Похідні 4,5-дигідро-1н-піразолу з антагоністичною активністю щодо рецепторів канабіс-1, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Винахід стосується групи нових енантіомерів похідних 4,5-дігідро-1Н-піразолу, що мають S-конфігурацію у 4-й позиції 4,5-дігідропіразольного кільця, способів одержання таких сполук та фармаційних композицій, що містять одну або кілька таких сполук у якості діючих речовин. Зазначені (S)-4,5-дігідро-1Н-піразоли є могутніми антагоністами рецепторів Канабіс-1 (СВ1) і можуть використовува тися для лікування психічних та нервових розладів. Канабіноїди знаходяться у індійських коноплях Cannabis sativa L. й використовуються у медицині протягом століть [Mechoulam R., Fegenbaum J.J., Prog.Med.Chem. 1987,24, 159]. Втім, лише в останньому десятиріччі досліди канабіноїдів висвітлили ключові дані щодо рецепторів канабіноїдів та їхніх (ендогенних) агоністах та антагоністах. Відкриття та наступне клонування двох різних підтипів рецепторів канабіноїдів (СВ1 та СВ2) стимулювали пошуки нових антагоністів рецепторів канабіноїдів [Munro S., Thomas K.I., Abu-Shaar M., Nature 1993, 365, 61; Matsuda L.A., Bonner T.I., Cannabinoid Receptors, Pertwee R.G. Ed., 1995, 117, Academic Press, London]. Крім того, фармаційні фірми зацікавилися розробкою ліків для хвороб, пов'язаних з розладами канабіноїдної системи. Велике поширення рецепторів СВ1 у мозку поряд з суворо периферійною локалізацією рецепторів СВ2 робить рецептори СВ1 дуже цікавою молекулярною мішенню для розробки спрямованих на ЦНС ліків від психічних та нервових розладів [Consroe P., Neurobiology of Disease 1998, 5, 534; Pop E., Curr.Opin. in CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587; Greenberg D.A., Drug News Perspect. 1999, 12, 458]. Наразі відомі три типи явних антагоністів рецепторів СВ1. Фірма "Санофі" встановила, що деякі з її діарилпіразолів діють як селективні антагоністи рецепторів СВ1. Прикладом може бути SR-141716A, який зараз проходить другу фазу клінічних випробувань проти психічних розладів [Dutta А.К., Sard Η., Ryan W., Razdan R.K., Compton D.R., Martin B.R., Med.Chem.Res. 1994, 5, 54; Lan R., Fan P., Lin S., Fernando S.R., McCallion D., Pertwee R., Makriyannis Α., Med.Chem. 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios E.M., Moerschbaecher J.M., Barker L.A., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43]. Встановлено, що антагоністами рецепторів СВ1 є аміноалкіліндоли. Прикладом є іодоправадолін (АМ-630), впроваджений 1995 p. AM-630 є антагоністом рецепторів СВ1, але іноді поводиться як частковий агоніст [Hosohata К., Quock R.M., Hosohata Y., Burkey Т.Н., Makriyannis Α., Consroe P., Roeske W.R., Yamamura H.I., Life Sc. 1997, 61, PL 115]. Пізніше дослідники фирми "Елі Лілі" описали арил-ароїлзаміщені бензофурани як селективні антагоністи рецепторів СВ1 (наприклад, LY320135)(Felder С.С., Joyce K.E., Briley E.J., Glass M., Mackie K.P., Fahey K.J., Cullinan G.J., Hunden D.C., Johnson D.W., Chaney M.O., Koppel G.A., Brownstein M.J., Pharmacol.Exp.Ther. 1998, 284, 291). Нещодавно з'явилися повідомлення, що З-алкіл-5,5'-діфенілімідазолідиндіони - це ліганди рецепторів канабіноїдів з ознаками антагонізму до канабіноїдів [Каnуоnуо М., Go vaerts S.J., Hermans E., Poupaert W.R., Lambert D.M., Dioorg.Med.Chem.Lett. 1999, 9, 2233]. Цікаво, що багато з антагоністів рецепторів СВ1 поводяться як зворотні агоністи in vitro [Landsman R.s., Burkey Т.Н., Consroe P., Roeske W.R., Yamamura H.I., Eur.J.Pharmacol. 1997, 334, R1]. В останніх публікаціях містяться непогані огляди сучасного стану досліджень у галузі канабіноїдів [Mechoulam R., Hanus L., Fride E., Prog.Med.Chem. 1998, 35, 199; Lambert D.M., Curr.Med.Chem. 1999, 6, 635; Mechoulam R., Fride E., DiMarzo V., Eur.J.Pharmacol. 1998, 359, 1]. Нами несподівано виявлено, що нові енантіомери похідних 4,5-дігідро-1Н-піразолу, які мають Sконфігурацію у 4-й позиції свого 4,5-дігідропіразолового кільця, формули (І), їхні пролікарські форми, таутомери та солі де R та R1 однакові або різні й являють собою 3-піриділ, 4-піриділ або феніл, що може бути заміщений галогеном або метоксігрупою, R2 та R3 однакові або різні й являють собою водень, алкіл (1-3 С) або діметиламін, R4 являє собою феніл, який може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, обраними з-поміж галогену, трифторметилу, метоксігрупи та алкілу (1-3 С), є набагато міцнішими та селективнішими антагоністами рецепторів канабісу СВ1, ніж відповідний Rенантіомер. Завдяки потужній антагоністичній активності до СВ1 сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування психічних розладів, як от психози, збентеженість, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті та апетиту, опасистість, нервових розладів, як от недоумство, дистонія, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Гантінгтона. синдром Турета, церебральна ішемія, а також болів та інших хвороб ЦНС, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, як і для лікування шлунково-кишкових та серцевосудинних розладів. Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВ1 визначалася за допомогою препаратів клітинних мембран яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), до яких стабільно трансфектувався людський рецептор канабісу СВ1 у сполученні з [3H]CP-55940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжо приготованих препаратів клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без, зв'язані та вільні ліганди відокремлювали на фільтрах зі скловолокна. Радіоактивність на фільтрі вимірювали рідинним сцинтиляційним лічильником. Антагоністична активність сполук за винаходом щодо СВ1 канабіноїдів визначалася функціональними дослідженнями за допомогою клітин ЯКХ, у яких були постійно виражені людські рецептори СВ1 канабіноїдів. Аденнлілциклазу стимулювали форсколіном та вимірювали квантифікацією циклічного АМФ, що накопичився. Супутня активація рецепторів СВ1 агоністами рецепторів СВ1 (наприклад, СР-55940 або (R)-WIN-55212-2) може придушувати ініційоване форсколіном накопичення цАМФ у залежності від концентрації. Ця викликана рецепторами СВ1 реакція може придушуватися антагоністами рецепторів СВ1, наприклад, сполуками за винаходом. Винахід стосується Е-ізомеру, Z-ізомеру та E/Z сумішей сполук з формулою (І). Сполукам можна надавати форми, придатні для введення хворим, відомими способами із застосуванням допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв. Сполуки за винаходом формули (III) (див. нижче) можна одержувати способами, відомими, наприклад, з : а) ЕР 0021506; б) DE 2529689. Синтезувати рацемічні сполуки за винаходом можна наступним чином: Варіант синтезу А Етап 1 варіанту А Реакція сполуки формули (III) зі сполукою формули (IV) де R5 - нижча алкільна група, наприклад, 2-метил-2-тіопсевдосечовина, або з її придатною сіллю у присутності основі. Ця реакція дає похідне 4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбокса-мідину формули (V) де символи мають значення, наведені вище. Сполуки формули (V), де R, R1, R2 та R3 мають вищенаведені для сполуки (І) значення, є новими. Або сполука формули (III) реагує з так званим гуанілюючим агентом. Такими гуанілюючими агентами можуть бути 1Н-піразол-1-карбоксамідин та його солі (наприклад, гідрохлорид) та 3,5-діметил-1Н-піразол-1карбоксамідин та його солі (наприклад, нітрат) і подібні. Реакція дає похідне карбоксамідину формули (V). Або ж сполука формули (III) реагує з так званим захищеним гуанілюючим агентом. Це може бути N(бензилоксікарбоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, N-(трет-бутоксі-карбоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин та N,N'-(трет-бутоксікарбоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин і подібні. Після зняття захисту одержують сполуку формули (V). Етап 2 варіанту А Сполука формули (V) реагує зі сполукою, можливо заміщеною, формули R4-SO2 X, де R4 має вищенаведене значення, а X - атом галогену. Реакцію переважно ведуть у присутності основи, наприклад, триетиламіну, в апротонному розчиннику, як от ацетонітрил. Варіант синтезу А1 Етап 1 варіанту А1 Реакція сполуки формули (llІ) з похідним тіоізоціанату формули (VI). Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от ацетонітрил. Одержують похідне тіокарбоксаміду формули (VII).Сполуки формули (VII), де R, R1 та R4 мають вищенаведені для сполуки (І) значення, є новими. Етап 2 варіанту А1 Реакція сполуки формули (VII) з аміном у присутності солі ртуті (II), наприклад, HgCl2, дає сполуку формули (І). Реакцію переважно ведуть у полярному органічному розчиннику, як от ацетонітрил. Варіант синтезу А2 Етап 1 варіанту А2 Реакція сполуки формули (III) з похідним карбаматетеру формули (VIII), де R6 - нижча алкільна група, наприклад, метил. Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от 1,4-діоксан. Одержують похідне 4,5-дігідропіразол-1-карбоксаміду формули (IX). Сполуки формули (IX), де R, R1 та R4 мають вищенаведені для сполуки (І) значення, є новими. Етап 2 варіанту А2 Реакція сполуки формули (IX) з галогенуючим агентом, як от РСl5, дає похідне 4,5-дігідропіразол-1карбоксімідоїл галогениду формули (X), де R7 - атом галогену, наприклад, хлору. Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от хлорбензол. Сполуки формули (X), де R, R1 та R4 мають значення, наведені вище для сполуки (І), a R7 - атом галогену, є новими. Етап 3 варіанту А2 Реакція сполуки формули (X) з аміном дає сполуку формули (І). Реакцію переважно ведуть в інертному органічному розчиннику, як от діхлорметан. Варіант синтезу A3 Етап 1 варіанту A3 Реакція сполуки формули (III) з похідним дітіоімідокарбонового ефіру формули (XI) де R8 - С1-3 алкільна група. Реакцію переважно ведуть у полярному органічному розчиннику, як от ацетонітрил. Одержують похідне карбоксімідотіоефіру формули (XII). Сполуки формули (XII), де R, R1 та R4 мають значення, наведені вище для сполуки (І), a R8 - С1-3 алкільна група, с новими. Етап 2 варіанту A3 Реакція сполуки формули (XII) з аміном дає сполуку формули (І). Реакцію переважно ведуть у полярному органічному розчиннику, як от метанол. Приклад І 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-N-((4-фторфеніл)сульфоніл)-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин Частина А: Суміш 5,13г (20,0ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу, 5,00г (23,0ммоля) 2метил-2-тіопсевдосечовина гідройодиду та 10мл піридіну нагрівають з перемішуванням 1 годину при 110°С. Залишають на ніч при кімнатній температурі, додають діетилетер та відфільтровують осад. Осад тричі промивають діетилетером і одержують 9г твердої фази. Точка топлення ~230°С. Тверду фазу розчиняють у 20мл метанолу. До розчину послідовно додають 12мл 2N розчину гідроксиду натрію та 200мл води. Осад відфільтровують, промивають двічі діетилетером, а потім діізопропилетером. Тверду фазу сушать у вакуумі й одержують 5,1г 3-(4-хлор-феніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину (вихід 88%). Точка топлення 187-189°С. Частина В. До суміші 0,50г (1,68ммоля) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину та 0,34г (1,75ммоля) 4-фторфенілсульфонілхлориду в 10мл ацетонітрилу додають з перемішуванням 0,020г (0,175ммоля) N,N-діметил-4-амінопіридіну та 1мл триетиламіну. Одержаний розчин перемішують 30 хвилин при кімнатній температурі. Після додання 2 N розчину гідроксиду натрію та екстракції 400мл етилацетату етилацетатну фазу концентрують у вакуумі. Одержаний сирий осад очищують випарювальною хроматографією (петролейний етер : діетилетер =1:1 обс, потім етилацетат). Наступним концентруванням у вакуумі одержують 0,55г 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-N-((4-фторфеніл)сульфоніл)-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідину (ви хід 72%). Точка топлення 214-215°С. Аналогічним чином одержують наступні сполуки формули (І): 4,5-дігідро-N-((4-фторфеніл)сульфоніл)-3-(4-метоксіфеніл)-4-(4-метоксіфеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 155-156°С 4,5-дігідро-3-(4-метоксіфеніл)-4-(4-метоксіфеніл)-N-((4-метоксіфеніл)сульфоніл)-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 148-150°С 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-N-((2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 221-222°С Приклад II N1,N1-димeтил-N2-((4-xлopфeнiл)cyльфеніл)-3-(4-xлopфeніл)-4,5-дiгiдpo-4-фeніл-1H-піразол-1карбоксамідин Частина А: Суміш 12,0г (46,8ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу, 9,20г (31,1ммоля) діметилетеру (4-хлорфеніл)сульфонілдітіоімідокарбонової кислоти та 15мл триетиламіну в 200мл ацетонігрилу нагрівають зі зворотнім холодильником при перемішуванні 20 годин. Додають ще 12,0г (46,8ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу й нагрівають кінцеву суміш зі зворотнім холодильником ще 16 годин. Після концентрування у вакуумі додають діхлорметан, одержаний розчин двічі промивають водою та сушать над безводним Na2SO4. Після фільтрування та концентрування у вакуумі осад очищують випарувальною хроматографією (петролейний етер : діетилетер =1:1 обс), одержуючи 12,5г метилефіру 3-(4-хлорфеніл)-N-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксіімідотіокислоти (80% виходу відносно до діметилетеру (4-хлорфеніл)суль фонілдітіоімідокарбонової кислоти) у вигляді аморфного твердого осаду. Частина В. До суміші 4,20г (8,30ммолів) метилефіру 3-(4-хлорфеніл)-N-((4-хлорфеніл) сульфоніл)-4,5дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксіімідотіокислоти з 75мл метанолу додають при перемішуванні 10мл діметиламіну та 75мл діхлорметану, одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі 6 годин. Випарюванням у вакуумі та очищенням випарувальною хроматографією (петролейний етер : діетилетер =1:1 обc, потім діетилетер) одержують тверду фаз у, яку надалі доочищають перекристалізацією з діізопропилового етеру й одержують 2,63г N1-диметил-N2-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Нпіразол-1-карбоксамідину (вихід 63%), точка топлення 182°С. Аналогічним чином одержують наступні сполуки формули (І): N-метил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-(3-піриділ)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 101-105°С N-метил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-(4-піриділ)-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 112-115°С. Приклад lll N-метил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин Частина А: До розчину 2,99г (12ммолів) метилефіру N-((4-хлорфеніл)сульфоніл)карбамінової кислоти та 4мл піридину в 20мл 1,4-діоксану додають 3,39г (13,2ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразолу й перемішують одержану суміш 4 години при 100°С. Після концентрування у вакуумі осад розчиняють у діхлорметані, послідовно промивають водою, IN HCl, суша ть над безводним Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі до обсягу 20мл. Одержані кристали відфільтровують та перекристалізують з метилтрет-бутилетеру, одержуючи 4,75г 3-(4-хлорфеніл)-N-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол1-карбоксаміду (вихід 76%), точка топлення 211-214°С. Частина В: Суміш 3,67г (7,75ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-N-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Нпіразол-1-карбоксаміду та 1,69г (8,14ммолів) пентахлориду фосфор у в 40мл хлорбензолу нагрівають зі зворотнім холодильником 1 годину. Після ретельного концентрування у вакуумі одержаний N-((4хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксімідоїлхлорид суспендують у діхлорметані та обробляють 1,5мл холодного метиламіну. Після перемішування 1 годину при кімнатній температурі суміш концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з діетилетеру й одержують 2,29г N-метил-N'((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину (вихід 61%), точка топлення 96-98°С. Аналогічним чином одержують наступні сполуки формули (І): N-метил-N'-((3-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 156-160°С N-пропил-N'-((4-фторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 129-138°С N-(2-пропил)-N'-(4-фторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 110-112°С N-(2-пропил)-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-піриділ)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення - аморфний N1-етил-N1-метил-N2-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 184°С N1-етил-N1-метил-N2-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 173-176°С N1,N1-діметил-N2-((4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 195-196°С N1,N1-діметил-N2-((3-метилфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 195-198°С N1,N1-діметил-N2-((3-метоксіфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 204-206°С N-етил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення - аморфний N-діметиламін-N'-N1,N1-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 155-159°С N-метил-N'-((4-(трифторметил)фенні)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення - аморфний N1,N1-діметил-N2-((2-метилфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин, точка топлення 148-151°С N-метил-N'-((2,4-діфторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин, точка топлення 85°С. Приклад IV (-)-(4S)-N-метил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1H-піразол-1карбоксамідин 7,16г (0,0147моля) (-)-(4S)-N-метил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н піразол-1-карбоксамідину ([a 25D] = -150°, с = 0,01, МеОН) (точка топлення 169-170°С) одержують хіральною хроматографічною сепарацією 18г (0,037ммоля) рацемічного N-метил-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідину за допомогою хіральної стаціонарної фази Хіральпак AD, 20мкм. Рухома фаза містить суміш гексан : етанол (80 : 20 обс.) та 0,1% 25%-ного водного розчину гідроксиду амонію. Аналогічним чином одержують наступні оптично чисті сполуки з відповідних рацематів: (-)-(4S)-N-етил-N'((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин: ([a 25D] = -126°, с = 0,01, СНСІ3), точка топлення 172-175°С. Стаціонарна фаза: Хиральсел OD. Рухома фаза: суміш гептан : 2пропанол (85:15 обc.) (-)-(4S)-N-діметиламін-N'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл1Н-піразол-1-карбоксамідин: ([a 25 D] = -132°, с = 0,01, СНСl3), точка топлення 218-224°С. Стаціонарна фаза: Хиральсел OD. Рухома фаза: суміш гептан : 2-пропанол (85:15 обс.) (-)-(4S)-N-метил-N'-((4(трифторметил)феніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1-карбоксамідин: ([α25D] = 131°, с = 0,01, СНСl3), точка топлення 157-160°С. Стаціонарна фаза: Хиральсел OD. Рухома фаза: суміш гептан : 2-пропанол (85:15 обс.) (-)-(4S)-N1,N1-діметил-N2-((2-метилфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-ніразол-1карбоксамідин: ([α25D] = -88°, с = 0,01, МеОН), точка топления – аморфний. Стаціонарна фаза: Хиральпак AD. Рухома фаза: етанол. (-)-(4S)-N-метил-N'-((2,4-діфторфеніл)сульфоніл)-3-(4-хлорфеніл)-4,5-дігідро-4-феніл-1Н-піразол-1карбоксамідин: ([α25D] = -129°, с = 0.01, МеОН), точка топлення - аморфний. Стаціонарна фаза: Хиральпак AD. Рухома фаза: метанол.