Заміщені 3-амінохінуклідини

Заміщені 3-амінохінуклідини загальної формулы (І), Х(СЮ Ph OMe (І) Изобретение относится к новым и полезным производным хинуклидина, которые представляют интерес в области ме п = 0-2, * у вигляді рацематів або їх фармацевтично придатні солі, які є антагоністами субстанції Р. дицинской химии. Более конкретно изобретение касается нового ряда замещенных 3-аминохинуклидинов, включая их о 26401 фармацевтически приемлемые соли, которые представляют особый интерес с точки зрения их способности выступать в качестве антагонистов вещества Р. Эти соединения являются полезными при лечении желудочно-кишечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, воспалительных процессов, астмы, боли и мигрени. Изобретение также включает новый способ терапии. E.J. Warawa в патенте США № 3560510 раскрывает некоторые З-амино-2-бензгидрилхинуклидины, которые полезны в качестве диуретических агентов, причем соответствующие незамещенные 3-бензиламино-соединения действуют как промежуточные соединения для их получения. Кроме того, E.J. Warawa et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, p. 587 {1975) распространил данную работу на других представителей данного ряда, в которых 3-амино-фрагмент представляет этиламино, р-фенилэтиламино, р-изопропиламино или 2-фурфуриламино группу. Вещество Р является встречающимся в природе ундекапептидом, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, причем последний называется так вследствие его быстрого стимулирующего действия на гладкие мышцы ткани. Более конкретно вещество Р является фармацевтически активным нейропептидом, который образуется у млекопитающих {первоначально выделен из кишки) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая рассматривается в патенте США № 4680283 D.F. Veber et al. Широкое участие вещества Р и других тахикининов в патофизиологии большого числа болезней достаточно широко продемонстрировано на практике. Например, вещество Р, как недавно было показано, участвует в передаче боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandberg et at., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009, (1982), также как в нарушениях центральной нервной системы, таких, как страх и шизофрения, в респираторных и воспалительных болезнях, таких, как астма и ревматоидные артриты, соответственно и в желудочно-кишечных нарушениях и болезнях GIтракта, таких, как язвенный колит и болезни Crohn и т.д. (см. D. Regoli в публикации "Trends in Cluster Headache", изданной by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, стр. 85-95) В недавнем прошлом были предприняты некоторые попытки получить пептидоподобные вещества, которые являются антагонистами вещества Р и других та 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 хикининовых пептидов для более эффективного лечения различных нарушений и болезней, приведенных выше Пегтгндоподобная природа таких веществ долает их слишком лабильными с метаболической точки зрения, чтобы служить в качестве практических терапевтических агентов при лечении болезней. Непептидные антагонисты изобретения, с другой стороны, не обладают этим недостатком, при этом они более устойчивы с метаболической точки зрения, чем пептидоподобные агенты, известные ранее. Другие непептидные антагонисты рецептора вещества Р описываются в заявках, находящихся на рассмотрении одновременно с настоящей заяякой. Производные хинуклидина и родственные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в заявке РСТ РСТ/ США 89/05338, поданной 10 ноября 1989 г. и опубликованной как WO 90/05729 31 мая, 1990 и патентной заявке США № 557442, поданной 23 июля 1990. Другие производные хинуклидина и родственные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в заявках РСТ под названием "З-амино-2-арил хинуклидины" и "Производные хинуклидина" поданных соответственно 25 апреля 1991 г и 15 мая 1991 г. Пиперидиновые производные и родственные гетероциклические азотсодержащие соединения, которые являются полезными в качестве антагонистов вещества Р, упоминаются в патентной заявке США № 619361, поданной 28 ноября 1990 г. и заявке США № 590423, поданной 28 сентября 1990 г. Производные азанорборнана, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в заявке США № 07/ 719884, поданной 21 июня 1991 г. Фторалкокси-производные азотсодержащих гетероциклов, которые проявляют активность в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в патентной заявке США № 07/ /717943, поданной 20 июля 1991 г. Все вышеуказанные патентные заявки принадлежат тому же заявителю, что и настоящая заявка. Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу: 5 55 Н Аг' 26401 где W представляет Y или X(CH2)n, У представляет необязательно замещенный {С,-С6)алкил, необязательно замещенный (С2-С }алкенил или необязательно замещенный (С3~Са)циклоалкил; X представляет гидрокси или необязательно замещенный {С(-С6)алкокси, CONR'R2, CO2R\ CHR'OR2, CHR'NRZR3, COR1 или CONR'OR2 или необязательно замещенный арил, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолина, тиенила, фурилэ, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила; и п представляет целое число от 0 до 6; Аг\ Агг и Аг3 представляют каждый независимо необязательно замещенный арил, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолила, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила; и R1, R2 и R3 являются независимо выбранными из водорода, (С,-С6) алкила, (С,С^алкокси, {С э -С в }, циклоалкила, арила, где указанный арил выбран и фенила, нафтила, пиридила, хинолила, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила, и необязательно замещенной (С,С6)гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазинила и тиаморфолино; и где заместители на вышеуказанных замещенном алкиле, алкениле, циклоалкиле и алкокси группах являются независимо выбранными из галоида, нитро, амино, (С,-С4)алкила, (С,-С4)алкокси, трифторметила и трифторметокси; и где заместители на вышеуказанных замещенных гетероциклических группах присоединенным к атому серы или азота в кольце и являются независимо выбранными из кислорода, ди-кислорода и (С,С4)алкила; и где заместители на указанных замещенных арильных группах Аг1 являются независимо выбранными из галоида, (С,С6)алкила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя галоидными группами, {С,-С6)алкокси, необязательно замещенного одной-тремя галоидными группами, (С, -С6)алкилсульфонила, (С2-С6)алкенила, (С,-С6)алкилтио, (С,-С6)алкилсульфонила, (С,-С6)алкилсульфониламино, и ди-(С,Св)алкиламино, в которых одна или обе алкильные группы могут быть необязательно замещены (С^-С^алкилсульфонильной или (С1-С6)алкилсульфинильной группой; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 и где заместители на указанных замещенных Аг2 и Аг3 группах являются независимо выбранными из {С,-С4)алкила, (С,-С4)алкокси, (С^С^алкилтио, (С,-С4)алкилсульфинила, ди-(С,-С 4 )алкиламино, трифторметила и трифторметокси; при условии, что Y является незамещенным или замещенным (С,-С4)алкилом и присоединен к хинуклидиновому кольцу в 4 или 6 положениях. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и соединения формулы (1). Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислот но-аддитивных солей вышеупомянутых основных соединений изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)] соли. Термин "алкил" означает радикалы с разветвленной или неразветвленной углеводородной иепью, включающие, но не ограничивающиеся ими метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобугил, третбутил и аналогичные. Термин "алкенил", используемый здесь, означает радикалы с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащие одну двойную связь, включающие, но не ограничивающиеся ими, этинил, 1- или 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-й 2-бутанил и аналогичные Термин "алкокси", используемый здесь, означает -OR (R представляет алкил), включающий, но не ограничивающийся ими метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, третбутокси и аналогичные. Термин "алкилтио" используется для обозначения -SR (R представляет алкил), который включает, но не ограничивается ими метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бугилтио, изобутилтио, т-бутилтио и аналогичные. Термин "циклоалкил" означает циклические радикалы, включающие, но не ограничивающиеся ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и аналогичные. 26401 Термин "галоид" означает хлор, фтор, бром или йод. Предпочтительными соединениями изобретения являются те, в которых Y является -СООН, Аг2 и Аг3 являются дифе- 5 нилметилом и Аг1 является дизамещенной фенильной группой. Конкретные предпочтительные соединения изобретения включают следующие: /3R, 4S, 5S, 65/-5-/5-изопропил-2- 10 метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, -5S, 6Б/-5-/2-метокси-5метилтиобензиламино/6-дифенилметил-1 - 15 азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 63/-5-{2,5-диметоксибензиламино)-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 20 /3R, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKCH-5метилбензиламино/-6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6Э/-5-/5-этил-2- 25 метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1 азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 55, 63/-5-/г-метокси-5-ппропилбензиламино/-6-дифенилметил-1 - 30 азабицикло{2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 65/-5-/5~втор-бутил-2метоксибензиламино/~6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кис- 35 лота; /3R, 4S, 5S, 65/-5-/5-метил-метансульфониламино-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3карбоновая кислота; 40 /3R, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKcn-5метилсульфонилбензиламино/6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2] октан-3-кар боновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKCH-5- 45 трифторметоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKCH-5мети л сул ьфо нил бе нзил амино/- 6 - дифенил -50 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6Э/-5-/5-диметиламино2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая 55 кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-изопропил-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 8 /2S, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeroKcn-5метилтиобензиламиноДб-дифенилметил-1 азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S,4S,5S,6S/-5-/2,5-flHMeTOKcnбензиламино/~6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6Б/-5-/2-метокси-5метилбензиламино/-6-дифенилметил-1 азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-этил-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/2-метокси-5-ппропилбензиламино/-6-дифенилметил-1 азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S/-5-/ 5-втор-бутил-2метоксибензиламино/-6-дифен ил метил-1 азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-метил-метансульфониламино-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-2карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6Э/-5-/2-метокси-5метилсульфинилбензиламино/-6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 63/-5-/2-метокси-5трифтор мето ксибен зил амино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MGTOKCM-5 метилсульфо!-!илбензиламино/'6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-диметиламино2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил1-азабицикло(2.2.2]октан-2-карбоновая кислота. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей и воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как отравлением плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как пле 9 26401 чевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном при лечении или предупреждении таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических расстройств, таких, как отравление плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему сое-' динения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого состояния. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Изобретение также относится к фар- 55 мацевтической композиции для противодействия эффектам вещества Р у млекопитающих, включая человека, содержащей противодействующее веществу Р количество соединения формулы (1) или его фар 10 мацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу противодействия эффектам вещества Р у млекопитающих, включая человека, состоящему во введении указанному млекопитающему противодействующему веществу Р количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, возникающего от избытка вещества Р, содержащий противодействующее веществу Р количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, возникающего от избытка вещества Р, включающему введение указанному млекопитающему противодействующего веществу Р количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как отравление плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферимеской невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически прием 11 26401 лемую соль, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как плющевое отравление, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь-Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте. 5 10 15 20 25 30 35 Изобретение относится также к 40 фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет 45 снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для противодействия эффек- 50 ту Р в его рецепторном сайте, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нару- 55 шения у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, состоящему 12 во введении указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого нарушения, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, посредством вещества Р, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого нарушения. Соединения формулы (1) имеют хиральные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы (1) и их смесям. Формула (1), приведенная выше, включает соединения, идентичные соединениям описанным, за исключением того, что один или более атомов водорода или углерода замещены их изотопами Такие соединения полезны в качестве исследовательских и диагностических средств при фармакинетических исследованиях метаболизма и связанных с ними анализов. Специфические применения в исследовании включают анализ радиолигандного связывания, изучения ауторадиографии и изучение связывания in vivo, при этом специфические применения в диагностической сфере включают изучение рецептора вещества Р в головном мозге человека при связывании in vivo в соответствующих тканях вследствие воспалений, например, клеток имунного типа или клеток, которые непосредственно вовлечены в воспалительные нарушения пищеварительного тракта и аналогичных. В радиоактивномеченные формы соединений формулы I и 13 26401 VII включены соединения, меченные изотопами трития и С м . Новые соединения изобретения могут быть получены, 'как описано в реакционных схемах и обсуждениях, представленных на фиг. 1-3. Если не указано иное, W, Аг\ Агг, Af3, X, Y, Rl, R2, R3 и п в реакционных схемах и обсуждениях, которые следуют далее, имеют значения, определенные выше. Соединения формулы 1 могут быть получены целыми с помощью ряда синтетических способов. В вышеуказанных схемах Аг\ Аг2 и Аг3 имеют значения, определенные выше, каждый из W и W представляет заместитель -(СНг)пХ или Y, определенные как для формулы 1 выше, или эквивалент (СН?)пХ или Y в синтетическом способе. Р и Q представляют, соответственно, азот-защищающие группы. Замещенные хинуклидин-2-оны (і) могут быть получены из соответственно замещенных изоникотинатов с помощью способа получения незамещенных хинуклидин-3-онов, описанного в Org. Synth. Coll. Vol.V. 989(1973). Например, 5-метил, 5-метоксикарбонил- и 5-диэтил-наминокарбонил-хинуклидин-3-оны уже были получены этим способом (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 409 (1991). Введение бензгмдрильной группы или родственной ей группы в 2-положение хинукледин-3-она (і) может быть выполнено с использованием способа, описанного в J. Meet. Chern., 18, 587, (1975). Соединение (і) может быть превращено в 2-бензилиденовое соединение (іі) с помощью альдольиой конденсации с ароматическим альдегидом (АггСНО), катализируемой основанием, таким, как гидроокись натрия, в протонном растворителе (например, этаноле). Эта реакция предпочтительно проводится при температуре кипения растворителя. • Введение другой арильной группы 6 С 07 D 453/02 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ЗАМІЩЕНІ З-АМІНОХІНУКЛІДИНИ (21) 93003970 (22) 19.05.92 (24) 30.08 99 (31) 3/146826 (32) 22.05.91 (33) JP (85) 28.10.93 (86) PCT/US 92/04002 (19 05 92) • (46) ЗО 08.99. Бюл. № 5 (56) 1. Патент ЕР № 99789, кл. С 07 D 453/02, 1983. 2. Патент ЕР № 158532, кл. С 07 D 453/02, 1985. (72) Фумітака (то (JP), Тосіхіде Кокура (JP), Масамі Наканє (JP), Куніо Сатаке (JP), Хіроакі Вакабайасі (JP) (73) Пфайзер Інк. (US) т де R1 позначає водень, галоген, С,-С 6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, С,-С алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, С,-С6 алкілтю, С,-С6 алкіламіно, ди С,~Св алкіламіно, 0,-Cg алкілсульфініл; X позначає феніл, гідроксил, С -С 6 алкеніл, СООН, СОО(С Г С 6 алкіл), CONR2R3, COR4, де R3 та R3 незалежно позначають водень, С -С к алкіл або С.-С, алкокси, a R4 позначає . —N (57) Заміщені 3-амінохінуклідини загальної формулы (І), ,1 —N ОМе (І) Изобретение относится к новым и полезным производным хинуклидина, которые представляют интерес в области ме S=O п - 0-2, у вигляді рацематів або Гх фармацевтично придатні солі, які є антагоністами субстанції Р. дицинской химии. Более конкретно изобретение касается нового ряда замещенных 3-аминохинуклидинов, включая их Оч О 26401 фармацевтически приемлемые соли, которые представляют особый интерес с точки зрения их способности выступать в качестве антагонистов вещества Р. Эти соединения являются полезными при лечении желудочно-кишечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, воспалительных процессов, астмы, боли и мигрени. Изобретение также включает новый способ терапии. E.J. Warawa в патенте США № 3560510 раскрывает некоторые З-амино-2-бензгидрилхинуклидины, которые полезны в качестве диуретических агентов, причем соответствующие незамещенные 3-бензиламино-соединения действуют как промежуточные соединения для их получения. Кроме того, E.J. Warawa et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, p. 587 {1975) распространил данную работу на других представителей данного ряда, в которых 3-амино-фрагмент представляет этиламино, р-фенилэтиламино, (3-изопропиламино или 2-фурфуриламино группу. Вещество Р является встречающимся в природе ундекапептидом, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, причем последний называется так вследствие его быстрого стимулирующего действия на гладкие мышцы ткани. Более конкретно вещество Р является фармацевтически активным нейропептидом, который образуется у млекопитающих (первоначально выделен из кишки) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая рассматривается в патенте США № 4680283 D F. Veber et al. Широкое участие вещества Р и других тахикининов в патофизиологии большого числа болезней достаточно широко продемонстрировано на практике. Например, вещество Р, как недавно было показано, участвует в передаче боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009, (1982), также как в нарушениях центральной нервной системы, таких, как страх и шизофрения, в респираторных и воспалительных болезнях, таких, как астма и ревматоидные артриты, соответственно и в желудочно-кишечных нарушениях и болезнях GIтракта, таких, как язвенный колит и болезни Crohn и т.д. (см. D. Regoli в публикации "Trends in Cluster Headache", изданной by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, стр. 85-95). В недавнем прошлом были предприняты некоторые попытки получить пептидоподобные вещества, которые являются антагонистами вещества Р и других та 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 хикининовых пептидов для более эффективного лечения различных нарушений и болезней, приведенных зыше. Пептидоподобная природа таких веществ дэлает их слишком лабильными с метаболической точки зрения, чтобы служить в качестве практических терапевтических агентов при лечении болезней. Непептидные антагонисты изобретения, с другой стороны, не обладают отим недостатком, при этом они более устойчивы с метаболической точки зрения, чем пептидоподобные агенты, известные ранее. Другие непептидные антагонисты рецептора вещества Р описываются а заявках, находящихся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой. Производные хинуклидина и родственные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в заявке РСТ РСТ/ США 89/05338, поданной 10 ноября 1989 г. и опубликованной как WO 90/05729 31 мая, 1990 и патентной заявке США № 557442, поданной 23 июля 1990. Другие производные хинуклидина и родственные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в заявках РСТ под названием "З-амино-2-арил хинуклидины" и "Производные хинуклидина" поданных соответственно 25 апреля 1991 г. и 15 мая 1991 г. Пиперидиновые производные и родственные гетероциклические азотсодержащие соединения, которые являются полезными в качестве антагонистов вещества Р, упоминаются в патентной заявке США № 619361, поданной 28 ноября 1990 г. и заявке США № 590423, поданной 28 сентября 1990 г. Производные азанорборнана, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в заявке США № 07/ 719884, поданной 21 июня 1991 г. Фторалкокси-производные азотсодержащих гетероциклов, которые проявляют активность в качестве антагонистов рецептора вещества Р, упоминаются в патентной заявке США № 07/ /717943, поданной 20 июля 1991 г. Все вышеуказанные патентные заявки принадлежат тому же заявителю, что и настоящая заявка. Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу: 55 26401 где W представляет Y или X(CH2)n, Y представляет необязательно замещенный (С,-С6)алкил, необязательно замещенный (Са-С )алкенил или необязательно замещенный (С3-Са)циклоалкил; X представляет гидрокси или необязательно замещенный {С,-С6)алкокси, CONFER2, CO2R', CHR'OR2, CHR'NRZR3, COR' или CONR'OR2 или необязательно замещенный арил, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолина, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазояила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила; и п представляет целое число от 0 до 6; Аг\ Аг2 и Агэ представляют каждый независимо необязательно замещенный арил, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолила, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила; . и R'( R2 и R3 являются независимо выбранными из водорода, {0,-Cg) алкила, (С,С6)алкокси, (С3-Св), циклоалкила, арила, где указанный арил выбран и фенила, нафтила, пиридила, хинолила,тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила, и необязательно замещенной (С,С6)гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазинила и тиаморфолино; и где заместители на вышеуказанных замещенном алкиле, алкениле, циклоалкиле и алкокси группах являются независимо выбранными из галоида, нитро, амино, (С^-С^алкила, (С,~Сд)алкокси, трифторметила и трифторметокси; и где заместители на вышеуказанных замещенных гетероциклических группах присоединенным к атому серы или азота в кольце и являются независимо выбранными из кислорода, ди-кислорода и (С,Сл)алкила; и где заместители на указанных за1 мещенных арильных группах Аг являются независимо выбранными из галоида, (С,. С6)алкила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя галоидными группами, (С^С^алкокси, необязательно замещенного одной-тремя галоидными группами, (С^-Суалкилсульфочила, (С2-С6)алкенила, (С,-С6)алкилтио, (С^-Суалкилсульфонила, (С^С^алкилсульфониламино, и ди-(С,С6)алкиламино, в которых одна или обе алкильные группы могут быть необязательно замещены (С^-С^алкилсульфонильной или (С,-С6)алкилсульфинильной группой; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 и где заместители на указанных замещенных Аг2 и Аг3 группах являются независимо выбранными из (С,-С,)алкила, (С,-С4)алкокси, {С,-С4)алкилтио, (С,-С4)алкилсульфинила, ди-(С,-С 4 )алкиламино, трифторметила и трифторметокси; при условии, что Y является незамещенным или замещенным (С,-С4)алкилсм и присоединен к хинуклидиновому кольцу в 4 или 6 положениях. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и соединения формулы (1). Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислот но-аддитивных солей вышеупомянутых основных соединений изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)] соли. Термин "алкил" означает радикалы с разветвленной или неразветвленной углеводородной иепью, включающие, но не ограничивающиеся ими метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобугил, третбутил и аналогичные. Термин "алкенил", используемый здесь, означает радикалы с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащие одну двойную связь, включающие, но не ограничивающиеся ими, этинил, 1- или 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, Т- и 2-бутанил и аналогичные. Термин "алкокси", используемый здесь, означает -OR {R представляет алкил), включающий, но не ограничивающийся ими метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, третбутокси и аналогичные. Термин "алкилтио" используется для обозначения -SR (R представляет алкил), который включает, но не ограничивается ими метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, т-бутилтио и аналогичные. Термин "циклоалкил" означает циклические радикалы, включающие, но не ограничивающиеся ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и аналогичные. 8 26401 Термин "галоид" означает хлор, фтор, бром или йод. Предпочтительными соединениями изобретения являются те, в которых / является -СООН, Аг2 и Аг3 являются дифе- 5 нилметилом и Аг1 является дизамещенной фенильной группой. Конкретные предпочтительные соединения изобретения включают следующие: /3R, 4S, 5S, 65/-5-/5-изопропил-2- 10 метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-З-карбоновая кислота; /3R, 4S, -5S, 6S/-5-/2-MeTOKCH-5мєтилтиобензиламино/6-дифенилметил-1- 15 азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 65/-5-(2,5-диметоксибензиламино)-6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 20 /3R, 4S, 5S, 6Б/-5-/2-метокси-5метилбензиламино/-6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан "З-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 65/-5-/5-этил-2- 25 метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1 азабицикло[2.2.2) октан-3-карбоновая кислота; /3R. 4S, 5S, 6Э/-5-/2-метокси-5-ппропилбензиламино/-6-дифенилметил-1- 30 азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 63/-5-/5-втор-бутил-2метоксибензиламино/~6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кис- 35 лота; /3R, 4S, 5S, 65/-5-/5-метил-метансульфониламино-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2] октан-3карбоновая кислота; 40 /3R, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKcn-5метилсульфонилбензиламино/6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6Э/-5-/2-метокси-5- 45 трифторметоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /3Rt 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKcn-5метил сул ьфон ил бензил амино/-6-дифенил- 50 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 63/-5-/5-диметиламино2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая 55 кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-изопропил-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6Б/-5-/2-мегокси-5метилтиобензияамино/-6-дифенилметил-1аззбицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S,4S,5S,6S/-5-/2 1 5-flHMeTOKcnбензиламино/'6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2]октан-3 карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6Э/-5-/2-метокси-5метилбензиламино/-6-дифенилметил-1 азабицикло[2 2.2] октан-3-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-этил-2-метоксибензиламино/'6-дифенилметил-1 -азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MeTOKCH-5-nпропилбензилэмино/-6-дифенилметил-1 азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S/-5-/ 5-втор-бутил-2метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1 азабициюю[2.2-2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 63/-5-/5-метил-метансульфониламино-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-2карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65Л5-/2-метокси-5~ метил сул ьфи нил бензил амино/-6-дифе нилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/2-метокси-5трифторметоксибэнзиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S/-5-/2-MGTOKCM-5 метилсульфоі!ИЛбензиламино/-6-дмфенилметил-1 -азабицикло[2.2,2] октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 65/-5-/5-диметиламиио2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей и воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как отравлением плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как пле 26401 чевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном при лечении или предупреждении таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических расстройств, таких, как отравление плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофилъный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого состояния. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Изобретение также относится к фар- 55 мацевтической композиции для противодействия эффектам вещества Р у млекопитающих, включая человека» содержащей противодействующее веществу Р количество соединения формулы (1) или его фар 10 мацевтически приемлемой солм и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу противодействия эффектам вещества Р у млекопитающих, включая человека, состоящему во введении указанному млекопитающему противодействующему веществу Р количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, возникающего от избытка вещества Р, содержащий противодействующее веществу Р количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, возникающего от избытка вещества Р, включающему введение указанному млекопитающему противодействующего веществу Р количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как отравление плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически прием 11 26401 лемую соль, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как плющевое отравление, вазоспэтических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнъ-Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, та'ких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте. 5 10 15 20 25 30 35 Изобретение относится также к 40 фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет 45 снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для противодействия эффек- 50 ту Р в его рецепторном сайте, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нару- 55 шения у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, состоящему 12 во введении указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого нарушения, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, посредством вещества Р, включаюаіему введение указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого нарушения. Соединения формулы (1) имеют хиральные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы (1) и их смесям. Формула {1), приведенная выше, включает соединения, идентичные соединениям описанным, за исключением того, что один или более атомов водорода или углерода замещены их изотопами Такие соединения полезны в качестве исследовательских и диагностических средств при фармакинетических исследованиях метаболизма и связанных с ними анализов. Специфические применения в исследовании включают анализ радиолигандного связывания, изучения ауторадиографии и изучение связывания in vivo, при этом специфические применения в диагностической сфере включают изучение рецептора вещества Р в головном мозге человека при связывании in vivo в соответствующих тканях вследствие воспалений, например, клеток имунного типа или клеток, которые непосредственно вовлечены в воспалительные нарушения пищеварительного тракта и аналогичных В радиоактивномеченные формы соединений формулы I и 13 26401 VII включены соединения, меченные изотопами трития и С1Л. Новые соединения изобретения могут быть получены, 'как описано в реакционных схемах и обсуждениях, представленных на фиг. 1-3. Если не указано иное, W, Аг\ Агг, At3', X, Y, R\ R?, № и п в реакционных схемах и обсуждениях, которые следуют далее, имеют значения, определенные выше. Соединения формулы 1 могут быть получены целыми с помощью ряда синтетических способов. В вышеуказанных схемах Аг\ Агэ и Аг3 имеют значения, определенные выше, каждый из W и W1 представляет заместитель -(СНг)пХ или Y, определенные как для формулы 1 выше, или эквивалент (СН?)ПХ или Y в синтетическом способе. Р и Q представляют, соответственно, азот-защищающие группы. Замещенные хинуклидин-2-оны (і) могут быть получены из соответственно замещенных изоникотинатов с помощью способа получения незамещенных хинуклидин-3-онов, описанного в Org. Synth. Cod. Vof.V. 989(1973). Например, 5-метил, 5-метоксикарбонил- и 5-диэтил-наминокарбонил-хинуклидин-3-оны уже были получены этим способом (J. Chem. Зое. Perkin Trans., 1, 409 (1991). Введение бензгидрильной группы или родственной ей группы в 2-положение хинукледин-3-она (і) может быть выполнено с использованием способа, описанного в J. Med. Chem., 18, 587, (1975). Соединение (і) может быть превращено в 2-бензилиденовое соединение (ii) с помощью альдольной конденсации с ароматическим альдегидом (АггСНО), катализируемой основанием, таким, как гидроокись натрия, в протонном растворителе (например, этаноле). Эта реакция предпочтительно проводится при температуре кипения растворителя. Введение другой арильной группы (Аг2) может быть выполнено по реакции Гриньяра в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГф), эфир или толуол. Добавление каталитического количества галогенида меди (II), такого, как бромид меди или иодида, улучшает выход продукта 1,4-присоединения. Эту реакцию обычно проводят при низкой температуре, -78°С-0°С. В некоторых случаях для улучшения селективности предпочитается способ, описанный Kuwajima (Tetrahedron, 45, 349 (1989), использующий триметилсилилхлорид, гексаметилфосфорамид (ГМФА) и комплекс бромида меди и диметилсульфида (CuBr-ДМС). Полученное соедине 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14 ние (пі), если желательно, может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту по реакции гидролиза, катализируемой кислотой. Карбоновая кислота может быть превращена, если желательно, а соответствующий амид способом, хорошо известным в данной области. Соединение (ж) может быть превращено в заявленные соединения (vi) с помощью двух независимых методов. Первый путь включает прямое введение арилметиламиногруппы (Аг,, CH,NH-) в 3-положение хинуклидинового кольца. Данное преобразование выполняется с помощью образования сначала имина с (ш) и соответствующего бензиламина. Данная реакция обычно катализируется кислотой (например, камфареульфокислотой (CSA) и проводится в горячем толуоле при дегидролитических условиях. Затем имин восстанавливается, давая соединение (vi). Это восстановление может осуществляться с помощью каталитического гидрирования или реакцией с несколькими гидридными реагентами, такими, как реагенты на основе алюминия, бораны, боргидриды или триалкилсиланы. В большинстве случаев реакция с триалкилборанами (например, 9борбицикло [3.3.1] нонами (9-ВВ) (или триацетоксиборгидридом натрия (NaBH(OAc)3) в ТГФ при комнатной температуре дает удовлетворительные результаты при проведении ее в течение от получаса до нескольких суток. Второй путь включает синтез в несколько стадий через 3-амино-соединение (v)f которое затем алкилируется, давая соединение (vi). Соединение (iv) является производным имино-типа, таким, как оксим, гидразон или имин. Оно может образовываться по реакции (іп) с соответствующим Q-NR, (например, гидроксиламином, N, N-диметилгидразоном, аммиаком или бензиламином). Полученный продукт (vi) может восстанавливаться с использованием любого из различных восстанавливающих агентов. Соответствующие восстанавливающие агенты включают литийалюмииийгидрид, (LAH), борановые реагенты, каталитическое гидрирование или сочетание вышеприведенных. В случае иминов, получаемых из аммиака, в качестве восстанавливающего агента муравьиная кислота может использоваться. Получен ное 3-аминопроизводное (v) затем арилметилируют соответствующим бензальдегидом (Аг2СНО) при обычных условиях для восстановительного аминирования, например, цианборгидридом натрия в метаноле (J, Am. Chem. Soc., 93, 2897, (1971)). Нес 15 26401 колько других восстанавливающих агентов, таких, как боргидрид натрия