазначена фармацевтична комазетидинільною, піролідинільною, піперидинільпозиція містить також принаймні один інгібітор ною або гексагідро-1Н-азепінільною групою, та ліпази. таутомери, стереоізомери, солі та проліки, які є 12 Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, похідними сполук формули (І), де присутня група, що зазначеним інгібітором ліпази є орлістат або яка легко видаляється після введення до організліпстатин. Винахід стосується 1,3,5-заміщених похідних 4,5-дигідро-1Н-піразолу як антагоністів CB1, способів одержання цих сполук та нових проміжних сполук, призначених для синтезу зазначених похідних піразолу. Винахід також стосується застосування зазначеної сполуки для виготовлення лікарського засобу, який дає цілющий ефект. Цей цілющий ефект буде описаний тут або стане зрозумілим для фахівця на підставі опису та загальних знань з рівня техніки. Також винахід стосується використання сполуки за винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики певної хвороби або стану. Зокрема, винахід стосується нового застосування для лікування хвороби або стану, яке описане тут або стане зрозумілим для фахівця на підставі опису та загальних знань з рівня техніки. У варіантах здійснення винаходу описані тут окремі сполуки використовуються для виготовлення лікарського засобу, що є дієвим при лікуванні розладів, пов'язаних з рецепторами канабіноїдів або таких, що їх можна лікувати, діючи на ці рецептори. У [WO 8805046] описані похідні N-арил-4,5дигідро-1Н-пiразол-3-карбоксамщу як інсектициди, але не як антагоністи рецепторів канабіноїдів. Похідні 3,4-діарил-4,5-дигідропіразол-1карбоксамідину відомі як антагоністи рецепторів CB1 [див. WO 0170700, WO 0276949, WO 0326647 та WO 026648]. Втім, похідні 4,5-дигідропіразолу за цим винаходом суттєво відрізняються характером 1,3,5-заміщення, а відтак шлях їх синтезу зовсім інший. Нами несподівано встановлено, що потужний та вибірковий антагонізм або зворотний агонізм щодо рецепторів канабіноїдів CB1 має місце у нових 1,3,5-тризаміщених похідних 4,5-дигідро-1Нпіразолу формули (І), їх таутомерах та солях де: - R1 та R2 незалежно один від одного представляють феніл, тієніл або піриділ, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, з групи, що включає розгалужений або лінійний C1-3-алкіл або алкокси, феніл, гідрокси, хлор, бром, фтор, йод, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, метилсульфоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R1 та/або R2 представляють нафтил, - X представляє одну з підгруп (і) або (іі), де - R3 представляє атом водню або розгалужену або лінійну C1-3 алкільну гр упу, - R4 представляє розгалужену або лінійну C1-8 алкільну або С 3-8-циклоалкіл-С 1-2-алкільну групу, розгалужений або лінійний C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкіл, С5-10 біциклоалкіл, С6-10 трициклоалкіл, причому ці гр упи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (O, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R 4 представляє фенільну, фенокси, бензильну, фенетильну або фенілпропильну гр упу, можливо заміщені у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R4 представляє піридільну або тієнільну групу, або R4 представляє 11 84594 12 груп у NR5R6, де новою, діметиламіновою, азетидинільною, піроліR5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони динільною, піперидинільною або гексагідро-1Нприкріплені, утворюють насичену або ненасичену, азепинільною групою. моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу У сполуках формули (І) є присутній принаймні з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна один центр хіральності (у положенні C4 імдазолігрупа містить один або два гетероатоми з групи нової частини). Винахід стосується рацематів, су(O, N, S) і може бути заміщена розгалуженою або мішей діастереометрів, а також окремих стереолінійною C1-3 алкільною, фенільною, гідрокси або ізомерів сполук формули (І). Винахід також трифторметильною групою або атомом фтору, або стосується ізомера E, ізомера Z та сумішей E/Z R3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони сполук формули (І). прикріплені, утворюють насичену або ненасичену, Проліки - це лікарські засоби, які не є активнимоноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу ми самі по собі, але перетворюються на один або з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна кілька активних метаболитів. Проліки - це біозвогрупа містить один або два гетероатоми з групи ротні похідні молекул лікарських засобів, які вико(O, N, S) і може бути заміщена розгалуженою або ристовуються для подолання тих чи інших перелінійною C1-3 алкільною, фенільною, аміно, гідрошкод на користь молекули вихідної речовини. До кси або трифторметильною групою або атомом цих перешкод належать, зокрема, розчинність, фтор у, проникність, стабільність, пресистемний метабо- R7 представляє бензильну, фенільну, тієнілізм та обмеження прицільності [Medicinal льну або піридільну групу, які можуть бути заміщеChemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0ні в ароматному кільці 1, 2, 3 або 4 замісниками Y, 85186-494-5, Ed.: F. D. King, p.215; J. Stella, де Y має ви щенаведені значення, які можуть бути "Prodrugs as therapeutics", Expert Qpin. Ther. однаковими або різними, або R7 представляє C1-8 Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., розгалужений або лінійний алкіл, С3-8 алкеніл, С3-10 "Lessons learned from marketed and investigational циклоалкіл, С5-10 біциклоалкіл, С6-10 трициклоалкіл prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004]. Проабо С5-8 циклоалкеніл, або R7 представляє нафліки, тобто сполуки, які, потрапивши будь-яким тил, або R7 представляє аміногрупу, або R7 предшляхом до організму, метаболізуються на сполуки ставляє C1-8 діалкіламіногрупу, C1-8 моноалкілаїиіформули (1), охоплюються обсягом винаходу. Зоногрупу або насичену або ненасичену, крема, це стосується сполук із первинними чи втомоноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу ринними амінними або гідроксигрупами. Такі споз 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна луки здатні реагувати з органічними кислотами, група містить 1 або 2 атоми азоту, може містити 1 даючи сполуки формули (1), де присутня додаткогетероатом з групи (O, S) і може бути заміщена ва група, яка легко відщеплюється після введення розгалуженою або лінійною C1-3 алкільною, фенідо організму, наприклад, такі, як амідин, енамін, льною, гідрокси або трифторметильною групою основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похіабо атомом фтору, дне O-(ацілоксиметиленкарбамату), карбамату, - R8 представляє атом водню або розгалужену ефіру, аміду або енамінону. Зокрема, винахід стоабо лінійну C1-3 алкільну гр упу, сується сполук формули (1), де: - R9 представляє атом водню або розгалужену або лінійну C1-8 алкільну, С3-8 циклоалкільну або С2-10 гетероалкільну груп у, причому ці групи можуть бути заміщені кетогрупою, трифторметильною групою або атомом фтору, або R9 представляє аміно, гідрокси, фенокси або бензилоксигрупу, або R9 представляє розгалужену або лінійну C1-8 алкоксигрупу, яка може бути заміщена гідроксигрупою, трифторметильною групою або атомом фтор у, або R9 представляє фенільну, бензильну, піридільну, тієнільну, піриділметильну або фенеде тильну групу, де ароматичні кільця можуть бути - R1 та R2 незалежно один від одного предстазаміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має вищевляють феніл, причому фенільна група може бути наведені значення, або R9 представляє групу заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, які можуть буNR10R11 за умови, що R8 представляє атом водню ти однакові або різні, з групи, що включає розгаабо метильну груп у, a R10 та R11 однакові або різні лужений або лінійний C1-3-алкіл або алкокси, фета представляють C1-4 алкіл або С 2-4 трифторалкіл, ніл, гідрокси, хлор, бром, фтор, йод, або R10 та R11 разом з атомом азоту, до якого вони трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокприкріплені, утворюють насичену або ненасичену си, метилсульфоніл, карбоксил, трифторметилсугетероциклічну частину з 4-8 атомами у кільці, яка льфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, містить один або два атоми з групи (O, N, S) і моабо R1 та/або R2 представляють нафтил, тіоніл же бути заміщена С1-2 алкільною групою, або або піридин, R8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони - X представляє одну з підгруп (і) або (іі), прикріплені, утворюють насичену або ненасичену гетероциклічну частину з 4-10 атомами у кільці, яка містить один або два атоми з групи (O, N, S), або кетогрупу, або -SO2-гр упу і може бути заміщена С1-2 алкільною, гідрокси, фенільною, метиламі 13 84594 14 групи (O, N, S), або R8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють насичену або ненасичену гетероциклічну частину з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна частина містить один або два гетероатоми з групи (O, N, S), або кетогрупу, або груп у -SO2та їх таутомери, стереоізомери, проліки та соде лі. - R3 представляє атом водню, Також встановлено, що сполуки загальної фо- R4 представляє розгалужену або лінійну C1-8 рмули (І), у яких R4 є феніл, тобто сполуки, описані алкільну, розгалужену або лінійну C1-8 алкокси або у [WO 8805046], є активними антагоністами рецепС3-8 циклоалкільну груп у, причому ці гр упи можуть торів CB1. бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними Завдяки потужній антагоністичній активності групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, щодо CB1 сполуки за винаходом є придатні для або R4 представляє фенокси, піридільну або тієнілікування психічних розладів, як от психоз, бентельну груп у, або R4 представляє гр упу NR5R6, де жність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони розлади мислення, розлади апетиту, опасистість, прикріплені, утворюють насичену або ненасичену, зокрема, підліткова опасистість та опасистість моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу внаслідок зловживання наркотиками, алкоголізм, з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна розлади управління імпульсами, статеві потяги, група містить один або два гетероатоми з групи наркозалежність, та неврологічних розладів, як от (O, N, S), або нейродегенеративні розлади, старече слабоумстR3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони во, дистонія, м'язові спазми, дрижавка, епілепсія, прикріплені, утворюють насичену або ненасичену, множинний склероз, травматичні пошкодження моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу мозку, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна епілепсія, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, група містить один або два гетероатоми з групи мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепно(O, N, S) і може бути заміщена метильною, гідромозкова травма, інсульт, пошкодження хребта, кси або трифторметильною групою або атомом нейрозапалювальні розлади, бляшковий склероз, фтор у, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з деміеліні- R7 представляє фенільну груп у, яка може бузацією, а також для лікування больових розладів, у ти заміщена в ароматному кільці 1, 2, 3 або 4 замітому числі невропатичних, та інши х хвороб, пов'ясниками Y, де Y має вищенаведені значення, які заних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи можуть бути однаковими або різними, або R7 септичний шок, глаукому, рак, діабет, блювання, представляє C1-8 розгалужений або лінійний алкіл, нудоту, астм у, респіраторні захворювання, шлунС3-10 циклоалкіл або С 5-10 біциклоалкіл, або R7 ково-кишкові захворювання, виразку шлунку, діапредставляє нафтил, або R7 представляє амінорею, серцево-судинні розлади, атеросклероз, цигруп у, або R7 представляє C1-8 діалкіламіногрупу, роз печінки та сексуальні розлади. C1-8 моноалкіламіногрупу або насичену або ненаЗдатність сполук за винаходом модулювати сичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклірецептори канабіноїдів робить їх особливо придачну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гететними для лікування опасистості, підліткової опароциклічна група може містити 1 або 2 атоми азоту систості та опасистості внаслідок зловживання і ця гетероциклічна група може містити 1 гетеронаркотиками, при застосуванні разом з інгібітораатом з групи (O, S) і може бути заміщена розгалуми ліпази. Прикладами сполук, які можуть застоженою або лінійною C1-3 алкільною або гідроксигсовува тися у таких комбінаціях, є (перелік невичерупою, рпний) синтетичний інгібітор ліпази орлістат, - R8 представляє атом водню або розгалужену виділений із мікроорганізмів інгібітор ліпази ліпстаабо лінійну C1-3 алкільну гр упу, тин (із Streptomyces toxympucini), ебеластон В (із - R9 представляє атом водню або розгалужену Streptomyces aburaviensis), синтетичні похідні цих або лінійну C1-8 алкільну або С3-8 циклоалкільну сполук, а також екстракти з рослин, відомих інгібугруп у, причому ці групи можуть бути заміщені тривальною дією щодо ліпази, наприклад, екстракти з фторметильною групою або атомом фтору, або R9 Alpinia officinarum або сполуки, виділені з таких представляє аміно, гідрокси, фенокси або бензиекстрактів, як 3-метилетергаландин (з A. локсигрупу, або R9 представляє розгалужену або officinarum). лінійну C1-8 алкокси групу, або R9 представляє феЗагальні аспекти синтезу нільну груп у, яка може бути заміщена в ароматноСинтез сполук формули (І), де X представляє му кільці 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має вищепідгрупу (і), показаний на схемі 1. Проміжні сполунаведені значення, або ки загальної формули (VII) можна одержати відоR9 представляє групу NR10R11 за умови, що R8 мими способами [див., наприклад, WO88/05046 та представляє атом водню або метильну групу, R10 посилання, що наведені там]. Проміжні сполуки та R11 однакові або різні й представляють C1-4 алформули (V) можна одержати відомим способом, кіл або С2-4 трифторалкіл, або R10 та R11 разом з наприклад: [Shawali et al., J. Heterocyclic Chem. атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворю2003, 40 (2), 207 та посилання, що наведені там]. ють насичену або ненасичену гетероциклічну часДіазотування сполук формули (II) може дати тину з 4-8 атомами у кільці, причому ця гетероцикдіазонійхлорид формули (III) при обробці NaNO2 у лічна частина містить один або два гетероатоми з 15 84594 16 кислих умовах (HCI). Зв'язування (III) з похідним аміном R3R4NH, переважно у присутності тримеалкіл-2-хлор-3-оксобутаноату, наприклад, етил-2тилалюмінію (Me3AI), з одержанням сполуки форхлор-3-оксобутаноатом (IV), може дати похідне 2мули (І), де X представляє підгрупу (і), a R3 та R4 хлор(гідразон)ацетату загальної формули (V). Ремають значення, наведені на стор.2. Детальніше акція (V) з похідним алкену формули (Vl) може про реакції амідування ефірів у присутності тримедати аналог 1,5-двозаміщеного-4,5-дигідро-1Нтилалюмінію АІ(СН 3)3 див.: [J. І. Le vin, E. Turos, S. піразол-3-карбоксилату загальної формули (VII). M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993]. Сполука загальної формули (VII) може реагувати з Або ж сполуку загальної формули (VII) можна гідролізувати до відповідної карбонової кислоти (VIII). Одержана карбонова кислота (VIII) може реагувати з аміном R3R4NH, даючи сполуку формули (І), де X представляє підгрупу (і), a R3 та R4 мають значення, наведені вище на стор.2, шляхом активації та зв'язування, наприклад, утворення активного ефіру, або у присутності так званих зв'язувальних реагентів, наприклад, DCC, HBTU, BOP, CIP (2-хлор-1,3діметилімідазолінійгексафторфосфату), PyAOP (7азабензотриазол-1ілокситрис(піролідин)фосфонійгексафторфосфату) тощо. Детальніше про способи активування та зв'язування амінів з карбоновими кислотами див.: [a) M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice ofPeptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318); c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856)]. Або карбонова кислота (VIII) може реагувати з галогенуючим агентом, наприклад, тіонилхлоридом (SOCI2), даючи відповідний карбонилхлорид (IX). Сполука (IX) може реагувати з аміном R3R4NH, даючи сполуку формули (І), де X представляє підгрупу (і), a R1, R2, R3 та R4 мають значення, наведені вище на стор.2. Синтез сполук формули (І), де X представляє підгрупу (іі), зображений на схемі 2. Сполуку загальної формули (VII) можна перетворити на відповідне похідне карбоксамідину (X), наприклад, за допомогою триметилалюмінію (Me3 AI) та NH4CI, з наступною обробкою водним розчином основи. Про таке перетворення ефіру на карбоксамідин див. [Tetrahedron. Lett. 2002, 43, 419 (Gielen et al.)]. Сполуки загальної формули (X), де 17 84594 18 R1 та R2 мають значення, наведені вище на стор.2, ку загальної формули (Xl), де R1, R2 та R7 мають є нові. Сполука загальної формули (X) може реазначення, наведені вище на стор.2 та 3. Сполуки гувати з сульфонілхлоридом R7SO2CI у присутносзагальної формули (Xl), де R1, R2 та R7 мають знаті основи, наприклад, N-діізопропилетиламіну (ДІчення, наведені вище на стор.2 та 3, є нові. СполуРЕА), даючи сполуку формули (І), де X ка формули (Xl) може реагувати з галогенуючим представляє підгрупу (іі), R1, R2 та R7 мають знаагентом, наприклад, хлоруючим агентом, як PCI5 чення, наведені вище на стор.2, a R8 та R9 предта подібні, даючи сполуку формули (XII), де Z ставляють атом водню. представляє атом хлору або брому. Сполуки загаПроміжну сполуку загальної формули льної формули (XII), де R1, R2 та R7 мають значенR7SO2NH2 можна приготувати з відповідної сполуня, наведені вище на стор.2, є нові. Сполука (XII) ки R7SO2CI або синтетичним шляхом [див., наприможе реагувати з аміном загальної формули клад; McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766]. R8R9NH, даючи сполуку загальної формули (І), де Карбонілхлорид загальної формули (IX) може реаX представляє підгрупу (іі), a R1, R2 , R7, R8 та R9 гувати із сполукою загальної формули R7SO2NH2 у мають значення, наведені вище на стор.1-3. присутності основи, наприклад, NaH, даючи сполу Вибір того чи іншого способу синтезу залежить від таких чинників, як сумісність функціональних груп із застосованими реагентами, можливість застосування захисних груп, каталізаторів, активуючих та зв'язувальних реагентів, а також від кінцевих структурних елементів одержаних цільових сполук. За цими способами одержують наступні сполуки. Вони лише докладніше ілюструють винахід і ніяким чином не обмежують його обсяг. Фармацевтичні композиції Сполукам за винаходом можна надати форми, придатної для введення до організму відомими способами, із застосуванням допоміжних речовин, наприклад, рідких або твердих носіїв. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити ентерально, орально, парентерально (внутрішньом'язово або внутрішньовенно), ректально або локально. Вони можуть мати форму розчинів, порошків, таблеток, капсул (у тому числі мікрокап сул), мазей (кремів або гелей) або супозиторіїв. До таких композицій вводять звичайні у фармації рідкі або тверді наповнювачі, розчинники, емульгатори, смакові добавки, фарбники та/або буферні речовини. Часто застосовують такі допоміжні речовини, як карбонат магнію, діоксидтитану, лактоза, манітол та інші сахари, тальк, молочний білок, желатин, крохмаль, целюлоза та її похідні, рослинні та тваринні жири, наприклад, риб'я чий жир, соняшникова, арахісна або кунжутна олія, поліетиленгліколь, та розчинники, наприклад, стерильна вода та одно- й багатоматомні спирти, як от гліцерин. Сполуки за винаходом, як правило, уводять у складі фармацевтичних композицій, які становлять важливу частину цього винаходу завдяки наявності сполук, зокрема, конкретних сполук, описаних тут. Фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток, жуйних таблеток, капсул, розчинів, парентеральних розчинів, супозиторіїв, суспензій або інші, описані тут або очевидні для 19 84594 20 фа хівців на підаставі цього опису та рівня техніки. Сторрс, США). П ульс вираховують з пульсуючого У варіантах здійснення винаходу передбачений сигналу про тиск. Усі сполуки вводять орально у фармацевтичний набір, утворений однією або ківигляді мікросуспензії у 1% метилцелюлозі за 30 лькома вмістинами, заповненими одним або кільхвилин до анестезії, тобто за 60 хвилин до ввекома компонентами фармацевтичної композиції дення агоніста рецептора CB1 СР-55,940. Обсяг згідно з винаходом. До такої вмістини (вмістин) ін'єкції 10mл кг-1. Після гемодинамічної стабілізації можуть додаватися друковані матеріали, напривводять агоніст рецептора CB1 СР-55,940 (0.1мг кг1 клад, інструкція із вживання або нотатка за форвнутрішньовенно) та визначають гіпотензивну мою, передбаченою державним органом, який дію. [Wagner, J.A.; Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G., контролює виробництво, застосування або продаж Hemodynamic effects of canna6inoids: coronary and фармацевтичних продуктів, причому ця нотатка cerebral vasoflilation mefliated by canna6inoid CB1 означає затвердження таким органом виробництreceptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210]. ва, застосування або продажу композиції для люФармацевтично прийнятні солі можна одержудей або тварин. вати відомими способами, наприклад, змішуючи Фармакологічні методи сполуку за винаходом з відповідною кислотою, Спорідненість до людських рецепторів канабінаприклад, неорганічною, як от соляна кислота, ноїдів CB1 in vitro або з органічною кислотою. Спорідненість сполук за винаходом до рецепДозування торів канабіноїдів CB1 можна визначити за допоСпорідненість сполук за винаходом до рецепмогою препаратів з мембран клітин яєчників киторів канабіноїдів визначають, як описано вище. З тайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський пов'язувальної спорідненості, виміряної для даної рецептор канабіноїдів CB1 стабільно трансфектусполуки формули (1), можна теоретично визначиється у зв'язку з [3Н]СР-55,940 як радіоліганд. Пісти мінімальну ефективну дозу. При концентрації ля інкубування свіжоприготовлених препаратів сполуки, яка удвічі перевищує виміряну величину клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням Ki, вірогідно, що сполука займе 100% рецепторів сполук за винаходом або без них, розділяють фіканабіноїдів. Перерахунком цієї концентрації у мг льтрацією крізь фільтри зі скловолокна зв'язані та сполуки на кг маси тіла хворого одержують теоревільні ліганди. Радіоактивність фільтра вимірюють тичну мінімальну діючу дозу, виходячи з ідеальної лічильником сцинтиляцій у рідині. біозасвоюваності. З фармакокінетичних, фармакоАнтагонізм до людських рецепторів канабіноїдинамічних та інших міркувань фактичну дозу модів CB1 in vitro Антагонізм до рецепторів CB1 in жна зменшува ти чи збільшува ти. Доцільні дози vitro CB1 визначають на людському рецепторі CB1, знаходяться у межах 0.001-1000мг/кг, переважно клонованому в клітинах яєчника китайського хо0.1-100мг/кг маси тіла хворого. м'яка (ЯКХ). Клітини ЯКХ вирощують у модифікоПриклади ваному за Дульбекко середовищі Ігла (DMEM) з Приклад 1: доданнім 10% інактивованої нагріванням сироватСинтез окремих сполук ки телячого зародку. Середовище відсмоктують і Сполуки 1-4 заміняють DMEM, до якої замість сироватки теляЧастина А: До розчину 4-хлораніліну (15.68г, чого зародку додана [3Н]-арахідонова кислота, та 0.123моля) у кризі (30мл) та концентрованій соляінкубують усю ніч у пічці з культурою клітин (5% ній кислоті (30мл) повільно додають при переміСО2/95% повітря; 37°C; атмосфера насичена вошуванні розчин NaNO2 (9.0г, 0.13моля) у воді дою). Протягом цього часу [3Н]-арахідонова кисло(16мл), одержаний розчин перемішують 1 годину та вкорінюється до фосфоліпідів мембран. У день при 0-5°C, потім додають до холодної суміші випробування середовище відсмоктують і тричі NaOAc (32 г, 0.39 моля), етанолу (520мл) та етилпромивають клітини 0.5мл DMEM з вмістом 0.2% 2-хлор-3-оксобутаноату (16.6мл, 0.12моля). Після альбуміну бичачої сироватки (BSA). Стимуляція перемішування одержаної суміші 1 годину утворерецепторів CB1 WIN 55,212-2 призводить до актиний осад відфільтровують, промивають етанолом вації PLA2 з наступним виділенням [3Н]та сушать у вакуумі, одержуючи етил-2-хлор[(4арахідонової кислоти до середовища. Цьому сприхлорфеніл)гідразон]ацетат (22.99г, 73 % вихід). чиненому WIN 55,212-2 виділенню протидіють у Точка топлення: 147.5-149.5°C. 1Н-ЯМР (200МГц, залежності від концентрації антагоністи рецептора CDCI3): d 1.40 (t, J=7Гц, 3H), 4.39 (q, J=7Гц, 2H), CB1. 7.16 (br d, J=8Гц, 2H), 7.30 (br d, J=8Гц, 2H), 8.31 Антагонізм до людських рецепторів CB1 in vivo (br s, 1 H). Антагонізм до CB1 in vivo визначається за доЧастина В: До киплячого розчину етил-2помогою спричиненої СР-55,940 гіпотензії у щурів. хлор[(4-хлор феніл)гідразон]ацетату (22.95г, Самців щурів з нормальним тиском (225-300г; 0.088моля) та стиролу (30.3мл, 0.264моля) у бенHarlan, Горст, Нідерланди) анестезують пентобарзолі (140мл) при перемішуванні додають триетибіталом (80мг/кг підшкірно). Вимірюють кров'яний ламін (34.3мл, 0.247моля) і нагрівають одержаний тиск через канюлю, вставлену до лівої сонної аррозчин при температурі флегми 1 годину. Одертерії, апаратом Spectramed DTX-plus (Spectramed жаний розчин охолоджують до кімнатної темпераB.V., Білтховен, Нідерланди). Після підсилення у тури, утворений осад відфільтровують та промипідсилювачі Ninon Kohden (тип AP-621G; Ninon вають толуолом. Фільтрат концентрують у вакуумі Kohden B.V, Амстердам, Нідерланди), сигнал про та очищують високоефективною хроматографією кров'яний тиск реєструється на персональному (силікагель, діхлорметан), одержуючи етил-1-(4комп'ютері (Compaq Deskpro 386s), за допомогою хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3програми збору даних Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., карбоксилат (27.2г, 94% вихід) у вигляді сиропу, 21 84594 22 який з часом повільно твердішає. 1Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): d 1.38 (t, J=7Гц, 3H), 3.06 (dd, J=18 and 7Гц, 1H), 3.73 (dd, J=18 and 13Гц, 1H), 4.33 (q, J=7Гц, 2H), 5.38 (dd, J=13 and 7Гц, 1H), 7.02 (br d, J=8Гц, 2H), 7.08-7.40 (m, 7H). Частина С: До суспензії етил-1-(4-хлорфеніл)5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3-карбоксилату (23.0г, 0.07моля) у метанолі (200мл) додають з перемішуванням воду (15мл) та концентровану NaOH (10мл) і одержаний розчин нагрівають при температурі флегми 2 години. Метанол частково випаровують, осад розчиняють у суміші води та етилацетату. Послідовно додають кригу, концентровану HCI (20мл) та етилацетат, етилацетатну фазу відбирають, сушать над MgSO4 , фільтр ують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад промивають діетилетером (100мл) та діізопропилетеСполука 3: N-(піперидин-1-іл)-1-(2,4ром відповідно, одержуючи 1-(4-хлорфеніл)-5діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1H)-піразол-3феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3-карбонову кислокарбоксамід. Точка топлення: 163-165°C. ту (16.46г, 78 % ви хід). Точка топлення: 177-179°C. Частина D: До суспензії 1-(4-хлорфеніл)-5феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3-карбонової кислоти (1.50г, 5ммолів) у безводному ацетонітрилі (40мл) послідовно додають з перемішуванням Nдіізопропилетиламін (DIPEA) (1.92мл, 11ммолів), О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'тетраметилуронійгексафторфосфат (HBTU) (2.08g, 5.5ммолів) та 1-амінопіперидин (0.59мл, 5.5ммолів); одержана суміш реагує при кімнатній температурі 16 годин в атмосфері N2. Суміш концентрують та додають до суміші етилацетату та водного розчину NaHCO3. Етилацетатну фазу відбирають, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад перекристалізують з ацетонітрилу, одержуючи N(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5Сполука 4: N-циклогексил)-1-(2,4дигідро-(1Н)-піразол-3-карбоксамід (сполуку 1), діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1H)-піразол-31.34г, 70 % вихід). Точка топлення: 189-192°C. карбоксамід. Точка топлення: 160-163.5°C. Аналогічним чином одержують нижченаведені сполуки формули (І), а саме сполуки 2, 3 та 4: Сполука 2: N-(піперидин-1-іл)-5-(4-хлорфеніл)1-(2,4-діхлорфеніл)-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3карбоксамід. Точка топлення: 185-187°C. Сполуки 5 та 6 Частина А: Суспензію NH4CI (2.68г, 0.05моля) у толуолі (25мл) охолоджують до 0°C з перемішуванням у атмосфері N2. Повільно додають розчин Me3 AI у толуолі (25мл розчину 2M) і суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Повільно додають розчин етил-1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5дигідро-(1Н)-піразол-3-карбоксилату (3.29г, 10ммолів) у толуолі (25мл) та перемішують суміш при 80°C 16 годин. Після охолодження до 0°C повільно додають метанол, утворений осад відфільтровують. Фільтрат концентрують, осад розчиня 23 84594 24 ють у суміші діхлорметану та метанолу. Утворений осад відфільтровують. Фільтрат концентрують, осад кристалізують з діхлорметану, одержуючи 1(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3карбоксамідин. HCI (2.70g, 73 % вихід). 1Н-ЯМР (200МГц, DMSO-d6): d 3.08 (dd, J=18 and 7Гц, 1H), 3.82 (dd, J=18 та 13Гц, 1H), 5.84 (dd, J=13 та 7Гц, 1H), 7.15-7.46 (m, 9H), 8.85 (br S, 2H), 9.00 (br s, 2H). Аналогічно одержують 1-(2,4-діхлорфеніл)-5феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3карбоксамідин.НСІ. 1Н-ЯМР (200МГц, DMSO-d6 з невеличкою добавкою трифтороцтової кислоти): d 3.32 (dd, J=18 та 7Гц, 1Н), 3.82 (dd, J=18 та 13Гц, 1Н), 6.08 (dd, J=13 та 7Гц, 1Н), 7.13-7.31 (m, 6H), 7.42 (d, J=2Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8Гц, 1Н), 8.95 (br s, 2H), 9.05 (br s, 2H). Частина В: До розчину 1-(4-хлорфеніл)-5феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3Сполуки 7-9 карбоксамідину.НСІ (1.87г, 5ммолів) та 4Частина А: До розчину 1-(4-хлорфеніл)-5фтор фенілсульфонілхлориду (0.97г, 5ммолів) у феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3-карбонової кисбезводному ацетонітрилі (20мл) додають при пелоти (3.01г, 10ммолів) у толуолі (30мл) додають ремішуванні триетиламін (2.1мл, 15ммолів) і одепри перемішуванні тіонілхлорид (SOCI2) (2.9мл, ржану суміш перемішують при кімнатній темпера40ммолів) й одержану суміш нагрівають при 80°C турі 16 годин. Після концентрування у вакуумі осад 1 годину. Після ретельного концентрування у варозчиняють у суміші етилацетату та води. Етилакуумі осад розчиняють у безводному ацетонітрилі цетатну фазу відбирають, суша ть над MgSO4, фі(50мл), одержуючи розчин А. До розчину 4льтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний хлорфенілсульфонаміду (1.92г, 10ммолів) в ацеосад перекристалізують з метил-t-бутилетеру, тонітрилі (50мл) додають при перемішуванні конодержуючи N-[(4-фтор феніл)сульфоніл]-1-(4центровану NaOH (1.3мл, 25ммолів). До одержаної хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3суміші повільно додають розчин А. Одержану сукарбоксамідин (1.22г, 54 % вихід). Точка топлення: міш перемішують при кімнатній температурі 16 200-203.5°C. годин. Додають соляну кислоту (50мл 1N розчину) та воду (50мл) Осад відфільтровують, промивають водою, розчиняють у діхлорметані, сушать над MgSO4 , фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад перекристалізують з етанолу, одержуючи N-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-1-(4хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3карбоксамід (4.25г, 79 % вихід). Точка топлення: 226-229°C. Аналогічним чином одержують N-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-1-(2,4-діхлорфеніл)-5феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3-карбоксамід (точка топлення: 178-181°C) та N-{[4(трифторметил)феніл]сульфоніл}-1-(2,4діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1 Н)-піразол-3карбоксамід (точка топлення: 175-177°C). Частина В: Суміш N-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол3-карбоксаміду (2.36г, 5ммолів), PCI5 (1.15г, 5.5ммолів) та хлорбензолу (50мл) нагрівають 90 хвилин при 140°C. Після охолодження суміші до Аналогічно одержують сполуку 6: кімнатної температури осад розчиняють у діхлорСполука 6: N-[(4-фторфеніл)сульфоніл]-1-(2,4метані й послідовно додають метиламін.HCI діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3(0.34г, 5ммолів) та DIPEA (1.74мл, 10ммолів). карбоксамідин. Точка топлення: 167-169.5°C. Одержану суміш перемішують 16 годин при кімнатній температурі, двічі промивають водою, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад очищують високоефективною хроматографією (силікагель, діхлорметан/ацетон=99/1 (обc.) та кристалізують з діізопропилетеру, одержуючи N-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]N'-метил-1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)піразол-3-карбоксамідин (0.36г, 15% вихід). Точка 25 84594 топлення: 134-144°C. Rf (силікагель, діетилетер = 0.4). Аналогічним чином одержують нижченаведені сполуки формули (І): Сполука 8: N-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N'метил-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро(1Н)-піразол-3-карбоксамідин. Точка топлення: 128-130.5°C. Rf (силікагель, діетилетер = 0.4). Сполука 9: N-{[(4трифторметил)фент]сульфонт}-N'-метил-1-(2,4діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3карбоксамідин. Точка топлення: 157-159°C. Rf (силікагель, діетилетер = 0.5). 26 Сполуки 10 та 11 Частина А: До розчину 1-(4-хлорфеніл)-5феніл-4,5-дигідро-(1Н)-піразол-3-карбонової кислоти (3.01г, 10ммолів) у толуолі (30мл) додають при перемішуванні тіонілхлорид (SOCI2) (2.9мл, 40ммолів) й одержану суміш нагрівають при80°C 1 годину. Після ретельного концентрування у вакуумі осад розчиняють у безводному ацетонітрилі (50мл), одержуючи розчин В. До розчину піперидин-1-сульфонаміду (3.28г, 20ммолів) у безводному ацетонітрилі (50мл) додають при охолодженні кригою та перемішуванні NaH (60% дисперсія, 0.80г, 20ммолів) й одержану суміш перемішують при кімнатній температурі 1 годину. До одержаної суспензії повільно додають розчин В. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин, після чого концентрують у вакуумі. До осаду додають соляну кислоту (1N розчин) та діхлорметан. Діхлорметанову фазу відбирають, промивають водою, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад перекристалізують з етанолу, одержуючи N-[(піперидин-1іл)сульфоніл]-1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро(1Н)-піразол-3-карбоксамід (3.68г, 82 % вихід). Точка топлення: 239.5-241.5°C. Аналогічним чином одержують N-[(морфолін4-іл)сульфоніл]-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-феніл-4,5дигідро-(1Н)-піразол-3-карбоксамід. Точка топлення: 176-179°C. Частина В: Суміш N-[(піперидин-1іл)сульфоніл]-1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро(1Н)-піразол-3-карбоксаміду (2.23г, 5ммолів), PCI5 (1.15г, 5.5ммолів) та хлорбензолу (50мл) нагрівають при перемішуванні 90 хвилин при 140°C Після охолодження суміші до кімнатної температури з наступним концентруванням у вакуумі осад розчиняють у діхлорметані й послідовно додають метиламін.HCI (0.34г, 5ммолів) та DIPEA (1.74мл, 10ммолів). Одержану суміш перемішують 1 годину при кімнатній температурі, двічі промивають водою, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад очищують високоефективною хроматографією (силікагель, діхлорметан) та перекристалізують з діізопропилетеру, одержуючи N-[(піперидин-1-іл)сульфоніл]-N'метил-1-(4-хлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро-(1Н)піразол-3-карбоксамідин (1.12г, 49 % вихід). Точка топлення: 141-144°C. Rf (силікагель, діетилетер = 27 84594 28 0.2). Приклад 2: Композиції для дослідів на тваринах Аналогічним чином одержують нижченаведені сполуки формули (І): Сполука 11: N-[(морфолін-4-іл)сульфоніл]-N'метил-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-феніл-4,5-дигідро(1Н)-піразол-3-карбоксамідин. Точка топлення: 161-165°C. Rf (силікагель, діхлорметан/ацетон = 98/2 (обс.) = 0.15). Для орального (р.о.) введення: до потрібної кількості (0.5-15мг) твердої сполуки 3 у скляній трубці додають скляні кульки та піддають суміш вихровому помелу протягом 2 хвилин. Після додання 1мл 1% водного розчину метилцелюлози у воді та 2% (обс.) Poloxamer 188 (Lutrol F68) сполуку піддають вихровому суспендуванню протягом 10 хвилин. Доводять рН до 7 кількома краплинами водного розчину NaOH (0.1N). Решту часток у суспензії додатково суспендують на ультразвуковій бані. Для внутрішньочеревного (і.p.) введення: до потрібної кількості (0.5-15мг) твердої сполуки 3 у скляній трубці додають скляні кульки та піддають суміш вихровому помелу протягом 2 хвилин. Після додання 1мл 1% водного розчину метилцелюлози та 5% маннітолу у воді сполуку піддають вихровому суспендуванню протягом 10 хвилин. Нарешті, доводять рН до 7. Приклад 3: Результати фармакологічних дослідів Дані про спорідненість щодо рецепторів канабіноїдів та функціональні дані in vitro, одержані за вищенаведених умов, наведені нижче у таблиці. Таблиця Фармакологічні дані Людський рецептор канабіноїдів CB1 Спорідненість in Антагонізм in vitro vitro % інгібування при Сполука № Величина рKi 10-6M Сполука 3 7.6 98% Сполука 10 7.1 79% Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601