Заміщені піразоли та триазоли як інгібітори кбв (кінезин-білок веретена)

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки: 2 3 97256 5. Сполука за п. 1, що описується формулою (Іа)(Іе), або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки: R7 N R7 N N R1 N N R4 R3 R1 X R6 X R6 N R3 , (Ia) R4 , (Ib) R7 R7 N N N R1 X R6 R6 N R4 R3 , (Iс) N R1 X N R3 R4 , (Id) R7 N R6 N R1 X N R3 R4 (Ie). 6. Сполука за п. 1 або 5, у якій X означає N. 5 7. Сполука за п. 1 або 5, у якій X означає CR . 5 8. Сполука за п. 7, у якій R означає водень. 1 9. Сполука за п. 1, у якій L означає -СО-. 10. Сполука за п. 1, що описується формулою (II), або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки: R7 N X O 8 R вибраний з групи, що містить водень і алкіл; 9 R вибраний з групи, що містить водень, гідроксигрупу, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл і заміщений гетероциклоалкіл; 8 9 або R і R разом зі зв'язаним з ними атомом азоту об'єднуються й утворюють гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; 10 m дорівнює 1, 2, 3 або 4 і всі R можуть бути однаковими або різними, якщо m дорівнює 2, 3 або 4; і 10 R вибраний з групи, що містить ціаногрупу, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, -CF3, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, галоген і гідроксигрупу; і 11 R вибраний з групи, що містить водень, алкіл, заміщений алкіл, -SO2алкіл і -SO2заміщений алкіл. 11. Сполука за п. 10, у якій X означає N. 5 12. Сполука за п. 10, у якій X означає CR . 5 13. Сполука за п. 12, у якій R означає водень. 14. Сполука за п. 10, що описується формулою (IIа), або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки: R7 N N R1 O (R10)m N R4 A (IIа). 15. Сполука за п. 10, що описується формулою (IIb), або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки: 1 N R1 (R10)m 4 N R4 R7 A1 , (II) у якій: 1 R вибраний з групи, що містить алкіл і заміщений алкіл; 4 R означає алкіл, що містить від 1 до 5 замісників, вибраних з групи, що містить гідроксигрупу, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу, ациламіногрупу, галоген, гетероциклоалкіл, що містить азот, заміщений гетероциклоалкіл, що містить азот, гетероарил, що містить азот, і заміщений гетероарил, що містить азот; 1 А вибраний з групи, що містить алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероци8 9 клоалкіл, заміщений гетероциклоалкіл і NR R ; 1 4 або А і R разом з відповідними зв'язаними з ними атомами об'єднуються з утворенням гетероциклоалкільної або заміщеної гетероциклоалкільної групи, у якій необов'язково ще один кільцевий атом 11 вибраний з групи, що містить О, S і NR ; 5 X означає CR або N; 5 R вибраний з групи, що містить водень, галоген, алкіл і заміщений алкіл; 7 2 2 2 2 R означає -L -А , де L означає С1-С5алкілен і А вибраний з групи, що містить арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл і заміщений гетероциклоалкіл; N N R1 N (R10)m O N A1 R4 (IIb). 16. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 R означає алкіл. 1 17. Сполука за п. 16 у якій R вибраний з групи, що містить ізопропіл, трет-бутил і пропіл. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає арил або заміщений арил. 1 19. Сполука за п. 18, у якій А означає заміщений або незаміщений феніл. 20. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає гетероарил або заміщений гетероарил. 1 21. Сполука за п. 20, у якій А означає заміщений або незаміщений піридил. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл. 1 23. Сполука за п. 22, у якій А означає заміщену або незаміщену морфолінову групу. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає алкіл або заміщений алкіл. 25. Сполука за п. 24, у якій зазначений заміщений алкіл заміщений алкоксигрупою або гідроксигрупою. 26. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає 1,3-бензотіадіазол-4-іл, трет 5 бутоксигрупу, бутоксигрупу, н-бутоксигрупу, циклогексил, 2,2-диметилпропоксигрупу, етоксигрупу, фуран-3-іл, ізоксазол-3-іл, метоксигрупу, метил, 2метилпропоксигрупу, феніл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, н-пропоксигрупу, піридин-2-іл, піридин3-іл, піридин-4-іл, піразин-2-іл, тетрагідрофуран-2іл, тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, 1Н-тетразол-1-іл, 2Н-тетразол-2-іл, тіазол-4-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,3-бензотіадіазол-6-іл, 3,3дигідробензо[1,2,3]тіадіазол-4-іл, бензімідазол-2іл, бензімідазол-6-іл, бензо[1,2,5]тіадіазол, бензоксадіазол-4-іл, циклопентил, імідазол-4-іл, індазол6-іл, ізооксазол-5-іл, морфолін-2-іл, морфолінову групу, оксазол-4-іл, піперидин-N-іл, піразол-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піролідин-N-іл, тетразол-5-іл або тіадіазол-4-іл. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає заміщену арильну або гетероарильну групу, вибрану з групи, що містить 5-метил-2Німідазол-4-іл, 2-амінотіазол-4-іл, 4-третбутилфеніл, 2-хлорфеніл, 2-хлор-6-метилпірид-4ил, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 6-хлорпіридин-3-іл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 1,5-диметил1Н-піразол-3-іл, 2,4-диметилтіазол-5-іл, 1-етил-3метил-1Н-піразол-5-іл, 2-метоксифеніл, 4метоксифеніл, 4-метилізоксазол-3-іл, 5метилізоксазол-4-іл, 4-метилфеніл, 1-метил-3трифторметил-1Н-піразол-4-іл, 1-метил-5-хлор-1Нпіразол-4-іл, 5-метил-1Н-піразол-3-іл, 6метилпіридин-3-іл, 2-піролідин-3-ілфеніл, 4(трифторметил)феніл, 6-(трифторметил)піридин-3іл, 2,5-диметилоксазол-4-іл, 2-амінотіазол-4-іл, 4метилпіразол-5-іл, 3-трифторметилпіразол-4-іл, 2метил-3-трифторметилпіразол-5-іл, 4-хлор-1,3диметилпіразоло[3,4]піридин і 1метилбензімідазол-2-іл. 28. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає заміщений гетероцикліл або циклоалкіл, вибраний з групи, що містить 3[(аміноацетил)аміно]циклогексил, 3-(2аміноетилсульфоніламіно)циклогексил, 1метилпіперазин-4-іл, 1-метилкарбонілпіперидин-4іл, 1-метоксикарбонілпіперидин-4-іл, хінуклідин-3іл, 2-оксопіролідин-5-іл, 2-оксопіролідин-4-іл, 2оксодигідрофуран-5-іл, 2-оксотіазолідин-4-іл і 3гідроксипіролідин-5-іл. 29. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 А означає заміщений алкіл, вибраний з групи, що містить 3-аміно-2-оксо-1(2Н)-піридинілметил, ціанометил, (N,N-диметиламіно)метил, етоксиметил, п-фторфеноксиметил, гідроксиметил, 1Н-імідазол1-ілметил, метоксиметил, (N-метиламіно)метил, метилсульфонілметил, (5-метил-1Н-тетразол-1іл)метил, (5-метил-2Н-тетразол-2-іл)метил, морфолін-4-ілметил, 1Н-піразол-1-ілметил, 1H-1,2,3триазол-1-ілметил, 2Н-1,2,3-триазол-2-ілметил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил, 2Н-1,2,4-триазол-2ілметил, 4Н-1,2,4-триазол-4-ілметил, 1Н-тетразол1-ілметил, 1Н-тетразол-5-ілметил, 2Н-тетразол-2ілметил, імідазол-4-ілметил, 1-метилпіразол-3ілметил, піперидин-4-ілметил, трифторметил, диметиламіноетил і 2-оксо-3-амінопіролідин-1ілметил. 30. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 8 9 А означає NR R . 97256 6 8 31. Сполука за п. 30, у якій R означає водень. 8 9 32. Сполука за п. 30, у якій R і R означають водень. 9 33. Сполука за п. 30, у якій R вибраний з групи, що містить алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл. 9 34. Сполука за п. 33, у якій R вибраний з групи, що містить метил, гідроксиметил, метоксиметил, метоксіетил, фуран-2-ілметил, 2-гідроксіетил, циклопропіл та ізопропіл. 9 35. Сполука за п. 30, у якій R означає арил або заміщений арил. 9 36. Сполука за п. 35, у якій R вибраний з групи, що містить 4-ціанофеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,3,5трифторфеніл, 3,5-динітрофеніл і феніл. 9 37. Сполука за п. 30, у якій R означає гетероарил або заміщений гетероарил. 9 38. Сполука за п. 37, у якій R вибраний з групи, що містить тіофен-2-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл і 2,6-дихлорпіридин-4-іл. 9 39. Сполука за п. 30, у якій R означає гетероциклоалкільну або заміщену гетероциклоалкільну групу. 9 40. Сполука за п. 39, у якій R означає тетрагідропіран-4-іл або 4-(етоксикарбоніл)піперидин-4-іл. 9 41. Сполука за п. 30, у якій R означає гідроксигрупу. 8 9 42. Сполука за п. 30, у якій R і R циклізуються разом зі зв'язаним з ними атомом азоту й утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл 8 9 NR R , що вибраний з групи, що містить тіаморфолін-N-іл, 1,1-діоксотіаморфолін-N-іл, 1оксотіаморфолін-1-іл, 2-(амінометилен)піролідинN-іл, 2-(метоксикарбоніл)піролідин-N-іл, 2,6диметилморфолін-N-іл, 3-гідроксипіперидин-N-іл, 3-гідроксипіролідин-N-іл, 4(бутилсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(циклопропілсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(диметиламіно)піперидин-N-іл, 4(етоксикарбоніл)піперазин-N-іл, 4(етилсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(ізопропілсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(метилкарбоніл)піперазин-N-іл, 4(метилсульфоніл)піперидин-N-іл, 4(метилсульфоніл)піперазин-N-іл, 4-(морфолін-Nіл)піперидин-N-іл, 4-(піперидин-N-іл)піперидин-Nіл, 4-(пропілсульфоніл)піперазин-N-іл, 4циклогексилпіперазин-N-іл, 4-гідроксипіперидин-Nіл, 4-ізопропілпіперазин-4-іл, 4-метилпіперидин-Nіл, ізоксазолідин-2-іл, морфолін-N-іл, піперазин-Nіл, піперидин-N-іл, 2-(гідразинокарбоніл)піролідинN-іл і піролідин-N-іл. 43. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 4 R означає заміщений алкіл. 4 44. Сполука за п. 43, у якій R означає алкіл, що містить від 1 до 5 замісників, вибраних з групи, що містить аміногрупу, заміщену аміногрупу, галоген, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу й гідроксигрупу. 45. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 4 R вибраний з групи, що містить водень, піперидин-4-іл, -(CH2)2-NH2, -СН2-азетидин-3-іл, -СН2(2,5-дигідропірол-3-іл), -(СН2)3-імідазол-1-іл, -СН2(1Н-імідазол-4-іл), -СН2-піридин-3-іл, -СН2-(2гідроксипіридин-4-іл), -СН2-(6-гідроксипіридин-3іл), -СН2-морфолін-2-іл, -СН2-піролідин-3-іл, -СН2 7 97256 (3-фторпіролідин-3-іл), -СН2-(3-гідроксипіролідин3-іл), -СН2-(4-фторпіролідин-3-іл), -СН2-(4гідроксипіролідин-3-іл), -СН2-(2гідроксиметилпіролідин-3-іл), -СН2-піперидин-3-іл, -СН2-[1Н-(1,2,3-триазол-4-іл)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(СН2)3-ОН, -(СН2)3-О(СО)-феніл, -(CH2)3-NH2, (CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, (CH2)3-NHSO2CH3, -(СН2)3NН-(5-ціанопіридин-2-іл), -(СН2)3NН-циклопропіл, -(СН2)3NН-циклобутил, (СН2)3-(1Н-імідазол-2-іл), -(СН2)3-(2гідроксіетилпіперидин-1-іл), -(CH2)3NH-(2гiдpoкcимeтилфeнiл), -(CH2)3NH-(5трифторметилпіридин-2-іл), -(СН2)3NНСН2циклопропіл, -(CH2)3NHCH2-{5-(піридин-3-ілоксі)1Н-індазол-3-іл}, -(CH2)3NHCH2-(5-метоксі-1Ніндазол-3-іл), -(СН2)3NHСН2-(6-фтор-1Н-індазол-3іл), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -СН2С(СН3)2СН2-(4метилпіперазин-1-іл), -(CH2)2C(O)NH2, (CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, (CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, (CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, (CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3NHCH2CO2CH2CH3, (CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, (CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, (CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, (CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH і (СН2)2спіроциклопропіл-NН2. 46. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 4 R вибраний з групи, що містить -(CH2)3NH2, (CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2(СН2ОН)піролідин-3-іл], -СН2-[4-(ОН)піролідин-3іл], -СН2-С(F)(спіропіролідин-3-іл), (CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, (CH2)2CH(CH3)NH2 і -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2. 47. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 3 4 1 4 R і R або А і R разом з відповідними зв'язаними з ними атомами об'єднуються з утворенням 5-7членної гетероциклоалкільної або заміщеної гетероциклоалкільної групи. 48. Сполука за п. 47, у якій гетероциклоалкільна або заміщена гетероциклоалкільна група вибрана з групи, що містить: 8 N O N NH N O N H , NH2 O O , , N O N F O N H O , N N O NH NH2, N O , S O CH3 O N O , NH2 N NH2 N NH2 O N NH2, OH O O H , NH2 N O O O N H N H O , , N N O O O NH2 NH2 N , O CH3 , N N NH2 NH2 O O , , N , O N O NH NH2 N N NH2 O N H NH2 O O , F NH2 , O N N O N O O N N NH2 , , O O O OH O O H3C , NH2 , O O O O NH2, NH2, N O O O NH2 N NH2 N O , O NH2 O , . 49. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 6 R означає арил або заміщений арил і вибраний з групи, що містить феніл, 3-хлорфеніл, 3фторфеніл, 2,5-дифторфеніл і 2,3,5трифторфеніл. H3C O O , N NH2 9 50. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 6 R вибраний з групи, що містить феніл, 3бромфеніл, 3-хлорфеніл, 4-ціанофеніл, 3,5дифторфеніл, 3-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 3метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-метилфеніл, піразин-2-іл, піридин-2-іл, тіазол-2-іл, 2трифторметилфеніл і 3-трифторметилфеніл. 51. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 2 А вибраний з групи, що містить феніл, 6амінопіридин-2-іл, 3-хлорфеніл, 3-ціанофеніл, 2,4дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 3гідроксифеніл, 3-метоксифеніл, 1-(5-метил)ізоксазол-3-іл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4метилфеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4іл, тетрагідропіран-4-іл, тіазол-4-іл і 5трифторметилфуран-2-іл. 2 52. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій L 2 означає метилен і А вибраний з групи, що містить феніл, 3-фторфеніл і 3-гідроксифеніл. 53. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 7 R означає бензил. 54. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 2 2 R означає трет-бутил, L означає метилен, А 6 означає феніл і R означає феніл або заміщений феніл. 1 55. Сполука за п. 54, у якій R означає трет-бутил, 2 1 6 L означає метилен, А означає феніл, R означає феніл, заміщений 1-2 галогенідними замісниками. 56. Сполука за будь-яким з пп. 1, 5 або 10, у якій 1 2 2 R означає трет-бутил, R означає водень, L 2 4 означає метилен, А означає феніл, R означає заміщений алкіл. 4 57. Сполука за п. 56, у якій R означає -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, (CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, (CH2)2C(CH3)2NH2 або -(CH2)2CH(CH2OH)NH2. 58. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 59. Композиція за п. 58, що додатково містить щонайменше один додатковий засіб, призначений для лікування раку. 60. Композиція за п. 59, у якій додатковий засіб, призначений для лікування раку, вибрано з групи, що містить іринотекан, топотекан, гемцитабін, іматиніб, трастузумаб, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, паклітаксел, тезацитабін, циклофосфамід, алкалоїди барвінку, антрацикліни, ритуксимаб і трастузумаб. 61. Спосіб лікування порушення, щонайменше частково опосередковуваного за допомогою КБВ (кінезин-білок веретена), у ссавця, в якому вводять ссавцю, що цього потребує, терапевтично ефективну кількість композиції за п. 58. 62. Спосіб за п. 61, у якому порушення являє собою клітинне проліферативне захворювання. 63. Спосіб за п. 62, у якому клітинне проліферативне захворювання являє собою рак. 64. Спосіб за п. 63, у якому рак вибраний з групи, що містить рак легенів і бронхів, передміхурової залози, молочної залози, підшлункової залози, ободової і прямої кишки, щитовидної залози, шлунка, печінки йвнутрішньопечінкових жовчних проток, нирок і ниркових мисок, сечового міхура, тіла 97256 10 матки, шийки матки, яєчників, множинну мієлому, рак стравоходу, гострий мієлогенний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, лімфолейкоз, мієлолейкоз, рак головного мозку, порожнини рота й глотки, гортані, тонкої кишки, неходжкінську лімфому, меланому й ворсинчасту аденому ободової кишки. 65. Спосіб за п. 64, при якому додатково вводять ссавцеві один додатковий засіб, призначений для лікування раку. 66. Спосіб за п. 65, у якому додатковий засіб, призначений для лікування раку, вибрано з групи, що містить іринотекан, топотекан, гемцитабін, іматиніб, трастузумаб, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, паклітаксел, тезацитабін, циклофосфамід, алкалоїди барвінку, антрацикліни, ритуксимаб і трастузумаб. 67. Спосіб інгібування КБВ (кінезин-білок веретена) у ссавця, при якому вводять ссавцю кількість сполуки за п. 1, що ефективно інгібує КБВ. 68. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що містить: N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)нікотинамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)морфолін-4-карбоксамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-2-метоксіацетамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-2-гідроксіацетамід; N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)піперидин-1-карбоксамід; N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)морфолін-4-карбоксамід; (2S,6R)-N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2,6-диметилморфолін-4карбоксамід; 1-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-1-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-3,3-диметилсечовину; 1-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-1-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-3-метилсечовину; (2S,6R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2,6-диметилморфолін-4карбоксамід; 1-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-1-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-3,3-диметилсечовину; 1-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-1-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-3-метилсечовину; N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)тіоморфолін-4-карбоксамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)тіоморфолін-4-карбоксамід; 11 N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)піперидин-1-карбоксамід; (R)-6-(амінометил)-4-((R)-1-(1-бензил-3-феніл-1Н1,2,4-триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-1,4оксазепан-3-он і (S)-6-(амінометил)-4-((R)-1-(1-бензил-3-(2,5дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-1,4-оксазепан-3-он; або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. 69. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що містить: N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-гідроксіацетамід; N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)нікотинамід; N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-1,1-діоксотіоморфолін-4карбоксамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-1,1-діоксотіоморфолін-4карбоксамід; (2R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-(гідроксиметил)піролідин1-карбоксамід; (2S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-(гідроксиметил)піролідин1-карбоксамід; (2R)-N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-(гідроксиметил)піролідин1-карбоксамід; (2S)-N-((R)-3-аміно-4-фторбутил-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-(гідроксиметил)піролідин1-карбоксамід; (2S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)нікотинамід; (2S)-N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-гідроксіацетамід; (2S)-N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-(гідроксиметил)піролідин-1карбоксамід; N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)морфолін-4-карбоксамід; (2S,6R)-N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2,6-диметилморфолін-4карбоксамід; 97256 12 N-(3-амінопропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-4-(метилсульфоніл)піперазин-1карбоксамід; (2S)-N-((R)-3-аміно-4-фторбутил-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; (2S)-N-((S)-3-аміно-2-фторпропіл)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-(гідроксиметил)піролідин1-карбоксамід; (2S,6R)-N-((S)-3-аміно-2-фторпропіл)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2,6-диметилморфолін-4карбоксамід; N-((S)-3-аміно-2-фторпропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-гідроксіацетамід; (2S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-тетрагідрофуран-2карбоксамід; (2S)-N-((R)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-тетрагідрофуран-2карбоксамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-6-метилпіридин-3-карбоксамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)ізонікотинамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)піколінамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-(метилсульфоніл)ацетамід; N-((S)-3-аміно-2-фторпропіл)-N-((R)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)нікотинамід; (2S)-N-((S)-3-аміно-2-фторпропіл)-N-((R)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; N-((R)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфеніл)2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл)-N-((S)-3аміно-4-фторбутил)-2-гідроксіацетамід; (2S)-N-((R)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5дифторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-2гідроксипропанамід; N-((R)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфеніл)2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл)-N-((S)-3аміно-4-фторбутил)нікотинамід; N-((R)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфеніл)2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл)-N-((S)-3аміно-4-фторбутил)бензамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(5-хлор-2-фторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-метоксіацетамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(2-бензил-5(5-хлор-2-фторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,2диметилпропіл)-2-гідроксіацетамід; 13 (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)бензамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)-4-метилбензамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)нікотинамід; (R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-(3бромбензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)тетрагідрофуран2-карбоксамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-(3бромбензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)тетрагідрофуран2-карбоксамід; (R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)тетрагідрофуран-2карбоксамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-(3ціанобензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2диметилпропіл)морфолін-4-карбоксамід; (2S,6R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2,6-диметилморфолін-4карбоксамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2метилпропіл)бензамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2метилпропіл)-4-метилбензамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2метилпропіл)-2-метоксіацетамід; N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2метилпропіл)-2-гідроксіацетамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол5-іл)-2-метилпропіл)-2-гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2-метоксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(3-(2,5дифторфеніл)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (2S,6R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2,6диметилморфолін-4-карбоксамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; 97256 14 (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(3,5-дихлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; (2S,6R)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2,6-диметилморфолін-4карбоксамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; (S)-N-((R)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; (S)-N-((R)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(1-(3ціанобензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((R)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(1-(3ціанобензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((R)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-(трифторметил)бензил)1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-(трифторметил)бензил)1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(1-(3бромбензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((R)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(1-(3бромбензил)-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2-гідроксипропанамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол5-іл)-2-метилпропіл)-3-(гідроксиметил)морфолін-4карбоксамід; (S)-N-((S)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-ізопропілбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід і (S)-N-((R)-3-аміно-4,4-дифторбутил)-N-((R)-1-(3(2,5-дифторфеніл)-1-(3-ізопропілбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-2гідроксипропанамід; або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. 15 Передумови створення винаходу Перехресне посилання на споріднену заявку За даною заявкою відповідно до 35 U.S.C. §119(е) заявлено пріоритет за попередньою заявкою U.S. № 60/858964, поданою 13 листопада 2006 p., що у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання. Даний винахід у цілому відноситься до заміщених піразолів і триазолів та їх фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків. Даний винахід також відноситься до композицій таких сполук разом з фармацевтично прийнятними носіями, до застосування таких сполук, до їх одержання й до споріднених проміжних продуктів. Кінезини є моторними білками, які використовують аденозинтрифосфат для зв'язування з мікротрубочками і генерації механічного зусилля. Кінезини характеризуються моторним доменом, що містить приблизно 350 амінокислотних залишків. Розшифровано кристалічну структуру декількох моторних доменів кінезину. До теперішнього часу ідентифіковані близько тисячі споріднених кінезину білків (СКБ). Кінезини беруть участь у багатьох біологічних процесах у клітинах, включаючи транспорт органел і везикул і підтримка ендоплазматичного ретикулуму. Різні СКБ взаємодіють із мікротрубочками мітотичного веретена або із хромосомами безпосередньо й, напевно, відіграють головну роль на мітотичних стадіях клітинного циклу. Ці мітотичні СКБ є особливо цікавими для розробки протиракових засобів. Кінезин - білок веретена (КБВ) (також відомий, як Eg5, HsEg5, KNSL1 або KIF11) є одним з декількох кінезиноподібних моторних білків, які локалізовані в мітотичному веретені й для яких відомо, що вони необхідні для утворення й/або функціонування біполярного мітотичного веретена. В 1995 р. показано, що зменшення вмісту КБВ за допомогою антитіл проти С-кінця КБВ зупиняє мітоз клітин HeLa за допомогою послідовностей моноастральних мікротрубочок (Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). Мутації в генах bimC і cut7, які вважаються гомологами КБВ, приводять до порушення відділення центросом в Aspergillus nidulans (Enos, A.P., and N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) і Schizosaccharomycespombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990). Обробка клітин за допомогою ATRA (повністютранс-ретиноєва кислота), що зменшує експресування КБВ на рівні білка, або зменшення кількості КБВ за допомогою антисмислових олігонуклеотидів показали, що відбувається значне придушення росту клітин DAN-G карциноми підшлункової залози й це вказує на те, що КБВ може брати участь в антипроліферативному впливі повністю-трансретиноєвої кислоти (Kaiser, Α., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Цікаво, що показано, що споріднена Xenopus laevis Aurora протеїнкіназа pEg2 зв'язується з XlEg5 і фосфорилює його (Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Можливі субстрати споріднених Aurora кіназ є особливо цікавими для розробки протиракових засо 97256 16 бів. Наприклад, у пацієнтів, що страждають раком товстої кишки, кінази Aurora 1 і 2 надекспресуються на рівні білка й ДНК і гени ампліфікуються. Показано, що перша проникаюча в клітину невелика молекула - інгібітор КБВ, "монастрол", зупиняє клітинний цикл у клітин з монополярними веретенами, але не впливає на полімеризацію мікротрубочок, на яку впливають звичайні хіміотерапевтичні засоби, такі як таксани й алкалоїди барвінку (Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999). При дослідженнях, заснованих на фенотипі, встановлено, що монастрол є інгібітором, і припущено, що ця сполука може бути використана як основа для розробки протиракових лікарських засобів. Встановлено, що інгібування не є конкурентним стосовно аденозинтрифосфату й швидко оборотне (DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol., 750:975988, 2000). Внаслідок важливості поліпшених хіміотерапевтичних засобів необхідні інгібітори КБВ, які in vivo є ефективними інгібіторами КБВ і білків, споріднених КБВ. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до заміщених піразолів і триазолів і їх фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків, до їх одержання, до фармацевтичних композицій, і до застосування для лікування опосередковуваних КБВ захворювань, де сполуки описуються формулою (І): у якій: 1 R вибраний з групи, що включає алкіл і заміщений алкіл; 2 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл і заміщений алкіл; 3 1 1 1 R вибраний з групи, що включає -L -А , де L вибраний з групи, що включає -С(О)-, -C(S)-, -S(O)1 і -S(O)2-, і А вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл, заміщений 8 9 гетероциклоалкіл, і NR R ; 4 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл і заміщений алкініл; 3 4 або R і R разом з відповідними зв'язаними з ними атомами об'єднуються з утворенням 5- - 7членної гетероциклоалкільної або заміщеної гетероциклоалкільної групи, у якій необов'язково ще один кільцевий атом вибраний з групи, що вклю11 чає О, S і NR ; 5 X позначає CR або N; 5 R вибраний з групи, що включає водень, галоген, алкіл і заміщений алкіл; 17 6 R вибраний з групи, що включає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, кожний з яких необов’язково може бути заміщений за допо10 10 могою -(R )m, де R є таким, як визначено у да10 ному винаході, m дорівнює 1, 2, 3 або 4 і всі R можуть бути однаковими або різними, якщо m дорівнює 2, 3 або 4; 7 2 2 2 R позначає -L -А , де L позначає С1-С5 алкі2 лен і А вибраний з групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоал7 кіл і заміщений гетероциклоалкіл, за умови, що R не приєднаний до X; 8 R вибраний з групи, що включає водень і алкіл; 9 R вибраний з групи, що включає водень, гідроксигрупу, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл і заміщений гетероциклоалкіл; 8 9 або R і R разом з пов'язаним з ними атомом азоту об'єднуються й утворюють гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; 10 R вибраний з групи, що включає ціаногрупу, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, -CF3, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, галоген і гідроксигрупу; і 11 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, -SО2алкіл і -SО2заміщений алкіл. А. Сполуки, запропоновані у даному винаході Сполуки, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки: у якій: 1 R вибраний з групи, що включає алкіл і заміщений алкіл; 2 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл і заміщений алкіл; 3 1 1 1 R вибраний з групи, що включає -L -А , де L вибраний з групи, що включає -С(О)-, -C(S)-, -S(O)1 і -S(O)2-, і А вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл, заміщений 8 9 гетероциклоалкіл, і NR R ; 4 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл і заміщений алкініл; 3 4 або R і R разом з відповідними пов'язаними з ними атомами об'єднуються з утворенням 5- - 7членної гетероциклоалкільної або заміщеної гетероциклоалкільної групи, у якій необов'язково ще один кільцевий атом (на додаток до атома азоту, 3 4 до якого приєднані R і R ) вибраний з групи, що 11 включає О, S і NR ; 5 X позначає CR або N; 97256 18 5 R вибраний з групи, що включає водень, галоген, алкіл і заміщений алкіл; 6 R вибраний з групи, що включає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, кожний з яких необов’язково може бути заміщений за допо10 10 могою -(R )m, де R є таким, як визначено у да10 ному винаході, m дорівнює 1, 2, 3 або 4 і всі R можуть бути однаковими або різними, якщо m дорівнює 2, 3 або 4; 7 2 2 2 R позначає -L -A , де L позначає С1-С5 алкі2 лен і А вибраний з групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоал7 кіл і заміщений гетероциклоалкіл, за умови, що R не приєднано до X; 8 R вибраний з групи, що включає водень і алкіл; 9 R вибраний з групи, що включає водень, гідроксигрупу, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл і заміщений гетероциклоалкіл; 8 9 або R і R разом із пов'язаним з ними атомом азоту об'єднуються й утворюють гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; 10 R вибраний з групи, що включає ціаногрупу, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, -CF3, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, галоген і гідроксигрупу; і 11 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, -SО2алкіл і -SO2заміщений алкіл. 2 В одному варіанті здійснення R позначає ал2 кіл. В одному варіанті здійснення R позначає ме1 2 тил. В іншому варіанті здійснення R і R позначають метил. Один варіант здійснення відноситься до сполуки, що описується формулою (Іа) -(Іе), або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків: 1 3 4 6 7 у якій R , R , R , X, R і R є такими, як визначено для формули (І). У деяких варіантах здійснення сполук формули (І) і (Іа)-(Іе), X позначає N. 19 В інших варіантах здійснення сполук формули 5 (І) і (Іа)-(Іе), X позначає CR . У деяких варіантах 5 здійснення R позначає водень. В одному варіанті здійснення сполуки, запропоновані у даному винаході, включають сполуки формули (II) або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки: у якій: 1 R вибраний з групи, що включає алкіл і заміщений алкіл; 4 R позначає алкіл, що містить від 1 до 5 замісників, обраних з групи, що включає гідроксигрупу, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу, ациламіногрупу, галоген, гетероциклоалкіл, що містить азот, заміщений гетероциклоалкіл, що містить азот, гетероарил, що містить азот, і заміщений гетероарил, що містить азот; 1 А вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл, заміщений гетероциклоалкіл, і 8 9 NR R ; 1 4 або А і R разом з відповідними пов'язаними з ними атомами об'єднуються з утворенням 5- - 7членної гетероциклоалкільної або заміщеної гетероциклоалкільної групи, у якій необов'язково ще один кільцевий атом вибраний з групи, що вклю11 чає О, S i NR ; 5 X позначає CR або N; 5 R вибраний з групи, що включає водень, галоген, алкіл і заміщений алкіл; 7 2 2 2 R позначає -L -А , де L позначає С1-С5 алкі2 лен і А вибраний з групи, що включає арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл і заміщений гетероциклоалкіл; 8 R вибраний з групи, що включає водень і алкіл; 9 R вибраний з групи, що включає водень, гідроксигрупу, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл і заміщений гетероциклоалкіл; 8 9 або R і R разом з пов'язаним з ними атомом азоту об'єднуються й утворюють гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; 10 m дорівнює 1, 2, 3 або 4 і всі R можуть бути однаковими або різними, якщо m дорівнює 2, 3 або 4; і 10 R вибраний з групи, що включає ціаногрупу, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, -CF3, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, галоген і гідроксигрупу; і 11 R вибраний з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, -SО2алкіл і –SО2заміщений алкіл. 97256 20 У деяких варіантах здійснення сполук формули (II), X позначає N. В інших варіантах здійснення сполук формули 5 (II), X позначає CR . У деяких варіантах здійснення 5 R позначає водень. Один варіант здійснення відноситься до сполуки, що описується формулою (llа), або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків: Один варіант здійснення відноситься до сполуки, що описується формулою (llb), або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків: В одному варіанті здійснення сполук формули 1 (І), (Іа)-(Іе), (II) і (llа)-(llb), R позначає алкіл. В ін1 шому варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає ізопропіл, трет-бутил і пропіл. 1 В одному варіанті здійснення L позначає -СО. 1 В одному варіанті здійснення А позначає арил або заміщений арил. У деяких варіантах 1 здійснення А позначає заміщений або незаміщении феніл. 1 В одному варіанті здійснення А позначає гетероарил або заміщений гетероарил. У деяких 1 варіантах здійснення А позначає заміщений або незаміщении піридил. 1 В одному варіанті здійснення А позначає циклоалкіл або заміщений циклоалкіл. 1 В одному варіанті здійснення А позначає гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл. 1 У деяких варіантах здійснення А позначає заміщену або незаміщену морфолінову групу. 1 В одному варіанті здійснення А позначає алкіл або заміщений алкіл. У деяких варіантах здійс1 нення А позначає алкіл, заміщений алкоксигрупою або гідроксигрупою. 1 В одному варіанті здійснення А позначає 1,3бензотіадіазол-4-іл, трет-бутоксигрупу, бутоксигрупу, н-бутоксигрупу, циклогексил, 2,2диметилпропоксигрупу, етоксигрупу, фуран-3-іл, ізоксазол-3-іл, метоксигрупу, метил, 2метилпропоксигрупу, феніл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, н-пропоксигрупу, піридин-2-іл, піридин3-іл, піридин-4-іл, піразин-2-іл, тетрагідрофуран-2іл, тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, 1Н-тетразол-1-іл, 2Н-тетразол-2-іл, тіазол-4-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,3-бензотіадіазол-6-іл, 3,3дигідробензо[1,2,3]тіадіазол-4-іл, бензімідазол-2іл, бензімідазол-6-іл, бензо[1,2,5]тіадіазол, бензоксадіазол-4-іл, циклопентил, імідазол-4-іл, індазол 21 6-іл, ізооксазол-5-іл, морфолін-2-іл, морфолінову групу, тіадіазол-4-іл, піролідин-N-іл, піразол-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, оксазол-4-іл, тетразол-5-іл, або піперидин-N-іл. 1 В одному варіанті здійснення А позначає заміщену арильну або гетероарильну групу, обрану з групи, що містить 5-метил-2Н-імідазол-4-іл, 2амінотіазол-4-іл, 4-трет-бутилфеніл, 2-хлорфеніл, 2-хлор-6-метилпірид-4-іл, 3-хлорфеніл, 4хлорфеніл, 6-хлорпіридин-3-іл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 1,5-диметил-1Н-піразол-3-іл, 2,4-диметилтіазол-5-іл, 1-етил-3-метил-1Нпіразол-5-іл, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4метилізоксазол-3-іл, 5-метилізоксазол-4-іл, 4метилфеніл, 1-метил-3-трифторметил-1Н-піразол4-іл, 1-метил-5-хлор-1Н-піразол-4-іл, 5-метил-1Нпіразол-3-іл, 6-метилпіридин-3-іл, 2-піролідин-3ілфеніл, 4-(трифторметил)феніл, 6(трифторметил)піридин-3-іл, 2,5-диметилоксазол4-іл, 2-амінотіазол-4-іл, 4-метилпіразол-5-іл, 3трифторметилпіразол-4-іл, 2-метил-3трифторметилпіразол-5-іл, 4-хлор-1,3диметилпіразоло[3,4]піридин і 1метилбензімідазол-2-іл. 1 В одному варіанті здійснення А позначає заміщений гетероцикліл або циклоалкіл, вибраний з групи, що включає 3[(аміноацетил)аміно]циклогексил, 1метилпіперазин-4-іл, 3-(2аміноетилсульфоніламіно)циклогексил, 1метилкарбонілпіперидин-4-іл, 1метоксикарбонілпіперидин-4-іл, хінуклідин-3-іл, 2оксопіролідин-5-іл, 2-оксопіролідин-4-іл, 2оксодигідрофуран-5-іл, 2-оксотіазолідин-4-іл і 3гідроксипіролідин-5-іл. 1 В одному варіанті здійснення А позначає 2(гідроксиметил)піролідин-1-іл. 1 В одному варіанті здійснення А позначає заміщений алкіл, вибраний з групи, що включає 3аміно-2-оксо-1(2Н)-піридинілметил, ціанометил, (Ν,Ν-диметиламіно)метил, етоксиметил, пфторфеноксиметил, гідроксиметил, 1H-імідазол-1ілметил, метоксиметил, (N-метиламіно)метил, метилсульфонілметил, (5-метил-1H-тетразол-1іл)метил, (5-метил-2Н-тетразол-2-іл)метил, морфолін-4-ілметил, 1H-піразол-1-ілметил, 1Н-1,2,3триазол-1-ілметил, 2Н-1,2,3-триазол-2-ілметил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил, 2Н-1,2,4-триазол-2ілметил, 4Н-1,2,4-триазол-4-ілметил, 1Н-тетразол1-ілметил, 1Н-тетразол-5-ілметил, 2Н-тетразол-2ілметил, імідазол-4-ілметил, 1-метилпіразол-3ілметил, піперидин-4-ілметил, трифторметил, диметиламіноетил і 2-оксо-3-амінопіролідин-1ілметил. 1 В одному варіанті здійснення А позначає 8 9 NR R . 8 В одному варіанті здійснення R позначає водень. 8 9 В одному варіанті здійснення R і R позначають водень. 8 9 В одному варіанті здійснення R і R познача8 9 ють алкіл. У деяких варіантах здійснення R і R позначають метил. 9 В одному варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і цикло 97256 22 9 алкіл. У деяких варіантах здійснення R вибраний з групи, що включає метил, гідроксиметил, метоксиметил, метоксиетил, фуран-2-ілметил, 2гідроксиетил, циклопропіл і ізопропіл. 9 В одному варіанті здійснення R позначає арил або заміщений арил. У деяких варіантах 9 здійснення R вибраний з групи, що включає 4ціанофеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,3,5-трифторфеніл, 3,5-динітрофеніл і феніл. 9 В одному варіанті здійснення R позначає гетероарил або заміщений гетероарил. У деяких 9 варіантах здійснення R вибраний з групи, що включає тіофен-2-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл і 2,6-дихлорпіридин-4-іл. 9 В одному варіанті здійснення R позначає гетероциклоалкільну або заміщену гетероциклоалкі9 льну групу. У деяких варіантах здійснення R позначає тетрагідропіран-4-іл або 4(етоксикарбоніл)піперидин-4-іл. 9 В одному варіанті здійснення R позначає гідроксигрупу. 8 9 В одному варіанті здійснення R і R циклізуються разом з пов'язаним з ними атомом азоту й утворюють гетероцикліл або заміщений гетероци8 9 кліл. У деяких варіантах здійснення -NR R обрані з групи, що включає тіаморфолін-N-іл, 1,1диоксотіаморфолін-N-іл, 1-оксотіаморфолін-1-іл, 2(амінометилен)піролідин-N-іл, 2(метоксикарбоніл)піролідин-N-іл, 2,6диметилморфолін-N-іл, 3-гідроксипіперидин-N-іл, 3-гідроксипіролідин-N-іл, 4(бутилсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(циклопропілсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(диметиламіно)піперидин-N-іл, 4(етоксикарбоніл)піперазин-N-іл, 4(етилсульфоніл)піперазин-N-іл, 4(ізопропілсульфоніл)піперазин-ІЧМл, 4(метилкарбоніл)піперазин-]ч[-іл, 4(метилсульфоніл)піперидин-N-іл, 4(метилсульфоніл)піперазин-N-іл, 4-(морфолін-Nіл)піперидин-N-іл, 4-(піперидин-N-іл)піперидин-Nіл, 4-(пропілсульфоніл)піперазин-N-іл, 4циклогексилпіперазин-N-іл, 4-гідроксипіперидин-Nіл, 4-ізопропілпіперазин-4-іл, 4-метилпшеридин-Nіл, ізоксазолідин-2-іл, морфолін-N-іл, піперазин-Nіл, піперидин-N-іл, 2-(гідразинокарбоніл)піролідинN-іл і піролідин-N-іл. 4 У деяких варіантах здійснення R позначає 4 заміщений алкіл. У деяких варіантах здійснення R позначає алкіл, що містить від 1 до 5 замісників, обраних з групи, що включає аміногрупу, заміщену аміногрупу, галоген, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу й гідроксигрупу. 4 У деяких варіантах здійснення R вибраний з групи, що включає: водень, піперидин-4-іл, -(CH2)2NH2, -СН2-азетидин-3-іл, -СН2-(2,5-дигідропірол-3іл), -(СН2)3-імідазол-1-іл, -СН2-(1Н-імідазол-4-іл), СН2-піридин-3-іл, -СН2-(2-гідроксипіридин-4-іл), СН2-(6-гідроксипіридин-3-іл), -СН2-морфолін-2-іл, СН2-піролідин-3-іл, -СН2-(3-фторпіролідин-3-іл), СН2-(3-гідроксипіролідин-3-іл), -СН2-(4фторпіролідин-3-іл), -СН2-(4-гідроксипіролідин-3іл), -СН2-(2-гідроксиметилпіролідин-3-іл), -СН2піперидин-3-іл, -СН2-[1Н-(1,2,3-триазол-4-іл)], CH2CH(NH2)CH2OH, -(СН2)3-ОН, -(СН2)3-О(СО) 23 97256 феніл, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, -(СН2)3NН-(5ціанопіридин-2-іл), -(СН2)3NH-циклопропіл, (CH2)3NH-циклобутил, -(СН2)3-(1Н-імідазол-2-іл), (СН2)3-(2-гідроксиетилпіперидин-1-іл), -(СН2)3NН(2гідроксиметилфеніл), -(СН2)3NН-(5трифторметилпіридин-2-іл), -(СН2)3NНСН2циклопропіл,-(СН2)3NНСН2-{5-(піридин-3-ілокси)1H-індазол-3-іл}, -(СН2)3NНСН2-(5-метокси-1Ніндазол-3-іл),-(СН2)NНСН2-(6-фтор-1Н-індазол-3іл), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -СН2С(СН3)2СН2-(4метилпіперазин-1-іл), -(CH2)2C(O)NH2, (CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, (CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, (CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, (CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, (CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -CH2)3-NHCH(CH2OH)2, (CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, (CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, 6 В одному варіанті здійснення R позначає арил або заміщений арил. У деяких варіантах 6 здійснення R вибраний з групи, що включає феніл, 3-хлорфеніл, 3-фторфеніл, 2,5-дифторфеніл і 2,3,5-трифторфеніл. 6 В одному варіанті здійснення R позначає гетероарил або заміщений гетероарил. 6 В одному варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає феніл, 3-бромфеніл, 2-фтор-5 24 (CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH i (CH2)2спіроциклопропіл-NH2. 4 В одному варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає -(CH2)3NH2, (CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -СН2-[2(СН2ОН)піролідин-3-іл], -СН2-[4-(ОН)піролідин-3іл], -СН2-С(F)(спіропіролідин-3-іл), (CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, (CH2)2CH(CH3)NH2 i -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2. 3 4 1 У деяких варіантах здійснення R і R або А і 4 R разом з відповідними пов'язаними з ними атомами об'єднуються з утворенням 5- - 7-членної гетероциклоалкільної або заміщеної гетероциклоалкільної групи. У деяких варіантах здійснення заміщений гетероциклоалкіл заміщений галогеном, алкілом або алкілом, що містить від 1 до 5 замісників, обраних з групи, що включає аміногрупу, заміщену аміногрупу, галоген, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу й гідроксигрупу. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна або заміщена гетероциклоалкільна група вибрана з групи, що включає: хлорфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-ціанофеніл, 2,5-дифторфеніл, 3фторфеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4метоксифеніл, 4-метилфеніл, піразин-2-іл, піридин-2-іл, тіазол-2-іл, 2-трифторметилфеніл і 3трифторметилфеніл. 6 В одному варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає 5-хлор-2-фторфеніл, 2-фтор-5хлорфеніл, 3,5-дифторфеніл і 3,5-дихлорфеніл. 25 97256 2 В одному варіанті здійснення А вибраний з групи, що включає феніл, 6-амінопіридин-2-іл, 3хлорфеніл, 3-ціанофеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,5дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 2-фторфеніл, 3фторфеніл, 4-фторфеніл, 3-гідроксифеніл, 3метоксифеніл, 1-(5-метил)-ізоксазол-3-іл, 2метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, тетрагідропіран-4-іл, тіазол-4-іл i 5-трифторметилфуран-2-іл. 2 В одному варіанті здійснення А позначає 3бромфеніл або 3-трифторметилфеніл. 2 В одному варіанті здійснення L позначає ме2 тилен і А вибраний з групи, що включає феніл, 3фторфеніл і 3-гідроксифеніл. У деяких варіантах 7 здійснення R позначає бензил. 1 В одному варіанті здійснення R позначає 2 2 трет-бутил, L позначає метилен, А позначає фе6 ніл і R позначає феніл або заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення R позначає 2 2 трет-бутил, L позначає метилен, А позначає фе6 ніл, R позначає феніл, заміщений 1-2 галогенідними замісниками, такими як хлор або фтор. 1 В одному варіанті здійснення R позначає 2 2 трет-бутил, R позначає водень, L позначає мети2 4 лен, А позначає феніл, R позначає заміщений 4 алкіл. У деяких таких варіантах здійснення R позначає -(СH2)3NН2, -CH2CH(F)CH2NH2, (CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, (CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 або (CH2)2CH(CH2OH)NH2. Типові сполуки, запропоновані у даному винаході Конкретні сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, наведені як приклади в таблиці 1 і в експериментальному розділі. Способи й композиції, запропоновані у даному винаході Даний винахід також відноситься до композиції, що включає сполуку формул (І), (Іа)-(Іе), (II), і (llа)-(llb) (включаючи їх суміші й/або солі) і фармацевтично прийнятний інертний наповнювач або носій. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування ссавця, що страждає від порушення, опосередковуваного, щонайменше частково, за допомогою КБВ. Таким чином, даний винахід відноситься до способів лікування ссавця, що потребує такого лікування, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формул (І), (Іа)-(Іe), (II), і (llа)-(llb) (включаючи їх суміші) окремо або в комбінації з іншими протираковими засобами. В. Визначення й загальний огляд Як відзначене вище, даний винахід частково відноситься до нових заміщених піразолів і триазолів. Варто розуміти, що термінологія, яка використовується у даному винаході призначена тільки для опису конкретних варіантів здійснення й не призначена для обмеження обсягу даного винаходу. Слід зазначити, що при використанні у даному винаході й формулі винаходу терміни в однині включають і терміни в множині, якщо з контексту явно випливає інше. У даному описі й наведеній 26 нижче формулі винаходу використовується цілий ряд термінів, які мають зазначені нижче значення: При використанні у даному винаході "алкіл" означає одновалентні насичені аліфатичні гідрокарбільні групи, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю й ще краще - від 1 до 3 атомів вуглецю. Прикладами цього терміна є такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил і т. п. "Заміщений алкіл" означає алкільну групу, що містить від 1 до 3 і переважно - від 1 до 2 замісників, обраних з групи, що включає алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, ацил, ациламіногрупу, ацилоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу, аміноацил, арил, заміщений арил, арилоксигрупу, заміщену арилоксигрупу, ціаногрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, складноефірну групу, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, спіроциклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, -SО2алкіл і -SО2-заміщений алкіл. "Алкілен" означає двовалентні насичені аліфатичні гідрокарбільні групи, що краще містять від 1 до 5 і ще краще - від 1 до 3 атомів вуглецю, які мають розгалужений або лінійний ланцюг. Прикладами цього терміна є такі групи, як метилен (СН2-), етилен (-СН2СН2-), н-пропілен (-СН2СН2СН2), ізопропілен (-СН2СН(СН3)-) або (-СН(СН3)СН2-) і т.п. "Алкоксигрупа" означає групу "алкіл-О-" і включає, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, нпропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, нпентоксигрупу й т.п. "Заміщена алкоксигрупа" означає групу "заміщений алкіл-О-". "Ацил" означає групи Н-С(О)-, алкіл-С(О)-, заміщений алкіл-С(О)-, алкеніл-С(О)-, заміщений алкеніл-С(О)-, алкініл-С(О)-, заміщений алкінілС(О)- циклоалкіл-С(О)-, заміщений циклоалкілС(О)-, арил-С(О)-, заміщений арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, заміщений гетероарил-С(О)-, гетероциклил-С(О)-, і заміщений гетероцикліл-С(О)-, де алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл є такими, як визначено у даному винаході. "Аміноацил" означає групу -C(O)NRR, у якій кожний R незалежно вибраний з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл і в якій кожний R з'єднаний з атомом азоту й утворює гетероциклічне або заміщене гетероциклічне кільце, де алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл є такими, як визначено у даному винаході. 27 "Ацилоксигрупа" означає групи алкіл-С(О)О-, заміщений алкіл-С(О)О-, алкеніл-С(О)О-, заміщений алкеніл-С(О)О-, алкініл-С(О)О-, заміщений алкініл-С(О)О-, арил-С(О)О-, заміщений арилС(О)О-, циклоалкіл-С(О)О-, заміщений циклоалкілС(О)О-, гетероарил-С(О)О-, заміщений гетероарил-С(О)О-, гетероцикліл-С(О)О-, і заміщений гетероцикліл-С(О)О-, де алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл є такими, як визначено у даному винаході. "Оксиацил" або "складноефірна група" означає групи -С(О)О-алкіл, -С(О)О-заміщений алкіл, С(О)О-алкеніл, -С(О)О-заміщений алкеніл, -С(О)Оалкініл, -С(О)О-заміщений алкініл, -С(О)О-арил, С(О)О-заміщений арил, -С(О)О-циклоалкіл, С(О)О-заміщений циклоалкіл, -С(О)О-гетероарил, -С(О)О-заміщений гетероарил, -С(О)Огетероцикліл, і -С(О)О-заміщений гетероцикліл, де алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл є такими, як визначено у даному винаході. "Алкеніл" означає алкенільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю й краще - від 2 до 4 атомів вуглецю і такі, що містять не менше 1 і краще від 1 до 2 подвійних зв'язків. Прикладами таких груп є вініл, аліл, бут-3-ен-1-іл і т.п. "Заміщений алкеніл" означає алкенільні групи, що містять від 1 до 3 замісників і краще - від 1 до 2 замісників, обраних з групи, що включає алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, ацил, ациламіногрупу, ацилоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу, аміноацил, арил, заміщений арил, арилоксигрупу, заміщену арилоксигрупу, ціаногрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, складноефірну групу, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл за умови, що жодна гідроксигрупа не приєднано до ванільного (ненасиченого) атому вуглецю. "Алкініл" означає алкінільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю й краще - від 2 до 3 атомів вуглецю і такі, що містять не менше 1 і краще від 1 до 2 потрійних зв'язків. "Заміщений алкініл" означає алкінільні групи, що містять від 1 до 3 замісників і краще - від 1 до 2 замісників, обраних з групи, що включає алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, ацил, ациламіногрупу, ацилоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу, аміноацил, арил, заміщений арил, арилоксигрупу, заміщену арилоксигрупу, ціаногрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, складноефірну групу, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл за умови, що жодна гідроксигрупа не приєднано до ацетиленового атома вуглецю. "Аміногрупа" означає групу -NH2"Ціаногрупа" означає групу -CN. 97256 28 "Заміщена аміногрупа" означає групу -NR'R", де R' і R" незалежно обрані з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, -SО2-алкіл, -SO2заміщений алкіл, і де R' і R" з'єднані з атомом азоту і утворюють гетероциклічну або заміщену гетероциклічну групу за умови, що R' і R" обоє не позначають водень. Якщо R' позначає водень і R" позначає алкіл, то заміщену аміногрупу у даному винаході іноді називають алкіламіногрупою. Якщо R' і R" позначають алкіл, то заміщену аміногрупу у даному винаході у даному винаході іноді називають диалкіламіногрупою. Монозаміщена аміногрупа означає, що R' або R", але не обидва, позначає водень. Дизаміщена аміногрупа означає, що ні R', ні R" не позначають водень. "Ациламіногрупа" означає групи -NRC(O)aлкіл, -NRС(О)заміщений алкіл, -NRC(O)циклoaлкiл, NRC(О)заміщений циклоалкіл, -NRC(O)алкеніл, NRC(O)заміщений алкеніл, -NRC(O)алкініл, NRC(O)зaмiщeний алкініл, -NRC(O)арил, NRC(O)заміщений арил, -NRC(O)гетероарил, NRC(O)зaмiщeний гетероарил, NRC(O)гетероцикліл, і -NRC(O)зaмiщeний гетероцикліл, де R позначає водень або алкіл і де алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл і заміщений гетероцикліл є такими, як визначено у даному винаході. "Нітрогрупа" означає групу -NO2. "Арил" або "Аr" означає одновалентну ароматичну карбоциклічну групу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, що включає одне кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил), у якій конденсовані кільця можуть бути або не бути ароматичними (наприклад, 2-бензоксазолінон, 2Н-1,4бензоксазин-3(4Н)-он-7-іл і т.п.) за умови, що приєднання відбувається по ароматичному атому вуглецю. Кращі арили включають феніл і нафтил. "Заміщений арил" означає арильні групи, що містять від 1 до 3 замісників і краще - від 1 до 2 замісників, обраних з групи, що включає гідроксигрупу, ацил, ациламіногрупу, ацилоксигрупу, алкіл, заміщений алкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, аміногрупу, заміщену аміногрупу, аміноацил, арил, заміщений арил, арилоксигрупу, заміщену арилоксигрупу, карбоксигрупу, складноефірну групу, ціаногрупу, тіогрупу, алкілтіогрупу, заміщену алкілтіогрупу, арилтіогрупу, заміщену арилтіогрупу, гетероарилтіогрупу, заміщену гетероарилтіогрупу, циклоалкілтіогрупу, заміщену циклоалкілтіогрупу, гетероциклілтіогрупу, заміщену гетероциклілтіогрупу, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, галоген, нітрогрупу, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарилоксигрупу, заміщену гетероарилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, за 29 міщену гетероциклілоксигрупу, аміносульфоніл (NH2-SO2-) і заміщений аміносульфоніл. "Арилоксигрупа" означає групу арил-О- і включає, наприклад, феноксигрупу, нафтоксигрупу й т.п. "Заміщена арилоксигрупа" означає групи заміщений арил-О-, "Карбоксигрупа" означає -СООН або її солі. "Циклоалкіл" означає циклічні алкільні групи, що містять від 3 до 10 атомів вуглецю, які містять одне або декілька циклічних кінець, включаючи, наприклад, адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклооктил і т.п. "Спіроциклоалкіл" означає циклічні групи, що містять від 3 до 10 атомів вуглецю, що містять циклоалкільне кільце зі спірановою групою (спіранова група утворюється одним атомом, що є єдиним загальним елементів кілець), прикладом яких є наступна структура: "Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільну групу, що містить від 1 до 5 замісників, обраних з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, оксогрупу (=O), тіооксогрупу (=S), алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, ацил, ациламіногрупу, ацилоксигрупу, аміногрупу, заміщену аміногрупу, аміноацил, арил, заміщений арил, арилоксигрупу, заміщену арилоксигрупу, ціаногрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, складноефірну групу, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, -SO2-алкіл і -SО2пиклоалкіл. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод і краще означає фтор або хлор. "Гідроксигрупа" означає групу -ОН. "Гетероарил" означає ароматичну групу, що містить у кільці від 1 до 10 атомів вуглецю й від 1 до 4 гетероатомов, обраних з групи, що включає кисень, азот і сірку. Такі гетероарильні групи можуть містити одне кільце (наприклад, піридиніл або фурил) або кілька конденсованих кілець (наприклад, індолізиніл або бензотієніл), де конденсовані кільця можуть бути або не бути ароматичними й/або містити гетероатом за умови, що приєднання відбувається по атому ароматичної гетероарильної групи. В одному варіанті здійснення кільцевий атом(и) азоту й/або сірки гетероарильної групи необов'язково окислені з утворенням N-оксидного (N>O), сульфінільного або сульфонільного фрагментів. Кращі гетероарили включають піридиніл, піроліл, індоліл, тіофеніл і фураніл. "Заміщений гетероарил" означає гетероарильні групи, що містять від 1 до 3 замісників, обраних з групи замісників, зазначеної для заміщеного арила. "Гетероарил, що містить азот" і" заміщений гетероарил, що містить азот" означає гетероарильні групи й заміщені гетероарильні групи, що містять щонайменше один кільцевий атом азоту і такі, що необов'язково містять інші кільцеві гетероатоми, що не є атомами азоту, такі як сірку, кисень і т.п. 97256 30 "Гетероарилоксигрупа" означає групу -Огетероарил і "заміщена гетероарилоксигрупа" означає групу -О-заміщений гетероарил, де гетероарил і заміщений гетероарил є такими, як визначено у даному винаході. "Гетероцикл" або "гетероциклічний" або "гетероциклоалкіл" або "гетероцикліл" означає насичену або ненасичену (але не ароматичну) групу, що містить одне кільце або кілька конденсованих кілець, включаючи конденсовані, місточкові й спіроциклічні системи, що містять у кільці від 1 до 10 атомів вуглецю й від 1 до 4 гетероатомів, обраних з групи, що включає кисень, азот і сірку, де в конденсованих кільцевих системах одне або більша кількість кілець можуть являти собою циклоалкіл, арил або гетероарил за умови, що приєднання відбувається по гетероциклічному кільцю. В одному варіанті здійснення атом(и) азоту й/або сірки гетероциклічної групи необов'язково окислені з утворенням N-оксидного, сульфінільного або сульфонільного фрагментів. "Заміщений гетероцикл" або "заміщений гетероциклоалкіл" або "заміщений гетероцикліл" означає гетероциклільні групи, що містять від 1 до 3 таких же замісників, які зазначені для заміщеного циклоалкілу. Приклади гетероциклілів і гетероарилів включають, але не обмежуються тільки ними, азетидин, пірол, імідазол, піразол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, індолізин, ізоіндол, індол, дигідроіндол, індазол, пурин, хінолізин, ізохінолін, хінолін, фталазин, нафтилпіридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, карбазол, карболін, фенантрідин, акрідин, фенантролін, ізотіазол, феназин, ізоксазол, феноксазин, фенотіазін, імідазолідин, імідазолін, піперидин, піперазин, індолін, фталімід, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4,5,6,7тетрагідробензо[b]тіофен, тіазол, тіазолідин, тіофен, бензо[b]тіофен, морфолініл, тіоморфолініл (також називається тіаморфолінілом), 1,1диоксотіоморфолініл, піперидиніл, піролідин, тетрагідрофураніл і т.п. "Гетероцикліл, що містить азот" і "заміщений гетероцикліл, що містить азот" означає гетероциклічні групи й заміщені гетероциклічні групи, що містять щонайменше один кільцевий атом азоту й такі, що необов'язково містять інші кільцеві гетероатоми, що не є атомами азоту, такі як сірку, кисень і т.п. "Тіогрупа" означає групу -SH. "Алкілтіогрупа" або "тіоалкоксигрупа" означає групу -S-алкіл. "Заміщена алкілтіогрупа" або "заміщена тіоалкоксигрупа" означає групу -S-заміщений алкіл. "Арилтіогрупа" означає групу -S-арил, де арил визначений вище. "Заміщена арилтіогрупа" означає групу -Sзаміщений арил, де заміщений арил визначений вище. "Гетероарилтіогрупа" означає групу -Sгетероарил, де гетероарил визначений вище. "Заміщена гетероарилтіогрупа" означає групу S-заміщений гетероарил, де заміщений гетероарил визначений вище. 31 Гетероциклілтіогрупа" означає групу -Sгетероцикліл і "заміщена гетероциклілтіогрупа" означає групу -S-заміщений гетероцикліл, де гетероцикліл і заміщений гетероцикліл визначені вище. "Гетероциклілоксигрупа" означає групу гетероцикліл-О- і "заміщена гетероциклілоксигрупа означає групу заміщений гетероцикліл-О-, де гетероцикліл і заміщений гетероцикліл визначені вище. "Циклоалкілтіогрупа" означає групу -Sциклоалкіл і "заміщена циклоалкілтіогрупа" означає групу -S-заміщений циклоалкіл, де циклоалкіл і заміщений циклоалкіл визначені вище. "Біологічна активність" при використанні у даному винаході означає зменшення концентрації за даними дослідження за допомогою щонайменше однієї з методик, описаних у кожному із прикладів 12-14 і відповідно до визначення щонайменше в одному із цих прикладів. При використанні у даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає нетоксичні солі з кислотою або лужноземельним металом сполук формули (І), (Іа)-(Іе), (II) і (llа)-(ІІb). Ці солі можна одержати in situ під час остаточного виділення й очищення сполук формули (І), (Іа)-(Іе), (II) і (llа)-(llb) або за допомогою окремої реакції основної або кислотної групи з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою відповідно. Типові солі включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотінат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат і ундеканоат. Крім того, основні групи, що містять азот, можна кватернізувати такими реагентами, як алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди; диалкілсульфати, такі як диметил-, диетил-, дибутил- і диамілсульфати, галогеніди з довгими ланцюгами, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди, арилалкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та ін. У такий спосіб одержують розчинні або продукти, що диспергуються у воді або олії. Приклади кислот, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання з кислотами, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, сірчана кислота й фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, бурштинова кислота й лимонна кислота. Солі приєднання з основами можна одержати in situ при остаточному виділенні й очищенні сполук формули (І), (Іа)-(Іе), (II), і (llа)(llb) або шляхом роздільних реакцій кислотних груп карбонових кислот з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, або з аміаком або з первинним, вторинним або третинним органіч 97256 32 ним аміном. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються тільки ними, солі, що містять катіони лужних і лужноземельних металів, такі як солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, алюмінію й т.п., а також нетоксичні солі амонію, четвертинного амонію й амінів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними солі амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну й т.п. Інші типові органічні аміни, що застосовуються для одержання солей приєднання з основами, включають диетиламін, етилендиамін, етаноламін, диетаноламін, піперазин і т.п. При використанні у даному винаході термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" означає складні ефіри, які гідролізуються in vivo, і включають такі, які легко руйнуються в організмі людини з вивільненням вихідної сполуки або її солі. Придатні складноефірні групи включають, наприклад, утворені з фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, краще - алканкарбонових, алкенкарбонових, циклоалканкарбонових і алкандикарбонових кислот, у яких кожний алкільний або алкенільний фрагмент краще містить не більше 6 атомів вуглецю. Типові приклади кращих складних ефірів включають, але не обмежуються тільки ними, форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати й етилсукцинати. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" при використанні у даному винаході означає такі проліки сполук, запропонованих у даному винаході, які з медичної точки зору можна застосовувати для взаємодії із тканинами людини й нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, подразнення, алергійної реакції й т.п., характеризуються розумним співвідношенням користь/ризик і ефективні для застосування за призначенням, а також, коли це можливо, цвітеріонні форми сполук, запропонованих у даному винаході. Термін "проліки" означає сполуки, які швидко піддаються перетворенню in vivo і утворюють вихідні сполуки зазначеної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Докладне обговорення наведене в публікаціях Higuchi, Т., and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14, і "Bioreversible Carriers in Drag Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, які включені в даний винахід як посилання. При використанні у даному винаході "протиракові засоби" або "засіб для лікування раку" означають засоби, які включають, наприклад, тільки засоби, які викликають апоптоз; полінуклеотиди (наприклад, рибозими); поліпептиди (наприклад, ферменти); лікарські засоби; біологічні міметики; алкалоїди; алкілуючі засоби; протипухлинні антибіотики; антиметаболіти; гормони; сполуки платини; моноклональні антитіла, кон'юговані із протираковими лікарськими засобами, токсинами й/або радіонуклідами; модифікатори біологічної відповіді (наприклад, інтерферони й інтерлейкіни й т.п.); засоби для адоптивної імунотерапії; гематопоетичні фактори росту; засоби, які викликають диференціацію пухлинних клітин (наприклад, повністютранс-ретиноєва кислота й т.п.); реагенти для ген 33 ної терапії; реагенти для антисмислової терапії й нуклеотиди; протипухлинні вакцини; інгібітори ангіогенезу й т.п. Численні інші засоби, відомі фахівцям у даній галузі техніки. Варто розуміти, що для всіх заміщених груп, визначених вище, в об'єм даного винаходу не входять полімери, що отримуються шляхом визначення замісників, у які входять власні замісники. У таких випадках максимальна кількість таких замісників дорівнює трьом. Наприклад, послідовне заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежено системою -заміщений арил-(заміщений арил)-заміщений арил. Аналогічним чином, варто розуміти, що наведені вище визначення не включають недозволені схеми заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторидними групами або гідроксигрупу, що перебуває в альфа-положенні стосовно подвійного або потрійного зв'язку). Такі недозволені схеми заміщення добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Сполуки, запропоновані у даному винаході, можуть мати стереоізомерію внаслідок наявності в сполуках одного або більшої кількості асиметричних або хіральних центрів. Даний винахід включає різні стереоізомери і їх суміші. Зображення сполук формули (І), (Іа)-(Іе), (II), і (llа)-(llb) включає їх стереоізомери, якщо їх стереохімії конкретного стереохімічного центра не треба інше. Деякі зі сполук, запропонованих у даному винаході, містять асиметрично заміщені атоми вуглецю. Такі асиметрично заміщені атоми вуглецю можуть привести до сполук, запропонованих у даному винаході, що включає суміші стереоізомерів по конкретному асиметрично заміщеному атому вуглецю або до одного стереоізомера. Тому рацемічні суміші, суміші диастереоізомерів, окремі енантіомери, а також окремі диастереоізомери сполук, запропонованих у даному винаході, включені в об'єм даного винаходу. Терміни "S" і "R" конфігурація, при використанні у даному винаході є такими, як визначено в публікації IUРАС 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION Ε, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Шукані енантіомери можна одержати хіральним синтезом з наявних у продажі хіральних вихідних речовин за методиками, добре відомими у даній галузі техніки, або їх можна одержати із суміші енантіомерів шляхом виділення шуканого енантіомера за відомими методиками. Сполуки, запропоновані у даному винаході, також можуть мати геометричну ізомерію. Геометричні ізомери включають цис- і транс-форми сполук, запропонованих у даному винаході, що містять алкенільні або алкеніленільні фрагменти. Даний винахід включає окремі геометричні ізомери й стереоізомери і їх суміші. С. Одержання сполук Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна одержати з легко доступних вихідних речовин за описаними нижче загальними методиками і процедурам. Якщо не зазначено інше, то вихідні речовини є в продажі й добре відомі в даній галузі техніки. Варто розуміти, що, якщо зазначені типові 97256 34 або кращі умови виконання методики (тобто температура, тривалість проведення реакції, молярні відносини реагентів, розчинники, тиски), то також можна використовувати інші умови, якщо не зазначено інше. Оптимальні умови проведення реакцій можуть змінюватися залежно від конкретних реагентів, що використовуються, і розчинників і такі умови може визначити фахівець у даній галузі техніки за допомогою стандартних методик оптимізації. Крім того, як має бути очевидно фахівцям у даній галузі техніки, для того, щоб деякі функціональні групи не вступали в небажані реакції, може знадобитися використання звичайних захисних груп. Захисні групи, що підходять для різних функціональних груп, добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, численні захисні групи описані в публікації Т. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, і в цитованій у ній літературі. Крім того, сполуки, що відповідають кращим варіантам здійснення, можуть містити один або більшу кількість хіральних центрів. Тому при необхідності такі сполуки можна одержати або виділити у вигляді чистих стереоізомерів, тобто у вигляді окремих енантіомерів, або диастереоізомерів, або у вигляді сумішей, збагачених стереоізомером. Всі такі стереоізомери (і збагачені суміші) включені в об'єм даного винаходу, якщо не зазначено інше. Чисті стереоізомери (або збагачені суміші) можна одержати з використанням, наприклад, оптично активних вихідних речовин або стереоселективних реагентів, добре відомих у даній галузі техніки. Альтернативно, рацемічні суміші таких сполук можна розділити за допомогою, наприклад, хіральної колонкової хроматографії, хіральних розділових реагентів і т.п. Один варіант здійснення відноситься до способу одержання сполуки формули (І), у якій X позначає N: Цей спосіб включає: a) взаємодію сполуки формули (III) зі сполукою формули (IV) при умовах ацилювання з утворен1 2 6 ням сполуки формули (V), у якій R , R і R визначені вище й PG позначає захисну групу атома азоту b) нагрівання сполуки формули (V) з утворенням сполуки формули (VI) 35 97256 7 7 c) взаємодію сполуки формули (VI) з R -X з утворенням сполуки формули (Vlla) або (Vllb), у якій R визначений вище й X позначає групу, що відщеплюється d) обробку сполуки формули (Vlla) або (Vllb) в умовах видалення захисної групи для видалення захисної групи PG з утворенням (Vllla) або (VllIb) e) взаємодія сполуки формули (Vllla) або (VllIb) 4 4 4a з R -X при умовах сполучення або з R СНО при 4 умовах відновлювального амінування, у якій R 4a 4 4 визначений вище й R CH2- позначає R і Х позначає групу, що відщеплюється, з утворенням сполуки формули (ІХа) або (ІХb) f) взаємодія сполуки формули (ІХа) або (ІХb) з 3 3 3 R -X при умовах сполучення, у якій R визначений 3 вище й X позначає групу, що відщеплюється, з утворенням сполуки формули (І), у якій X позначає N g) необов'язкове перетворення сполуки формули (ІХа) або (ІХb) у сполуку формули (Ха) або 3 3 (Хb), у якій W позначає -C(Y)-X , де X позначає групу, що відщеплюється, й Υ позначає =O або =S, 3 і взаємодію сполуки, де W позначає -C(Y)-X , з 8 9 HNR R з утворенням сполуки формули (І), у якій 3 8 9 R позначає -C(Y)NR R i h) необов'язкове перетворення сполуки формули (І), у якій X позначає N, у її складний ефір, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. В одному варіанті здійснення сполуку форму6 ли (III) одержують за реакцією нітрилу (XI), де R 36 визначений вище, із сульфідом і органічною основою з утворенням тіоаміду (XII). Придатні сульфіди включають (NH4)2S і придатні аміни включають триетиламін і/або піридин. Тіоамід (XII) потім уводять у реакцію з одним або двома еквівалентами гідразину в полярному розчиннику, такому як етанол і одержували (III). Прик6 лад такої методики, у якій R позначає 2,5дифторбензонітрил, наведений на стадії А прикладу 1. Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання сполуки формули (V) за реакцією (III) з (IV) за умов ацилювання. Такі умови включають перетворення (IV) у змішаний ангідрид, наприклад, за реакцією (IV) з алкілхлорформіатом, таким як етилхлорформіат, і обробку отриманого ангідриду гідразидом (III) з утворенням (V). У деяких варіантах здійснення захисною групою аміногрупи є третбутоксикарбонілоксигрупа (Вос). Приклад такої 6 методики одержання (V), де R позначає 2,51 дифторбензонітрил, PG позначає Вос, R позначає 2 трет-бутил і R позначає водень, наведений на стадії В прикладу 1. Один варіант здійснення відноситься до способу одержання сполуки формули (VI) шляхом нагрівання (V) у розчиннику, що має температуру кипіння, яка перевищує 100 °С, такому як ксилол. Звичайно (V) нагрівають у ксилолах приблизно до 150 Сі для видалення більш низькокиплячої води, що є побічним продуктом, використовують пастку Діна-Штарка. Один варіант здійснення відноситься до способу одержання сполуки формули (Vlla) або (Vllb). 7 7 Сполуку формули (VI) уводять у взаємодію з R -X , 7 7 у якій R визначений вище й X позначає групу, що 7 відщеплюється. У деяких варіантах здійснення R 7 позначає бензил. В інших варіантах здійснення X позначає галоген. В інших варіантах здійснення 7 7 R -X позначає бензилбромід. Реакцію можна провести за умов алкілування. Такі умови включають використання полярного розчинника, такого як диметилформамід, і основи, такої як Cs2CO3. Реакція може привести до одержання суміші (Vlla) і (Vllb) і кожну сполуку можна окремо добути за допомогою хроматографії на цій стадії або на наступній стадії, та якої ці сполуки використовуються як вихідні речовини. Приклад одержання (Vlla) і (Vllb), 7 де R позначає бензил, наведений на стадії Ε прикладу 1. 37 97256 38 як оцтова кислота, і відновлювальним реагентом є борогідрид, такий як триацетоксиборогідрид. Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання сполуки формули (І), у якій X позначає N Один варіант здійснення відноситься до про1 міжної сполуки формули (Vllla) або (VllIb), у якій R , 2 6 7 R , R і R є такими, як визначено для формули (І): Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання проміжної сполуки формули (Vllla) або (VllIb) шляхом обробки сполуки формули (Vlla) або (Vllb) в умовах видалення захисної групи. В одному варіанті здійснення, у якому PG позначає Вос, захисну групу видаляють шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота. Приклад видалення захисної групи наведений на стадії F прикладу 1. Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХb): Сполуку формули (Vllla) або (VllIb) уводять у 4 4 4 взаємодію з R -X , де X позначає групу, що від4a щеплюється, таку як атом галогену, або з R СНО 4 4а за умов відновлювального амінування, де R і R визначені вище, з утворенням сполуки формули (ІХа) або (ІХb). Придатні умови відновлювального амінування включають обробку розчину, що містить (Vllla) і (VllIb), слабкою кислотою для утворення іміну з наступним додаванням відновлювального реагенту. У деяких варіантах здійснення кислотою є органічна кислота, така як камфорсульфонова кислота або неорганічна кислота, така шляхом взаємодії сполуки формули (ІХа) або 3 3 (ІХb) при придатних умовах сполучення м R -X , 3 3 де R визначений вище й X позначає групу, що відщеплюється, таку як атом галогену. У деяких 3 3 варіантах здійснення R -X позначає ацилгалогенід і реакцію проводять у присутності органічної основи, такої як триетиламін. Сполуку формули (І), у якій X позначає N, необов'язково можна одержати шляхом перетворення сполуки формули (ІХа) або (ІХb) у сполуку фо3 рмули (Ха) або (Хb), у якій W позначає -C(Y)-X , де 3 X позначає групу, що відщеплюється й Υ позначає =O або =S. В одному прикладі (ІХа) або (ІХb) уводять у взаємодію із трифосгеном з утворенням (Ха) або (Хb), де W позначає -С(O)-Сl. Потім отриманий проміжний продукт уводять у реакцію з 8 9 HNR R з утворенням сечовини формули (І), у якій 3 8 9 R позначає -C(O)NR R . Додаткові модифікації (Ха) і (Хb) з утворенням 4 сполук формули (І), у якій W і R об'єднані з утворенням гетероциклоалкільного або заміщеного гетероциклоалкільного кільця повинні бути очевидні фахівцеві в даній галузі техніки. Приклад такої модифікації наведений у прикладі 5. Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання сполуки формули (І), у якій X поз5 1 2 5 6 начає CR , як показано на схемі 1, де R , R , R , R 7 i R визначені вище й PG позначає захисну групу атома азоту. Схема 1 Кислоту (XIV) перетворюють в (XV), де LG позначає придатну групу, що відщеплюється, таку як галоген або імідазол, останню з яких можна одер жати, наприклад, за реакцією (XIV) з реагентом сполучення, таким як карбонілдиімідазол. Обробці 6 5 кетона R COCH2R органічною основою, такою як 39 гексаметилдисілазид літію, з утворенням відповідного енолята з наступною реакцією з (XV) дає бета-кетосполуку (XVI). Сполуку (XVI) потім оброб7 ляють азидом R NH2NH2 з утворенням піразолів (XVII) і (XVIIb). Альтернативно, (XVI) обробляють гідразином з утворенням піразолів, у яких атоми азоту є незаміщеним, з наступним алкілуванням придатною сполукою R з утворенням (XVII) і (XVIIb), як це описано вище для синтезу сполук (Vlla) і (Vllb). Видалення захисних груп з (XVIIa) і (XVIIb) дає відповідні аміни (XVIIIa) і (XVIIIb). У проміжні сполуки (XVIIIa) і (XVIIIb) можна ввести додаткові функціональні групи за методиками, описаним вище й у прикладух одержання сполук формули (Vllla) або (VllIb). Один варіант здійснення відноситься до проміжної сполуки формули (XVIIIa) і (XVIIIb), у якій 1 2 5 6 7 R , R , R , R i R є такими, як визначено для формули (І): Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання вільної основи сполуки формули (І), (Іа)-(Іе), (II) або (llа)-(llb), що включає реакцію солі приєднання сполуки з кислотою з основою з утворенням відповідної вільної основи. Інший варіант здійснення відноситься до способу одержання солі сполуки формули (І), (Іа)-(Іе), (II), або (llа)-(llb), що включає: a) реакцію вільної основи сполуки формули (І), (Іа)-(Іе), (II) або (IIа)-(Ilb) з кислотою з одержанням солі приєднання сполуки з кислотою; або b) перетворення солі сполуки формули (І), (Іа)(Іе), (II) або (IIа)-(Ilb) в іншу сіль сполуки формули (І), (Іа)-(Іе), (II) або (IIа)-(Ilb). D. Фармацевтичні композиції При використанні як фармацевтичні засоби сполуки, запропоновані у даному винаході, звичайно вводять у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна вводити різними шляхами, включаючи пероральний, парентеральний, крізьшкірний, місцевий, ректальний і назальний. Ці сполуки ефективні, наприклад, при введенні шляхом ін'єкції й пероральному введенні композиції. Такі композиції одержують за технологіями, добре відомими у фармацевтиці, і вони включають щонайменше одну активну сполуку. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт одну або більшу кількість сполук, запропонованих вище у даному винаході, разом з фармацевтично прийнятними носіями. Для готування композицій, запропонованих у даному винаході, активний інгредієнт звичайно змішують із інертним наповнювачем, розбавляють інертним наповнювачем або поміщають у такий носій, що може являти собою капсулу, пакетик, паперовий або інший контейнер. Інертний наповнювач, що використовується, звичайно являє собою інертний наповнювач, що підходить для введення людям або іншим ссавцям. Якщо інертний наповнювач 97256 40 виступає як розріджувач, він може бути твердим, напіврідким або рідким матеріалом, що виступає як розріджувач, носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть перебувати у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (таких як тверді або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 мас. % активної сполуки, капсул з м'якого або твердого желатину, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильно упакованих порошків. Для готування препарату може знадобитися розмолоти активну сполуку з одержанням часток необхідного розміру до об'єднання з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука є в основному нерозчинною, то звичайно її розмелюють до часток розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука в значній мірі розчинна у воді, то звичайно розмір часток регулюють шляхом розмелу із забезпеченням в основному рівномірного розподілу в препараті часток, наприклад, розміром приблизно 40 меш. Деякі приклади придатних інертних наповнювачів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, камедь акації, фосфат кальцію, альгінати, трагакантову камедь, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп і метилцелюлозу. Крім того, препарати можуть включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію й мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі й суспендуючі агенти; консервуючи агенти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і смакові агенти. Композиції, запропоновані у даному винаході, можна приготувати так, щоб після введення пацієнтові забезпечити швидке, уповільнене або затримане вивільнення активного інгредієнта шляхом використання методик, відомих у даній галузі техніки. Кількість активного компонента, тобто сполуки, запропонованої у даному винаході, що містяться у фармацевтичній композиції і її разовій дозованій формі, можна міняти або регулювати залежно від конкретного випадку застосування, активності конкретної сполуки й необхідної концентрації. Композиції краще готують у вигляді разової дозованої форми, кожна доза містить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, звичайно - від приблизно 5 до приблизно 100 мг, іноді - від приблизно 10 до приблизно 30 мг активного інгредієнта. Термін "разові дозовані форми" означає окремі порції, як разові дози придатні для введення людям і іншим ссавцям, причому кожна порція містить заздалегідь задану кількість активної речовини, що за оцінкою чинить необхідний терапевтичний вплив, разом з придатним фармацевтичним інертним наповнювачем. Краще, сполуку, запропоновану вище у даному винаході, використовують у кількості, що становить не більше приблизно 20 мас. % у перерахуванні на фармацевтичну композицію, ще краще - не більше приблизно 15 мас. %, а інше становить фармацевтично інертний носій (носії). Активна сполука ефективна в широкому діапазоні доз і звичайно її вводять у фармацевтично 41 або терапевтично ефективній кількості. Однак варто розуміти, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, встановлює лікар з урахуванням супутніх обставин, включаючи патологічний стан, що піддається лікуванню, важкість патологічного стану, що піддається лікуванню, вибраний шлях введення, конкретна сполука, що вводиться, вік, масу тіла й реакцію конкретного пацієнта, важкість симптомів, що спостерігаються у пацієнта, і т.п. При використанні для лікування раку або боротьби з ним у ссавців сполуки або їх фармацевтичні композиції вводять придатним шляхом, таким як пероральний, місцевий, крізьшкірний і/або парентеральний, у дозі, що забезпечує створення й підтримування концентрації, тобто кількості, або вмісту активного компонента в крові ссавця, що піддається лікуванню, яке буде терапевтично ефективним. Звичайно така терапевтично ефективна кількість активного компонента (тобто ефективна доза) перебуває в діапазоні, що становить від приблизно 0,1 до приблизно 100, ще краще - від приблизно 1,0 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/доба. Для готування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичним інертним наповнювачем з утворенням твердої попередньої композиції, що містить однорідну суміш, яка включає сполуку, запропонована у даному винаході. Зазначення на ці попередні композицій, як на однорідні, мається на увазі, що активний інгредієнт рівномірно диспергований у композиції, так що композицію можна легко розділити на однаково ефективні разові дозовані форми, такі як таблетки, пігулки або капсули. Цю тверду попередню композицію потім розділяють на разові дозовані форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта, запропонованого у даному винаході. Таблетки або пігулки, запропоновані у даному винаході, можуть бути обладнані покриттям або іншим способом оброблені, так щоб одержати дозовану форму, яка забезпечує переваги пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній компонент дози і зовнішній компонент дози, останній може являти собою оболонку, що оточує першу. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, що перешкоджає розпаду в шлунку й у результаті внутрішній компонент потрапляє неушкодженим у дванадцятипалу кишку або затримується його вивільнення. Для утворення таких ентеросолюбильних шарів або покриттів можна використовувати різні матеріали, такі матеріали включає ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, у які можна включити нові композиції, запропоновані у даному винаході, для перорального введення або введення шляхом ін'єкції, включають водні розчини, краще - ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як кукурудзяне олія, бавовняна олія, кунжутна олія, коко 97256 42 сова олія або арахісова олія, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні розріджувачі. Композиції для інгаляції або вдмухування включають розчини й суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках, або їх суміші, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, описані вище. Краще, якщо композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом із забезпеченням місцевого або системного впливу. Композиції, краще у фармацевтично прийнятних розчинниках, можна розпорошити з використанням інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо із розпилюючого пристрою, або розпилюючий пристрій можна приєднати до шолома лицьової маски або дихального апарату періодичної дії, що створює надлишковий тиск. Розчин, суспензію, або порошкоподібні композиції можна вводити, краще - перорально або назально, за допомогою пристроїв, які відповідним чином подають композицію. Описані нижче приклади препаратів ілюструють типові фармацевтичні композиції, запропоновані у даному винаході. Приклад препарату 1 Готують капсули із твердого желатину, що містять наступні інгредієнти: Інгредієнт Кількість (мг/капсула) Активний інгредієнт 30,0 Крохмаль 305,0 Стеарат магнію 5,0. Зазначені вище інгредієнти змішують і поміщають у капсули із твердого желатину порціями по 340 мг. Приклад препарату 2 Таблетки готують із використанням зазначених нижче інгредієнтів: Інгредієнт Кількість (мг/таблетка) Активний інгредієнт 25,0 Мікрокристалічна целюлоза 200,0 Колоїдний діоксид кремнію 10,0 Стеаринова кислота 5,0. Компоненти змішують і пресують із одержанням таблеток масою 240 мг кожна. Приклад препарату 3 Готують суху порошкоподібну композицію для інгаляції, що містить наступні компоненти: Інгредієнт Мас. % Активний інгредієнт 5 Лактоза 95. Активний інгредієнт змішують із лактозою й суміш поміщають в інгалятор для сухого порошку. Приклад препарату 4 Таблетки, що містять по 30 мг активного інгредієнта, готують у такий спосіб: Інгредієнт Кількість (мг/таблетка) Активний інгредієнт 30,0 мг Крохмаль 45,0 мг Мікрокристалічна целюлоза 35,0 мг Полівінілпіролідон (у вигляді 10% розчину в 4,0 мг стерильній воді) 43 Натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю 4,5 мг Стеарат магнію 0,5 мг Тальк 1,0мг Усього 120 мг. Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускають через сито 20 меш СІЛА й ретельно перемішують. Розчин полівінілпіролідону змішують із отриманим порошком і потім пропускають через сито 16 меш США. Отримані в такий спосіб гранули сушать при температурі від 50 до 60 (С і пропускають через сито 16 меш США. Натрієву сіль карбоксиметилкрохмалю, стеарат магнію й тальк, попередньо пропущені через сито 30 меш США, потім додають до гранул і після перемішування пресують у машині для виготовлення таблеток й одержують таблетки масою 120 мг кожна. Приклад препарату 5 Капсули, що містять по 40 мг лікарського засобу, готують у такий спосіб: Інгредієнт Кількість (мг/капсула) Активний інгредієнт 40,0 мг Крохмаль 109,0 мг Стеарат магнію 1,0мг Усього 150,0 мг. Активний інгредієнт, крохмаль і стеарат магнію змішують, пропускають через сито 20 меш США й поміщають у капсули із твердого желатину порціями по 150 мг. Приклад препарату 6 Супозиторії, що містять по 25 мг активного інгредієнта, готують у такий спосіб: Інгредієнт Кількість Активний інгредієнт 25 мг Гліцериди насиченої жирної кислоти, до 2,000 мг. Активний інгредієнт пропускають через сито 60 меш США й суспендують у попередньо розплавлених гліцеридах насиченої жирної кислоти при мінімально необхідному нагріванні. Потім суміш виливають у форму для супозиторіїв номінальною місткістю 2,0 г і дають остудитися. Приклад препарату 7 Суспензії, що містять по 50 мг лікарського засобу в дозі об'ємом 5,0 мл, готують у такий спосіб: Інгредієнт Кількість Активний інгредієнт 50,0 мг Ксантанова камедь 4,0 мг Натрієва сіль карбоксиметилцелюлози (11 %)/ мікрокристалічна целюлоза (89 %) 50,0 мг Сахароза 1,75 г Бензоат натрію 10,0мг Ароматизатор і барвник скільки потрібно Очищена вода, до 5,0 мл. Активний інгредієнт, сахарозу й ксантанову камедь змішують, пропускають через сито 10 меш США й потім змішують із попередньо приготовленим водним розчином мікрокристалічної целюлози й натрієвої солі карбоксиметилцелюлози. Бензоат натрію, ароматизатор і барвник розбавляють невеликою кількістю води й додають при перемішуванні. Потім додають кількість води, достатню для одержання необхідного об'єму. 97256 44 Приклад препарату 8 Інгредієнт Кількість (мг/капсула) Активний інгредієнт 15,0 мг Крохмаль 407,0 мг Стеарат магнію 3,0 мг Усього 425,0 мг. Активний інгредієнт, крохмаль, і стеарат магнію змішують, пропускають через сито 20 меш США й поміщають у капсули із твердого желатину порціями по 425,0 мг. Приклад препарату 9 Можна приготувати композицію для підшкірного введення наступної сполуки: Інгредієнт Кількість Активний інгредієнт 5,0 мг Кукурудзяне олія 1,0 мол. Приклад препарату 10 Композицію для місцевого нанесення можна приготувати в такий спосіб: Інгредієнт Кількість Активний інгредієнт 1-10 г Віск, що емульгується 30 г Рідкий парафін 20 г М'який білий парафін до 100 г. М'який білий парафін нагрівають до плавлення. Додають рідкий парафін і віск, що емульгує, і перемішують до розчинення. Додають активний інгредієнт і перемішування продовжують до утворення дисперсії. Потім суміш прохолоджують до затвердіння. Приклад препарату 11 Можна приготувати композицію для внутрішньовенного введення наступної сполуки: Інгредієнт Кількість Активний інгредієнт 250 мг Ізотонический сольовий розчин 1000 мол. Для інших кращих препаратів, що застосовуються в способах, запропонованих у даному винаході, використовуються крізьшкірні пристрої доставки ("пластири"). Такі крізьшкірні пластири можна використовувати для проведення безперервного або періодичного введення сполук, запропонованих у даному винаході, у регульованих кількостях. Конструкція й застосування крізьшкірних пластирів для доставки фармацевтичних засобів добре відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, патент U.S. 5023252, виданий 11 червня 1991 p., включений у даний винахід як посилання. Такі пластири можуть бути виготовлені для безперервної, імпульсної або проведеної при необхідності доставки фармацевтичних засобів. Часто бажано або необхідно введення фармацевтичної композиції в головний мозок, прямо або побічно. Методики прямого введення звичайно включають введення катетера, що доставляє лікарський засіб, у судинну систему реципієнта для подолання гематоенцефалічного бар'єра. Одна така система доставки, що імплантується, яка застосовується для введення біологічних факторів у конкретні анатомічні галузі організму, описана в патенті U.S. 5011472, що включений у даний винахід як посилання. Методики непрямого введення, які звичайно є кращими, звичайно включають приготування композицій з утворенням латентної форми лікарської речовини шляхом перетворення гідрофільних лі 45 карських речовин у розчинні в ліпідах лікарські засоби. Утворення латентної форми звичайно проводять шляхом блокування гідроксигруп, карбонільних, сульфатних або первинних аміногруп, що містяться в лікарській речовині, щоб зробити лікарську речовину краще розчинною у ліпідах і здатною до переходу через гематоенцефалічний бар'єр. Альтернативно, доставку гідрофільних лікарських речовин можна поліпшити шляхом внутрішньоартеріального вливання гіпертонічних розчинів, що може тимчасово відкрити гематоенцефалічний бар'єр. Інші препарати, що підходять для застосування у даному винаході, описані в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985). E. Дозування й введення Як відзначено вище, сполуки, описані у даному винаході, є придатними для використання в різних системах доставки лікарських засобів, описаних вище. Крім того, для збільшення періоду напіввиведення введеної сполуки із сироватки in vivo, сполуки можна капсулювати, вводити в просвіт ліпосом, приготувати у вигляді колоїду або використовувати інші методики, які забезпечують збільшення періоду напіввиведення сполуки із сироватки. Існують різні методики одержання ліпосом, наприклад, описані в публікаціях Szoka, et al, патенти U.S. №№ 4235871, 4501728 і 4837028, які включені в даний винахід як посилання. Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати для придушення або лікування порушення, опосередковуваного, щонайменше частково, активністю КБВ. В одному варіанті здійснення порушення, що опосередковується, щонайменше частково, за допомогою КБВ, є клітинним проліферативним порушенням. Термін "клітинне проліферативне порушення" або "проліферативне порушення клітини" означає захворювання, що включають, наприклад, рак, пухлину, гіперплазію, рестеноз, гіпертрофію серця, імунне порушення й запалення. Даний винахід відноситься до способів лікування людини або ссавця, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або II, окремо або в комбінації з іншими протираковими засобами. Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати in vitro або in vivo для придушення росту ракових клітин. Термін "рак" означає ракові захворювання, що включають, наприклад, рак легенів і бронхів, передміхурової залози, молочної залози, підшлункової залози, ободової і прямої кишки, щитовидної залози, шлунка, печінки й внутрішньопечіночних жовчних проток, нирок і ниркових мисок, сечового міхура, тіла матки, шийки матки, яєчників, множинну мієлому, рак стравоходу, гострий мієлогенний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, лімфолейкоз, мієлолейкоз, рак головного мозку, порожнини рота і глотки, гортані, тонкої кишки, неходжкінську лімфому, меланому й ворсинчасту аденому ободової кишки. До раку також відносяться пухлини й новотвори, обрані з групи, що включає карциноми, адено 97256 46 карциноми, саркоми й гематологічні злоякісні новотвори. Крім того, тип раку можна вибрати з групи, що включає ріст солідних пухлин/злоякісних новотворів, міксоидну й круглоклітинну карциному, локальні запущені пухлини, карциному м'яких тканин людини, метастази раку, пласкоклітинну карциному, пласкоклітинну карциному стравоходу, карциному порожнини рота, шкірну Т-клітинну лімфому, ходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому, рак наднирників, пухлини, що продукують АКТГ (адренокортикотропний гормон), недрібноклітинні ракові захворювання, рак молочної залози, шлунковокишкові ракові захворювання, урологічні ракові захворювання, злоякісні новотвори жіночих статевих шляхів, злоякісні новотвори чоловічих статевих шляхів, рак нирки, рак головного мозку, ракові захворювання кісток, ракові захворювання шкіри, рак щитовидної залози, ретинобластому, нейробластому, черевинний випот, злоякісний плевральний випот, мезотеліому, пухлини Вільмса, рак жовчного міхура, трофобластичні новотвори, гемангіоперицитому й саркому Капоши. Сполуку або композицію, запропоновану у даному винаході, можна вводити ссавцеві придатної шляхом, таким як пероральний, внутрішньовенний, парентеральний, крізьшкірний, місцевий, ректальний або назальний. Ссавці включають, наприклад, людей та інших приматів, свійських тварина, таких як собаки й кішки, лабораторних тварин, таких як пацюки, миші й кролики, і сільськогосподарських тварин, таких як коні, свині, вівці й велика рогата худоба. Пухлини або новотвори включають ріст клітин тканин, при якому розмноження клітин є неконтрольованим і прогресуючим. Іноді такий ріст є доброякісним, але в інших випадках його називають "злоякісним" і він може привести до загибелі організму. Злоякісні новотвори, або "ракові захворювання" на додаток до агресивного розмноження клітин відрізняються від доброякісного росту тим, що вони можуть проникати в сусідні тканини й метастазувати. Крім того, злоякісні новотвори характеризуються тим, що вони виявляють більш значну втрату диференціації (більш значну "дедиференціацію") і організації по відношенню один до одного й до навколишніх тканин. Це явище називається "анаплазією". Сполуки, що мають необхідну біологічну активність, можна модифікувати так, щоб надати необхідні характеристики, такі як поліпшені фармакологічні характеристики (наприклад, стабільність, біологічну доступність in vivo), або можливість виявлення при використанні в діагностиці. Стабільність можна оцінити різними шляхами, такими як вимір періоду напіввиведення сполук при інкубації з пептидазами або плазмою або сироваткою людини. Для використання в діагностиці до сполук можна прикріпити всілякі мітки, які можуть забезпечити прямій або непрямий сигнал, що реєструється. Таким чином, сполуки й/або композиції, запропоновані у даному винаході, можна модифікувати різними шляхами для різних випадків застосування при збереженні біологічної активності. 47 Крім того, можна ввести різні реакційноздатні центри для зв'язування із частками, твердими основами, макромолекулами й т.п. Мічені сполуки можна використовувати для різних цілей in vivo або in vitro. Можна використовувати найрізноманітніші мітки, такі як радіонукліди (наприклад, гамма-випромінюючі радіоізотопи, такі як технецій-99 або індій-111), флуоресцентні речовини (наприклад, флуоресцеїн), ферменти, субстрати ферментів, кофактори ферментів, інгібітори ферментів, хемолюмінесцентні сполуки, біолюмінесцентні сполуки й т.п. Фахівці із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинні знати інші мітки, що підходять для зв'язування з комплексами, або бути здатними знайти їх за стандартними методиками. Приєднання цих міток проводять за стандартними методиками, відомим фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному винаході, є придатними для використання в різних системах доставки лікарських засобів. Препарати придатні для застосування у даному винаході, описані в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985). Кількість, що вводиться пацієнтові, залежить від засобу, що вводиться, призначення введення, такого як профілактика або лікування, стану пацієнта, шляху введення й т.п. При використанні для лікування композиції вводять пацієнтові, що вже страждає від захворювання, у кількості, достатній для вилікування або щонайменше зупинки прогресування або симптомів захворювання і його ускладнень. Достатня для цього кількість визначається, як "терапевтично ефективна доза." Кількість, ефективна для такого застосування, залежить від патологічного стану, що піддається лікуванню, а також від рішення лікаря, що залежить від таких факторів, як важкість захворювання, порушення або патологічного стану, вік, маса тіла й загальний стан пацієнта, і т.п. Сполуки, що вводяться пацієнтові, звичайно перебувають у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані за звичайними методиками стерилізації або можуть бути стерилізовані фільтруванням. Отримані водні розчини можна упакувати для застосування у тому вигляді, у якому вони отримані, або ліофілізувати, ліофілізований препарат перед введенням поєднують зі стерильним водним носієм. Значення рН препаратів сполуки звичайно становлять приблизно від 3 до 11, ще краще приблизно від 5 до 9 і найкраще - приблизно від 7 до 8. Варто розуміти, що використання деяких із зазначених вище інертних наповнювачів, носіїв або стабілізаторів приведе до утворення фармацевтичних солей. Терапевтична доза сполук і/або композицій, запропонованих у даному винаході, міняється, наприклад, залежно від конкретного випадку, для якого призначено лікування, шляху введення, стану здоров'я пацієнта й рішення лікаря. Наприклад, при пероральному введенні доза звичайно перебуває в діапазоні, що становить від приблизно 5 мкг до приблизно 50 мг/кг маси тіла/добу, краще 97256 48 від приблизно 1 до приблизно 10 мг/кг маси тіла/добу. Альтернативно, при внутрішньовенному введенні доза звичайно перебуває в діапазоні, що становить від приблизно 5 мкг до приблизно 50 мкг/кг маси тіла, краще - від приблизно 500 мкг до приблизно 5000 мкг/кг маси тіла. Альтернативні шляхи введення включають, але не обмежуються тільки ними, назальний, крізьшкірний, інгаляційний, підшкірний і внутрішньом'язовий. Ефективні дози можна екстраполювати за залежностями доза-відповідь, отриманими за допомогою досліджень in vitro або експериментальних моделей на тварин. Звичайно сполуки й/або композиції, запропоновані у даному винаході, вводять у терапевтично ефективній кількості за будь-яким із прийнятих шляхів введення засобів, які призначені для аналогічних цілей. Токсичність і терапевтичну ефективність таких сполук можна визначити за стандартними фармацевтичними методиками з використанням культур клітин або експериментальних моделей на тваринах, наприклад, для визначення LD50 (доза, летальна для 50% популяції) і ED50 (доза, терапевтично ефективна для 50% популяції). Відношення доз, що приводять до токсичного й терапевтичного ефекту являє собою терапевтичний індекс і його можна представити, як відношення LD50/ED50. Сполуки, які мають більш значні терапевтичні індекси, є кращими. Дані отримані за допомогою досліджень із використанням культур клітин або експериментальних моделей на тваринах, можна використовувати для встановлення діапазону доз, що використовуються для людей. Дози таких сполук краще перебувають у діапазоні концентрацій у кровотоці, що включає ED50 із проявом невеликої токсичності або без її прояву. Доза може мінятися в цьому діапазоні залежно від дозованої форми, що використовується, і шляху введення. Для будь-якої сполуки й/або композиції, що застосовується в способі, запропонованому у даному винаході, терапевтично ефективну дозу можна спочатку оцінити за допомогою досліджень із використанням культур клітин. Дозу можна оцінити з використанням експериментальних моделей на тваринах, як таку, що забезпечує в плазмі циркулюючої крові значення в діапазоні, що включає значення ІС50 (концентрація досліджуваної сполуки, що забезпечує рівне половині максимального інгібування активності), визначене за допомогою досліджень із використанням культур клітин. Таку інформацію можна використовувати для більш точного визначення доз, що застосовуються для людей. Вміст у плазмі можна визначити, наприклад, за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Описані нижче приклади синтезу й біологічних прикладів призначені для ілюстрації даного винаходу і їх не слід розуміти, у якості яким-небудь чином обмежуючий даний винахід. Приклади У наведених нижче прикладух сполуки, запропонованих у даному винаході, синтезували за методиками, описаними у даному винаході, або за іншими методиками, які добре відомі в даній галузі 49 техніки. Варто розуміти, що сполуки, які не отримані або не проаналізовані, можна одержати або проаналізувати за методиками, описаними у даному винаході, або за іншими методиками, які добре відомі в даній галузі техніки. Сполуки й/або проміжні продукти досліджували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хроматографічної системи Waters Millenium з модулем поділу 2690 (Milford, MA). Використовували аналітичні стовпчики Alltima С-18 зі зверненою фазою, 4,6(250 мм, що випускаються фірмою Alltech (Deerfield, IL). Проводили елюювання в градієнтному режимі, звичайно починаючи із суміші 5% ацетонітрилу/95% води й переходячи до 100% ацетонітрилу протягом 40 хв. Всі розчинники містили 0,1% трифтороцтової кислоти (ТФК). Сполуки детектували за поглинанням в ультрафіолетовій (УФ) галузі спектра при 220 або 254 нм. Для ВЕРХ використовували розчинники, що випускаються фірмою Burdick and Jackson (Muskegan, MI) або Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). У деяких випадках чистоту визначали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТПІХ) з використанням скляних або пластмасових пластинок із силікагелем, таких як, наприклад, гнучкі пластини Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Дані ТШХ звичайно легко вивчали візуально з використанням ультрафіолетового випромінювання або добре відомої методики на основі пару йоду й різних інших методик фарбування. Mac-спектрометричний аналіз проводили на двох приладах ЖХ/МС: система Waters (Alliance HT HPLC і мас-спектрометр Micromass ZQ; колонка: Eclipse XDB-C18, 2,1(50 мм; система розчинників: 5-95% (або 35-95%, або 65-95% або 95-95%) ацетонітрил у воді з додаванням 0,05% ТФК; швидкість потоку 0,8 мл/хв; діапазон молекулярних мас 500-1500; напруга на конусі 20 В; температура колонки 40 °С) або система Hewlett Packard (Series 1100 HPLC; колонка: Eclipse XDB-C18, 2,1 (50 мм; система розчинників: 1-95% ацетонітрил у воді з додаванням 0,05% ТФК; швидкість потоку 0,4 мл/хв; діапазон молекулярних мас 150-850; напруга на конусі 50 В; температура колонки 30 °С). Всі маси наведені для протонованих вихідних іонів. Аналізи за допомогою ГХ/МС проводили на приладі Hewlett Packard (газовий хроматограф НР6890 Series із селективним по масі детектором 5973; об'єм, що інжектується: 1 мл; початкова температура колонки: 50 °С; кінцева температура колонки: 250 °С; час лінійного підвищення: 20 хв; швидкість потоку газу: 1 мл/хв; колонка: 5% фенілметилсілоксан, Model No. HP 190915-443, розміри: 30,0 м×25 м×0,25 м). Дослідження за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР) проводили для деяких сполук на приладі Varian 300 МГц NMR (Palo Alto, CA). Як стандарт використовували ТМС або відоме хімічне зрушення розчинника. Деякі зразки сполук досліджували при підвищених температурах (наприклад, 75 °С), щоб підвищити розчинність зразка. Чистоту деяких сполук, запропонованих у даному винаході, досліджували за допомогою елементного аналізу (Desert Analytics, Tucson, AZ). 97256 50 Температури плавлення визначали на приладі Laboratory Devices Mel-Temp apparatus (Holliston, MA). Препаративні поділи проводили за допомогою хроматографічної системи Flash 40 і KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA) або за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням силікагелю (230-400 меш) як насадки, або за допомогою ВЕРХ із використанням С-18 колонки зі зверненою фазою. Типовими розчинниками, використаними для системи Flash 40 Biotage і колонкової флеш-хроматографії, були дихлорметан, метанол, ЕtOАс, гексан, ацетон, водний розчин гідроксиламіну і триетиламін. Типовими розчинниками, використаними для ВЕРХ зі зверненою фазою були ацетонітрил у різних концентраціях і вода з додаванням 0,1% трифтороцтової кислоти. Якщо не зазначено інше всі температури наведені в градусах Цельсія. Крім того, у цих прикладах і в іншій частині тексту абревіатури мають наступні значення: AcOH ΑΤΦ Вое БСА МЦА ДХМ ДІАД ДІБАГ ДІЕА ДІПЕА ДМАП ДМФ ДМСО ДТТ екв. Et2O Et3N EtOAc EtOH г год ВЕРХ л РХ/МС Μ м m/z MeNH2 мг хв мл мм мМ ммоль н. нм нМ ЯМР PPh3 PhCF3 КТ = оцтова кислота = аденозинтрифосфат = трет-бутоксикарбоніл = бичачий сироватковий альбумін = молібдат церію-амонію = дихлорметан = диізопропілазодикарбоксилат = диізобутилалюмінійгідрид = диізопропілетиламін = диізопропілетиламін = диметиламінопіридин = диметилформамід = диметилсульфоксид = дитіотреїтол = еквіваленти = диетиловий ефір = триетиламін = етилацетат = етанол = грам - година = високоефективна рідинна хроматографія = літр = рідинна хроматографія/масспектроскопія = концентрація в молях = метр = відношення маса/заряд = метиламін = міліграм = хвилина = мілілітр = міліметр = концентрація в мілімолях = мілімоль = нормальна концентрація = нанометр = концентрація в наномолях = ядерний магнітний резонанс = трифенілфосфін = трифторметилбензол = кімнатна температура 51 TEA ТГФ ТФК ТШХ ТМС ТМСХЛ мкг мкл мкМ 97256 = триетиламін = тетрагідрофуран = трифтороцтова кислота = тонкошарова хроматографія = триметилсиліл = триметилсилілхлорид = мікрограм = мікролітр = концентрація в мікромолях 52 При перемішуванні до розчину тіоаміду 1-2 (5,0 ммоля) в EtOH (5 мл) додавали гідразин (7,5 ммоля). Після перемішування при КТ протягом 30 хв за даними ЖХ-МС реакція завершувалася й осаджувалася біла тверда речовина. Осад відфільтровували й промивали гексаном і одержували гідразид 1-3 (вихід 94%). Стадія С: Ацилювання гідразиду: Приклад 1 N-((S)-3-Аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)нікотинамід При перемішуванні розчин придатного бензонітрилу, наприклад, 2,5-дифторбензонітрилу (1-1), (15 ммолей) у піридині (10 мл) обробляли сульфідом (20 мас. % водний розчин, 16,5 ммоля) і триетиламін (16,5 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 50 С протягом 5 год до завершення реакції. Після охолодження до КТ суміш розбавляли холодною водою. Екстрагували за допомогою ЕtOАс і органічні речовини відокремлювали, потім промивали за допомогою Н2О (×3), насиченим розсолом (×3), потім сушили (Na2SO4), фільтрували й випарювали при зниженому тиску й одержували неочищену речовину. Очищали на колонці із силікагелем (20% етилацетат/гексан) і одержували тіоамід у вигляді жовтої твердої речовини, 1-2 (ви1 хід 88,5%). Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7,12 (m, 2Η), 7,90 (br, 2Η), 8,08 (m, 1Η). Стадія В: Одержання гідразиду: N-Boc-D-трет-бутилгліцин 1-3 (2 ммоля) перетворювали в змішаний ангідрид шляхом додатка етилхлорформіату (2,4 ммоля), Et3N (3 ммоля) у сухому ТГФ при температурі від -5 до 0°С. Суміш перемішували при -5°С протягом 30 хв. Отриману тверду речовину відфільтровували. Додатково додавали сухий ТГФ для промивання осаду. Отриманий розчин при -5 С додавали до розчину гідразиду (1-3, 2 ммоля) у ТГФ. Потім реакційну суміш перемішували й поступово нагрівали до КТ протягом ночі. Після завершення реакції суміш піддавали розподілу між EtOAc і Н2О. Органічний шар відокремлювали й промивали за допомогою Н2О (×3), насиченим розсолом (×3), потім сушили (Na2SO4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували неочищений продукт, який очищали на колонці із силікагелем (гексан/етилацетат) і одержували 1-5. (вихід 67%) Стадія D: Одержання фенілтриазолу: Сполуку 1-5 (2,86 ммоля) розчиняли в ксилолах (5,7 мл). Встановлювали пастку Діна-Штарка й реакційну суміш нагрівали до 150 С. Після завершення реакції суміші давали остудитися до КТ, потім піддавали розподілу між ЕtOАс і насиченим водним розчином NаНСО3. Органічні речовини відокремлювали, потім промивали насиченим водним розчином NаНСО3 (×2), Н2О (×3), насиченим розсолом (×3), потім сушили (Nа2SО4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували фенілтриазол 6, що був досить чистим для використання безпосередньо на наступній стадії. Стадія Е: Бензилювання фенілтриазолу: 53 97256 При перемішуванні до розчину/суспензії триазолу (2,0 ммоля) і Cs2CO3 (4,0 ммоля) у ДМФ (5 мл) додавали бензилюючий реагент, наприклад, бензилбромід (2,2 ммоля). Після завершення реакції суміш піддавали розподілу між ЕtOАс і Н2О. Органічний шар відокремлювали й промивали за допомогою Н2О (×3), насиченим розсолом (×3), потім сушили (Na2SO4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували суміш неочищених бензильованих фенілтриазолів. Регіоізомери 1-7а і 1-7b розділяли на колонці із силікагелем 54 (гексан/етилацетат). Регіохімічний вихід перевіря1 ли за допомогою Η ЯМР, експерименти nОе. + 1-7а: кристали, MC (m/z): 457,3 [МН ], ВУ (час 1 утримання) = 4,00 хв; Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7,78 (m, 1Η), 7,29 - 7,39 (m, 5Η), 7,00 - 7,18 (m, 2Η), 5,53 (s, 2Η), 5,20 (d, 2Η), 4,83 (d, 2Η, J = 9,9 Гц), 1,41 (s, 9Η), 0,91 (s, 9H). + 1-7b: безбарвна олія, MC (m/z): 457,3 [МН ], ВУ 1 = 3,66 хв; Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7,25 (m, 5Η), 7,15 (m, 2Η), 7,05 (m, 1Η), 5,45 (d, 2Η), 5,28 (s, 2Η), 4,85 (d, 2Η), 1,43 (s, 9Η), 0,97 (s, 9H). Стадія F: Видалення захисної групи з одержанням вільної основи аміну: Вос амін (1,0 ммоля), що містить захисну групу обробляли за допомогою 10% ТФК в СН2СІ2 (5 мл). Після завершення реакції реакційну суміш концентрували у вакуумі й потім піддавали розподілу між EtOAc і насиченим водним розчином NаНСО3. Органічні речовини відокремлювали, потім промива ли насиченим водним розчином NаНСО3 (×2), Н2О (×2), насиченим розсолом (×2), потім сушили (Na2SO4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували фенілтриазол у вигляді вільної основи аміну, який був досить чистим для використання безпосередньо на наступній стадії. Стадія G: Відновлювальне амінування для введення бічного ланцюга: При перемішуванні до розчину триазоламіну (1,0 ммоля) і відповідного альдегіду, наприклад, (S)-3-(1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)-4-фторбутаналю (1,0 ммоля) в СН2СІ2 (7 мл) додавали АсОН (1,0 ммоля). Суміш перемішували протягом 5 хв і потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,10 ммоля). Після завершення реакції суміш концентрували у вакуумі, піддавали розподілу між ЕtOАс і 2М водним розчином Nа2СО3. Органічні речовини відокремлювали, потім промивали 2М водним розчином Nа2СО3 (×2), Н2О (×2), насиченим розсолом (×2), потім сушили (Na2SO4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували продукт, який або очищували на колонці із силікагелем, або, що частіше, який був досить чистим для використання безпосередньо на наступній стадії. Стадія Н: Ацилювання: При перемішуванні до розчину аміну 1-9 (1,0 ммоля) в СН2СІ2 (6 мл) додавали Et3N (2,0 ммоля) і потім відповідний хлорангідрид кислоти, наприклад, нікотинілхлорид (1,0 ммоля). Після завершення реакції суміш піддавали розподілу між СН2СІ2 і насиченим водним розчином NaHCO3. Органічні речовини відокремлювали й промивали за допомогою НгО (×2), насиченим розсолом (×2), потім сушили (Nа2SО4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували продукт. 55 97256 56 Стадія І: Заключне видалення захисної групи з одержанням інгібітору Eg5: При перемішуванні до розчину фталіміду 1-10 (0,3 ммоля) в ЕtOН (1,5 мл) додавали безводний гідразин (1,5 ммоля). Після завершення реакції реакційну суміш випарювали при зниженому тиску й одержували бажану сполуку, яку очищали за допомогою препаративної ВЕРХ зі зверненою фазою. Приклад 2 N-((S)-3-Аміно-4-фторбутил)-N-((R)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)-2,2-диметилпропіл)нікотинамід Стадія А: Одержання хлорангідриду карбамінової кислоти: До розчину аміну 9 (0,154 ммоля) у ДХМ (2 мл) додавали Et3N (0,615 ммоля) і потім трифосген (0,184 ммоля). Після завершення реакції реакційну суміш концентрували у вакуумі, піддавали розподілу між ЕtOАс і насиченим водним розчином NаНСО3. Органічні речовини відокремлювали, потім промивали насиченим водним розчином NaHCO3 (×2), H2O (×1), розсолом (×2), потім сушили (Na2SO4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували неочищений хлорангідрид карбамінової кислоти, який без обробки використовували на наступній стадії. Стадія В: Одержання сечовини: При перемішуванні до розчину хлорангідриду карбамінової кислоти (0,032 ммоля) у ДХМ (1 мл) додавали Et3N (0,161 ммоля) і потім відповідний амін, наприклад, морфолін (0,097 ммоля). Після завершення реакції суміш концентрували у вакуумі, піддавали розподілу між EtOAc і насиченим водним розчином NaHCO3. Органічні речовини відокремлювали, потім промивали насиченим водним розчином NаНСО3 (×2), Н2О (×1), розсолом (×2), потім сушили (Na2SO4), фільтрували, і випарювали при зниженому тиску й одержували неочищений продукт. 57 97256 58 Стадія С: Видалення захисної групи Видалення фталімід захисної групи за методикою прикладу 1 давало N-((S)-3-аміно-4фторбутил)-N-((R)-1-(1-бензил-3-(2,5дифторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,21 диметилпропіл)нікотинамід. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 7,80 (m, 1Η), 7,43 (m, 2Η), 7,35 (m, 3Η), 7,1 (m, 2Η), 5,85 (d, 1H), 5,50 (d, 1Η), 5,25 (s, 1Η), 3,98 - 4,30 (m, 2Η), 3,45 - 3,80 (m, 8Η), 3,0 - 3,2 (m, 3Η), 1,25 (m, 2Η), 0,8 (s, 9Η). Приклад 3 Синтез (2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-іл)метанолу (R)-6-(Амінометил)-4-((R)-1-(1-бензил-3-феніл1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл)-1,4оксазепан-3-он Стадія А: Відновлювальне амінування Триол 3-1 (1 екв.) розчиняли в ДМФ при концентрації, рівній приблизно 0,5 М, і додавали 2,2диметоксипропан (1,16 екв.) і моногідрат птолуолсульфонової кислоти (0,03 екв.). Розчин перемішували протягом одного або більшої кількості днів, і реакцію зупиняли за допомогою TEA (0,5 екв.). Якомога більшу кількість розчинника видаляли у вакуумі й залишок очищали перегонкою у вакуумі. Приклад 4 2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-карбальдегід В атмосфері азоту оксалілхлорид (1,4 екв.) розчиняли в ДХМ, потім прохолоджували до -78° С. По краплях додавали ДМСО (2,2 екв.). Цей розчин перемішували протягом приблизно 10 хв, потім триол 3-2 (1 екв.) розчиняли в додатковій кількості ДХМ до повної концентрації, рівної 0,2 М. Після проведення реакції протягом 5 хв додавали TEA (5 екв.). Цю суміш перемішували протягом 10 хв при 78° С, потім протягом ще 10 хв при кімнатній температурі. За протіканням цієї реакції найкраще було стежити за допомогою ТШХ із використанням суміші сполуки 1:1 гексан : етилацетат як проявляючий розчинник і візуалізації результату шляхом фарбування за допомогою МЦА. Реакційну суміш використовували без додаткової обробки. Приклад 5 Амін 5-1 (1 екв.), розчинений у ДХМ, додавали до альдегіду 4-2 до повної концентрації, рівної 0,10,15 М. Через 5 хв реакційну суміш прохолоджували до 0° С і додавали Ма(ОАс)3ВН (1,5 екв.) і крижану оцтову кислоту (1 екв.). Завершення реакції визначали за допомогою ЖХМС. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом потім тричі промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. На закінчення продукт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й розчинник видаляли у вакуумі. Стадія В: Ацетилування Амін 5-2 розчиняли в ДХМ із одержанням 0,2 Μ розчини й прохолоджували до 0° С. Повільно додавали TEA (5 екв.) і перемішували протягом 5 хв. По краплях додавали хлорацетил хлорид (3 екв.). Для завершення реакції реакційну суміш розбавляли етилацетатом потім тричі промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. На закінчення продукт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й розчинник видаляли у вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії в градієнтному режимі приблизно 070% етилацетат у гексані. 59 97256 Стадія С: Видалення захисної групи діолу Хлорид 5-3 розчиняли в ацетонітрилі й прохолоджували до 0° С. По краплях додавали 3 н. НСI і за протіканням реакції стежили за допомогою ЖХМС, потім додатково додавали НСI до завершення видалення захисної групи. Розчин концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом і тричі промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. На закінчення продукт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й розчинник видаляли у вакуумі. Стадія D: Циклізація Після видалення захисної групи спирт розчиняли в ДМФ із одержанням 0,1 Μ розчину. Додавали 1 екв. Cs2CO3 і каталітичну кількість ТБАЙ (тетрабутиламоніййодид). Реакційну суміш нагрівали приблизно при 40-55 °С протягом 4-6 год. Після завершення реакції реакційну суміш концен 60 трували у вакуумі, розбавляли за допомогою ЕtOАс і промивали насиченим розчином бікарбонату. Шар, що містить ЕtOАс, концентрували у вакуумі й очищали за допомогою хроматографії в градієнтному режимі приблизно 0-75% етилацетат у гексані. Стадія Е. Одержання альдегіду для рацемізації спирту В атмосфері N2 оксалілхлорид (1,4 екв.) розчиняли в ДХМ і потім прохолоджували до -78°С. По краплях додавали ДМСО (2,2 екв.). Цей розчин перемішували протягом приблизно 10 хв, потім спирт 5-5 (1 екв.) розчиняли в додатковій кількості ДХМ до повної концентрації, рівної 0,2М. Після проведення реакції протягом 5 хв додавали TEA (5 екв.). Цю суміш перемішували протягом 10 хв при 78° С, потім ще 10 хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, потім тричі промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. На закінчення продукт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й розчинник видаляли у вакуумі. Стадія F: Перетворення в (R)- і (S)-спирти Альдегід 5-6 розчиняли в метанолі з утворенням 0,2 Μ розчину й прохолоджували до 0 °С. Додавали борогідрид натрію (1,5 екв.) і реакційну суміш витримували протягом від 5 до 10 хв. Розчин концентрували у вакуумі, розбавляли за допомогою EtOAc і промивали насиченим розчином бікарбонату. Шар, що містить ЕtOАс, концентрували у вакуумі й очищали за допомогою хроматографії. На цій стадії два диастереоізомери спирту розділяли за допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою. Стадія F: Перетворення в амін