Сполука 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)-бензил]індолу як естрогенний засіб, спосіб її одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти)

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индола, которые применимы в качестве эстрогенных агентов, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения, в которых используются эти соединения. Использование гормонозамещающей терапии для предотвращения потери костной ткани (остеопороза) у женщин в постклимактерический период хорошо обосновано. Обычный порядок лечения требует введения в организм добавочного эстрогена с использованием таких составов, которые содержат эстрон, эстриол, этинилэстрадиол или коньюгировнные эстрогены, выделенные из источников природного происхождения (т.е., коньюгировнные эстрогены Premarin® производства Wyeth-Ayerst). Некоторым пациентам терапия может быть противопоказана ввиду пролиферативных эффектов, которые несбалансированные эстрогены (эстрогены, вводимые не в сочетании с прогестинами) оказывают на ткань матки. Эта пролиферация связана с повышенным риском эндометриоза и/или рака эндометрия. Воздействие несбалансированных эстрогенов на ткань молочной железы менее очевидно, но оно имеет некоторое значение. Необходимость в эстрогенах, которые могут поддерживать сохраняющее костную ткань действие и при этом свести к минимуму пролиферативные эффекты на матку и молочную железу, является очевидной. Показано, что некоторые антиэстрогены нестероидного характера сохраняют костную массу при исследованиях на модели овариэктомироанных крыс, а также при клинических исследованиях на людях. Например, тамоксифен (tamoxifen, продаваемый как Novadex® тамоксифенцитрат компанией Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) является применяемым паллиативным средством для лечения рака молочной железы, и как было показано, оказывает влияние на костную ткань человека подобно агонистам эстрогена. Однако, в матке он является также частичным агонистом, и это служит причиной определенного беспокойства. Показано, что ралоксифен (raloxifen), бензотиофеновый антиэстроген, стимулирует рост матки у подвергнутых овариэктомии крыс в меньшей степени, чем тамоксифен, сохраняя в то же время способность сберегать кости. Соответствующим обзором по избирательным к тканям эстрогенам является статья Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Воле Vol. 17, No. 4, October 1995, 181S-190S. Об использовании индолов в качестве антагонистов эстрогена сообщается Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7 (1983), Abstract No. 53886u. См. также J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136. См. также Ger. Of fen./ DE 3821148 Al 891228 и WO 96/03375. Эти соединения известного уровня техники обладают некоторым структурным подобием с представленными в настоящем изобретении соединениями, но являются функционально иными. У соединений, содержащих основной амин, отсутствует фенильная группа, которая делает побочную цепь жесткой. Известные для этих соединений данные указывают на то, что у них может иметь место более слабое связывание с рецептором эстрогена, чем у соединений согласно настоящему изобретению, и что содержащие побочную цепь основного характера соединения, о которых сообщается, оказывают некоторое утеротрофическое действие на матку крыс. Одно соединение из перечисленного в WO 96/03375 семейства соединений обладает бензильной группой, но не имеет побочной цепи основного характера. Большинство из этих соединений относится к классу соединений, лучше всего характеризуемых как соединения, являющиеся "истыми антиэстрогенами". Многие из соединений, описанных в настоящем изобретении, благодаря их особой побочной цепи, действуют на матку как чистые антиэстрогены, однако, проявляют сильную эстрогенную активность на костную и сердечно-сосудистую системы. У родственных соединений известного уровня техники такого действия не проявляется. В WO A 93 17383 (Kar Bio AB) описываются индоловые антиэстрогены с длинными неразветвленными цепями. В другом родственном патенте WO A 93 10741 описывается 5-гидроксииндол V с общим дескриптором, включающим другие побочные цепи. В WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japan) описываются соединения, которые отличаются от настоящего изобретения, где R3 в представленных ниже формулах I и II определяется как тиоалкил, и в данной ссылке описаны не такие соединения, которые имеют цепи от азота индола, имеющие такую же структуру, как в соединениях, предложенных в настоящем изобретении. В тех случаях, когда заявляемая побочная цепь является подобной той, которая описана в указанном источнике, соединения с этой цепью являются амидами. В настоящем изобретении ацилированные индолы не заявляются. 2-Фенилиндолы общего структурного типа, изображаемого формулами (I) и (II), являютсяагонистами/антагонистами эстрогена, пригодными для лечения заболеваний, связанных с недостатком эстрогена. У соединений согласно настоящему изобретению проявляется сильное связывание с рецептором эстрогена. Испытания in vitro, включая испытание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавы и испытание на трансфекцию ERE, показывают, что эти соединения являются антиэстрогенами с собственной эстрогенностью от малой до полностью отсутствующей, и доказано, что они способны полностью противодействовать эффектам, вызываемым 17b-эстрадиолом, проявляя в то же время слабое раздражающее влияние или полное отсутствие такого влияния на матку в испытании на матке крыс в том случае, когда они введены сами по себе. В дополнение к этому, некоторые из этих соединений способны тормозить потерю костной ткани у подвергнутых овариэктомии крыс, проявляя в то же время слабое раздражающее влияние или полное отсутствие такого влияния на матку. Эти соединения снижают также прибавление в весе, обычно наблюдаемое у подвергнутых овариэктомии животных, а также снижают общий уровень содержания холестерина. Настоящее изобретение включает соединения формул I и II, данных ниже: где: R1 выбран из Н, ОН или его С1 - С12 сложных эфиров (линейная цепь или разветвленная) или С1 - С12 алкиловьІх эфиров (линейная цепь или разветвленная, или циклическая), или галогенов; или С1 - С4 галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый эфир и трихлорметиловый эфир. R2 R3 R4 R5 и R6 независимо, выбраны из Н, ОН или его С1 - С12 сложных эфиров (линейная цепь или разветвленная) или С1 - С12 алкиловых эфиров (линейная цепь или разветвленная, или циклическая), галогенов, или С1 – С4 галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый эфир и трихлорметиловый эфир, циано, С1 – С6 алкил (линейная цепь или разветвленная), или трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является группой ОН; X выбран из Н, С1 – С6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; n равно 2 или 3; Υ выбран из: а) группы где R7 и R8, независимо, выбраны из группы, включающей Н, С1 – С6 алкил или фенил, необязательно замещенный группами CN, С1 – С6 алкил (линейная цепь или разветвленная), С1 – С6 алкокси (линейная цепь или разветвленная) , галоген, -ОН, -CF3 или -OCF3; б) пятичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -NH-, -N(С1 – С4 алкил) -, -N= и -S(O)m-, где m представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, С1 – С4 алкил, тригалогенметил, С1 – С4 алкокси, тригалогенметокси, С1 – С4 ацилокси, С1 – С4 алкилтио, С1 – С4 алкилсульфинил, С1 – С4 алкилсульфонил, гидрокси (С1 – С4) алкил, -СO2Н, -CN, -CONHR1, -NH2, С1 – С4 алкиламино, ди (С1 – С4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1., -NO2 и фенил, необязательно 1 - 3 замещенный (С1 – С4) алкилом; в) шестичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -NH-, -N (С1 – С4 алкил)-, -N= и -S(O)m-, где m представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, С1 – С4 алкил, тригалогенметил, С1 – С4 алкокси, тригалогенметокси, С1 – С4 ацилокси, С1 – С4 алкилтио, С1 – С4 алкилсульфинил, С1 – С4 алкилсульфонил, гидрокси(С1 – С4) алкил, -СO2Н, -CN, -CONHR1, -NH2, С1 – С4 алкиламино, ди(С1 – С4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 и фенил, необязательно 1 - 3 замещенный (С1 – С4) алкилом; г) семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -NH-, -М(С1 – С4 алкил) -, -N= и -S(O)m-, где m представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, С1 – С4 алкил, тригалогенметил, С1 – С4 алкокси, тригалогенметокси, С1 – С4 ацилокси, С1 – С4 алкилтио, С1 – С4 алкил сульфинил, С1 – С4 алкилсульфонил, гидрокси(С1 – С4) алкил, -СO2Н, -CN, -CONHR1, -NH2, С1 – С4 алкиламино, ди (С1 – С4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 и фенил, необязательно 1 - 3 замещенный (С1 – С4) алкилом; или д) бициклического гетероцикла, содержащего 6 - 12 атомов углерода, либо с мостиковой связью, либо конденсированного и содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -NH-, М(С1 – С4 алкил)- и -S(O)m-, где m представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, С1 – С4 алкил, тригалогенметил, С1 – С4 алкокси, тригалогенметокси, С1 – С4 -ацилокси, С1 – С4 алкилтио, С1 – С4 алкилсульфинил, С1 – С4 алкил-сульфонил, гидрокси(С1 – С4) алкил, -СO2Н, -CN, CONHR1, -NH2, С1 – С4 алкиламино, ди (С1 – С4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 и фенил, необязательно 1 - 3 замещенный (С1 – С4) алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие общие структурные формулы I или II, указанные выше, где: R1 выбран из Н, ОН или его. С1 – С12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена; R2, R3, R4, R5 и R6, независимо, выбраны из Η, ОН или его С1 – С12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С1 – С6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН; X выбран из Н, С1 – С6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; Υ представляет собой группу где R7 и R8, независимо, выбраны из Н, С1 – С6 алкила, или объединены группой -(СН2)Р-, где p является целым числом от 2 до 6, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо является необязательно замещенным до трех заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, С1 – С4 алкил, тригалогенметил, С1 – С4 алкокси, тригалогенметокси, С1 – С4 алкилтио, С1 – С4 алкилсульфинил, С1 – С4 алкилсульфонил, гидрокси(С1 – С4)алкил, -СO2Н, -CN, -CONH(С1 – С4), NH2, С1 – С4 алкиламино, ди(С1 – С4) алкиламино, -NHSO2 (С1 – С4), -NHCO(С1 – С4) алкил и -NO02; и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные выше кольца, образуемые связанными R7 и R8, могут включать, но не ограничиваются ими азиридиновые, азетидиновые, пирролидиновые, пиперидиновые, гексаметилен-аминовые или гептаметиленаминовые кольца. Наиболее предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие структурные формулы I или II, указанные выше, в которых R1 представляет собой ОН; R2 – R6 указаны выше; X выбран из группы, содержащей С1, NO2, CN, CF3 или СН3; a Y представляет собой группу и R7 и R8 связаны вместе в виде группы -(СН2)Г-, где г является целым числом от 4 до 6, с образованием кольца, необязательно замещенного до трех заместителями, выбранными из группы, содержащей водород, гидроксил, галоген, С1 – С4 алкил, тригалогенметил, С1 – С4 алкокси, тригалогенметокси, С1 – С4 алкилтио, С1 – С4 алкилсульфинил, С1 – С4 алкилсульфонил, гидро-кси(С1 – С4) алкил, -СO2Н, -CN, -CONH(C1 - C4) алкил, -NH2, С1 – С4 алкиламино, ди(С1 -С4) алкиламино, -NHSO2 (C1 -C4) алкил, -NHCO(С1 – С4) алкил и -NO2; и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации настоящего изобретения, когда R7 и R8 связаны вместе в виде группы (СН2)Р-, где p является целым числом от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо является необязательно замещенным 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1 - С3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. Изобретение включает сульфаты, сульфаматы и сульфатные эфиры фенольных групп. Сульфаты могут быть легко получены путем взаимодействия свободных фенольных соединений с триоксидом серы, образующим комплекс с амином, таким как пиридин, триметиламин, триэтиламин и т.п. Сульфаматы могут быть получены путем обработки свободного фенольного соединения желаемым амино, или алкиламино, или диалкиламиносульфамилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Сульфатные эфиры могут быть получены путем взаимодействия свободного фенола с желаемым алкансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Кроме этого, настоящее изобретение включает соединения, содержащие образуемые с фенольной группой фосфаты, а также диалкилфосфаты. Фосфаты могут быть получены путем взаимодействия фенола с подходящим хлорфосфатом. Диалкилфосфаты могут быть гидролизованы с получением свободных фосфатов. Предложены также фосфинаты, при получении которых фенол взаимодействует с желаемым диалкилфосфиновым хлоридом с получением желаемого диалкилфосфината фенола. Изобретение включает формы приемлемых солей, образуемые путем реакции присоединения либо неорганических, либо органических кислот. Применимыми являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, а также применимыми являются органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения, в которых имеется основной азот, могут образовывать комплексы со многими различными кислотами (как протонными, так и непротонными), и обычно является предпочтительным введение соединения по настоящему изобретению в виде кислотно-аддитивной соли. Кроме этого, настоящее изобретение включает образуемые описываемыми здесь соединениями соли четвертичного аммония. Эти соли могут быть получены путем взаимодействия нуклеофильных аминов из побочной цепи с обладающим подходящей реакционной способностью алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или бензилгалогенид. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формул I и II, которые включают один из следующих: а) взаимодействие соединения формулы где n, R1 – R6 и X определены, как указано выше, а hal представляет собой хлор или бром, с соединением формулы HNR7R8 где R7 и R8 указаны выше, с получением соответствующего соединения формулы I или II/ или б) взаимодействие соединения формулы где R1 – R4 и X указаны выше, в присутствии основания, например, NaH, с соединением формулы где n, R5, R6 и Υ указаны выше, а hal представляет собой галоген, например, С1 или Вг с получением соответствующего соединения формулы I; если необходимо, защиту любых реакционноспособных групп-заместителей в процессе каждого из вышеуказанных способов и удаление этой защиты; и если желательно, превращение присутствующей фенольной группы в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатный сложный эфир/ и далее, если это желательно, превращение соединения формулы I или II в фармацевтически приемлемую соль. Способы синтеза Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с общим направлением синтеза согласно Схеме 1, данной ниже. Первоначальный синтез индола выполняется путем нагревания соответствующим образом замещенного альфа-бромкетона (b) с желательным анилином (а) в ДМФА с образованием индола (с) . Продукт реакции затем алкилируют бромбензилхлоридом (е) с получением замещенного индола (f). Бензилхлорид (е) может быть легко получен из альдегида (d) в 2 стадии, как указано. Продукт (g) может быть получен из (f) путем восстановления сложного эфира, превращения спирта в бромид, замещения бромида желаемым амином в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, и наконец, если это необходимо, снятия защиты. Защита необходима, когда либо R1, либо R2, либо оба эти радикала представляют собой защищенный фенол. Предпочтительной защитной группой является бензильная группа, которая удобным образом может быть удалена при помощи нескольких стандартных способов, в особенности гидрогенолиза. Для синтеза соединений с X = Н, галоген, трифторметил, циано, нитро, может быть предпочтительным альтернативный вариант синтеза, показанный на схеме 2. Введение галогенов в положение 3 может быть легко выполнено при помощи таких реагентов, как N-хлорсукцинамид, N-бромсукцинамид или Nиодсукцинамид. Полученное производное 3-иодиндола может быть использовано как полупродукт при получении соединения, содержащего 3-трифторметил, в реакции сочетания с использованием палладиевого катализатора и бис(трифторметил)-ртути (II). Соединение с цианогруппой в положении 3 может быть получено путем электрофильного цианирования или, в альтернативном варианте, положение 3 может быть формилировано (например, солью формилиминия), затем формильная группа может быть превращена в оксим и далее дегидратирована до нитрила. В другом варианте, 3-цианосоединение может быть синтезировано путем взаимодействия 3-незамещенного индола с хлорсульфонил-изоцианатом с последующей обработкой 3-этиламином. Производное с нитрогруппой в положении 3 может быть получено путем обработки индола нитритом натрия и уксусной кислотой. Специалисту в данной области понятно, что пути синтеза этим не ограничиваются, и другие пути также являются доступными. Схема 2 Способы синтеза избранных репрезентативных примеров даны на следующих схемах: Синтез аналогов с цепью между кислородом и основным амином, содержащей 3 атома углерода (Пример № 166), может быть выполнен, как показано на схеме 4. Методика синтеза, показанная на схеме 4, может быть использована для соединений с цепями, содержащими два атома углерода, аналогично Примеру № 97 в схеме 3. Это показано на схеме 4а для синтеза Примера № 127. В синтезе индолов с альтернативными заместителями (CN, СІ) в положении 3 индола в обоих случаях в качестве полупродукта используется 3-незамещенный индол № 141. Индол синтезируют при помощи метода Фишера с использованием гидразона, полученного в результате конденсации 4бензилоксиацетофенона CAS No. [54696-05-08] и 4-бензилоксифенилгидразина CAS No. [51145-58-5]. Гидразон № 140 затем подвергают циклизации в уксусной кислоте с использованием хлорида цинка, что дает желаемый индол № 141. Этот синтез можно видеть на схеме 5. Синтез соединений, являющихся производными 3-хлориндола, иллюстрируется примером № 134 и показан ниже на схеме 6. Индол № 141 из схемы 5 хлорируют N-хлорсукцинамидом. Полученньй, таким образом, 3-хлориндол № 142 используют для получение конечного продукта способом, аналогичным показанному на схеме 3. 3-Цианопроизводыые синтезируют из промежуточного продукта, которым является индол №141, как показано на схеме 7. Взаимодействие полупродукта - индола №141 с хлорсульфонил-изоцианатом с последующим добавлением 3-этиламина приводит к получению 3-цианоиндола №155. Побочную цепь получают путем превращения бензилового спирта CAS No. [111728-87-1] в бензилбромид №156 с использованием тионилбромида в среде ТГФ. Индол алкилируют побочной цепью в ДМФА с использованием гидрида натрия с получением промежуточного соединения №157. Последнее может быть использовано для получения конечного продукта №138 способом, аналогичным показанному на схеме 4. Соединения согласно изобретению являются частичными агонистами эстрогена и проявляют высокое сродство к рецептору эстрогена. Однако, в отличие от многих эстрогенов, многие из этих соединений не вызывают возрастания массы сырой ткани матки. При нахождении в матке эти соединения являются антизстрогенами и могут полностью противодействовать трофическим воздействиям агонистов эстрогена на ткани матки. Вследствие избирательной по отношению к тканям природы этих соединений они применимы при лечении или предотвращении состояний или синдромов заболеваний у млекопитающих, которые вызываются или связаны с недостатком эстрогена (в определенных тканях, таких как кости или ткани сердечнососудистой системы) или с избытком эстрогена (в матке или молочных железах). Они могут также использоваться в методах лечения заболеваний или расстройств, которые являются результатом пролиферации или патологического развития, деятельности или роста эндометриальных или подобных эндометриальным тканей. Представленные соединения обладают способностью вести себя подобно агонистам эстрогена, снижая уровень холестерина и предотвращая потерю костной ткани. Эти соединения применимы для лечения многих заболеваний, которые вызываются воздействием эстрогена или избытком либо недостатком эстрогена, включая остеопороз, гипертрофию простаты, облысение у мужчин, вагинальную атрофию и атрофию кожи, угри, дисфункциональное маточное кровотечение, эндометриальные полипы, доброкачественное заболевание молочной железы, лейомиомы матки, аденомиоз, рак яичника, бесплодие, рак молочной железы, эндометриоз, рак эндометрия, синдром поликистоза яичников, сердечно-сосудистые заболевания, контрацепцию, болезнь Альцгеймера, прогрессирующее ухудшение мышления и другие расстройства центральной нервной системы (ЦНС), а также определенные виды рака, включая, в числе прочих, меланому, рак простаты, разновидности рака прямой кишки, разновидности рака ЦНС. Кроме того, эти соединения могут использоваться для контрацепции у женщин, находящихся в предклимактерическом периоде, и гормонозамещающей терапии у женщин в постклимактерическом периоде, или в случае других состояний, связанных с недостатком эстрогена, когда может быть полезной добавка эстрогена в организм. Они могут также применяться при состояниях заболевания, когда полезной является аменоррея, таких как лейкемия, удаление эндометрия, хроническое заболевание почек или печени либо заболевания или расстройства, связанные со свертываемостью. Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в методах лечения и предотвращения разрежения кости, которое может являться результатом дисбаланса у данного индивида между образованием новых костных тканей и рассасыванием более старых тканей, что ведет к сеточному разрежению кости. Такое истощение кости наступает у ряда индивидуумов, в частности, у женщин в постклимактерическом периоде, женщин, подвергшихся двусторонней овариэктомии, пациентов, которые подвергаются, или которые были подвергнуты различным видам расширенной кортикостероидной терапии, пациентов, испытывающих гонадную дисгенезию, и пациентов, страдающих от синдрома Кушинга. Использование этих соединений может также относиться к случаям специальной необходимости в восстановлении костей, включая зубы и ротовые кости, у пациентов с переломами костей, нарушенной структурой костей, и пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, относящемуся к костям, и/или имплантации протезов. В дополнение к тем проблемам, которые описаны выше, эти соединения могут использоваться при лечении остеоартрита, гипокальциемии, гиперкальциемии, болезни Педжета, остеомаляции (размягчения костей), множественной миеломы и других форм рака, оказывающих разрушительное влияние на ткани кости. Понятно, что способы лечения перечисленных здесь заболеваний включают введение пациенту, который требует такого лечения, фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, в которых используется одно или несколько из представленных соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, зксципиентами и т.п. Понятно, что дозировка, режим и способ введения этих соединений будут изменяться в соответствии с заболеванием и с индивидуумом, который подвергается лечению, и будут устанавливаться занимающимся этим вопросом практикующим врачом. Предпочтительным является, чтобы введение одного или нескольких из приведенных здесь соединений начиналось с низкой дозы и повышалось до тех пор, пока не будут достигнуты желаемые эффекты. Эффективное введение этих соединений может быть осуществлено в дозе, составляющей от около 0,1мг/день до около 1000мг/день. Предпочтительно введение будет составлять от около 10мг/день до около 600мг/день, более предпочтительно от около 50мг/день до около 600мг/день, в виде разовой дозы или разделенное на две или большее число доз. Такие дозы могут вводиться любым способом, пригодным для того, чтобы направить описываемые здесь активные соединения в кровоток реципиента, включая пероральное, при помощи имплантатов, парентеральное (включая внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), ректальное, вагинальное и чрескожное введение. Следует понимать, что для целей настоящего описания понятие "чрескожное введение" включает любые способы введения через поверхность тела и внутренние покровы, включая эпителиальные и слизистые ткани. Введение такими способами можно проводить с использованием настоящих соединений или их фармацевтически приемлемых солей, находящихся в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных). Составы для перорального введения, содержащие активные соединения согласно настоящему изобретению, могут содержать любые традиционно используемые пероральные формы, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, пастилки, лепешки и пероральные жидкости, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал, или тапиока), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллические и микрокристаллические целлюлозы, различные виды муки, желатины, камеди и т.п. Пригодные составы в виде таблеток могут быть изготовлены стандартными способами спрессовывания, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них могут использоваться фармацевтически приемлемые разбавители, связующие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, суспендирующие агенты или стабилизаторы, включая, но не ограничиваясь указанными веществами, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль карбокси-метилцеллюлозы, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, безводные крахмалы и порошкообразный сахар. В описываемых здесь пероральных составах могут использоваться стандартные технологии, обеспечивающие задержку высвобождения или высвобождение в определенное время, чтобы изменить поглощение активного соединения (соединений). Составы для введения в виде суппозиториев могут быть изготовлены из традиционных веществ, включая масло какао, с добавлением или без добавления восков, чтобы изменить температуру плавления суппозиториев, и глицерина. Могут также использоваться растворимые в воде основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли различной молекулярной массы. В описываемых здесь реакциях, могут использоваться безводные растворители Aldrich Sure Seal™, используемые без дополнительной очистки, которые произведены фирмой Aldrich Chemical Company. Все реакции проводились в атмосфере азота. Хроматографию выполняли с использованием силикагеля с размером зерна 230 - 400 меш (Merck Grade 60, Aldrich Chemical Company). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинках Silica Gel 60F254 производства ЕМ Science. Спектры 1H ЯМР получали на приборе Bruker AM-400 или Bruker DPX-300 в ДМСО, и химические сдвиги даны в млн-1. Температуры плавления определяли на приборе Томаса-Хувера (Thomas-Hoover apparatus), и они являются нескорректированными. ИК-спектры записывали на спектрофотометре Perkin-Elmer с дифракционной решеткой или на спектрофотометре Perkin-Elmer 784. Масс-спектры записывали на масс-спектрометре Kratos MS или на масс-спектрометре 50 Finnigan 8230. Элементные анализы выполняли на элементном анализаторе Perkin-Elmer 2400. Данные элементного анализа, которые сообщаются для соединений, находятся в пределах отклонения в 0,4% от теоретического значения, полученного для данной формулы, если не указано иначе. Номенклатуру соединений обычно получали путем использования программы Beilstein Autonom™. Синтез a-бромкетонов Способ а Синтез альфа-бромкетонов легко осуществляется просто путем растворения исходного фенилкетона в этиловом эфире (0,05 - 0,10Μ) и добавления по каплям, при комнатной температуре, 1,1 эквивалентов брома. Реакцию можно контролировать при помощи тонкослойной хроматографии по расходу исходных веществ. Реакционную смесь обрабатывают промыванием водным раствором бикарбоната натрия, а затем 10% водным раствором сульфита натрия. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Упаривание реакционной смеси обычно дает бромкетоны с хорошим выходом и чистотой. Бромкетоны брали «как они есть» (без очистки или получения их характеристик) для следующей стадии. 3-Meтилиндолы Схема 8 Таблица 1 Пример № No. 1 No. 1a No. 2 No. 3 No. 4 No. 5 X Η F Η OBn OBn OMe Q Η OBn 4'-OBn Η 4'-OMe 4'-OMe No. 6 No. 7 No. 8 No. 9 No. 10 No. 11 No. 12 No. 13 No. 14 No. 15 No. 16 No. 17 No. 18 No. 19 No. 20 OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn 4'-OEt 4'-OBn 4'-F 3'-OMe,4'-OBn 3',4'-OCH2O4'-O-iPr 4'-O-Cp 4'-CF3 4'-CH3 4'-Cl 2'-OMe, 4'-OMe 3'-OBn 4'-OBn, 3'-F 3'-OMe 4'-OCF3 Способ 1 Иллюстрируется Примером № 7 5-Бензилокси-2- (4-бензилоксифенил) -3-метил-1Н-индол Колбу заполняли солянокислым 4-бензилоксианилином CAS No. [51145-58-5] (45г, 0,23моль), 4'бензилокси-2-бромфенил-пропиофеноном CAS No.[66414-19-5] (21г, 0,066моль) и 50мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, после чего охлаждали до комнатной температуры, а затем проводили распределение между 250мл этилацетата (EtOAc) и 100мл 1н НС1 (воды.). EtOAc промывали NaHCO3 (води.) и насыщенным раствором соли, затем сушили над MgSO4. Раствор упаривали и остаток поглощали СН2Сl2 и добавляли гексан для высаживания 25г сырого твердого продукта. Твердую фазу растворяли в СН2Сl2 и выпаривали на силикагеле и хроматографировали с использованием смеси СН2Сl2/гексан (1 : 5) с получением 9,2г светло-коричневого твердого продукта (33%); Т.пл. = 150 - 152°С; 1Η ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,48 (д, 4Н, J = 7, 9Гц), 7,42 - 7,29 (м, 6Н), 7,21 (д, 1Н, J = 1,0Гц), 7,13 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,08 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 6,94 (дд, 1Н, J = 8,8, 2,4Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н) ; ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620 см-1; MS El m/z 419. Способ 2 (показан на схеме 8) Также иллюстрируется Примером № 7 Используемые реагенты были теми же, что и в способе 1, за исключением того, что в этом способе дополнительно использовался триэтиламин. Бромкетон CAS No.[66414-19-5] (50г, 0,16моль) в 200мл ДМФА обрабатывали солянокислым анилином CAS No.[51145-58-5] (44г, 0,22моль) и реакционную смесь продували азотом в течение около 10 минут. Добавляли триэтиламин (54,6мл) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии (EtOAc/гексан) показал, что исходное вещество исчезло, образуя более полярное пятно. Реакционной смеси давали остыть и добавляли дополнительно 48г солянокислого анилина. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 2 часов. Добавляли дополнительно 5г солянокислого анилина и реакционную смесь нагревали при 150°С дополнительно в течение 30 минут. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и затем выливали ее в приблизительно 1,5л воды и экстрагировали 2 литрами этилацетата. Твердую фазу при необходимости растворяли в дополнительном количестве этилацетата. Слой этилацетата промывали 1 литром 1н водного раствора NaOH, 1 литром воды, насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Органические слои упаривали с получением сырого твердого продукта, который перемешивали с 500мл метанола и фильтровали. Полученный твердый продукт затем перемешивали с 500мл этилового эфира и фильтровали. В другом варианте твердый продукт перемешивали с метанолом и эфиром до тех пор, пока он не становится белесого цвета, и его температура плавления не становилась аналогичной таковой как описано для № 7 в способе 1. Выход реакции составлял 36г продукта. Физические характеристики для индолов Следующие 3-метилиндолы (№ 1 - № 20) были синтезированы согласно методике, описанной в общих чертах на схеме 2, с использованием метода 2 при применении соответствующим образом замещенных бромкетонов (полученных как описано выше) и анилинов (производимых промышленно; фирма Aldrich) в качестве исходных веществ. Пример № 1 2-Фенил-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 90 - 94°С; 1H ЯМР (ДМСО) 11,13 (с, 1Н) , 7,68 - 7,64 (м, 2Н), 7,54 - 7,46 (м, 3Н), 7,37 - 7,32 (м, 2Н), 7,12 - 7,06 (м, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н); MS el m/z 207 (М+). Пример № 1a 5-Фтор-2-(4-бенЗилок.сифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 143 - 146°С. Пример № 2 2-(4-Бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 118 - 120°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 11,03 (с, 1Н) , 7,57 (дд, 2Н, J = 2,0Гц, 6,6Гц), 7,48 - 7,46 (м, 3Н) , 7,44 - 7,28 (м, 4Н) , 7,18 - 7,11 (м, 2Н), 7,08 - 7,03 (м, 1Н), 7,0 - 6,95 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н); MS ΕΙ м/z 313 (М+). Пример № 3 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 141 - 144°С; 1H ЯМР (ДМСО) 10,98 (с, 1Н) , 7,65 - 7,61 (м, 2Н), 7,51 - 7,44 (м, 4Н), 7,42 - 7,28 (м, 4Н) , 7,23 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,10 (д, 1Н, J = 2,5Гц), 6,80 (д, 1Н, J = 6,0Гц), 5,10 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 313 (М+). Пример № 4 5-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Η-индол Т.пл.=158°С; 1Н ЯМР 10,85 (ушир.с, 1Н) , 7,56 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,48 (д, 2Н, J = 8,3Tu), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,34 - 7,28 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J = 8,6Гц), 7,09 - 7,04 (м, 3Н) , 6,79 (дд, 1Н, J = 8,8Гц), 5,11 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н) , 2,33 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1610 см-1; MS ΕΙ m/z 343 (М+) ; CHN рассчитан для C23H21NO2 + 0,25Н2O. Пример № 5 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-индол Т.пл . =139 - 142°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,85 (с, 1Н) , 7,57 (д , 2Н, J = 8,8Гц), 7,19 (д, 1Н, J = 8,6Гц), 7,04 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 6,95 (д, 1Н , J = 2,2Гц), 6,71 (дд, 1Н , J = 8,5Гц, J = 2,4Гц), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 267 (М+) ; CHN рассчитан для C17Η17 ΝO2. Пример № 6 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил-1H-индол Т.пл. = 143 - 145°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, J = 8,5Гц), 7,46 (д, 2Н, J = 7,3Гц), 7,41 7,37 (м, 2Н), 7,32 - 7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, J = 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 8,6Гц, J = 2,4Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,07 (KB, 2H, J = 6,8Гц), 2,32 (с, 3Н) , 1,34 (т, 3Н, J = 7,0Гц); MS ΕΙ m/z 357 (М+). Пример № 8 5-БенЗилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 132°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 11,0 (с, 1Н) , 7,68 - 7,64 (м, 2Н) , 7,49 - 7,47 (м, 2Н), 7,41 - 7,31 (м, 5Н), 7,23 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,10 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,82 (дд, 1Н, J = 8,8, 2,4Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н) ; MS El m/z 331; CHN рассчитан для C22H18FNO. Пример № 9 5-БензшІокси-2-(4-бензилокси-З-метоксифенил)-3-метил-1Η-индол Т.пл. = 155 - 158°С; 1H ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н) , 7,50 - 7,45 (м, 4Н), 7,41 - 7,35 (м, 6Н), 7,22 - 7,20 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 6,78 (дд, 1Н, J = 8,5Гц, J = 2,4Гц), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н) , 3,85 (с, 3Н) , 2,35 (с, 3Н); MS El m/z 449 (М+). Пример № 10 2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-бензилокси-3-метил-1Η-индол Т.пл. = 142-145°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н) , 7,48 (д, 2Н, J = 7,0Гц), 7,40-7,30 (м, 3Н) , 7,20 (м, 2Н), 7,10 - 7,05 (м, 3Н), 6,78 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, J = 2,4Гц), 6,06 (с, 2Н) , 5,10 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 357 (М+); CHN рассчитан для C23H19NO3. Пример № 11 5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл . =136 - 138°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н) , 7,55 - 7,51 (м, 2Н), 7,50 - 7,47 (д, 2Н, J = 7,3Гц), 7,407,34 (м, 2Н) , 7,39 - 7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,06 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,02 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 6,77 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,8Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,68 - 4,62 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,28 (д, 6Н, J = 6,0Гц); MS ΕΙ m/z 371 (М+). Пример № 12 5-Бензилокси-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Η-индол Т.пл. = 161 - 167°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,85 (с, 1Н) , 7,53 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,47 (д, 2Н, J = 8,4Гц), 7,40 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, J = 8,6Гц), 7,07 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 7,01 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 6,78 (дд, 1Н, J = 8,6Гц, 2,2Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,88 - 4,84 (м, 1Н) , 2,32 (с, 3Н) , 1,99 - 1,88 (м, 2Н), 1,78 - 1,69 (м, 4Н), 1,64 - 1,52 (м, 2Н) ; ИК (КВг) 3400, 2920, 1600 см-1; MS ΕΙ m/z 397 (М+); CHN рассчитан для С27Н27 NO2 + 0,25Н2O. Пример № 13 5-Бензилокси-2-(4-трифторметилфенил)-3-метил-1H-индол 1 Н ЯМР (ДМСО) 11,0 (ушир.с, 1Н), 7,87 - 7,82 (м, 4Н), 7,48 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,34 7,26 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 6,87 (дд, 1Н, J = 8,6Гц, 2,4Гц), 5,12 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н) ; CHN рассчитан для C23H18F3NO. Пример № 14 5-Бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 144 - 14б°С; 1H ЯМР (ДМСО) 10,91 (с, 1Н) , 7,56 - 7,20 (м, 10Н), 7,08 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,80 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,6Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н) , 2,34 (с, 3Н) ; MS El m/z 327(М+). Пример № 15 5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 134 - 136°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 11,04 (с, 1Н) , 7,65 (д, 2Н, J = 8,3Гц), 7,53 (д, 2Н, J = 8,5Гц), 7,47 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,31 - 7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, J = 8,5Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,82 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, J = 2,4Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н) ; ИК (КВг) 3380, 1210 см-1, MS EI m/z 347 (М+); CHN рассчитан для C22H18ClNO2. Пример № 16 5-Бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-индол Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,58 (с, 1Н) , 7,50 - 7,18 (м, 7Н) , 7,04 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,76 (дд, 1Н, J = 2,3Гц, 8,6Гц), 6,69-6,62 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н) , 3,78 (с, 3Н) , 2,12 (с, 3Н) . Пример № 17 5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 83 - 86°С. Пример № 18 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил-1Η-индол Т.пл. = 135 - 137°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,94 (с, 1Н) , 7,50 - 7,31 (м, 13Н), 7,22 (д, 1Н, J = 8,6Гц), 7,10 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 6,81 (дд, 1Н, J = 8,6Гц, 2,2Гц), 5,23 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 437 (М+); CHN рассчитан для С29H24FNO2. Пример № 19 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 107 - 109°С; 1H ЯМР (ДМСО) 11,00 (с, 1Н) , 7,51 - 7,48 (м, 2Н), 7,43 - 7,20 (м, 7Н) , 7,13 - 7,12 (д, 1Н, J = 2,1Гц), 6,93-6,90 (дд, 1Н, J = 2,3Гц, J = 5,7Гц), 6,86 - 6,82 (дд, 1Н, J = 2,3Гц, J = 6,3Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н) , 2,38 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1600 см-1; MS ΕΙ m/z 343 (М+); CHN рассчитан для C23H21NO2. Пример № 20 5-Бензилокси-3-метил-2-(4-трифторметокси-фенил)-1Η-индол Т.пл. = 127 - 128°С; 1H ЯМР (ДМСО) 11,07 (с, 1Н) , 7,77 - 7,74 (дд, 2Н, 1,8Гц, J = 5,0Гц), 7,50 - 7,48 (д, 4Н, J = 8,3Гц), 7,42 - 7,25 (м, 4Н), 7,14 - 7,13 (д, 1H, J = 2,2Гц), 6,87 - 6,83 (дд, 1Н, J = 2,3Гц, J = 6,3Гц), 5,13 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н) ; ИК (КВг) 3360, 1600 см-1; MS ΕΙ m/z 396 (М+) ; CHN рассчитан для C23H18F3NO2. Этиловые эфиры 3-метилиндолышх производных уксусной кислоты Схема 9 Стр. 38 (формула) Таблица 2 Пример № No. 21 No. 22 No. 23 No. 24 No. 25 No. 26 No. 27 No. 28 No. 29 No. 30 No. 31 X Η OBn OBn OMe OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn Q Η Η 4'-ОMе 4'-ОМе 4'-OEt 4'-ΟBn 4'-F 3'-OMe, 4'-OBn 4'-О-іРг 3', 4'-ОСН2O4'-ОCр No. 32 No. 33 No. 34 OBn OBn OBn 4'-CF3 4'-Сl 2'-ОМе, 4'-ОМе Экспериментальная методика синтеза этиловых эфиров 3-метилиндольных производных уксусной кислоты Способ 3 Иллюстрируется примером № 26 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (индол из примера № 7)(32г, 77ммоль) в ДМФА (0,15л) охлаждали до 0°С и обрабатывали гидридом натрия (2,2г, 89ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли бензилхлорид GAS No. [8049475-3] (29г, 127ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Этилацетат упаривали и растирали с эфиром с получением 21г белого твердого вещества. Фильтрат упаривали и растирали с эфиром с получением дополнительно 7г белого твердого вещества с общим выходом 28г: Т.пл. = 129 - 131°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, J = 7,2Гц), 7,39 (KB, 4H, J = 7,9Гц), 7,36 - 7,32 (м, 1Н), 7,29 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,19 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,13 - 7,09 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8, 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,11 (KB, 2H, J = 7,2Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, J = 7,2Гц); MS El m/z 612. Физические характеристики этиловых эфиров производных индола Следующие продукты алкилирования индолов были получены согласно схеме 9 с использованием способа 3 при применении соответствующим образом замещенных 3-метилиндолов, выбранных из (№ 1 № 16), в качестве исходных веществ. Пример № 21 Этиловый эфир {4-[2-фенил-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Масло; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,57 - 7,30 (м, 7Н), 7,13 - 7,02 (м, 2Н), 6,77 - 6,70 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н) , 4,65 (с, 2Н) , 4,09 (KB, 2H, J = 7,2Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, J = 7,0Гц); MS El m/z 399 (М+). Пример № 22 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-фенил-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Масло; 1 H ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,40 (м, ЮН), 7,22 (д, 1Н, J = 8,4Гц), 7,14 (д, 1Н, J = 2,5Гц), 6,83 (д, 1Н, J = 2,5Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (KB, 2H, J = 7,2Гц), 2,16 (с, 3Н), 1,14 (т, 3Н, J = 7,0Гц); MS El m/z 505 (М+). Пример № 23 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-метокси-фенил) -3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Т.пл. = 90 - 96°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,33 - 7,27 (м, 3Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,12 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 7,03 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4Гц), 6,74 (с, 4Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (KB, 2H, J = 7,0Гц), 3,79 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, J = 7,0Гц); ИК (КВг) 2990, 2900, 1760, 1610 см-1; MS FAB m/z 536 (М + Н +) . Пример № 24 Этиловый эфир {4- [5-метокси-2- (4-метоксифенил) -3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Т.пл. = 109 - 113°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н , J = 8,8Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,03 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, J = 2,5Гц), 6,78 - 6,70 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, J = 7,0Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, J = 7,1Гц); MS ΕΙ m/z 459 (М+). Пример № 25 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-этокси-фенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Т.пл. = 113 - 115°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,3Гц), 7,40 - 7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,01 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 6,78 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, J = 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,15 - 4,01 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, J = 5,7Гц), 1,16 (т, 3Н, J = 7,1Гц); MS ΕΙ m/z 549 (М+) . Пример № 27 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,15 (м, 16Н), 5,20 (с, 2Н) , 5,12 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,13 (KB, 2H, J = 7,1Гц), 2,18 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н, J = 7,1Гц). Пример № 28 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(3-метокси-4-бензилокси)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Пена; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,30 (м, 10Н), 7,22 (д, 2Н, J = 9,1Гц), 7,13 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,85 - 6,70 (м, 6Н), 5,17 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,14 (м, 2Н) , 3,61 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, J = 7,0Гц). Пример № 29 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-изопропокси-фенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, J = 8,7Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,99 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70 - 4,60 (м, 3Н), 4,10 (KB, 2H, J = 7,0Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,27 (д, 6Н, J = 5,9Гц), 1,16 (т, 3Н, J = 7,1Гц); MS ΕΙ m/z 563 (М+). Пример № 30 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(3,4-метилен-диоксибензилокси)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,0Гц), 7,37 (м, 2Н) , 7,32(м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,00 (д, 1Н, J = 7,9Гц), 6,90 (д, 1Н, 5,0Гц), 6,82 - 6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 4,65 (с ,2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, J = 7,0Гц); MS El m/z 549 (М+). Пример № 31 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-циклопентил-оксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Т.пл. = 96 - 98°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 1Н, J = 7,2Гц), 7,40 - 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,30 (м, 1Н) , 7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,98 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4Гц), 6,74 (с, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,86 - 4,80 (м, 1Н) , 4,66 (с, 2Н) , 4,13 (KB, 2H, J = 7,2Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,98 1,85 (м, 2Н) , 1,79 - 1,65 (м, 4Н), 1,62 - 1,55 (м, 2Н) , 1,16 (т, 3Н, J = 7,0Гц); ИК (КВг) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 см-1; MS ΕΙ m/z 589 (М+); CHN рассчитан для С:77,39 Н:6,67 N:2,38. Найдено: С: 76,76; Н: 6,63; N: 2,27. Пример № 32 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-3-метил-2- (4-трифторметилфенил) индол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Т.пл.=221°С; гН ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, J=8,l Гц), 7,60 (д, 2Н, J=7,9 Гц), 7,48 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40-7,36 (м, 4Н) , 7,18 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 2,20 (с, ЗН) , 1,16 (т, ЗН, J=7,0 Гц); ИК (КВг) 2920, 1730 см"1; MS ΕΙ m/z 573 (М+); CHN рассчитан для Сз4Н30РзЖ)4 + 0,25Н20. Пример № 33 Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Т.пл. = 99 - 101°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, J = 8, 6Гц), 7,46 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,42 - 7,38 (м, 4Н) , 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, 1H, J = 9,0Гц), 7,14 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,83 (дд, 1Н, J = 8,8 Гц, J = 2,5Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (KB, 2H, J = 7,2Гц), 2,16 (с, 3Н) , 1,15 (т, 3Н, J = 7,2Гц); MS El m/z 539 (М+); CHN рассчитан для СззН30СlNO4. Пример № 34 Этиловый эфир {4-[5-бенЗилокси-2-(2,4-диметокси)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} уксусной кислоты Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,30 - 6,45 (м, 15Н), 4,95 (с, 2Н), 4,75-4,65 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,97 (KB, 2H, J = 7,1Гц), 3,65 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 1,87 (3Н), 1,01 (т, 3Н, J = 7,1Гц). 3-Метклиндолфенилзтанолы Схема 10 Таблица 3 Пример № No. 35 No. 36 No. 37 No. 38 No. 39 No. 40 No. 41 No. 42 No. 43 No. 44 No. 45 No. 46 X Η OMe ОBn ОBn ОBn ОBn ОBn ОBn ОBn ОBn ОBn ОBn Q Η 4'-ОМе 4'-OEt 4'-ОВn 4'-F 3',4'-ОСН2О4'-О-іРг 4'-ОСр 4'-CF3 4'-СН3 4'-Сl 2'-ОМе, 4'-ОМе Экспериментальная методика синтеза 3-метилиндол-фенетанолов Способ 4 Иллюстрируется примером № 38 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-фенил)-З-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Раствор № 26 с предыдущей стадии (5,5г, 8,8ммоль) в ТГФ (50мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор LiAlH4 (10мл, 1М) в ТГФ. Через 30 минут выдерживания при О°С реакционную смесь тщательно гасили водой и распределяли между EtOAc и 1 н НСl. EtOAc сушили при помощи MgSO4, упаривали и хроматографировали на силикагеле смесью EtOAc/гексан (2 : 3) с получением 4,0г № 38 в виде белой пены: 1Н ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,46 (м, 4Н), 7,42 - 7,27 (м, 8Н), 7,20 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,12-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8, 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н) , 4,80 (т, 1Н, J = 5,5Гц), 3,86 (т, 2Н, J = 4,8Гц), 3,63 (KB, 2H, J = 5,3Гц), 2,15 (с, 3Н). Физические характеристики индольных производных фенетанолов Следующие соединения были получены согласно схеме 10 и способу 4 при применении этиловых эфиров соответствующим образом замещенных производных индола, выбранных из № 21 - № 34. Пример № 35 2-{4-[2-Фенил-3-метилиндол-1-илметил] фенокси}-этанол Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,57 - 7,32 (м, 7Н), 7,13 - 7,02 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 3,86 - 3,83 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 357 (М+). Пример № 36 2-{4-[5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,8Гц ), 7,03 (д, 2Н J = 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, J = 2,5Гц), 6,78-6,70 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н) , 3,63 (τ, 2Η, J = 5,0Гц), 2,16 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 417 (M+). Пример № 37 2-{4-[5-бенЗилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил-индол-1-илметил] фенокси} этанол Пена; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,3Гц), 7,40 - 7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н , J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,01 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 6,78 (дд, 1Н , J = 8,8Гц, J = 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 4,06 (кв, 2Н, J = 6,8Гц), 3,85 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 4,8Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, J = 6,9Гц); MS El m/z 507 (М+). Пример № 39 2-{4-[5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,40 - 6,60 (м, 16Н), 5,10 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н, J = 4,9Гц), 3,53 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 2,06 (с, 3Н). Пример № 40 2-{4-[5-бензилокси-2-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Масло; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J =7,0Гц), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,00 (д, 1Н, J = 7,9Гц), 6,90 (д, 1Н, 5,0Гц), 6,82 - 6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 3,86 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 2,15 (с, 3Н); MS El m/z 507 (М+). Пример № 41 2-{4-[5-бензилокси-2-(4-изогфопоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Пена; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, J = 8,7Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,99 (д, 2Н, J = 8, 6Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с 1Н), 4,70 - 4,60 (м, 1Н) , 3,85 (т, 2Н, J = 4,8Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 5,1Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, J = 5,9Гц); MS ΕΙ m/z 521 (М+). Пример № 42 2-{4-[5-бензилоксм-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Т.пл. = 129 - 131°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 2Н, J = 7,2Гц), 7,38 (т, 2Н, J = 7,2Гц), 7,33 - 7,28 (м, 1Н) , 7,25 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,18 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,98 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4Гц), 6,74 (с, 4Н) , 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н) , 4,84 - 4,80 (м, 1Н) , 4,79 (т, 1Н, J = 5,7Гц), 3,86 (т, 2Н, J = 4,8Гц), 3,63 (KB, 2H, J = 5,1Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,96 - 1,87 (м, 2Н), 1,77 - 1,65 (м, 4Н), 1,62 - 1,53 (м, 2Н); ИК (КВг) 3490 ушир., 2920, 1620 см-1; MS El m/z 547 (М+). Пример № 43 2-{4-[5-бензилокси-2-(4-трифторметилфенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Пена; 1 H ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, J = 8,1Гц), 7,59 (д, 2Н, J = 7,9Гц), 7,47 (д, 2Н, J = 8,3Гц), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,29 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,87 (дд, 1Н, J = 8,1Гц, 2,4Гц), 6,77 - 6,68 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,81 (ушир.с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, J = 5,1Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 5,1Гц), 2,19 (с, 3Н); MS El m/z 531. Пример № 44 2-{4- [5-бензилокси-2- (4-метилфенил) -3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Масло; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,2Гц), 7,45 - 7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,81 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,6Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, J = 4,8Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 4,9Гц), 2,34 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 477 (М+). Пример № 45 2-{4-[5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Т.пл. = 110 - 113°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д , 2Η, J = 8,6Гц), 7,46 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,42 7,37 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,14 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,83 (дд , 1Н, J = 8,8Гц, J = 2,5Гц), 6,76 - 6,70 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 3,85 (τ, 2Η, J = 5,2Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 2,16 (с, 3Н) ; MS ΕΙ m/z 497 (M+). Пример № 46 2-{4-[5-бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол Масло; 1 H ЯМР(ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,5Гц), 7,39 - 7,35 (м, 2Н), 7,31 - 7,28 (м, 1Н), 7,16 - 7,06 (м, 3Н), 6,82 - 6,72 (м, 5Н), 6,68 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 6,61 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,3Гц), 5,0 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,85 (д, 1Н, J = 6,3Гц), 4,69 (д, 1Н, J = 6,3Гц), 3,63 (т, 2Н, J = 6,9Гц), 3,58 (с, 3Н) , 3,46 (с, 3Н), 3,40 (т, 2Н, J = 6,9Гц), 1,80 (с, 3Н). Данные для 3-метилиндолфенилэтилбромидов Схема 11 Таблица 4 Пример № No. 47 No. 48 No. 49 No. 50 No. 51 No. 52 No. 52a No. 53 No. 54 No. 55 No. 56 No. 57 X Η ОМе OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn OBn Q Η 4'-OMe 4'-OEt 4'-OBn 4'-F 3,'4'-OCH2O3'-ОМе, 4'-OBn 4'-O-iPr 4'-OCp 4'-CF3 4'-CH3 4'-Cl Эксперементальная ьетодика синтеза 3-метилиндол-фенетилбромида Способ 5 Иллюстрируется примером № 50 Пример № 50 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-3-метил-1Н-индол К раствору соединения из примера № 38 (3,3г, 5,8ммоль) в ТГФ (50мл) добавляли СВг4 (2,9г, 8,7ммоль) и РРН3 (2,3г, 8,7ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3ч, а затем упаривали и хроматогра-фировали на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью EtOAc/гексан состава от 1 : 4 до чистого EtOAc с получением 3,2г белого твердого вещества: Т.пл. = 131 - 134°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,64 - 7,30 (м, 10Н), 7,29 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,20 (д, 1Н, J = 8,8Гц) 7,12 - 7,09 (м, 3Н) , 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8, 2,4Гц), 6,77 - 6,73 (м, 4Н) , 5,16 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, J = 5,3Гц), 3,73 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 2,15 (с, 3Н); MS FAB 631/633 (М + Н*, присутствует Вг). Физические характеристики индолфенетилбромидов Следующие соединения были получены согласно схеме 11, как описано в способе 5, при применении соответствующим образом замещенных производных индола, выбранных из № 35 - № 45. Пример № 47 1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-2-фенил-3-метил-1Н-индол Масло; 1H ЯМР (ДМСО) 7,57 - 7,32 (м, 7Н) , 7,13 - 7,02 (м, 2Н) , 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, J = 5,2Гц), 3,71 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 2,20 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 419 (М+) . Пример № 48 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)-бензил]-3-метил-1Н-индол Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,03 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, J = 2,5Гц), 6,80 - 6,69 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, J = 5,4Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,72 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 2,16 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 479 (М+). Пример № 49 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 118 - 120°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,3Гц), 7,41 - 7,26 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,01 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 6,78(дд, 1Н ,J = 8,8Гц, J = 2,4Гц), 6,78 - 6,74 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,22 - 4,18 (м, 2Н), 4,04 (кв, 2Н, J = 6,8Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, J = 7,0Гц); MS ΕΙ m/z 569 (М+). Пример № 51 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 114 - 116°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (м, 2Н) , 7,45 - 7,20 (м, 8Н), 7,14 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,83 (дд, 1Н, J = 2,7Гц, 9,0Гц), 6,80 - 6,70 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н) , 4,19 (т, 2Н, J = 5,27Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 6,4Гц), 2,15 (с, 3Н); MS El m/z 543 (М+); CHN рассчитан для C31H27BrFNO2. Пример № 52 2-Бензо[1,3]диоксил-5-ил-5-бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 133 - 136°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,0Гц), 7,41 - 7,38 (м, 2Н), 7,35 - 7,30 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,00 (д, 1Н, J = 7,9Гц), 6,90 (д, 1Н, 1,4Гц), 6,82 - 6,78 (м, 2Н), 6,77 (с, 4Н) , 6,07 (с, 2Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 3,73 (т, 2Н, J = 5,2Гц), 2,15 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 569 (М+). Пример № 52а 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-2-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Пена; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 - 7,42 (м, 4Н) , 7,40 - 7,30 (м, 6Н) , 7,20 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,12 - 7,10 (м, 2Н), 6,86-6,84 (м, 2Н), 6,81 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4Гц), 6,78 (с, 4Н) , 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, J = 5,0Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 5,4Гц), 3,63 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н) ; MS FAB m/z 662 (М + Н +). Пример № 53 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 125 - 128°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, J = 8,7Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,99 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н) , 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 4,70 - 4,60 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н, J = 5,3Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 4,4Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, J = 5,9Гц); MS El m/z 583 (М+). Пример № 54 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 110 - 112°С; 7,47 (д, 2Н, J = 7,0Гц), 7,38 (т, 2Н, J = 7,0Гц), 7,35 - 7,28 (м, 1Н) , 7,25 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,18 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,98 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 8,6Гц, 2,4Гц), 6,78 - 6,74 (м, 4Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,86 - 4,83 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н, J = 5,3Гц), 3,73 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 2,15 (с, 3Н) , 2,00 - 1,87 (м, 2Н) , 1,79 - 1,65 (м, 4Н), 1,63 - 1,56 (м, 2Н) ; ИК (КВг) 2950, 2910, 1610 см-1; MS ΕΙ m/z 609, 611 (М+, присутствует Вг). Пример № 55 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-3-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-индол Т.пл. = 106 - 109°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, J = 8,1Гц), 7,60 (д, 2Н, J = 7,9Гц), 7,35 - 7,29 (м, 2Н), 7,48 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 7,39 (т, 2Н, J = 7,0Гц), 7,18 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 6,87 (дд, 1Н, J = 9,0Гц, 2,6Гц), 6,77 - 6,71 (м, 4Н) , 5,22 (с, 2Н) , 5,12 (с, 2Н), 4,20 (τ, 2Н, J = 5,3Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 5,3Гц), 2,20 (с, 3Н); ИК (КВг) 2910, 2850, 1620 см-1; MS ΕΙ m/z 595, 593 (М+). Пример № 56 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси) бензил]-3-метил-2-(4-метилфенил)-1Н-индол Т.пл. = 82 - 95°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,2Гц), 7,45 - 7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,81 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,6Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н) , 5,10 (с, 2Н) , 4,19 (т, 2Н, J = 5,3Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 4,4Гц), 2,34 (с, 3Н) , 2,15 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 539 (М+). Пример № 57 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-хлорфенил)-1Н-индол 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 7,46 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,14 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,83 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, J = 2,5Гц), 6,72 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н) , 4,19 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 3,72 (т, 2Н, J = 5,5Гц), 2,16 (с, 3Н); MS ΕΙ m/z 559 (М+). Данные для некоторых 3-метилиндол-фенилэтилхлоридов, используемых в качестве промежуточных соединений Схема 12 Таблица 5 Пример № No. 58 No. 59 No. 60 X OBn OBn OBn Q 3 ' -OBn 3'-F, 4'-OBn 4'-OCF3 Экспериментальная методика синтеза 3-метилиндол-фенетилхлорида Способ 5а Иллюстрируется примером № 58 Б-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-1-[4-(2-хлорэтокси) бензил]-3-метил-1Н-индол К раствору 9,7г, (0,0231моль) 5-бензилокси-3-метил-2-(3-бензилоксифенил)-1Н-индола (индол из примера № 17) в 80мл безводного ДМФА добавляли 0,85г гидрида натрия (60% в минеральном масле). После перемешивания этой смеси в течение 30 минут (до того времени, когда выделение пузырьков больше не наблюдалось) добавляли 4,8г 1-хлорметил-4-(2-хлорэтокси) бензола CAS No. [99847-87-7]. Реакционной смеси давали прореагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 200мл этилацетата и затем промывали водой (3 x 100мл) . Органический раствор собирали, промывали насыщенным раствором соли, удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха в роторном испарителе. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Т.пл. = 125 - 127°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,46 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,40 - 7,35 (м, 7Н), 7,33 - 7,28 (м, 2Н), 7,23 - 7,21 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, J = 2,2Гц) 7,07 - 7,04 (м, 1Н) , 6,94 - 6,92 (д, 2Н, J = 6,1Гц), 6,83 - 6,80 (дд, 1Н, J = 2,5Гц, J = 6,3Гц), 6,78 - 6,72 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н) , 5,04 (с, 2Н), 4,13 - 4,10 (т, 2Н, J = 5,1Гц), 3,86 - 3,84 (т, 2Н, J = 5,1Гц), 2,14 (с, 3Н); MS ΕΙ 587 (М+); CHN рассчитан для С38Н34СlNO3. Физические характеристики для индол фенетилхлоридов Следующие соединения были получены согласно схеме 12, как описано в способе 5а, при применении соответствующим образом замещенных производных индола № 18, № 20. Пример № 59 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 88 - 91°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,49 - 7,43 (м, 4Н) , 7,43 - 7,28 (м, 7Н), 7,26 - 7,21 (м, 2Н), 7,13 - 7,09 (м, 2Н), 6,88 - 6,72 (м, 5Н) , 5,21 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 4,13 (т, 2Н, J = 5,2Гц), 3,87 (т, 2Н, J = 5,2 Гц), 2,16 (с, 3Н) ; MS El m/z 605 (М+); CHN рассчитан для С38Н33СlFNO3. Пример № 60 5-Бензилокси-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол Т.пл. = 108 - 110°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,49 - 7,48 (м, 6Н), 7,40 - 7,25 (м, 4Н), 7,17 - 7,16 (д, 1Н, J = 2,9Гц), 6,88 - 6,84 (м, 1Н), 6,77 - 6,72 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н) , 5,14 - 5,13 (д, 2Н, J = 2,3Гц), 4,16 - 4,11 (м, 2Н), 3,89 - 3,84 (м, 2Н), 2,19 - 2,17 (м, 3Н); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; MS ΕΙ m/z 566 (М+); CHN рассчитан для C32H27ClF3NO3 + 0,25Н2O. Аминоэтоксииндолы Схема 13 Таблица 6 Пример № X Q Z N No. 61 OBn 4'-OEt N No. 62 OBn Η N No. 63 OBn 4'-OBn N No. 64 OBn 4'-OBn No. 65 OBn 4'-OBn N No. 66 N OBn 4' -OBn N No. 66a OBn 4'-OBn N No. 67 OBn 4'-OBn N No. 68 OBn 4'-OBn No. 69 OBn 4'-OBn N N No. 70 OBn 4' -OBn No. 71 OBn 4' -OBn N No. 71a OBn 4'-OBn N N No. 72 OBn 4'-F N No. 72a OBn 4'-F N No. 72b OBn 4'-Cl N No. 73 3',4'OBn OCH2O N No. 74 OBn 4'-O-iPr N No. 75 OBn 4'-CH3 N No. 76 OBn 3'-OBn N No. 77 OBn 3'-OBn No. 78 4'OBn OBn,3'F No. 79 4'OBn OBn,3'F N N N No. 80 OBn 3'-OMe N No. 81 OBn 4'-OCF3 No. 82 OBn 4'-OBn HN No. 83 OBn 4'-OBn N N N No. 84 OBn 3'-OMe Экспериментальная методика синтеза 3-метиламиноэтоксииндола Способ 6 Иллюстрируется примером № 63 Замещение бромида 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-З-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1H-индол Раствор соединения из примера №50 (3,2г, 5,0ммоль) в ТГФ (50мл) обрабатывали пиперидином (5,0мл, 50ммоль) и нагревали с обратным холодильником. Через 5 часов реакционную смесь упаривали и поглощали EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3;· сушили над MgSO4 и проводили колоночную хроматографию на силикагеле, применяя градиентное элюирование с изменением от смеси EtOAc/гексан до чистого EtOAc. Продукт (2,7г) представлял собой белое твердое вещество с Т.пл. = 93 - 95°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,46 (м, 4Н), 7,42 - 7,38 (м, 4Н), 7,38 - 7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,19 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,12 - 7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8, 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, J = 5,7Гц), 2,60 - 2,50 (м, 2Н), 2,41 - 2,30 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н) 1,47 - 1,42 (м, 4Н), 1,36 - 1,32 (м, 2Н); MS FAB 637(М + Н+) . Альтернативная методика Способ 6а Замещение хлоридов Иллюстрируется примером № 76 Пример № 76 5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол К раствору 1,1г (0,00953моль) 5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-1-[4-(2-хлорэтокси) бензил]-3метил-1Н-индола (пример №58) в 10мл ДМФА добавляли 1,1мл (0,0112моль) пиперидина и 0,9 г (0,0561моль) йодистого калия. Реакционную смесь нагревали до ~40- 5 0°С в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 150мл этилацетата и смесь промывали водой (3 x 100мл). Органический раствор собирали, промывали насыщенным раствором соли, удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением 1,0г продукта после его очистки. Т.пл. = 125 - 126°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,45 (д, 2Н, J = 7,2Гц), 7,41 - 7,35 (м, 7Н), 7,33 - 7,28 (м, 2Н), 7,23 - 7,21 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,13 - 7,12 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 7,06 - 7,03 (м, 1Н) , 6,95 - 6,91 (м, 2Н), 6,83 - 6,80 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, J = 6,3Гц), 6,75 - 6,70 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н) , 5,02 (с, 2Н), 3,93 - 3,90 (τ, 2Η, J = 6,0Гц), 2,56 - 2,53 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,49 - 2,48 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,46 - 1,40 (м, 4Н), 1,35 - 1,31 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см-1; MS ΕΙ m/z 636 (М+); CHN рассчитан для С43Н44 Н2Оз + 0,25 Н2O. Физические характеристики для аминозамещенных соединений Следующие соединения были получены согласно схеме 13 с использованием способа 6, за исключением соединений №76 -№84, которые были получены с использованием способа 6а. Пример № 61 5-бєнзилокси-2-(4-этоксифенил)-з-метил-1-[4-(2- пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1H-индол Т.пл. = 188 - 191°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,3Гц), 7,40 - 7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,01 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 6,78 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, J = 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 4,05 (KB, 2H, J = 6,8Гц), 3,93 (т, 2Н , J = 6,0Гц), 2,55 (т, 2Н, J = 5,7Гц), 2,41 - 2,35 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,46 - 1,40 (м, 4Н), 1,38 - 1,30 (м, 5Н); MS ΕΙ m/z 574 (М+). Пример № 62 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илзтокси) бензил]-1Н-индол Масло; 1H ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,43 (м, 4Н) , 7,42 - 7,37 (м, 5Н), 7,33 - 7,30 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,14 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,81 (д, 1Н, J = 6,6Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, J = 6,1Гц), 2,81 - 2,75 (м, 2Н) , 2,68 - 2,59 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 1,58 - 1,43 (м, 8Н); MS ΕΙ m/z 544 (М+). Пример № 64 5-БенЗилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол Т.пл. = 106 - 107°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, J = 8,3Гц), 7,41 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,30 (м, 2Н) , 7,29 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,14 - 7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,76 (т, 2Н, J = 5,9T4), 2,64 - 2,56 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,58 1,44 (м, 8Н); MS FAB m/z 651 (М + Н +). Пример № 65 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-диизопропиламино-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол Т.пл. = 148 - 150°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, J = 8,3Гц), 7,41 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,32 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,19 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,13 - 7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4Гц), 6,76 - 6,68 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, J = 7,0Гц), 2,95 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, J = 7,0Гц), 2,15 (с, 3Н), 0,93 (д, 12Н, J = 6,4Гц); MS FAB m/z 653 (М + Н +). Пример № 66 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-бутилметиламино-1-илэтокси) бензил] -1Н-индол Т.пл. = 101 - 104°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, J = 7,5Гц), 7,40 - 7,25 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,12 - 7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 6,5Гц, J = 2,4Гц), 6,72 (с, 4Н) , 5,14 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,64 - 2,59 (м, 2Н), 2,35 - 2,29 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,40 - 1,31 (м, 2Н), 1,25 1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н, 7,2Гц); MS ΕΙ m/z 638 (Μ+). Пример № 66а 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-диметиламино) этокси]бензил}-1Н-индол Т.пл. = 123 - 124°С. Пример № 67 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил) этокси]бензил}-1Ниндол Т.пл. = 121°С. Пример № 68 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(3-метилпиперидин-1-ил) этокси]бензил}-1Ниндол Т.пл. = 90°С. Пример № 69 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил) этокси]бензил}-1Ниндол Т.пл. = 98°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 4Н, J = 7,2Гц), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,31 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 7,19 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,12 - 7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,85 - 2,78 (м, 2Н), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,97 - 1,87 (м, 2Н), 1,55 - 1,47 (м, 2Н), 1,30 - 1,20 (м, 1Н), 1,15 - 1,02 (м, 2Н), 0,85 (д, 3Н, J = 6,6Гц); MS esl m/z 651 (M + 1) +. Пример № 70 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2 ((цис) -2,6-диметилпиперидин-1-ил) этокси] бензил}-1Η-индол Т.пл = 106 - 107°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (Д, 4Н, J = 8,1Гц), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 7,37 - 7,31 (м, 2Н) , 7,29 (д, 2Н, J = 8,8Гц), 7,18 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,14 - 7,09 (м, ЗН) , 6,80 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н, J = 7,0Гц), 2,84 (т, 2Н, J = 6,6Гц), 2,44 - 2,37 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,60 - 1,43 (м, 3Н) , 1,32 - 1,18 (м, 1Н), 1,16 - 1,06 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J = 6,2Гц). Пример № 71 5-Бензилокси-2- (4-бензилоксифенил) -3-метил-{4-[2-(1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[ 3,2,1]окт-6-ил) этокси] бензил}-1Н-индол Т.пл. = 107°С; MS ESI m/z 705 (M + 1)+. Пример № 71а (1S,4R)-5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил{4-[2-(2-аза-бицикло [2,2,1]гепт-6-ил) этокси] бензил}-1Н-индол (1S,2R)-2-аза-бицикло [2,2,1] гептан, использовавшийся для замещения бромида, получали согласно методике, описанной в Syn. Comm. 26(3), 577 - 584 (1996). Т.пл. = 95 - 100°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,32 - 6,55 (м, 21Н), 5,10 - 4,90 (м, 6Н), 3,69 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,65 2,5 (м, 3Н) , 2,10 (с, 2Н), 2,0 (с, 3Н), 1,50 - 1,0 (м, 7Н). Пример № 72 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,43 (м, 2Н), 7,42 - 7,33 (м, 4Н), 7,32 - 7,20 (м, 4Н), 7,13 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,83 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 6,7Гц), 6,71 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 3,20 (м, 4Н) , 2,74 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,60 - 1,40 (м, 8Н); MS ΕΙ m/z 562 (М+). Пример № 72а 5-БенЗилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1- [4- (2-пиперидин-1-илэтокси) бензил] –1H-индол Масло; 1H ЯМР (ДМСО) 7,32 - 6,53 (м, 16Н) , 5,00 (с, 2Н) , 4,96 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н, J = 5,8Гц), 3,22 - 3,14 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н, J = 5,8Гц), 2,0 (с, 3Н), 1,29 - 1,17 (м, 6Н). Пример № 72b 5-Бензилокси-2- (4-хлорфенил) -3-метил-1-[4- (2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол Масло; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 7,46 (д, 2Н, J = 6,8Гц), 7,41 - 7,37 (м, 4Н), 7,35 - 7,29 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, J = 9,0Гц), 7,14 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,83 (дд, 1Н, J = 8,8Гц, 2,5Гц), 6,72 - 6,65 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,55 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,41 - 2,26 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 1,44 - 1,39 (м, 4Н), 1,38 - 1,29 (м, 2Н); MS El m/z 564 (М+). Пример № 73 5-Бензилокси-2- [3,4-метилендиоксифенил]-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол Пена; 1H ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, J = 7,0Гц), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,33 - 7,29 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,2Гц), 7,00 (д, 1Н, J = 7,9Гц), 6,90 (д, 1Н, 1,4Гц), 6,82 - 6,78 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,56 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,41 - 2,35 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,48 - 1,41 (м, 4Н) , 1,38 - 1,28 (м, 2Н); MS ΕΙ m/z 574 (М+). Пример № 74 5-Бензилокси-2-[4-изопропоксифенил]-3-метил-1-[4-(2-пилеридин-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол Пена; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, ЗН), 7,25 (д, 2Н, J = 8,7Гц), 7,17 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,11 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,99 (д, 2Н, J = 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70 - 4,60 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н, J = 5,7Гц), 2,55 (т, 2Н, 5,7Гц), 2,40 - 2,30 (ушир.с, 4Н) , 2,15 (с, 3Н), 1,50 - 1,40 (м, 4Н) , 1,40 - 1,30 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, J = 6,2Гц); MS El m/z 588 (М+). Пример № 75 5-Бензилокси-2-[4-метилфенил]-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1H-индол Масло; 1 Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, J = 7,2Гц), 7,45 - 7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, J = 2,4Гц), 6,81 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,6Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 3,92 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,55 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,45 - 2,30 (м, 7Н), 2,10 (с, 3Н), 1,50 - 1,40 (м, 4Н), 1,48 - 1,35 (м, 2Н); MS ΕΙ m/z 544 (М+). Пример № 77 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси) бензил]-5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 103 - 105°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 - 7,45 (Д, 2Н, J = 8,1Гц), 7,41 - 7,35 (м, 7Н), 7,32 - 7,29 (т, 2Н, 7,0Гц), 7,23 - 7,21 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,13 - 7,12 (д, 1Н, J = 2,1Гц), 7,06 - 7,03 (м, 1Н), 6,95 - 6,91 (м, 2Н), 6,83 6,80 (м, 1Н) , 6,75 - 6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90 - 3,87 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,76 - 2,73 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,49 - 2,48 (м, 4Н) , 2,13 (с, 3Н), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; MS El m/z 650 (М+); CHN рассчитан для C44H46N2O3. Пример № 78 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фтор-фенил]-3-метил-1-[4-(2-го-теридин-1-илзтокси) бензил]-1Н-индол Т.пл. = 125 - 128°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,45 (м, 4Н), 7,43 - 7,28 (м, 7Н), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 7,14 - 7,09 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1Н, J = 2,4Гц, 8,8Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, J = 5,8Гц), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,41 - 2,36 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,45 - 1,40 (м, 4Н), 1,40 - 1,31 (м, 2Н); MS ΕΙ m/z 654 (М+); CHN рассчитан для C43H43FN2O3. Пример № 79 5-Бєнзилокси-2-(4-бензилокси-3-фтор-фенил]-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол Т.пл. = 122 - 124°С; 1H ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,28 (м, 10Н), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 7,15 - 7,10 (м, 2Н), 6,88 6,76 (м, 2Н), 6,70 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,92 - 3,86 (м, 2Н), 2,82 - 2,65 (м, 2Н), 2,65 2,55 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,60 - 1,4 (м, 8Н); MS ΕΙ m/z 668 (М+); CHN рассчитан для C44H45FN2O3. Пример № 80 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-3-метил-1Η-индол Т.пл. = 86 - 87°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,49 (м, 2Н), 7,46 - 7,31 (м, 4Н), 7,24 - 7,21 (д, 1Н, J = 8,8Гц), 7,15 - 7,14 (д, 1Н, J = 2,3Гц), 7,00 - 6,93 (м, 2Н), 6,88 - 6,81 (м, 2Н), 6,75 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,96 - 3,92 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 3,71 (с, 3Н), 2,59 - 2,55 (т, 2Н, J = 5,8Гц), 2,37 (с, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 1,49 - 1,42 (м, 4Н), 1,37 - 1,34 (м, 2Н); MS ΕΙ m/z 561 (М+); CHN рассчитан для С37Н40 N2O3 + 0,25 Н2O. Пример № 81 5-Бензилокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол Т.пл. = 107 - 108°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,52 - 7,45 (м, 6Н), 7,41 - 7,26 (м, 4Н), 7,17 - 7,16 (д, 1Н, J = 2,3Гц), 6,87 - 6,84 (дд, 1Н, J = 2,3Гц, J = 6,4Гц), 6,75 - 6,68 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,13 (с,2Н), 3,95 - 3,91 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,58 - 2,54 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,38 - 2,34 (м, 4Н), 2,17 - 2,15 (с, 3Н), 1,49 - 1,42 (м, 4Н), 1,35 - 1,34 (д, 2Н, J = 4,9Гц); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; MS EI m/z 615 (М+); CHN рассчитан для C37H37F3N2O3. Пример № 82 (2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этил) циклогексиламин Т.пл. = 87 - 90°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (дд, 4Н, J = 6,9Гц, 0,6Гц), 7,42 - 7,27 (м, 9Н), 7,19 (д, 1Н, J = 9Гц), 7,14 - 7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, J = 6,4Гц, 2,4Гц), 6,75 - 6,70 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н) , 3,89 (т, 2Н, J = 5,6), 2,84 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (м, 1Н), 0,96 - 1,19 (м, 5Н); MS ΕΙ m/z 650 (М+); CHN рассчитан для O44 Η46Ν2O4. Пример № 83 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси] бензил}-1Ниндол Т.пл. = 88 - 91°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (м, 4Н), 7,26 - 7,42 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, J = 8,8), 7,10 - 1,12 (м, 3Н), 6,80 (KB, 1H, J = 6,3Гц, 2,4Гц), 6,73 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, J = 5,9Гц), 2,59 (т, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 2,29 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,12 (с, СН); MS ΕΙ m/z 652 (М+) ; CHN рассчитан для С43Н45N2O3. Пример № 84 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси) бензил]-5-бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол Т.пл. = 103 - 105°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 - 7,45 (д, 2Н, J = 8,1Гц), 7,41 - 7,35 (м, 7Н), 7,32 - 7,29 (т, 2Н, 7,0Гц), 7,23 - 7,21 (д, 1Н, J = 8,7Гц), 7,13 - 7,12 (д, 1Н, J = 2,1Гц), 7,06 - 7,03 (м, 1Н), 6,95 - 6,91 (м, 2Н), 6,83 6,80 (м, 1Н), 6,75 - 6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90 - 3,87 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,76 - 2,73 (т, 2Н, J = 6,0Гц), 2,49 - 2,48 (м, 4Н) , 2,13 (с, 3Н), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; MS El m/z 650 (М+); CHN рассчитан для С44Н46N2O3. Данные и методики для соединений из Таблицы 11 (Таблица данных по испытанию с рецептором эстрогена, дана ниже) текста Таблица 7 Пример № X Q Νο.85 Η Η N Νο.86 Η 4 '-ОН N No. 87 OH Η N 4'-OH N No. 88 OMe Z OH 4' -OMe N No. 90 OMe 4'-OMe N No. 91 OMe 4'-OMe N No. 92 OH 4'-OEt N No. 93 OH 4'-OEt N No. 94 F 4'-OH N No. 95 OH H N No. 96 OH 4'-OH N No. 97 OH 4'-OH N No. 98 OH 4'-OH N No. 99 OH 4'-OH No. 100 OH 4' -OH No. 101 OH 4' -OH No. 102 OH 4' –OH No. 89 N N N N No. 103 OH 4'-OH No. 104 OH 4'-OH No. 105 OH 4'-OH No. 106 OH 4'-OH N N N N lNo. 107 OH No. 108 OH 4' -OH No. 109 OH 4' –OH No. 110 OH 4'-OH No. 111 OH 4'-OH No. 112 OH 4'-OH No. 113 OH 4'-OH No. 114 OH + 4' -OH 4' -OH N N N N N N N N OH N No. 115 OH 4' -OH No. 116 OH 4'-F N No. 117 OH 4'-F N No. 118 OH 3'-OMe,4'OH N No. 119 OH 3',4'OCH2O N No. 120 OH 4'-O-iPr N No. 121 OH 4'-O-iPr N No. 122 OH 4'-O-Cp N No. 123 OH 4'-CF3 N No. 124 OH 4'-CH3 N No. 125 OH 4'-Cl N No. 126 OH 2',4',Dimethoxy N No. 127 OH 3'-OH N No. 128 OH 3'-OH N