Конденсовані піролокарбазоли

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 87829 4 де зазначені алкіленові групи необов'язково заміR21 вибирають із Н, необов'язково заміщеного алщені від однієї до трьох R10 групами; кілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'яінші R3, R4, R5 або R6 фрагменти можуть бути незково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщезалежно вибрані з Н, R10, необов'язково заміщеноного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, го алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу і ненеобов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язобов'язково заміщеного алкінілу, в яких зазначені ково заміщеного циклоалкілу і необов'язково занеобов'язкові замісники складають від однієї до міщеного гетероциклоалкілу, в яких зазначені нетрьох R10 груп; обов'язкові замісники складають від однієї до Q вибирають із необов'язково заміщеного С1трьох R10 груп; R22 вибирають із необов'язково заміщеного арилу і 2алкілену, в якому зазначені необов'язкові замісники складають від однієї до трьох R10 груп; необов'язково заміщеного гетероарилу, в яких R10 вибирають із алкілу, циклоалкілу, спіроциклоазазначені необов'язкові замісники складають від лкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, однієї до трьох R10 груп; 27A 27B арилалкокси, F, Сl, Br, I, CN, CF3, NR R , NO2, R23 вибирають із необов'язково заміщеного алке25 25 25 25 OR , OCF3, =О, =NR , =N-OR , =N-N(R )2, нілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'яOC(=O)R25, OC(=O)NHR11, O-Si(R16)4, Oзково заміщеного арилу, необов'язково заміщенотетрагідропіранілу, етиленоксиду, NR16C(=O)R25, го гетероарилу, необов'язково заміщеного NR16CO2R25, NR16C(=O)NR27AR27B, NHC(=NH)NH2, циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикNR16S(O)2R25, S(O)yR25, CO2R25, C(=O)NR27AR27B, лоалкілу, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR18, C(=O)R25, CH2OR25, (CH2)рOR25, CH=NNR27AR27B, SOR17, SO2R18, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)pN(R11)2, 25 25 CH=NOR , CH=NR , CH=NNHCH(N=NH)NH2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, 27A 27B 25 13 S(=O)2NR R , P(=O)(OR )2, OR і моносахариC(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR21, ду, в якому кожна гідроксильна група моносахариNR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, ду незалежно або є незаміщеною, або замінена на OCOR17, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17 і Н, алкіл, алкілкарбонілокси або алкокси; C(=O)R18, в яких зазначені необов'язкові замісники R11 вибирають із Н і необов'язково заміщеного складають від однієї до трьох R10 груп; алкілу, в якому зазначені необов'язкові замісники R24 вибирають із необов'язково заміщеного алке10 складають від однієї до трьох R груп; нілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язR12 вибирають із необов'язково заміщеного алкілу, ково заміщеного гетероарилу, необов'язково занеобов'язково заміщеного арилу і необов'язково міщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного заміщеного гетероарилу, в якому зазначені необогетероциклоалкілу, CN, OR21, O(CH2)pOR21, 21 19 17 в'язкові замісники складають від однієї до трьох (CH2)pOR , SR , SOR , SO2R18, N(R18)2, 10 R груп; CHOH(CH2)pN(R11)2, NR18C(=O)R18, 13 18 18 18 18 R є залишком амінокислоти після видалення гідNR C(=O)N(R )2, C(=NR )OR , NHOR21, роксильного фрагмента з її карбоксильної групи; NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, C(=O)N(R18)2, R14 є необов'язково заміщеним гетероарилом, в C(=O)NR27AR27B, C(=O)NR11R28, C(=O)NR18OR18, якому зазначені необов'язкові замісники складаC(=O)NR11N(R11)2, С(=О)R11(алкілен)NR27AR27В, 10 18 17 ють від однієї до трьох R груп; CO2R , OCOR , OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17, 15 R є необов'язково заміщеним алкілом, в якому C(=O)NR11R18 і C(=O)R18, в яких зазначені необозазначені необов'язкові замісники складають від в'язкові замісники складають від однієї до трьох однієї до трьох R10 груп; R10 груп; R16 є Н або алкілом; R25 є Н, алкілом, арилом, гетероарилом, циклоалR17 вибирають із необов'язково заміщеного алкілу, кілом або гетероциклоалкілом; необов'язково заміщеного арилу, необов'язково R26 вибирають із необов'язково заміщеного циклозаміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеноалкілу і необов'язково заміщеного гетероциклоалго циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетерокілу, в яких зазначені необов'язкові замісники циклоалкілу, в яких зазначені необов'язкові замісскладають від однієї до трьох R10 груп; 10 ники складають від однієї до трьох R груп; R27A і R27B, кожен незалежно, вибирають із Н і ал18 R вибирають із Н, необов'язково заміщеного алкілу або разом з азотом, до якого вони приєднані, кілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язутворюють необов'язково заміщений гетероциклоково заміщеного гетероарилу, необов'язково заалкіл, в якому зазначені необов'язкові замісники міщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного вибирають з алкілу, арилу і гетероарилу; гетероциклоалкілу, в яких зазначені необов'язкові R28 є необов'язково заміщеним арилалкілом, в замісники складають від однієї до трьох R10 груп; якому зазначені необов'язкові замісники складаR19 вибирають із необов'язково заміщеного циклоють від однієї до трьох R10 груп; алкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалр вибирають незалежно з 1, 2, 3 і 4; кілу і необов'язково заміщеного гетероарилу, в y вибирають незалежно з 0, 1 і 2; і, яких зазначені необов'язкові замісники складають за умови, що, від однієї до трьох R10 груп; коли А1, А2 є =O; В1, В2 є незалежно Н або ОН, або R20 вибирають із необов'язково заміщеного арилу, В1, В2 об'єднуються з утворенням =O; кільця А і В необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язкожне є феніленом; Q є CH-Ra; і один із R2 або Ra ково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміє Н і інший необов'язково заміщений W щеного гетероциклоалкілу, в яких зазначені неO W O обов'язкові замісники складають від однієї до , або трьох R10 груп; або , 5 87829 6 де W необов'язково заміщений С1алкілом або NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20, де R20 є гетероциклоNR27AR27B; тоді будь-який із R3, R4, R5 і R6 може алкілом; або OC(=O)NR11R20, де R20 є циклоалкі14 24 включати OR або О-(алкілен)-R ; лом, де кожен із зазначених R14, R22 і R20 фрагмені її стереоізомер або фармацевтично прийнятна тів необов'язково заміщений від 1 до 3 R10 сіль. групами. 2. Сполука за п. 1, в якій кільце А є феніленом. 19. Сполука за п. 10, що має структуру формули 3. Сполука за п. 1, в якій кільце А є 5-членним III: R1 ароматичним кільцем, що містить один або два атоми азоту. N O 4. Сполука за п. 3, в якій кільце А є піразоліленом. 5. Сполука за п. 1, в якій R1 є Н або алкілом. R3 R5 6. Сполука за п. 1, в якій R2 є Н, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алA кенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або N Q R6 необов'язково заміщеним циклоалкілом. 2 7. Сполука за п. 6, в якій R є Н або необов'язково R2 , III заміщеним алкілом. де кільце А є феніленом або піразоліленом, і R1 є 3 4 8. Сполука за п. 1, в якій принаймні один з R , R , Н або алкілом. R5 і R6 є OR14; C(=O)R22; NR11C(=O)R20; 20. Сполука за п. 19, що має структуру формули NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20 або OC(=O)NR11R20. IV: 9. Сполука за п. 1, в якій R14 є бензоксазолілом, H бензотіазолілом, піримідилом, піразинілом або N O 22 триазинілом; R є 5-членною гетероарильною 20 3 групою; R є гетероциклоалкілом або гетероариR лом; R23 є гетероарилом або гетероциклоалкілом; R24 є гетероарилом і R26 є гетероциклоалкілом, де R5 N Q кожен із зазначених R14, R22, R20, R23, R24 і R26 фра10 гментів є необов'язково заміщеним від 1 до 3 R R2 IV. групами. 10. Сполука за п. 1, що має структуру формули II: 21. Сполука за п. 19, що має структуру формули V: R1 H N N O O R3 R3 R5 N A N R4 Q N R6 R2 , ІІ. 11. Сполука за п. 10, в якій R2 є Н, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або необов'язково заміщеним циклоалкілом. 12. Сполука за п. 10, в якій кільце А є феніленом. 13. Сполука за п. 10, в якій кільце А є піразоліленом. 14. Сполука за п. 13, в якій кільце А є N . 15. Сполука за п. 13, в якій кільце А є N N . 16. Сполука за п. 10, в якій R1 є Н або алкілом. 17. Сполука за п. 10, в якій Q є СН2СН2. 18. Сполука за п. 10, в якій принаймні один із R3, R4, R5 і R6 є OR14, де R14 є бензоксазолом, бензотіазолом, піримідином, піразином або триазином; C(=O)R22, де R22 є 5-членною гетероарильною групою; NR11C(=O)R20, де R20 є гетероарилом; Q R2 V. 22. Сполука за п. 19, що має структуру формули VI: H N O R3 N N R2 N N Q N VІ. 23. Сполука за будь-яким з пп. 20-22, в якій R2 є Н, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або необов'язково заміщеним циклоалкілом. 24. Сполука за п. 23, в якій R2 є Н або необов'язково заміщеним алкілом. 25. Сполука за будь-яким з пп. 20-22, в якій принаймні один із R3, R4, R5 і R6 є OR14, де R14 є бензоксазолом, бензотіазолом, піримідином, піразином або триазином; C(=O)R22, де R22 є 5-членною гетероарильною групою; NR11C(=O)R20, де R20 є гетероарилом; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20, де R20 є гетероциклоалкілом; або OC(=O)NR11R20, де R20 є циклоалкілом, де кожен із зазначених R14, R22 і 7 87829 8 R20 фрагментів необов'язково заміщений від 1 до 3 28. Сполука за п. 1, в якій сполуки вибирають відR10 групами. повідно до таблиці 2. 26. Сполука за п. 25, в якій Q є СН2СН2 і R2 є Н або 29. Сполука за п. 28, в якій сполуки вибирають необов'язково заміщеним алкілом. відповідно до наступної таблиці: 27. Сполука за п. 1, в якій сполуки вибирають відповідно до таблиці 1. H N O R3 N N N Q R2 R3 N R2 Q O H СН2СН2 O CH2CH3 СН2СН2 O СН3 СН2СН2 N N N N N N O СН2СН2 N N O Н СН2СН2 O CH2CH2CH2CH3 СН2СН2 O СН(СН3)2 СН2СН2 N N N N N N O CH2 N СН2СН2 Rl, R2= N O N СН2СН2 CH2 N O CH2CH(CH3)2 СН2СН2 O CH2CH3 CH2CH2 N N N 9 87829 10 MeO N CH2CH(CH3)2 СН2СН2 CH2CH3 СН2СН2 H СН2СН2 СН2СН3 СН2СН2 H СН2СН2 СН2СН2CH3 СН2СН2 CH2CH(CH3)2 СН2СН2 СН2СН(СН3)2 СН2СН2 СН2СН=СН2 СН2СН2 CH2COOEt СН2СН2 CH2COOH СН2СН2 CH2CH(CH3)2 СН2СН2 CH2CH(CH3)2 O N СН2СН2 N MeO O O O S O S O O O O O O O S O O O O O O Cl O S O S 11 87829 12 O СН2СН(СН3)2 CH2CH2 СН2СН(СН3)2 CH2CH2 СН2СН2СН3 CH2CH2 СН(СН3)2 CH2CH2 СН2СН(СН3)2 CH2CH2 CH2CH2NMe2 CH2CH2 O Br O S O S O S Cl O SO2 S Br O S O (CH2 )2 N CH2CH2 N СН2СН2 S O (CH2 )2 O O СН2СН(СН3)2 CH2CH2 S O (CH2 )6 N CH2CH2 N CH2CH2N CH2CH2 N СН2СН2 S O (CH2 )2 S O (CH2 )2 S Cl O S (CH2 )2 13 87829 30. Сполука за п. 1, коли сполуки вибирають відповідно до таблиці 3. 31. Сполука за п. 1, коли сполуки вибирають відповідно до таблиці 4. 32. Сполука за п. 1, коли сполуки вибирають відповідно до таблиці 5. 33. Сполука за п. 1, коли сполукою є H N O Cl O N CH3 N S N H3C CH3 . 34. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. 35. Спосіб лікування захворювання передміхурової залози, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 36. Спосіб за п. 35, в якому захворюванням передміхурової залози є рак передміхурової залози або доброякісна гіперплазія передміхурової залози. 37. Спосіб лікування ангіогенного захворювання, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. Ця заявка вимагає пріоритет попередньої заявки U.S. Provisional Application No. 60/532252, зареєстрованої 23 грудня 2003 року, яка для всіх цілей включена в опис винаходу шляхом посилання на неї. Даний винахід стосується у цілому конденсованих піролокарбазолів, включаючи фармацевтичні композиції, діагностичні набори, еталони для аналізу або реагенти, що містять ці сполуки, і способів застосування цих сполук як лікарських засобів. Винахід також стосується проміжних сполук і способів одержання цих нових сполук. Публікації, що цитуються в цьому описі, включені в опис шляхом посилання на них. Були одержані різні синтетичні органічні молекули малого розміру, які є біологічно активними і в цілому відомі в техніці як "конденсовані піролокарбазоли" [див. патенти США 5475110; 5591855; 5594009; 5616724 і 6630500]. Крім того, у патенті США 5705511 розкриті сполуки конденсованих піролокарбазолів, які мають різноманітну функціональну фармакологічну активність. Було розкрито, що конденсовані піролокарбазоли застосовують у 14 38. Спосіб за п. 37, в якому ангіогенне захворювання вибирають із групи, що складається з раку солідних пухлин, гематологічних пухлин, дистрофії жовтої плями, ретролетальної фіброплазії, діабетичної ретинопатії, ревматоїдного артриту, псоріазу, ендометріозу і рестенозу. 39. Спосіб лікування патологічного розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 40. Спосіб за п. 39, в якому патологічний розлад вибирають із групи, що складається з неоплазії, хронічного артриту, фіброзу легень, мієлофіброзу, аномального загоєння ран і атеросклерозу. 41. Спосіб лікування нейродегенеративного захворювання або розладу, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 42. Спосіб за п. 41, в якому нейродегенеративним захворюванням або розладом є хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона, інсульт, ішемія, хвороба Хантінгтона, ВІЛ деменція, епілепсія, розсіяний склероз, периферична нейропатія, викликана хіміотерапією периферична нейропатія, пов'язана з ВІЛ периферична нейропатія або травма головного або спинного мозку. 43. Спосіб лікування множинної мієломи або лейкозу, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 44. Спосіб за п. 43, в якому лейкозом є гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз або хронічний лімфолейкоз. цілому ряді випадків, включаючи підсилення функції і/або збільшення тривалості життя лінії клітин нейронів, або самі по собі або в комбінації з нейротрофІчним фактором(ами) і/або індолокарбазолами; підвищення активності, індукованої трофічним фактором; інгібування активності протеїнкінази С ("PKC"); інгібування активності рецептора trk тирозинкінази; інгібування проліферації клітинної лінії раку передміхурової залози; інгібування клітинних шляхів, залучених до запального процесу; і підвищення виживаності нейронних клітин при ризику смерті. Проте, залишається необхідність у нових похідних піролокарбазолу, які мають лікувальні властивості. Даний винахід спрямований на ці, а також і на інші важливі цілі. Даний винахід в одному аспекті стосується сполук конденсованого піролокарбазолу формули І: 15 87829 16 лікування або запобігання захворюванням передміхурової залози, таким як рак передміхурової залози або доброякісна гіперплазія передміхурової залози. У ще одних варіантах здійснення сполуки даного винаходу застосовують для лікування або запобігання множинній мієломі та лейкозу, включаючи, але цим не обмежуючи, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз і хронічний лімфолейкоз. У додатковому аспекті даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять і його стереоізомерних форм, сумішей стереоодин або декілька фармацевтично прийнятних ізомерних форм, або їхніх фармацевтично прийнянаповнювачів і терапевтично ефективну кількість тних форм солей, де складові елементи визначені сполуки даного винаходу. нижче. Таким чином, у першому варіанті здійснення Конденсовані піролокарбазоли даного винаходаний винахід пропонує нову сполуку формули І: ду можуть застосовуватися в цілому ряді випадків, включаючи інгібування ангіогенезу; як протипухлинні засоби; підсилення функції і/або збільшення тривалості життя лінії клітин нейронів, або самі по собі, або в комбінації з нейротрофічним фактором(ами) і/або індолокарбазолами; підсилення активності, індукованої трофічним фактором; інгібування активності кінази, такої як trk тирозинкіназа ("trk"), рецептор кінази судинного ендотеліального фактора росту ("VEGFR"), переважно VEGFR1 і VEGFR2, змішане сімейство кіназ ("MLK"), подвійна лейцинова застібка-блискавка, що несе кіназу ("DLK"), рецептор кінази тромбоциде тарного фактора росту ("PDGFR"), протеїнкіназа С кільце А разом із вуглецевими атомами, до ("PKC"), Тіе-2, або CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; інгібуяких воно приєднане, вибирають із вання NGF-стимульованого trk фосфорилування; (а) феніленового кільця, в якому від 1 до 3 вуінгібування проліферації клітинної лінії раку пеглецевих атомів можуть бути замінені на атоми редміхурової залози; інгібування клітинних шляхів, азоту; і залучених до запального процесу; і підвищення (b) 5-членного ароматичного кільця, в якому виживаності нейронних клітин при ризику смерті. від 1 до 2 вуглецевих атомів можуть бути замінені Крім того, конденсовані піролокарбазоли можуть на атоми азоту; застосовуватися для інгібування c-met, c-kit, і муА1 і А2 незалежно вибирають із Н, Н; і групи, в тованого Flt-3, що містять внутрішні тандемні дупякій А1 і А2 разом утворюють фрагмент, вибраний лікації у навколомембранному домені. Внаслідок із =O; цих різноманітних функцій, сполуки, що розкриваВ1 і В2 незалежно вибирають із Н, Н; і групи, в ються, знаходять застосування для різних признаякій В1 і В2 разом утворюють фрагмент, вибраний чень, включаючи наукові та лікувальні цілі. із =O; В іншому варіанті здійснення сполуки даного за умови, що, принаймні, одна з пар А1 і А2, винаходу застосовують для лікування або запобіабо В1 і В2 утворює =O; гання ангіогенезу та ангіогенних захворювань, таR1 є Η або необов'язково заміщеним алкілом, ких як рак солідних пухлин, ендометріоз, ретинов якому зазначені необов'язкові замісники складапатія, діабетична ретинопатія, псоріаз, ють від однієї до трьох R10 груп; ангіобластома, очні захворювання або дистрофія R2 вибирають із Н, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, жовтої плями. В іншому варіанті здійснення сполуSO2R2b, CO2R2b, необов'язково заміщеного алкілу, ки даного винаходу застосовують для лікування необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково або запобігання неоплазії, ревматоїдного артриту, заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного хронічного артриту, фіброзу легень, мієлофіброзу, циклоалкілу, і необов'язково заміщеного гетероцианормального загоєння ран, атеросклерозу або клоалкілу, де зазначені необов'язкові замісники рестенозу. У додатковому варіанті здійснення споскладають від однієї до трьох R10 груп; луки даного винаходу застосовують для лікування R2a вибирають із необов'язково заміщеного або запобігання нейродегенеративним захворюалкілу, необов'язково заміщеного арилу, OR2b, ванням і розладам, таким як хвороба АльцгеймеNR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d і O(CH2)pNR2cR2d, де зазнара, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінчені необов'язкові замісники складають від однієї сона, інсульт, ішемія, хвороба Хантінгтона, СНІДдо трьох R10 груп; деменція, епілепсія, розсіяний склероз, перифериR2b вибирають із Η і необов'язково заміщеного чна нейропатія, індукована хіміотерапією перифеалкілу, в якому зазначені необов'язкові замісники рична нейропатія, пов'язана зі СНІДом периферискладають від однієї до трьох R10 груп; чна нейропатія, або травми головного або R2c і R2d, кожен незалежно, вибирають із Η і спинного мозку. У додаткових варіантах здійсненнеобов'язково заміщеного алкілу, або разом з азоня сполуки даного винаходу застосовують для том, до якого вони приєднані, утворюють необо 17 87829 18 в'язково заміщений гетероциклоалкіл, в якому заR19 вибирають із необов'язково заміщеного значені необов'язкові замісники складають від одциклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикнієї до трьох R10 груп; лоалкілу і необов'язково заміщеного гетероарилу, принаймні, один із R3, R4, R5 і R6 вибирають із в яких зазначені необов'язкові замісники склада14 OR ; C(=O)R22; CH=NR26; NR11C(=O)R20; ють від однієї до трьох R10 груп; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20; OC(=O)NR11R20; ОR20 вибирають із необов'язково заміщеного 24 1 23 1 (алкілен)-R ; Z -(алкілен)-R , де Ζ вибирають із арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, СO2, O2С, С(=O), NR11, NR11C(=O) і NR11C(=O)O; і необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'яз(алкілен)-Z2-(алкілен)-R23, де Z2 вибирають із О, ково заміщеного гетероциклоалкілу, в яких зазнаS(O)y, C(=O)NR11, NR11C(=O), NR11C(-O)NR11, чені необов'язкові замісники складають від однієї OC(=O)NR11, NR11C(=O)O; до трьох R10 груп; де зазначені алкіленові групи необов'язково R21 вибирають із Н, необов'язково заміщеного заміщені від однієї до трьох R10 групами; алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необоінші R3, R4, R5 або R6 фрагменти можуть бути в'язково заміщеного алкінілу, необов'язково замінезалежно вибрані з Н, R10, необов'язково заміщещеного арилу, необов'язково заміщеного арилалного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу і кілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного алкінілу, в яких зазнанеобов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язчені необов'язкові замісники складають від однієї ково заміщеного гетероциклоалкілу, в яких зазнадо трьох R10 груп; чені необов'язкові замісники складають від однієї Q вибирають із необов'язково заміщеного С1до трьох R10 груп; R22 вибирають із необов'язково заміщеного 2алкілену, в якому зазначені необов'язкові заміс10 ники складають від однієї до трьох R груп; арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу, в R10 вибирають із алкілу, циклоалкілу, спіроцияких зазначені необов'язкові замісники складають клоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, від однієї до трьох R10 груп; арилалкокси, F, СІ, Br, I, CN, CF3, NR27AR27B, NO2, R23 вибирають із необов'язково заміщеного 25 25 25 25 OR , OCF3, =O, =NR , =N-OR , =N-N(R )2, алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, неOC(=O)R25, OC(=O)NHR11, O-Si(R16)4, Oобов'язково заміщеного арилу, необов'язково затетрагідропіранілу, оксиду етилену, NR16C(=O)R25, міщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного NR16CO2R25, NR16C(=O)NR27AR27B, NHC(=NH)NH2, циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикNR16S(O)2R25, S(O)yR25, CO2R25, C(=O)NR27AR27B, лоалкілу, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR18, C(=O)R25, CH2OR25, (CH2)pOR25, CH=NNR27AR27B, SOR17, SO2R18, CN, N(R20)2, CHOH(CH2)pN(R11)2, 25 25 CH=NOR , CH=NR , CH=NNHCH(N=NH)NH2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(-O)N(R18)2, 27A 27B 25 13 S(=O)2NR R , P(=O)(OR )2, OR і моносахариC(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR21, 18 18 18 18 18 ду, в якому кожна гідроксильна група моносахариNR C(=NR )N(R )2, NHCN, CONR OR , CO2R18, ду, незалежно, або є незаміщеною, або замінена OCOR17, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17 і 18 на Н, алкіл, алкілкарбонілокси або алкокси; C(=O)R , в яких зазначені необов'язкові замісники R11 вибирають із Η і необов'язково заміщеного складають від однієї до трьох R10 груп; алкілу, в якому зазначені необов'язкові замісники R24 вибирають із необов'язково заміщеного 10 складають від однієї до трьох R груп; алкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необоR12 вибирають із необов'язково заміщеного в'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково алкілу, необов'язково заміщеного арилу і необозаміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщенов'язково заміщеного гетероарилу, в якому зазнаго гетероциклоалкілу, CN, OR21, O(CH2)pOR21, чені необов'язкові замісники складають від однієї (CH2)pOR21, SR19, SOR17, SO2R18, N(R18)2, 10 до трьох R груп; CHOH(CH2)pN(R11)2, NR18C(=O)R18, 13 18 18 18 18 R є залишком амінокислоти після видалення NR C(=O)N(R )2, C(=NR )OR , NHOR21, 18 18 18 гідроксильного фрагмента з її карбоксильної групи; NR C(=NR )N(R )2, NHCN, C(=O)N(R18)2, R14 є необов'язково заміщеним гетероарилом, C(=O)NR27AR27B, C(=O)NR11R28, C(=O)NR18OR18, в якому зазначені необов'язкові замісники складаC(=O)NR11N(R11)2, С(=O)NR11(алкілен)NR27AR27B, 10 18 17 ють від однієї до трьох R груп; CO2R , OCOR , OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17, 15 R є необов'язково заміщеним алкілом, в якоC(=O)NR11R18 і C(=O)R18, в яких зазначені необому зазначені необов'язкові замісники складають в'язкові замісники складають від однієї до трьох від однієї до трьох R10 груп; R10 груп; 16 R є Η або алкілом; R25 є Н, алкілом, арилом, гетероарилом, цикR17 вибирають із необов'язково заміщеного лоалкілом або гетероциклоалкілом; алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'яR26 вибирають із необов'язково заміщеного зково заміщеного гетероарилу, необов'язково зациклоалкілу і необов'язково заміщеного гетероциміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного клоалкілу, в яких зазначені необов'язкові замісники гетероциклоалкілу, в яких зазначені необов'язкові складають від однієї до трьох R10 груп; замісники складають від однієї до трьох R10 груп; R27A і R27B, кожен незалежно, вибирають із Η і 18 R вибирають із Н, необов'язково заміщеногоалкілу, або разом з азотом, до якого вони приєдалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'янані, утворюють необов'язково заміщений гетерозково заміщеного гетероарилу, необов'язково зациклоалкіл, в якому зазначені необов'язкові замісміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного ники вибирають із алкілу, арилу і гетероарилу; гетероциклоалкілу, в яких зазначені необов'язкові R28 є необов'язково заміщеним арилалкілом, в 10 замісники складають від однієї до трьох R груп; якому зазначені необов'язкові замісники складають від однієї до трьох R10 груп; 19 87829 p вибирають незалежно з 1, 2, 3 і 4; у вибирають незалежно з 0, 1 і 2; і її стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення передбачається, що сполуки формули І, визначені в цьому описі, не включають у себе будь-які сполуки, що розкриті в публікації РСТ № WO 98/07433. Зокрема, коли А1, А2 є =O; В1, В2 є незалежно Η або ОН, або В1, В2 об'єднуються з утворенням =O; кільця А і В, кожне, є феніленом; Q є CH-Ra; та один із R2 або Ra є Η й інший необов'язково заміщений 20 В одному аспекті включені сполуки формули II, в яких кільце А є феніленом або піразоліленом, переважно де W необов'язково заміщений С1алкілом, або NR27AR27B; тоді будь-який з R3, R4, R5 і R6 може включати OR14 або О-(алкілен)-R24. Інші аспекти даного винаходу включають сполуки формули І, визначені в цьому описі, в яких кільце А є феніленом; або 5-членним ароматичним кільцем, що містить один атом азоту, переважно - піразоліленом, і більш переважно Додаткові аспекти включають ті сполуки, в яких R1 є Η або необов'язково заміщеним алкілом. Інший аспект включає ті сполуки, в яких R2 є Н, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або необов'язково заміщеним циклоалкілом, і переважно - Н, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або необов'язково заміщеним циклоалкілом, і більш переважно - R2 є Η або необов'язково заміщеним алкілом. Додаткові аспекти включають ті сполуки, в яких групи А1, А2 є Η, Η; і В1, В2 разом утворюють =O. У ще одному аспекті винахід включає сполуки, в яких Q вибирають із необов'язково заміщеного С1-2алкілену, або переважно, щоб Q було СН2 або СН2СН2. Додаткові аспекти включають ті сполуки, в яких R14 є бензоксазолом, бензотіазолом, піримідином, піразином або триазином; R22 є 5-членною гетероарильною групою; R20 є гетероциклоалкілом або гетероарилом; R23 є гетероарилом або гетероциклоалкілом; R24 є гетероарилом; і R2 є гетероциклоалкілом. Додаткові аспекти даного винаходу включають будь-які комбінації зазначених вище переважних замісників, такі як, наприклад, сполуку формули І із переважними фрагментами груп R1 і R2; або R1 і Q; або R1, R2; або Q; і так далі. В іншому варіанті здійснення даного винаходу включені сполуки зі структурою формули II: Інший аспект включає ті сполуки, в яких R1 є Η або необов'язково заміщеним алкілом. Додаткові аспекти включають ті сполуки, в яких R2 є Н, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або необов'язково заміщеним циклоалкілом, і переважно - Н, необов'язково заміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкенілом, необов'язково заміщеним алкінілом або необов'язково заміщеним циклоалкілом, і більш переважно, щоб R2 було Η або необов'язково заміщеним алкілом. Додаткові аспекти включають сполуки, в яких Q вибирають із необов'язково заміщеного С1-2алкілену; або переважно, щоб Q було СН2 або СН2СН2. Додаткові аспекти даного винаходу включають будьяку комбінацію вищезгаданих переважних замісників, таких як, наприклад, сполуки формули II з переважними фрагментами груп R1 і R2; або R1 і Q; або R1, R2; або Q; і так далі. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу включені сполуки зі структурою формули III: в якому переважно, щоб кільце А було феніленом або піразоліленом, переважно 21 87829 22 ний бензотіазолом, необов'язково заміщений піі R1 є Η або необов'язково заміщеним алкілом; римідином, необов'язково заміщений піразином і формули IV: або необов'язково заміщений триазином. 2. C(=O)R22; особливо ті, в яких R22 необов'язково заміщений 5-членною гетероарильною групою. 3. CH=NR26; особливо ті, в яких R26 необов'язково заміщений гетероцикл оал кіл ом. 4. NR11C(=O)R20; особливо ті, в яких R20 необов'язково заміщений гетероарилом. 5. NR11C(=O)OR15. 6. ОС(=O)R20; особливо ті, в яких R20 необов'язково заміщений гетероциклоалкілом. 7. OC(=O)NR11R20; особливо ті, в яких R20 необов'язково заміщений циклоалкілом або необоі формули V: в'язково заміщений гетероциклоалкілом. 8. O-(алкілен)-R24; особливо ті, в яких R24 необов'язково заміщений гетероциклоалкілом. 9. Z1-(алкілен)-R23, в якій Z1 вибирають із СО2, О2С, С(=О), NR11, NR11C(=O) і NR11C(=O)O; особливо ті, в яких Ζ1 є С(=О) або NR11. 10. (алкілен)-Z2-(алкілен)-R23, в якій Z2 вибирають із О, S(O)y, C(=O)NR11, NR11C(=O), NR11C(=O)NR11, OC(=O)NR11, NR11C(=O)O; особливо ті, в яких Ζ2 є О, C(=O)NR11 або NR11C(=O). Попередні абзаци можуть бути об'єднані для подальшого позначення переважних варіантів здійснення сполук формул І-VI. Наприклад, одна така комбінація для R3, R4, R5 або R6 може включати OR14; C(=O)R22; NR11C(=O)R20; і формули VI: 11 15 20 NR C(=O)OR ; OC(=O)R ; або OC(=O)NR11R20. Друга така комбінація включає OR14; C(=O)R22 і NR11C(=O)OR15. Третя така комбінація включає OR14, де R14 є бензоксазолом, бензотіазолом, піримідином, піразином або триазином; C(=O)R22, де R22 є 5членною гетероарильною групою; NR11C(=O)R20, де R20 є гетероарилом; NR11C(=O)OR15; 20 20 OC(=O)R , де R є гетероциклоалкілом; або OC(O)NR11R20, де R20 є циклоалкілом, де кожен R14, R22 і R20 необов'язково заміщений, як встановлено вище. Наступні використовувані тут терміни і вирази мають зазначені значення. У певних аспектах даного винаходу включені Передбачається, що в описаних і заявлених сполуки формул III-VI, в яких R2 є Н, C(O)R2a, тут формулах у випадку, коли будь-який символ C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необов'язково заз'являється більше ніж один раз у конкретній форміщеним алкілом, необов'язково заміщеним алкемулі або замісникові, його значення в кожному нілом, необов'язково заміщеним алкінілом або окремому випадку не залежить від іншого. необов'язково заміщеним циклоалкілом, і переваВикористовуваний тут термін "близько" стосужно - Н, необов'язково заміщеним алкілом, необоється області значень ±10% величини, що визнав'язково заміщеним алкенілом, необов'язково зачається. Наприклад, фраза "близько 50мг" має на міщеним алкінілом або необов'язково заміщеним увазі ±10% від 50, або від 45 до 55мг. циклоалкілом, і більш переважно, щоб R2 був Н Використовувана тут область значень у вигляабо необов'язково заміщеним алкілом. Інші аспекді "х-у" або "від χ до у", або "від χ до у включно", ти включають ті сполуки, в яких Q вибирають із включає цілі числа х, у і цілі числа, що знаходятьнеобов'язково заміщеного С1-2алкілену, або переся між ними. Наприклад, передбачається, що фраважно, щоб Q було СН2 або СН2СН2. Додаткові зи "1-6", або "від 1 до 6" або "від 1 до 6 включно" аспекти даного винаходу включають будь-яку комвключають цілі числа 1, 2, 3, 4, 5 і 6. Переважні бінацію вищезгаданих переважних замісників для варіанти здійснення включають кожне індивідуакожної з формул III-VI. льне ціле число в інтервалі, так само як і будь-яку У наступних абзацах показані додаткові аспеккомбінацію цілих чисел. Наприклад, переважні цілі ти винаходу для, принаймні, R3, R4, R5 і R6 для числа для "1-6" можуть включати 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1сполук формул І-VI та їхні відповідні переважні 2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 і т. д. варіанти здійснення, що описані раніше. Використовувані тут "стабільна сполука" або 1. OR14; особливо ті, в яких R14 необов'язково "стабільна структура" стосуються сполуки, яка дозаміщений бензоксазолом, необов'язково заміще 23 87829 24 тильну, циклогексильну, циклогексенільну, сить стійка, у процесі виділення в чистому вигляді циклогептильну, циклооктильну і так далі. до прийнятного ступеню чистоти з реакційної суВикористовуваний тут термін "спіроциклоалміші, і переважно придатна для приготування лікіл" стосується циклоалкільної групи, зв'язаної з карської форми ефективного терапевтичного завуглецевим ланцюгом або фрагментом вуглецевособу. Даний винахід відноситься тільки до го кільця вуглецевим атомом, що є загальним для стабільних сполук. циклоалкільної групи і вуглецевого ланцюга або Використовуваний тут термін "алкіл" стосуєтьфрагмента вуглецевого кільця. Наприклад, ся лінійної або розгалуженої алкільної групи, що С3алкільна група, заміщена R групою, де R група є має від 1 до 8 вуглецевих атомів, такої як метил, спіроциклоалкільною, що містить 5 вуглецевих етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторатомів, стосується: бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, неопентил, 1етилпропіл, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, гексил, октил і т. д. Алкільний фрагмент алкілвмісних груп, таких як алкоксильної, алкоксикарбонільної та алкіламінокарбонільної груп, має таке ж значення, як алкіл, визначений вище. Нижчі алкільні групи, які є переважними, Використовуваний тут термін "арил" стосуєтьявляють собою визначені вище алкільні групи, які ся моно- або біциклічної вуглеводневої ароматичмістять від 1 до 4 вуглеців. Таке позначення як "С1ної кільцевої системи, що має від 6 до 12 вуглецеС4алкіл" стосується алкільного радикалу, що місвих атомів у кільці. Приклади включають феніл і тить від 1 до 4 вуглецевих атомів. нафтил. Переважно арильні групи включають феВикористовуваний тут термін "алкеніл" стосунільну і нафтильну групи. Під визначення "арил" ється лінійних або розгалужених вуглеводневих попадають конденсовані кільцеві системи, вклюланцюгів від 2 до 8 вуглецевих атомів, що має, чаючи, наприклад, кільцеві системи, в яких аромапринаймні, один подвійний зв'язок вуглецьтичне кільце є конденсованим до циклоалкільного вуглець. Позначення "С2-С8алкеніл" стосується кільця. Приклади таких конденсованих кільцевих алкенільного радикалу, що містить від 2 до 8 вугсистем включають, наприклад, індан та інден. лецевих атомів. Приклади алкенільних груп вклюВикористовувані тут терміни "гетероцикл", "гечають етенільну, пропенільну, ізопропенільну, 2,4тероциклічний" або "гетероцикліл" стосуються мопентадієнільну і т. д. но- ди-, три- або іншої поліциклічної аліфатичної Використовуваний тут термін "алкініл" стосукільцевої системи, яка включає, принаймні, один ється лінійних або розгалужених вуглеводневих гетероатом, такий як О, N або S. Гетероатоми азоланцюгів від 2 до 8 вуглецевих атомів, що має, ту і сірки можуть бути необов'язково окисленими, і принаймні, один потрійний зв'язок вуглецьазот може бути необов'язково заміщеним у неаровуглець. Позначення "С2-С8алкініл" стосується матичних кільцях. Передбачається, що гетероцикалкінільного радикалу, що містить від 2 до 8 вугли включають гетероарильні та гетероциклоалкілецевих атомів. Приклади алкінільних груп вклюльні групи. чають етинільну, пропінільну, ізопропінільну, 3,5Деякі гетероциклічні групи, що містять один гексадіїнільну і т. д. або декілька атомів азоту, включають піролідиноВикористовуваний тут термін "алкілен" стосуву, піролінову, піразолінову, піперидинову, морфоється лінійного або розгалуженого вуглеводню, що лінову, тіоморфолінову, N-метилпіперазинову, має від 1 до 8 вуглецевих атомів, які утворені виіндолову, ізоіндолову, імідазолову, імідазолінову, даленням двох атомів водню. Таке позначення як оксазолінову, оксазолову, триазолову, тіазолінову, "С1-С4алкілен" стосується алкіленового радикалу, тіазолову, ізотіазолову, тіадіазолову, триазинову, що містить від 1 до 4 вуглецевих атомів. Приклади ізоксазолову, оксіндолову, піразолову, піразолоновключають метилен (-СН2-), пропіліден ву, піримідинову, піразинову, хінолінову, ізохінолі(СН3СН2СН=), 1,2-етандіїл (-СН2СН2-) і т. д. нову і тетразолову групи. Деякі утворені гетероциВикористовуваний тут термін "фенілен" стосуклічні групи, що містять один або більше атомів ється фенільної групи з додатковим видаленим кисню, включають фуранову, тетрагідрофуранову, атомом водню, тобто фрагмента зі структурою: піранову, бензофуранові, ізобензофуранові і тетрагідропіранову групи. Деякі гетероциклічні групи, що містять один або декілька атомів сірки, включають тіофенову, тіанафтенову, тетрагідротіофенову, тетрагідротіапіранову і бензотіофенові групи. Використовуваний тут термін "гетероциклоалВикористовуваний тут термін "циклоалкіл" стокіл" стосується циклоалкільної групи, в якій один сується насиченої або частково насиченої моноабо декілька вуглецевих атомів кільця замінені, або біциклічної алкільної кільцевої системи, що принаймні, на один гетероатом, такий як -О-, -Nмістить від 3 до 10 вуглецевих атомів. Таке познаабо -S-, і включає кільцеві системи, які містять чення як "С5-С7циклоалкіл" стосується циклоалкінасичену кільцеву групу, з'єднану містковим зв'язльного радикалу, що містить від 5 до 7 вуглецевих ком або конденсовану з однією або декількома атомів у кільці. Переважні циклоалкільні групи ароматичними групами. Деякі гетероциклоалкільні включають ті, які містять 5 або 6 вуглецевих атогрупи, що містять як насичені, так і ароматичні мів у кільці. Приклади циклоалкільних груп вклюкільця, включають фталамід, фталевий ангідрид, чають циклопропільну, циклобутильну, циклопен 25 87829 26 індолін, ізоіндолін, тетрагідроізохінолін, хроман, треопентулозу, гліцеротетрулозу, глюкопіранозу, ізохроман і хромен. фруктофуранозу і так далі. Використовуваний тут термін "гетероарил" Використовуваний тут термін "амінокислота" стосується арильної групи, що містить від 5 до 10 стосується групи, що містить як аміногрупу, так і вуглецевих атомів кільця, в якій один або декілька карбоксильну групу. Варіанти здійснення амінокивуглецевих атомів кільця замінені, принаймні, на слот включають a-аміно-, b-аміно-, g-амінокислоти. один гетероатом, такий як -О-, -N- або -S-. Деякі a-Амінокислота має загальну формулу НООСгетероарильні групи даного винаходу включають СH(бічний ланцюг)-NH2. Амінокислоти можуть знапіридильну, піримідильну, пуринільну, піролільну, ходитися в D, L або рацемічній конфігураціях. Аміпіридазинільну, піразинільну, триазинільну, іміданокислоти включають фрагменти, що зустрічаютьзолільну, триазолільну, тетразолільну, індолільну, ся в природі та що не зустрічаються в природі. ізоіндолільну, хінолільну, ізохінолільну, хіноксаліАмінокислоти, що зустрічаються у природі, вклюнільну, хіназолінільну, цинолінільну, фталазинільчають 20 стандартних a-амінокислот, виявлених у ну, бензоімідазолільну, піразолільну, тіазолільну, білках, такі як гліцин, серин, тирозин, пролін, гіститіадіазолільну, ізотіазолільну, оксазолільну, ізоксадин, глутамін і т. д. Присутні в природі амінокислозолільну, нафтиридильну, оксіндолільну і бензотіти можуть також включати не-a-амінокислоти (такі азолільну групи. як b-аланін, g-аміномасляна кислота, гомоцистеїн і Використовуваний тут термін "арилалкіл" стот. д.), рідкісні амінокислоти (такі як 4сується алкільної групи, яка заміщена арильною гідроксипролін, 5-гідроксилізин, 3-метилгістидин і групою. Приклади арилалкільних груп включають, т. д.) і небілкові амінокислоти (такі як цитрулін, але цим не обмежуючи, бензил, фенетил, бензгідорнітин, канаванін і т. д.). Амінокислоти, що не рил, дифенілметил, трифенілметил, дифеніл етил, зустрічаються в природі, добре відомі в техніці та нафтилметил і так далі. включають аналоги природних амінокислот. [Див. Використовуваний тут термін "арилалкокси" монографію Lehninger, A.L. Biochemistry, 2nd ed.; стосується арил-заміщеної алкоксигрупи, такої як Worth Publishers: New York, 1975; 71-77, чий опис бензилокси, дифенілметокси, трифенілметокси, включений тут шляхом посилання на відповідне фенілетокси, дифенілетокси і т. д. джерело]. Амінокислоти, що не зустрічаються в Використовуваний тут термін "моносахарид" природі, також включають a-амінокислоти, в яких стосується простого цукру формули (СН2О)n Мобічні ланцюги замінені на синтетичні похідні. У пеносахариди можуть бути з прямим ланцюгом або вних варіантах здійснення групи, що заміщують, кільцевими системами, і можуть включати фрагдля сполук даного винаходу включають залишок мент сахарози формули -СН(ОН)-С(=О)-. Приклаамінокислоти після видалення гідроксильного ди моносахаридів включають еритрозу, треозу, фрагмента її карбоксильної групи, тобто групи форибозу, арабінозу, ксилозу, ліксозу, алозу, альтрормули -С(=О)СН(бічний ланцюг)-NН2. Типові бічні зу, глюкозу, манозу, гулозу, ідозу, галактозу, талоланцюги a-амінокислот, що зустрічаються в призу, еритулозу, рибулозу, ксилозу, псикозу, фруктороді і що не зустрічаються в природі, включають зу, сорбозу, тагатозу, еритропентулозу, наведені нижче в таблиці А. 27 Використовуваний тут термін "trk" стосується сімейства високоафінних до нейротрофіну рецепторів, що містить на цей момент trk A, trk В і trk С, та інші асоційовані з мембраною білки, з якими нейротрофін може зв'язуватися. Використовуваний тут термін "VEGFR" стосується сімейства рецепторів, високоафінних до судинного ендотеліального фактора росту, що містить на даний момент VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, та інші асоційовані з мембраною білки, з якими VEGF може зв'язуватися. Використовуваний тут термін "MLK" стосується сімейства високоафінних кіназ змішаної лінії, що містить на даний момент MLK1, MLK2, MLK3, MLK4a і b, DLK, LZK, ZAKa і b та інші серин/треонін кінази, класифіковані всередині цього сімейства. Використовувані тут терміни "підсилити, підвищити" або "підсилення", коли вони застосовуються для характеристики зміни термінів "функція" або "виживання", означають, що присутність сполуки даного винаходу надає позитивний вплив на функцію і/або виживання клітини у відповідь на трофічний фактор порівняно з клітиною за відсутності сполуки. Наприклад, але не як обмеження, відносно виживання, наприклад, холінергічного нейрона, сполука даного винаходу однозначно 87829 28 підвищує виживаність холінергічної нейронної популяції при ризику смерті (у результаті, наприклад, травми, хворобливого стану, дегенеративного стану або природного розвитку), порівняно з холінергічною нейронною популяцією за відсутності такої сполуки, тобто коли піддана лікуванню популяція має порівняно більший період функціонування, ніж популяція, що не зазнавала лікування. Як додатковий приклад, і знову не з метою обмеження, відносно функції, наприклад, сенсорного нейрона, сполука даного винаходу однозначно підсилює функцію (наприклад, видовження аксона) популяції сенсорного нейрона порівняно з популяцією сенсорного нейрона за відсутності такої сполуки, тобто коли видовження аксона підданої лікуванню популяції порівняно більше, ніж видовження аксона не підданої лікуванню популяції. Використовувані тут терміни "інгібувати" або "інгібування" стосується відносного зниження специфічної відповіді позначеного матеріалу (наприклад, ферментативної активності) у присутності сполуки даного винаходу. Використовувані тут терміни "рак" або "злоякісний" стосуються будь-якої злоякісної проліферації клітин у ссавця. Приклади включають рак передміхурової залози, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, рак яєчників, молочної 29 87829 30 залози, мозку, легень, підшлункової залози, товснервової тканини можуть бути пов'язані з ризиком тої кишки, кишечнику, шлунка, солідні пухлини, рак загибелі. Крім того, наприклад, нейрон може бути голови і шиї, нейробластому, рак нирки, лімфому, пов'язаний із ризиком смерті внаслідок хвороблилейкоз, інші розпізнавані злоякісні пухлини систевого стану або умови, як у разі нейронів, пов'язами кровотворення та інші розпізнавані раки. них із ризиком загибелі при захворюванні ALS (біВикористовувані тут терміни "нейрон", "клітина чному аміотрофічному склерозі). Таким чином, нейронної лінії" і "нейронна клітина" стосуються підвищення виживаності клітини при ризику загигетерогенної популяції нейронних типів, що мають белі при застосуванні сполуки винаходу, що заяводин або безліч медіаторів і/або одну або безліч ляється, означає, що така сполука знижує або зафункцій; переважно, щоб вони були холінергічнипобігає ризику смерті клітини. ми і сенсорними нейронами. Використовувана тут Використовуваний тут термін "контактування" фраза "холінергічний нейрон" позначає нейрон стосується безпосереднього або непрямого розцентральної нервової системи (ЦНС) і периферичміщення фрагментів разом, так що фрагменти ної нервової системи (ПНС), нейромедіатором безпосередньо або побічно вступають до фізичноякого є ацетилхолін; типовими прикладами є нейго приєднання один з одним, внаслідок чого досярони базального переднього мозку і спинного мозгається бажаний результат. Таким чином, у винаку. Використовувана тут фраза "сенсорний нейході можна використати "контактування" клітинирон" включає нейрони, що реагують на подразники мішені з розкритою тут сполукою, навіть якщо спозовнішнього навколишнього середовища (наприлука і клітина необов'язково фізично об'єднуються клад, температуру, рух), наприклад, шкіри, м'язів і (як, наприклад, у випадку, коли фізично об'єднусуглобів; прикладом є нейрон DRG. ються ліганд і рецептор), доти, поки не досягаєтьВикористовуваний тут термін "трофічний факся бажаний результат (наприклад, підвищення тор" стосується молекули, яка безпосередньо або виживання клітини). Контактування, таким чином, побічно діє на виживаність або функцію відповіді включає дії, такі як уміщення фрагментів разом у клітини на трофічний фактор. Приклади трофічних контейнері (наприклад, введення сполуки, що розфакторів включають ціліарний нейротрофічний кривається тут, у контейнер, який містить клітини фактор (CNTF), основний фактор росту фібробладля досліджень in vitro), так само як і введення стів (bFGF), інсулін і інсуліноподібні фактори росту сполуки в конкретний організм (наприклад, ін'єкція (наприклад, IGF-I, IGF-II, IGF-III), інтерферони, сполуки, що розкривається тут, лабораторній тваінтерлейкіни, цитокіни і нейротрофіни, включаючи рині для тестування in vivo, або людині з метою фактор росту нервів (NGF), нейротрофін-3 (NT-3), терапії або лікування). нейротрофін-4/5 (NT-4/5) і нейротропний фактор Використовуваний тут термін "терапевтично мозкового походження (BDNF). ефективна кількість" стосується кількості сполуки Використовуваний тут термін "клітина, що відданого винаходу, ефективної для запобігання або повідає на трофічний фактор" стосується клітини, лікування симптомів конкретного захворювання. яка включає рецептор, з яким трофічний фактор Використовуваний тут термін "об'єкт" стосуможе специфічно зв'язуватися; приклади включається теплокровної тварини, такої як ссавець, пеють нейрони (наприклад, холінергічні та сенсорні реважно людини, і дитини, яка хвора, або має нейрони) і ненейронні клітини (наприклад, моноциймовірність захворіти, одним або більше описанити і пухлинні клітини). ми тут захворюваннями або станами. Використовувані тут терміни "активність троВикористовуваний тут термін "фармацевтично фічного фактора" та "активність, індукована трофіприйнятний" стосується тих сполук, матеріалів, чним фактором", стосуються як ендогенних, так і композицій, і/або лікарських форм, які є, на основі екзогенних трофічних факторів, де "ендогенний" обґрунтованого медичного висновку, придатними стосується звичайно присутнього трофічного факдля контактування з тканинами людей і тварин без тора і "екзогенний" стосується трофічного фактонадмірної токсичності, подразнення, алергічної ра, що вводиться в систему. За визначенням "акреакції або інших проблемних ускладнень, пропотивність, індукована трофічним фактором" рційних зі співвідношенням "прийнятний включає активність, індуковану (1) ендогенними ефект/ризик". трофічними факторами; (2) екзогенними трофічВикористовуваний тут термін "фармацевтично ними факторами; і (3) комбінацією ендогенних і прийнятні солі" стосується похідних розкритих екзогенних трофічних факторів. сполук, коли початкову сполуку модифікують шляВикористовуваний тут термін "при ризику смехом одержання її кислих або основних солей. Прирті" у поєднанні з біологічним матеріалом, наприклади фармацевтично прийнятних солей включаклад, клітиною, такою як нейрон, стосується стану ють, але цим не обмежуючи, солі мінеральної або або умови, які негативно впливають на біологічний органічної кислоти основних залишків, таких як матеріал так, що матеріал має підвищену ймовіраміни; основні або органічні солі кислих залишків, ність смерті через такий стан або умову. Напритаких як карбонові кислоти і подібні. Фармацевтиклад, розкриті тут сполуки можуть "врятувати" або чно прийнятні солі включають звичайні нетоксичні підвищити виживання мотонейронів, які є звичайно солі або солі четвертинного амонію, утворені вихіза ризику смерті основою моделі запрограмованої дними сполуками, наприклад, із нетоксичних неорзагибелі клітини. Аналогічним чином, наприклад, ганічних або органічних кислот. Наприклад, такі нейрон може мати ризик смерті внаслідок природзвичайні нетоксичні солі включають похідні неорного процесу старіння, який служить причиною ганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромизагибелі нейрона, або внаслідок травми, такої як стоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, травма голови, наслідки якої для нейронів і/або азотна і подібні; і солі, одержані з органічних кис 31 87829 32 лот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліможуть бути зручно використані самі по собі, але колева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, можливо, якщо це необхідно, і виділені або синтелимонна, аскорбінова, памова, малеїнова, гідрозовані індивідуальні діастереомери або енантіоксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензомери традиційними методами. Такі рацемати та йна, саліцилова, сульфанілова, 2індивідуальні діастереомери або енантіомери та ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, їхні суміші утворюють частину даного винаходу. метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, У техніці добре відомо, як приготувати і видіізетинова і подібні. лити такі оптично активні форми. Специфічні стеФармацевтично прийнятні солі даного винахореоізомери можуть бути одержані стереоспецифіду можуть бути одержані з вихідної сполуки, яка чним синтезом, використовуючи енантіомерно містить основний або кислотний фрагмент, звичисті або енантіомерно збагачені вихідні матеріачайними хімічними методами. Звичайно такі солі ли. Специфічні стереоізомери із початкових матеможуть бути одержані взаємодією цих сполук у ріалів або продуктів можуть бути розділені і витягформі вільної кислоти або основи зі стехіометричнуті відомими в техніці методами, такими як ною кількістю відповідної основи або кислоти у повторне розчинення рацемічних форм; звичайної, воді або органічному розчиннику, або в їхній сумізі зворотною фазою і хіральною хроматографією; ші. Звичайно переважними є такі неводні середоперекристалізацією, ферментним розділенням або вища, як складний ефір, етилацетат, етанол, ізофракційною перекристалізацією солей приєднанпропанол або ацетонітрил. [Перелік відповідних ня, утворених реагентами, що використовуються солей можна знайти в монографії Remington's для цієї мети. [Застосовувані способи розділення і Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing витягання специфічних стереоізомерів описані в Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, розкриття якої монографіях Eliel, E.L.; Wilen, S.H. Stereochemistry наводиться тут шляхом посилання на відповідне of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, and джерело]. Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Використовуваний тут термін "разова доза" Resolutions; Wiley: New York, 1981, кожна з яких стосується однократної дози, яка може бути ввевключена в опис винаходу шляхом посилання на дена пацієнту, яка є зручною при застосуванні і відповідні джерела]. може бути упакована, зберігаючи фізичну і хімічну Крім того, загальновизнано, що функціональні стабільність, яка містить або активну сполуку як групи, присутні у сполуках даного винаходу, мотаку, або у вигляді фармацевтично прийнятної жуть містити захисні групи. Наприклад, замісники в композиції, описаної далі. бічному ланцюгу амінокислоти сполук даного виПередбачається, що використовуваний тут тенаходу можуть бути заміщені захисними групами, рмін "проліки" включає будь-які ковалентно зв'язатакими як бензилоксикарбонільною або третні носії, які вивільняють активну вихідну речовину, бутоксикарбонільною групами. Відомо, що захисні описану в даному винаході, in vivo, коли такі пролігрупи по суті є хімічними функціональними групаки вводять ссавцеві. Оскільки відомо, що проліки ми, які можуть селективно приєднуватися до виполіпшують численні необхідні якості лікарських далених їх функціональностей, таких як гідроксипрепаратів (наприклад, розчинність, біологічну льні групи і карбоксильні групи. Ці групи присутні в засвоюваність, технологічність і т. д.), сполуки дахімічній сполуці для того, щоб зробити таку функного винаходу можуть бути введені у формі проліціональність інертною до умов хімічних реакцій, ків. Таким чином, даний винахід передбачає проліяких зазнає сполука. Будь-яка із безлічі захисних ки сполук, що заявляються, композиції, що містять груп може бути використана в даному винаході. такі, і способи їхнього введення. Проліки сполуки Переважні групи для захисту лактамів включають даного винаходу можуть бути одержані модифікасилільні групи, такі як трет-бутилдиметилсилільні цією функціональних груп, присутніх у сполуці, ("TBDMS"), диметоксибензгідрильні ("DMB"), ацитаким шляхом, щоб модифікації розпадалися або льні, бензильні і метоксибензильні групи. Перевапри звичайній процедурі, або in vivo, на вихідну жні групи для захисту гідроксигруп включають сполуку. Тому проліки включають, наприклад, споTBS, ацил, бензил ("Вn"), бензилокарбоніл ("CBZ"), луки даного винаходу, в яких гідрокси, аміно або трет-бутилоксикарбоніл ("Вос") і метоксиметил. карбоксильна група зв'язана з будь-якою групою [Багато інших стандартних захисних груп, що затак, що коли проліки вводять ссавцеві, вони розстосовуються фахівцями у цій галузі, можуть бути щеплюються з утворенням вільного гідроксилу, знайдені в монографії Greene, T.W. and Wuts, вільного аміну або карбонової кислоти, відповідно. P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Приклади включають, але цим не обмежуючи, Ed., Wiley & Sons, 1991]. ацетат, форміат і бензоат похідні спиртової та Синтез амінної функціональних груп; і алкілові, карбоцикЗагальні напрямки для одержання сполук прилічні, арилові та алкіларилові складні ефіри, такі як кладів, наведених у таблицях 1-3 даного винаходу, метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, показані на схемах 1-4. Проміжні сполуки, що вибутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий, треткористовуються для одержання сполук прикладів, і бутиловий, циклопропіловий, феніловий, бензилоїхні мас-спектральні дані наведені в таблиці В. вий і фенетиловий ефір, і подібні. Реагенти і вихідні матеріали є комерційно доступВідомо, що сполуки даного винаходу можуть ними або легко синтезуються добре відомими фаіснувати в різних стереоізомерних формах. По хівцям у цій галузі способами. Передбачається, що суті, сполуки даного винаходу включають їхні відвсі способи, розкриті у зв'язку з даним винаходом, повідні діастереомери або енантіомери. Сполуки здійснюються в будь-якому масштабі, включаючи звичайно одержують у вигляді рацематів, і вони міліграм, грам, грами, кілограм, кілограми або у 33 87829 промисловому масштабі. Всі замісники в схемах ще. синтезів, якщо не зазначено інакше, визначені ви [Основні методики одержання піролокарбазолів даного винаходу описані в патентах США 5705511 ("'511 патент") і 6630500, публікації РСТ WO 00/47583, J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 591, and J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135]. Звичайно азот у лактамі або проміжні спиртові групи проміжних сполук, перерахованих у таблиці В, можуть бути захищені такими групами, як ацетил, заміщений силіл, бензил, Воc або диметок 34 сибензгідрол. Проміжну сполуку I-23 (де R є воднем), що використовується для одержання сполук прикладів у таблиці 2, одержували із b-кетону, 2-метил1,4,6,7-тетрагідро-5Н-індазол-5-ону [Peet, N.P.; LeTourneau, M.E.; Heterocycles, 1991, 32, 41], використовуючи способи, описані в ['511 патенті та в J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40,135]. 35 87829 36 Як показано на схемі 1, похідні N1метилпіразолу в таблиці 3 одержували з 1-метилa-кетону [J. Chem. Res., 1986, 1401]. Проміжні сполуки N2-метилпіразолу одержували згідно з методиками, наведеними в [J. Heterocyclic Chem. 1992, 19, 1355]. На схемі 2 у загальних рисах показаний спосіб одержання похідних карбаматного типу, таких як сполуки прикладів 1-2 і 70-72. В альтернативному способі одержання Ν,Ν-дизаміщених карбаматів використали як проміжну сполуку нітрофенілкарбонат, який може бути оброблений різними первинними або вторинними амінами. Подібним чином можуть бути одержані похідні сечовини, О-карбамату і N-карбамату за реакцією відповідних проміжних сполук, аміну або фенолу, з ізоціанатом або хлорформіатом, або з відповідних нітрофенілкарбонату, нітрофенілкарбамату або трихлорметилкарбонілу [див. J. Org. Chem. 2003, 68, 3733-3735]. На схемі 3 в загальних рисах показаний спосіб одержання гетероарильних ефірів із відповідного фенолу, використовуючи основу, таку як гідрид натрію, і гетероарилбромід або гетероарилхлорид. 37 На схемі 4 показаний спосіб одержання Nкарбаматів (приклади 50-69) або амідів (приклади 74-82) із відповідної проміжної сполуки, аніліну, I29. Проміжні сполуки, аміни, I-29 одержували алкілуванням відповідних ціаноефірів відповідним алкілйодидом або алкілбромідом із подальшим нітруванням, і потім відновленням на нікелі Ренея з одержанням амінолактаму. Необхідні сполуки легко одержували з аміну. Гетероарильні кетони можуть бути одержані, використовуючи стандартні реакції алкілування 87829 38 Фріделя-Крафтса. Приклади Інші характерні риси винаходу стануть очевидними в процесі наступних описів типових варіантів здійснення, наведених у наступних таблицях 1-5. Сполуки в таблицях 1-5 проявляють активність в описаних тут цілях при концентраціях, що змінюються від 0,1нМ до 10мкМ. Ці приклади наводяться для ілюстрації винаходу, а не для його обмеження. 39 87829 40 41 87829 42 43 87829 44 45 87829 46 47 87829 48 49 87829 50 51 87829 52 53 87829 54 55 87829 56 57 87829 58 59 87829 60