Заміщені біфенілкарбонові кислоти та їх похідні

1. Сполука, що має загальну Формулу (І) 2 3 95952 є необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають F, Сl, Вr, І та CF3; Y означає карбоксигрупу -С(О)ОН або заміщену або незаміщену тетразольну групу; R9 i R10 незалежно означають Н, F та CF3; та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, в якій: А означає О або NH; X означає -CR5R6, де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, iС4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9 та трет-C4H9; де в будьякій з алкільних груп один або кілька атомів Н необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, Сl, Вr та І; або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, C(1-4)алкіл, С(1-4)алкокси, -N(CH3)2, SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F і Сl; де зазначені С(1-4)алкіл та С(1-4)алкокси необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яку складають І, Br, F та Сl; Y означає СО2Н; та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука за п. 2, в якій: X означає -CR5R6, де R5 і R6 означають Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-C4H9 або трет-C4H9; та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 4. Сполука за п. 3, в якій: R1 і R2 незалежно вибрані з групи, яку складають CF3, Н, F, Сl, ОСН3, С(1-4)алкіл та СN; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, CF3, F та Сl; R9 означає Н або F; R10 означає Н; та її сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 5. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яку складають 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)пентанова кислота; 2-(5-(фенокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанова кислота та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 6. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яку складають: 4 F H N OH O F CF3 H N F3 C OH O CF3 CF3 H N ; H N OH O CF3 ; H N OH O Cl F ; OH O CF3 F CF3 ; ; 5 95952 H N 6 F3C OH H N OH O F O CF3 H N Cl CF3 ; ; H N OH O OH O F3C Cl CF3 CF3 ; ; CF3 H N OH F3C O H N OH O Cl CF3 CF3 CF3 ; ; CF3 H N H N OH OH O F O NC CF3 CF3 ; 7 95952 8 F F F H N OH O O OH NC O CF3 ; F F F ; F O O OH O O OH O F F F ; F F F F F O O F ; F F OH F O O OH O F F F ; F F F ; 9 95952 10 F F F O O OH OH O O F F F F F F F ; F ; O OH O OH O O CF3 CF3 Cl F F ; F ; F O OH O O OH O CF3 CF3 Cl ; F F F O F OH ; F F O O F OH O CF3 Cl ; F F F ; 11 95952 12 F O F F O O OH OH O O F F F F F F F ; F ; F F F Cl O O OH OH O O F F F F F F F ; F F ; F F F F O OH O O OH O F F F F ; F F F F F F ; F O OH O F F F F F F ; 13 95952 14 F F CF3 F H N O OH O O F OH CF3 CF3 F F F F Cl F ; CF3 F F ; H N OH O O OH CF3 O CF3 F F F F F F F F F CF3 F H N ; OH F O F F ; F HN OH CF3 F ; O H N F3 C OH F Cl F O F ; CF3 F F H N F F OH O F F Cl F F ; CF3 ; 15 F F 95952 H N F OH O F F F F F F F F F F ; F F H N OH O F F F F F F F F F F ; F F H N OH O F F F F F F F ; CF3 H N OH O CF3 CF3 та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. 7. Сполука за п. 1 у вигляді по суті чистої основи. 16 8 Сполука за п. 1 у виділеній формі. 9. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання медикаменту для модулювання γсекретази. 10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання медикаменту для лікування хвороби, пов'язаної з підвищеним рівнем продукування Аβ42. 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для одержання медикаменту для лікування хвороби Альцгеймера. 12. Фармацевтична композиція, що модулює активність γ-секретази, яка містить сполуку за будьяким з пп. 1-6 в суміші з інертним носієм. 13. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, в якій А означає О, в якому здійснюють наступні стадії: а) обробка дигалогенідфторбензольної сполуки, переважно дибромфторбензолу, бензиловим спиртом в присутності гідриду лужного металу; b) обробка продукту придатним естерним похідним малонової кислоти в присутності гідриду лужного металу та галогеніду металу; c) обробка в кислотному розчиннику; d) конденсування з похідним боронової кислоти; е) видалення бензилетерної захисної групи; f) перетворення одержаної гідроксисполуки у трифлат та конденсування з бороновою кислотою; g) необов'язково алкілування одержаної сполуки; h) видалення бензильної захисної групи; і) перетворення фенолу на біфеніловий етер; j) перетворення естеру на кислоту, k) необов'язково розділення рацемічної суміші на окремі енантіомери. 14. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, в якій А означає S, в якому здійснюють стадії, які зазначені в п. 13, за винятком того, що гідрид лужного металу замінений на придатну основу, бензиловий спирт замінений на арилтіол. 15. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, в якій А означає NH, в якому здійснюють наступні стадії: а) обробка дигалогенідфторбензольної сполуки, переважно дибромфторбензолу, бензиловим спиртом в присутності гідриду лужного металу; b) обробка продукту придатним естерним похідним малонової кислоти в присутності гідриду лужного металу та галогеніду металу; c) обробка в кислотному розчиннику; d) конденсування з аніліном; е) видалення бензилетерної захисної групи; f) перетворення одержаної гідроксисполуки у трифлат та конденсування з бороновою кислотою; g) необов'язково алкілування одержаного продукту; h) перетворення естеру на кислоту; і) необов'язково розділення рацемічної суміші на окремі енантіомери. 17 Представлений винахід відноситься до сполук, що мають загальну формулу (І) з визначеннями X, R1-R4, поданими нижче, та/або їх солей або естерів. Крім того, винахід відноситься до застосування зазначених сполук для лікування хвороби Альцгеймера та їх застосування для модуляції активності -секретази. Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним розладом, що відзначається втратою пам'яті, пізнавальної здатності та стабільності поведінки. AD уражає 6-10% населення у віці понад 65 років та до 50% у віці понад 85 років. Вона є головною причиною слабоумства та третьою за значимістю причиною смерті після серцево-судинних захворювань та раку. На даний час не існує ефективного лікування AD. Загальна собівартість лікування AD в США перевищує $100 біліонів щорічно. AD не має простої етіології, однак, вона пов'язана з певними факторами ризику, включаючи (1) вік, (2) сімейний анамнез (3) та травму голови; інші фактори включають токсичні речовини навколишнього середовища та низький рівень розвитку. Характерні невропатологічні пошкодження в лімбічній системі та корі головного мозку включають інтрацелюлярні нейрофібрілярні сплетіння, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білку та екстрацелюлярних відкладень фібрілярних агрегатів амілоїдних бета-пептидів (амілоїдні бляшки). Головним компонентом амілоїдних бляшок є амілоїдні бета- (А-бета, Абета або Α) пептиди різної довжини. Вважається, що їх різновид, яким є Α142-пептид (Абета-42), є головним етіологічним фактором утворення амілоїду. Іншим різновидом є Α1-40-пептид (Абета-40). Амілоїд бета є протеолітичним продуктом прекурсорного білка, бетаамілоїдним прекурсорним білком (бета-АРР або АРР). Спадкові, аутосомні домінантні форми AD з раннім початком пов'язані з місенс-мутаціями в амілоїдному прекурсорному білку (-ΑΡΡ або АРР) та в білках 1 та 2 презеніліну. У деяких пацієнтів форми AD з пізнім початком корелювали із специфічним алельним геном аполіпопротеїну Ε (ΑροΕ), а недавнім часом із виявленням мутації в альфа2-макроглобуліні, яка присутня у щонайменше 30% популяції хворих на AD. Не зважаючи на їх гетерогенність, усі форми AD мають подібні патологічні прояви. Генетичний аналіз забезпечив найкращу інформацію для логічних терапевтичних підходів до AD. Усі мутації, виявлені на сьогоднішній день, впливають на кількісне або якісне продукування амілоїдогенних пептидів, відомих як Абета-пептиди (Α), зокрема Α42, і слугують переконливим аргументом на користь «гіпотези амілоїдного каскаду» (Tanzi та Bertram, 2005, Cell 120, 545). Ймовірність зв'язку між сімейством Α пептидів та патологією, такою як AD, посилює потребу у кращому розумінні механізмів продукування Α пептидів та свідчить про можливість досягнення терапевтичних ефектів за рахунок модулювання рівнів Α. 95952 18 Вивільнення Α пептидів модулюється щонайменше двома протеолітичними діями, згадуваними як - та -секретазне розщеплення на N-кінці (Met-Asp зв'язок) та С-кінці (залишки 37-42) Α пептиду, відповідно. Існує доказ того, що у секреторному шляху першою розщеплюється секретаза, що викликає секрецію s-ΑΡΡ (s) і утримання 11 kDa зв'язаного з мембраною карбокситермінального фрагмента (CTF). Вважається, що останній сприяє збільшенню Α пептидів після розщеплення -секретази. Кількість довшої ізоформи, А42, селективно збільшується у пацієнтів, які мають певні мутації у відповідному протеїні (презеніліні), і такі мутації корелюють із спадковими формами хвороби Альцгеймера з раннім початком. У зв'язку з цим ряд дослідників вважає, що Α42 є головним каталізатором у патогенезі хвороби Альцгеймера. На даний час стало зрозумілим, що активність -секретази не може пов'язуватися з єдиним конкретно визначеним протеїном, а насправді пов'язана із групою різних протеїнів. Активність гама-секретази пов'язана із мультипротеїновим комплексом, який містить щонайменше чотири компоненти: гетеродимер презеніліну (PS), нікастрин, aph-1 і реn-2. Гетеродимер PS складається із аміно- і карбокситермінального PS фрагментів, утворених в процесі ендопротеолізу прекурсорного протеїну. Два аспартати каталітичного сайту служать інтерфейсом для такого гетеродимеру. Нещодавно було зроблено припущення, що нікастрин служить рецептором-субстратом гамма-секретази. Функції інших членів сімейства гамма-секретази невідомі, але всі вони необхідні для активності (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, хоча молекулярний механізм другого етапу розщеплення до сьогодні залишається незрозумілим, -секретазний комплекс став однією із першорядних мішеней у пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Для таргетування гамма-секретази у хворобі Альцгеймера пропонувалися різні стратегії, від прямого таргетування каталітичного сайту до створення субстрат-специфічних інгібіторів і модуляторів активності гамма-секретази (Marjaux та ін., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно, був описаний ряд сполук, у яких присутні секретази як мішені (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). В дійсності це відкриття було нещодавно підтверджено біохімічними дослідженнями, в яких було показано вплив певних НПЗЗ на -секретазу (Weggen та ін. (2001) Nature 414, 6860, 212 та WO 01/78721 і US 2002/0128319; Morihara та ін. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112 , 440). Можливими обмеженнями для використання НПЗЗ для лікування або запобігання AD є їх інгібувальна активність відносно Сох ферментів, яка може призводити до небажаних побіч 19 них ефектів та недостатнього проникнення в ЦНС (Peretto та ін., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Таким чином, існує гостра необхідність в нових сполуках, які б модулювали активність секретази, відкриваючи таким чином нові шляхи для лікування хвороби Альцгеймера. Задачею представленого винаходу є одержання таких сполук. Винахід відноситься до нових сполук формули (І), в якій: А означає О, S або NH, X означає зв'язок або групу -CR5R6, в якій R5 і R6 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, iС4Н9, н-С4Н9, втор-C4H9, трет-С4Н9; алкеніл, вибраний з групи С2Н3, i-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, i-С4Н7, втор-С4Н7 причому в будь-якій алкільній або алкенільній групі один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Br, I та CF3; або R5, R6, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати кільце, або насичене або ненасичене, заміщене або незаміщене, що має 3-6 Сатомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, і де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом; R1, R2, R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; F; СІ; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; заміщений і незаміщений С1-С4-алкіл та заміщений і незаміщений С1-С4-алкокси, і де замісники С1-С4-алкільної групи та С1-С4-алкоксигрупи вибрані з F, СІ, Br, I, CF3; R7, R8, R8a незалежно вибрані з групи, яку складають Н; С1-С4-алкіл; гетероцикліл; і С3-7 циклоалкіл, причому С1-С4-алкіл; гетероцикліл; і С3-7 циклоалкіл є необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають F, СІ, Br, І та CF3; Υ означає карбоксигрупу -С(О)ОН або заміщену або незаміщену тетразольну групу; R9 i R10 незалежно вибрані з групи, яку складають: Н, F та CF3; та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. Термін "заміщений", який використовується тут, включає як часткове, так і повне заміщення. Замісники може бути або насиченими, або ненасиченими. 95952 20 У випадку, коли R5 і R6 частиною кільця, кільце може бути заміщене С1-С4-алкілом або ОН, F, СІ, Br, І та CF3. Естери є сполуками формули (І), в якій Η карбоксигрупи замінений на органічний залишок R7a. Придатні органічні залишки відомі фахівцю в даній галузі. Залишки R7a, яким надають перевагу, включають наступні: незаміщений або щонайменше монозаміщений алкіл, переважно С1-С10 алкіл, алкеніл, переважно С2-С10-алкеніл, алкініл, переважно С3-С10-алкініл, та незаміщене або щонайменше монозаміщене, насичене або ненасичене, неароматичне або ароматичне кільце, що має 3-6 С-атомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, і де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом. Зазначені замісники вибрані з групи, яку складають галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, N, S, О, карбокси, сульфоніл, та їм подібні та можуть бути додатково заміщені. Приклади таких ароматичних груп включають арильні групи, наприклад, фенільні групи, та гетероарильні групи, причому арильні та гетероарильні групи можуть бути заміщеними, переважно замісниками, наведеними вище. В іншому втіленні винаходу: А означає О або NH; X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 є, незалежно один від іншого, вибраними з групи, яку складають Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, нС4Н9, втор-C4H9 і трет-C4H9; де в будь-якій з алкільних груп один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Br та І; або R5, R6 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, С(1-4)алкокси, N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, та СІ; де зазначені С(1-4)алкіл та С(1-4)алкокси необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яку складають І, Br, F та СІ; Υ означає СО2Н; R9 i R10 незалежно вибрані з групи, яку складають: Н, F та CF3; та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні винаходу: А означає О або NH; X означає -CR5R6, де R5 і R6 означають Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, n-С4Н9, втор-С4Н9, або трет-C4H9; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, С(1-4)алкіл, С(1-4)алкокси, N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3, CF3, F, та СІ; де зазначені С(1-4)алкіл та С(1-4)алкокси є необов'язково незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яку складають І, Br, F, та СІ; Υ означає СО2Н; R9 i R10 незалежно вибрані з групи, яку складають: Н, F, та CF3; 21 та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні винаходу: А означає О або NH; X означає -CR5R6, де R5 і R6 означають Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, або трет-C4H9; Υ означає СО2Н; R1 і R2 незалежно вибрані з групи, яку складають CF3, Η, F, СІ, ОСН3, С(1-4)алкіл та CN. R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, CF3, F та СІ; R9 означає Η або F; R10 означає Н; та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні винаходу об'єктом є сполука, що має загальну Формулу (I*) в якій А означає О, S або ΝΗ, X означає зв'язок або групу -CR5R6, в якій R5 і R6 є, незалежно один від іншого, вибраними з групи, яку складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, i-С3Н7, н-С3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкеніл, вибраний з групи С2Н3, i-С3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, i-С4Н7, втор-С4Н7; де в алкільній або алкенільній групі один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Br, І та CF3; або R5 і R6 є частиною кільця, або насиченого або ненасиченого, заміщеного або незаміщеного, яке має 3-6 Сатомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом; R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; F; СІ; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7RS); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; заміщений і незаміщений С1-С4-алкіл, та заміщений і незаміщений С1-С4-алкокси, і де замісники С1-С4алкільної групи та С1-С4-алкоксигрупи вибрані з F, СІ, Br, I, CF3; R7, R8, R8a незалежно вибрані з групи, яку складають Н; С1-С4-алкіл; гетероцикліл; та С3-7 циклоалкіл, причому С1-С4-алкіл; гетероцикліл; та С3-7 циклоалкіл є необов'язково заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають F, СІ, Br, І та CF3; Υ означає карбоксигрупу -С(О)ОН або заміщену або незаміщену тетразольну групу, та/або їх солі або естери. 95952 22 Термін "заміщений", який використовується тут, включає як часткове, так і повне заміщення. Замісники може бути або насиченими, або ненасиченими. У випадку, коли R5 і R6 є частиною кільця, кільце може бути заміщене С1-С4-алкілом або ОН, F, СІ, Br, І та CF3. Естери є сполуками формули (І), в якій Η карбоксигрупи замінений на органічний залишок R7a. Придатні органічні залишки відомі фахівцю в даній галузі. Залишки R7a, яким надають перевагу, включають наступні: незаміщений або щонайменше монозаміщений алкіл, переважно С1-С10 алкіл, алкеніл, переважно С2-С10-алкеніл, алкініл, переважно С3-С10-алкініл, та незаміщене або щонайменше монозаміщене, насичене або ненасичене, неароматичне або ароматичне кільце, що має 3-6 С-атомів, і яке може містити в кільці один або кілька гетероатомів з групи N, S або О, і де гетероатоми можуть бути однаковими або різними, якщо присутній більше ніж один гетероатом. Зазначені замісники вибрані з групи, яку складають галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, N, S, О, карбокси, сульфоніл, та їм подібні та можуть бути додатково заміщені. Приклади таких ароматичних груп включають арильні групи, наприклад, фенільні групи, та гетероарильні групи, причому арильні та гетероарильні групи можуть бути заміщеними, переважно замісниками, наведеними вище. Термін "С1-С4-алкіл" включає метил, етил, нпропіл, iзо-пропіл, н-бутил, iзо-бутил, втор-бутил, і трет-бутил. "С3-7 циклоалкіл" або "С3-7 циклоалкіл кільце" означає циклічний алкільний ланцюг, що має 3-7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентил, циклогексеніл, циклогептил. Кожний водень при циклоалкільному вуглеці може бути замінений на замісник. "Гетероцикліл" або "гетероцикл" означає циклопентанове, циклогексанове або циклогептанове кільце, яке може містити подвійні зв'язки аж до максимальної кількості (ароматичне або неароматичне кільце, яке є повністю або частково насиченим, або ненасиченим), в якому щонайменше один атом вуглецю і аж до 4 атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний з групи, яку складають сірка (включаючи -S(O)-, -S(O)2-), кисень та азот (включаючи =N(O)-), і де кільце зв'язане із залишком молекули через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероциклу включають, але не обмежуються ними: фуран, тіофен, пірол, піролін, імідазол, імідазолін, піразол, піразолін, оксазол, оксазолін, ізоксазол, ізоксазолін, тіазол, тіазолін, ізотіазол, ізотіазолін, тіадіазол, тіадіазолін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піролідин, імідазолін, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, тіадіазолідин, сульфолан, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, імідазолідин, піридин, піридазин, піразин, піримідин, піперазин, піперидин, морфолін, тетразол, триазол, триазолідин, тетразолідин, азепін або гомопіперазин. "Гетероцикл" також означає азетидин. У втіленнях, яким надається перевага, винахід стосується сполуки, що має загальну формулу (І), 23 в якій А, X; Y; R1 та R2; і R3, R4, R5 та R6 незалежно один від іншого мають наступні значення: А означає О; та/або X означає групу -CR5R6, де R5 та R6, незалежно один від іншого, вибрані з групи, яку складають Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, i-С3Н7, нС3Н7, i-С4Н9, н-С4Н9, вліор-С4Н9, трет-C4H9; причому в будь-якій з алкільних груп один або кілька атомів Η необов'язково можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають ОН, F, СІ, Br та І; та/або R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; ОН; С1-С4-алкіл або С1-С4-алкокси, заміщені частково або повністю F, СІ, Br, І; та/або R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; або R1 і R2 означають СН3, або R1, R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; та/або Υ означає карбоксигрупу; та/або її солі або естеру. В межах цієї групи втілень більша перевага надається випадку, коли усі групи А; X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 та R6 мають значення, визначені раніше. Ще більша перевага надається сполуці, в якій А; X; Y; R1 і R2; та R3, R4, R5 і R6, незалежно один від іншого, мають наступні значення: А означає О; X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9, або їх ізомери; або R5 і R6 означають СН3, або R5, R6, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; та/або 95952 24 R1, R2, R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н; ОН; С1-С4-алкіл або С1-С4-алкокси, заміщені частково або повністю F, СІ, Br, І; та/або Υ означає карбоксигрупу; та/або її солі або естеру. В межах цієї групи втілень ще більша перевага надається випадку, в якому усі групи А; X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 та R6 мають значення, визначені раніше. Ще більша перевага надається сполуці, в якій А; X; Y; R1 і R2; та R3, R4, R5 і R6 незалежно один від іншого мають наступні значення: А означає О; X означає групу -CR5R6, в якій R5 і R6 означають Н; або R5 означає Н, a R6 означає СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомери; Υ означає карбоксигрупу; R1, R2, R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яку складають Н, ОН, СН3, ОСН3, CF3, F та СІ; та/або її солі або естеру. В межах цієї групи втілень ще більша перевага надається випадку, в якому усі групи А; X; Y; R1 і R2; та R3, R4, R5 і R6 мають значення, визначені раніше. В іншому втіленні, винахід стосується сполук, вибраних з групи, яку складають 2-(5-(4-фторфенокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанова кислота (І) 2-(5-(фенокси)-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)пентанова кислота (II) та їх сольвати, гідрати, естери і фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні, винахід стосується сполук, вибраних з групи, яку складають: 25 95952 26 27 95952 28 29 95952 30 31 95952 32 33 95952 34 35 95952 36 37 95952 38 39 95952 40 41 95952 42 43 95952 44 45 та їх сольватів, гідратів, естерів і фармацевтично прийнятних солей. Деякі із сполук винаходу та/або їх солі або естери будуть існувати в різних стереоізомерних формах. Усі ці форми є об'єктами винаходу. Нижче описуються типові солі сполук згідно з винаходом, які включені в обсяг даного винаходу. Перелік різних солей, наведених нижче, не означає, що цей перелік є вичерпним та обмежувальним. Сполуки згідно з винаходом, які містять одну або кілька кислотних груп, можуть використовуватися згідно з винаходом у вигляді їх солей, наприклад, солей лужних металів, солей лужноземельних металів або солей амонію. Більш конкретні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки згідно з винаходом, які містять одну або кілька основних груп, тобто, груп, які можуть бути протоновані, можуть використовуватися згідно з винаходом у формі їх адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами. Приклади придатних кислот включають гідрохлориду кислоту, гідробромідну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, нафталіндисульфонову кислоту, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову 95952 46 кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту та інші кислоти, відомі фахівцю в даній галузі. Термін "фармацевтично-прийнятний" означає схвалений регулятивним органом, таким як ЕМЕА (Європа) та/або FDA (США) та/або будь-яким іншим національним регулятивним органом для застосування у тварин, переважно, у людей. Сполуки згідно з винаходом, які містять декілька основних груп, можуть одночасно утворювати різні солі. Якщо сполука згідно з винаходом одночасно містить кислотні та основні групи в молекулі, винахід також включає, крім згаданих сольових форм, внутрішні солі або бетаїни. Відповідні солі сполук згідно з винаходом можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцям, наприклад, шляхом взаємодії сполук з органічною або неорганічною кислотою в розчиннику або диспергувальному агенті, або шляхом аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Крім того, винахід включає усі солі сполук згідно з винаходом, які, внаслідок низької фізіологічної сумісності, безпосередньо не придатні для застосування у фармацевтичних препаратах, але які можуть бути використані, наприклад, у вигляді проміжних сполук для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично-прийнятних солей, або які можуть бути придатними для вивчення моду 47 люючої активності сполуки згідно з винаходом відносно -секретази будь-яким придатним способом, таким як будь-яке придатне випробування in vitro. Даний винахід, крім того, включає усі сольвати сполук згідно з винаходом. Даний винахід, крім того, включає похідні/проліки (включаючи їх солі) сполук згідно з винаходом, які містять фізіологічно задовільні та здатні до розщеплення групи і які метаболізують в організмі тварин, переважно, ссавців, найбільш переважно, людей з утворенням сполуки згідно з винаходом. Даний винахід, крім того, включає метаболіти сполук згідно з винаходом. Термін "метаболіти" відноситься до всіх молекул, що утворюються з будь-якої із сполук згідно з винаходом в клітині або організмі, переважно, ссавця. Термін "метаболіти" переважно відноситься до молекул, які відрізняються від будь-якої молекули, яка знаходиться в будь-якій такій клітини або такому організмі у фізіологічних умовах. Структура метаболітів сполук згідно з винаходом буде очевидною для будь-якого фахівця, з використанням різних придатних методик. Сполуки згідно із загальною формулою (І) можуть бути одержані у відповідності з методиками, опублікованими в літературі, або за аналогічними методиками. В залежності від умов конкретного випадку, для того, щоб уникнути побічних реакцій під час синтезу сполуки загальної формули (І), може бути необхідним або кращим тимчасово блокувати функціональні групи шляхом введення захисної групи та знімати захист на більш пізній стадії синтезу, або вводити функціональні групи у формі прекурсорної групи і на більш пізній стадії перетворювати їх в необхідні функціональні групи. Придатні методики синтезу, захисні групи та прекурсорні групи відомі фахівцям. Якщо необхідно, сполуки формули (І) можуть бути очищені з використанням звичайних способів очищення, наприклад, перекристалізацією або хроматографією. Вихідні речовини для одержання сполук формули (І) випускаються серійно або можуть бути отримані згідно з методиками, описаними в літературі, або аналогічними їм. Вони можуть слугувати основою для одержання інших сполук згідно з винаходом за окремими методиками, добре відомими фахівцям в даній галузі. Винахід також стосується сполуки винаходу для використання як медикаменту. Також цей аспект винаходу стосується вищеописаних сполук, що входять до складу лікарського засобу, варіанти якого описані далі щодо застосування винаходу, наприклад, лікарської форми, застосування та композиції. Зокрема, сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування хвороби Альцгеймера. Деталі, які стосуються зазначеного використання, в подальшому описуються нижче. Сполуки можуть застосовуватися для модулювання активності -секретази. 95952 48 В даному контексті термін "модулювання активності -секретази" відноситься до впливу на обробку АРР -секретазним-комлексом. Переважно він стосується впливу, в якому загальна швидкість обробки АРР залишається по суті такою ж, як без застосування зазначеної сполуки, але в якому відносні кількості продуктів обробки змінюються, більш переважно таким чином, що кількість утворюваного А42-пептиду зменшується. Наприклад, можуть утворювати різні види Абета (наприклад, Абета-38 або інші види пептиду з коротшою амінокислотною послідовністю замість Абета-42) або відносні кількості продуктів є різними (наприклад, співвідношення Абета-40 до Абета-42 змінюється, переважно збільшується). Активність гама-секретази може, наприклад, бути виміряна шляхом визначення АРР обробки, наприклад, визначенням рівнів утворюваних видів Абета пептидів, найбільш важливо рівнів Абета42. Раніше було показано, що -секретазний комплекс також залучається в обробку Notch білка. Notch є сигнальним білком, який відіграє ключову роль в еволюційних процесах (наприклад, огляд в Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Відносно застосування згаданої сполуки для модулювання активності -секретази в терапії, вважається особливо сприятливим не впливати на її активність в обробці Notch-білка з метою уникнення мнимих небажаних побічних ефектів. Таким чином, перевага надається сполукам, які не проявляють впливу на Notch-обробну активність -секретазного комплексу. В межах термінології винаходу вираз "вплив на Notch-обробну активність" включає як інгібування, так і активацію Notch-обробної активності певним фактором. Сполука визначається як така що не має впливу на Notch-обробну активність, якщо згаданий фактор є меншим, ніж 20, переважно є меншим, ніж 10, більш переважно є меншим, ніж 5, найбільш переважно є меншим, ніж 2, у відповідному випробуванні, як описано в Shimizu та ін (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913 при концентрації 30 мкМ. Таке модулювання -секретази може бути здійснене, наприклад, у тварин, таких як ссавці. Типовими ссавцями є миші, щури, морські свинки, мавпи, собаки, коти. Модулювання може бути здійснене у людей. В конкретному здійсненні винаходу зазначене модулювання здійснюють in vitro або в культурі клітин. Придатними є декілька випробувань in vitro або в культурі клітин, які відомі фахівцю в даній галузі. Типові випробування, придатні для вимірювання продукування С-термінальних АРР фрагментів в лініях клітин або трансгенних тваринах вестерн-блоттінгом, включають, але не обмежуються ними, випробування, які описані в Yan та ін., 1999, Nature 402, 533-537. Приклад випробування in vitro -секретази описаний в WO-03/008635. В цьому випробуванні придатний пептидний субстрат піддають взаємодії з препаратом -секретази і вимірюють її здатність розщеплювати субстрат. 49 Концентрація різних продуктів -секретазного розщеплення (Α-пептиди) може бути визначена різними способами, відомими фахівцям. Приклади таких способів включають визначення пептидів мас-спектрометрією або визначення з використанням антитіл. Типові випробування, придатні для визначення характеристик профілю розчинних Абета пептидів в середовищі культивованих клітин та біологічних рідинах, включають, але не обмежуються ними, випробування, які описані в Wang та ін., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. В цьому випробуванні використовують комбінування імунної преципітації Абета-пептидів із специфічними антитілами та визначення і кількісний аналіз фрагментів пептидів за допомогою часопролітної масспектрометрії з лазерною іонізацією та десорбцією з рідкої матриці. Типові випробування, придатні для вимірювання продукування Абета-40 та Абета-42 пептидів за допомогою імуноферментного аналізу ELISA, включають, але не обмежуються ними, випробування, які описані в Vassar та ін, 1999, Science 286, 735-741. Подальша інформація розкрита, наприклад, в N. Ida та ін. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, та М. Jensen та ін. (2000) Mol. Med. 6, 291. придатні антитіла є загальнодоступними, наприклад, від The Genetics Company, Inc., Швейцарія. Набори на основі антитіл є також загальнодоступними від Innogenetics, Бельгія. Клітини, які можуть бути використані в таких випробуваннях, включають клітини, які ендогенно експресують -секретазний комплекс, і трансфіковані клітини, які короткочасно або стабільно експресують деякі або всі посередники -секретазного комплексу. Фахівцям відомі численні загальнодоступні клітинні лінії, придатні для таких досліджень. Особливо придатними є клітини або клітинні лінії нейронального або гліального походження. Крім того, можуть використовуватися клітини та тканини мозку, а також їх гомогенати та мембранні препарати (Хіата ін., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471). Такі випробування можуть бути проведені, наприклад, для вивчення дії сполук згідно з винаходом в різних експериментальних умовах та конфігураціях. Крім того, такі випробування можуть бути здійснені як частина функціональних досліджень на секретазному комплексі. Наприклад, або один або кілька посередників (або в їх формі дикого типу, або таких, що несуть певні мутації та/або модифікації) -секретазного комплексу тварини, переважно ссавця, більш переважно, людей, можуть бути експресовані в певних клітинних лініях та може бути досліджена дія сполук згідно з винаходом. Використовувані мутовані форми посередника(ів) можуть бути або мутованими формами, які були описані у певних тварин, переважно ссавців, більш переважно людей, або мутованими формами, які не були раніше описані у згаданих тварин. Модифікації посередників -секретазного комплексу включають обидві будь-які фізіологічні модифікації зазначених посередників та інші модифі 95952 50 кації, які були описані як модифікації білків в біологічній системі. Приклади таких модифікацій включають, але не обмежуються ними, глікозилювання, фосфорилювання, пренилювання, міристилювання та фарнезилювання. Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися для одержання медикаменту для модулювання активності -секретази. Винахід, крім того, відноситься до застосування зазначеної сполуки для одержання медикаменту для модулювання активності -секретази. Активність -секретази може бути модульована різними шляхами, тобто, приводити до різноманітних профілів різних Α-пептидів. Перевага надається застосуванню сполуки для модулювання активності -секретази, яке проявляється в зменшенні відносної кількості утворюваних А42-пептидів. Відповідні дозування, шляхи введення, композиції і т.ін. розкриваються в подальшому нижче. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування захворювання, пов'язаного з підвищеним рівнем продукування А42. Захворюванням з підвищеним рівнем продукування Абета пептиду та відкладенням в мозку є зазвичай хвороба Альцгеймера (AD), церебральна амілоїдна ангіопатія, мультиінфарктна деменція, боксерська деменція або синдром Дауна, переважно AD. В даному контексті термін "лікування" призначений для посилання на усі процеси, в яких може відбуватися уповільнення, припинення, затримання або призупинення розвитку захворювання, але він не повинен обов'язково вказувати на загальне усунення всіх симптомів. В даному контексті термін "підвищений рівень продукування А42" відноситься до стану, в якому швидкість продукування А42-пептиду підвищується завдяки загальному збільшенню обробки АРР або, переважно, термін відноситься до стану, в якому продукування А42 пептиду збільшується завдяки модифікації профілю АРР-обробки в порівнянні з АРР дикого типу та непатологічною ситуацією. Як зазначалося вище, такий підвищений А42рівень є ознакою пацієнтів, у яких розвивається хвороба Альцгеймера або які страждають від неї. Одна з переваг сполук або частини сполук даного винаходу може полягати в їх покращеному проникненні в ЦНС. Крім того, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з винаходом в суміші з інертним носієм. В переважному втіленні винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з винаходом в суміші з інертним носієм, де згаданий інертний носій є фармацевтичним носієм. Термін "носій" відноситься до розбавника, ад'юванта, ексціпієнта або розчинника, з якими вводять сполуку. Такими фармацевтичними носіями можуть бути стерильні рідини, такі як вода та масла, у тому числі масла мінерального, тварин 51 ного рослинного або синтетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, арахісову олію, соєву олію, мінеральне масло, кунжутну олію та їм подібні. Перевага надається воді як носію, коли фармацевтична композиція приймається орально. Коли фармацевтичну композицію вводять внутрішньовенно, перевагу надають фізіологічному розчину та водній декстрозі. Сольові розчини та водну декстрозу, а також гліцеринові розчини переважно застосовують як рідкі носії у випадку розчинів для ін'єкцій. Придатні фармацевтичні ексціпієнти включають крохмаль, глюкозу, лактозу, цукрозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, стеарат натрію, гліцеринмоностеарат, тальк, хлорид натрію, сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол та ін. Композиція, якщо це необхідно, може також містити незначні кількості змочувальних агентів або емульгаторів, або рН буферних агентів. Такі композиції можуть бути у формі розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, пігулок, капсул, порошків, композицій тривалого вивільнення і т.п. Композиція може бути сформована у вигляді супозиторію з традиційними зв'язувальними речовинами та носіями, такими як тригліцериди. Оральні композиції можуть включати стандартні носії, такі як маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлоза, карбонат магнію і т.п. фармацевтичної категорії. Приклади придатних фармацевтичних носіїв описані в "Remington's Pharmaceutical Sciences" під ред. E.W. Martin. Такі композиції будуть містити терапевтично ефективну кількість сполуки, переважно в чистій формі, разом з придатною кількістю носія з тим, щоб забезпечити форму, зручну для введення пацієнту. Композиція повинна відповідати способу введення. Крім того, винахід відноситься до способів одержання сполуки згідно з винаходом. В одному з втілень для одержання сполуки згідно з даним винаходом дибромфторбензол може бути оброблений бензиловим спиртом в присутності гідриду лужного металу, зазвичай гідриду натрію, в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Продукт може бути оброблений придатним похідним малонової кислоти, таким як трет-бутиловий естер етиловий естер малонової кислоти, в присутності гідриду лужного металу, зазвичай гідриду натрію та галогеніду металу, зазвичай галогеніду міді, переважно броміду міді. Подальша обробка в кислотному розчиннику, такому як оцтова кислота, при підвищеній температурі забезпечує одержання естеру бензилоксибромфенілоцтової кислоти. Він може бути скондесований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням розчинників, таких як 1,2-диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0). У випадку необхідності сполука може бути алкільована обробкою в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, придатною основою, такою як діалкіламід металу, зазви 95952 52 чай ЛДА, та придатним галогенідом при відповідній температурі, зазвичай -78°С. Видалення бензильної захисної групи може бути здійснене в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для такого зняття захисту, зазвичай з використанням паладієвого каталізатора, такого як 10% паладій-на-вугіллі, в придатному розчиннику, такому як етанол, та в атмосфері водню. Фенол може бути перетворений на біфеніловий етер багатьма способами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, D.A. Evans та ін. Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2937, Hosseinzaden R. та ін. Synlett (2005), 7, 1101. Зазвичай фенол обробляють третинним аміном, таким як триетиламін, ацетатом металу, таким як ацетат міді, арилбороновою кислотою та придатним розчинником, таким як дихлорметан, в присутності агента, такого як 4Å молекулярні сита. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснене з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, зазвичай гідроксид калію, в присутності води та інших придатних розчинників, таких як етанол. В іншому втіленні сполуки, в яких А означає S, можуть бути отримані шляхом обробки дибромфторбензолу арилтіолом в присутності придатної основи, такої як карбонат калію, в придатному апротонному розчиннику, такому як Ν,Νдиметилформамід. Продукт може бути оброблений відповідним похідним малонової кислоти, таким як трет-бутиловий естер етиловий естер малонової кислоти, в присутності гідриду лужного металу, зазвичай гідриду натрію, та галогеніду металу, зазвичай галогеніду міді, переважно броміду міді. Подальшою обробкою в кислотному розчиннику, такому як оцтова кислота, при підвищеній температурі, одержують естер арилтіобромфенілоцтової кислоти. Він може бути сконденсований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням розчинників, таких як 1,2диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0). При необхідності сполука може бути алкілована шляхом обробки в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, відповідною основою, такою як діалкіламід металу, зазвичай ЛДА, та придатним галогенідом при відповідній температурі, зазвичай -78°С. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснене з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, зазвичай гідроксид калію, в присутності води та інших придатних розчинників, таких як етанол. В іншому втіленні для одержання сполуки згідно з даним винаходом, в якій А означає NH, дибромфторбензол може бути оброблений бензиловим спиртом в присутності гідрид лужного металу, зазвичай гідрид натрію, в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Продукт може бути оброблений відповідним похідним малонової кислоти, таким як трет-бутиловий естер етиловий естер малонової кислоти, в присутності гідриду лужного металу, зазвичай гідриду натрію, 53 та галогеніду металу, зазвичай галогеніду міді, переважно броміду міді. Подальшою обробкою в кислотному розчиннику, такому як оцтова кислота, при підвищеній температурі, одержують естер бензилоксибромфенілоцтової кислоти. Він може бути сконденсований з аніліном в різних умовах, відомих фахівцям для такої конденсації ХартвігаБухвальда (Hartwig-Buchwald), зазвичай таких, як описано Hartwig J.F. в Modern Arene Chemistry, (2002) рр107-168. Видалення бензил-етерної захисної групи може бути здійснене в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для такого зняття захисту, зазвичай з використанням паладієвого каталізатора, такого як 10% паладій-на-вугіллі, в придатному розчиннику, такому як етанол, та в атмосфері водню. Отримана гідроксисполука може бути перетворена на трифлат, використовуючи, наприклад, трифторметансульфоновий ангідрид, органічну основу, таку як піридин, та придатний розчинник, такий як дихлорметан. Цей трифлат потім може бути сконденсований з бороновою кислотою в різних умовах, відомих фахівцям в даній галузі для конденсації Сузукі, зазвичай з використанням розчинників, таких як 1,2-диметоксиетан та вода, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію, та сполуки паладію, такої як біс(три-трелібутилфосфін)паладій (0). При необхідності продукт може бути алкілований шляхом обробки в придатному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, відповідною основою, такою як алкіламід металу, зазвичай ЛДА, та придатним галогенідом при відповідній температурі, зазвичай -78°С. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснене з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, зазвичай гідроксид натрію, в присутності води та інших придатних розчинників, таких як етанол. Якщо сполуки винаходу отримують у вигляді рацематів, вони можуть бути розділені на їх енантіомери методами, відомими фахівцям, зазвичай з використанням хіральної ВЕРХ. Крім того, винахід відноситься до способу одержання медикаменту, який включає стадії: a) одержання сполуки згідно з винаходом b) виготовлення медикаменту, який містить зазначену сполуку. Сполуки згідно з винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, необов'язково в комбінації з іншими фармацевтично-активними сполуками є придатними для лікування або запобігання хвороби Альцгеймера або її симптомів. Такі додаткові сполуки включають лікарські речовини, що посилюють когнітивну здатність, такі як інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, Донепезил, Такрин, Галантамін, Ривастигмін), антагоністи NMDA (Nметил-D-аспартат-рецептора) (наприклад, Мемантин), інгібітори фосфодіестерази (PDE4) (наприклад, Арифло) або будь-який інший лікарський засіб, відомий фахівцю в даній галузі, що придатний для лікування або запобігання хвороби Альцгеймера. Такі сполуки також включають лікарські речовини, що знижують рівень холестерину, такі як 95952 54 статини (наприклад, симвастатин). Ці сполуки можуть призначатися тваринам, переважно ссавцям, і, зокрема, людям, як фармацевтичні сполуки або самі по собі, або у суміші одного з іншим, або у форміфармацевтичних препаратів. Відомі різні системи доставки, які можуть використовуватися для введення сполуки винаходу для лікування хвороби Альцгеймера або для модулювання активності -секретази, наприклад, інкапсуляція в ліпосомах, мікрочастинки та мікрокапсули. Якщо не здійснюється безпосередня доставка до центральної нервової системи, переважно, до мозку, доцільним є вибрати та/або модифікувати способи введення таким чином, щоб забезпечити проходження фармацевтичної сполуки через гематоенцефалічний бар'єр. Способи введення включають, але не обмежуються ними, внутрішньошкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний та оральний шляхи. Сполуки можуть вводитися будь-яким зручним шляхом, наприклад, інфузією, болюсною ін'єкцією, абсорбцією через епітеліальні або слизові вистілки і можуть призначатися разом з іншими біологічноактивними засобами. Введення може бути системним або локальним. Крім того, може бути бажаним вводити фармацевтичні композиції винаходу в центральну нервову систему будь-яким придатним шляхом, включаючи інтравентрикулярні та інтратекальні ін'єкції; інтравентрикулярній ін'єкції можна сприяти шляхом застосування інтравентрикулярного катетера, наприклад, приєднаного до резервуару, такого як резервуар Ommaya. Може також застосовуватися легеневе введення, наприклад, із використанням інгалятора або розпилювача, та композиція з аерозольним агентом. В іншому втіленні сполука може бути доставлена у везикулі, зокрема, ліпосомі (Langer (1990) Science 249, 1527. В іншому втіленні сполука може бути доставлена за допомогою системи контрольованого вивільнення. В одному з втілень може бути використана помпа (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald та ін. (1980) Surgery 88, 507; Saudek та ін. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). В іншому втіленні можуть використовуватися полімерні матеріали (Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy та ін. (1985) Science 228, 190; During та ін. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard та ін. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). Ще в одному втіленні система контрольованого вивільнення може бути розміщена поблизу терапевтичної мішені, тобто, мозку, що потребує, таким чином, лише частини дози (наприклад, Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються в огляді Langer (1990, Science 249, 1527). Для того, щоб вибрати придатний шлях введення фахівець буде також розглядати шляхи введення, які були вибрані для інших відомих лікарських засобів проти хвороби Альцгеймера. 55 Наприклад, Aricept/Donepezil (Арисепт/Донепезил) та Соgnех/Tасгіnе (Когнекс/Такрин) (усі інгібітори ацетилхолінестерази) приймаються орально, Axura/Memantine (Аксура/Мемантин) (антагоніст NMDA-рецептора) вводяться як у вигляді таблеток/рідини, так і у вигляді розчину для внутрішньовенних ін'єкцій. Крім того, фахівець буде приймати до уваги доступні дані стосовно шляхів введення препаратів сімейства НПЗЗ (нестероїдних протизапальних засобів), отримані в клінічних випробуваннях та інших дослідженнях, які вивчали їх вплив на хворобу Альцгеймера. Для того, щоб вибрати відповідне дозування фахівець буде вибирати дозу, яка, як було показано в доклінічних та/або клінічних дослідженнях, не є токсичною і яка може бути у відповідності із значеннями, визначеними раніше, або яка може відхилятися від них. Точна доза, яка повинна бути застосованою в лікарській формі, буде також залежати від шляху введення та важкості захворювання або розладу, і повинна бути визначена у відповідності із здоровим глуздом лікаря-практика та супутніми обставинами кожного пацієнта. Однак, інтервали придатних дозувань для внутрішньовенного введення загалом складають близько 20-500 мкг активної сполуки на кілограм ваги тіла. Інтервали придатних дозувань для інтраназального введення загалом складають від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла до 1 мг/кг ваги тіла. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-реакція, отриманих in vitro або в тестових системах на тваринних моделях. Типовою тваринною моделлю є трансгенна мишача лінія "Тg2576", яка містить АРР695-форму з оборотною мутацією KM670/671NL. Для довідки див., наприклад, патент US 5,877,399 та роботу Hsiao та ін. (1996) Science 274, 99, а також Kawarabayahsi Τ (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy та ін. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry та ін. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman та ін. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. Фахівцям у галузі техніки відомі ключові дані із кількох досліджень, які дозволяють підібрати відповідну дозу для обраного режиму лікування. Термін "терапевтично ефективна кількість" в даному контексті означає, що кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, що викликає біологічну або медичну реакцію в тканинній системі тварини або людини, яка є цільовою для дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або іншого клінічного працівника і яка включає полегшення симптомів або розладу, який підлягає лікуванню. Оскільки представлений винахід стосується комбінованої терапії, яка полягає у введенні одної або кількох сполук, "терапевтично ефективна кількість" означає, що сумарна кількість комбінації 95952 56 агентів викликає бажану біологічну та терапевтичну відповідь. Більше того, фахівцеві у цій галузі зрозуміло, що у випадку комбінованої терапії кількість кожного компонента комбінації у випадку його індивідуального використання необов'язково буде терапевтично ефективною кількістю. Опубліковано численні дослідження, в яких описано вплив молекул на активність -секретази. Прикладами таких досліджень є Lim та ін. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim та ін. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen та ін. (2001) Nature 414, 212; Eriksen та ін. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan та ін. (2003) J Neurosci. 23, 7504. В даному контексті, якщо не зазначено інше, термін "виділена форма" буде означати, що сполука присутня у формі, яка відокремлена від будьякої твердої суміші з іншою(ими) сполукою(ами), системи розчинників або біологічного середовища. В даному контексті, якщо не зазначено інше, термін "по суті вільна основа" буде означати, що мольний % домішок у виділеній основі складає менше, ніж приблизно 5 мол. %, переважно менше, ніж приблизно 2 мол. %, більш переважно, менше, ніж приблизно 0,5 мол. %, найбільш переважно, менше, ніж приблизно 0,1 мол. %. В даному контексті, якщо не зазначено інше, термін "по суті вільний від відповідних(ої) сольових(ої) форм(и)", використовуваний при описуванні сполуки формули (І), буде означати, що мольний % відповідних(ої) сольових(ої) форм(и) у виділеній основі формули (І) складає менше, ніж приблизно 5 мол. %, переважно менше, ніж приблизно 2 мол. %, більш переважно, менше, ніж приблизно 0,5 мол. %, найбільш переважно, менше, ніж приблизно 0,1 мол. %. Термін "фармацевтично-прийнятний" означає нетоксичну речовину, яка не перешкоджає біологічній активності активних інгредієнтів. Такі препарати можуть, як правило, містити фармацевтичноприйнятні концентрації солей, буферних агентів, консервантів, сумісних носіїв та необов'язково інші терапевтичні агенти. Загальний опис синтезу Наступний загальний опис має лише ілюстративне призначення і жодним чином не має на меті обмеження винаходу. 1 2 3 4 Сполуки формули І, в якій А, X, R , R , R , R , 9 10 R та R є такими як визначено у Формулі І, a Y означає СО2Н, можуть бути отримані гідролізом естеру II в стандартних умовах кислотного або основного гідролізу, включаючи взаємодію з NaOH при кімнатній температурі, протягом кількох годин, в придатній суміші розчинників, таких як вода, тетрагідрофуран (ТГФ), та метанол. З ілюстративною метою в естері II замісник X представлений як 5 CHR , але фахівцю буде зрозумілим, що естерний гідроліз буде відбуватися для всіх X, що визначені у Формулі І. 57 Сполука IIа, в якій А означає NH, може бути отримана сполученням сполуки ІІІа або IIIb з ариламіном в типових умовах Буквальда (Buckwald) або Хартвіга (Hartwig), наприклад, в толуолі, діоксані або ТГФ в присутності трет-бутоксиду калію та каталізатора, наприклад, ацетату паладію(ІІ) (Pd(OAc)2) або паладію(0), трансдибензиліденацетону при підвищеній температурі (в інтервалі 80-180°С), або реакція може здійснюватися в мікрохвильовому реакторі. Сполука lIb, в якій А означає О, може бути отримана сполученням фенолу ІІІс з арилбороновою кислотою в дихлорметані (ДХМ) в присутності основи (такої як диметиламінопіридин (ДМАП), або триетиламін), молекулярних сит та Сu(ОАс)2 при кімнатній температурі в умовах, подібних до тих, що описані в D. Evans, та ін. Tetrahedron Lettters (1980, 39(19), 2937-2940. Альтернативно, сполуки IIb і IIc, в яких А означає О та S, відповідно, можуть бути отримані за реакцією сполучення ІІІа або ІІІb з арилфенолами або тіофенолами. Сполука IIb може також бути отримана із сполуки ІІІс взаємодією з метансульфонілангідридом в ДХМ в присутності триетиламіну, і потім одержані метансульфонати можуть бути конденсовані з фенолами або тіофенолами в апротонному розчиннику в присутності основи, наприклад, діізопропілетиламіну. Різні умови реакції для синтезу діарилових етерів див. в оглядовій статті Rok Frian та Danijel Kikkelj (Synthesis 2006, № 14, стор. 2271-2285). Сполука IIb може також бути отримана із сполуки ІІІс взаємодією з метансульфонілангідридом в ДХМ в присутності триетиламіну, i потім одержані метансульфонати можуть бути конденсовані з фенолами або тioфенолами в апротонному розчиннику в присутності основи, наприклад, дизопропілетиламіну. Сполука ІІІа може бути отримана за реакцією фенолу ІІІс з трифторметансульфоновим ангідридом в ДХМ в присутності аміну, такого як піридин або триетиламін, при 0°С. Проміжна сполука IIIb може бути отримана за реакцією фенолу ІІІс з концентрованою НСІ або НBr, або НІ, при підвищеній температурі (в інтервалі 25-120°С). Альтернативно, сполука IIIb може бути отримана в м'яких умовах обробкою відповідного трифлату ІІІс пінакобораном в діоксані в присутності триетиламіну, каталізованого PdCI2, з одержанням арилпінаколборонатного естеру, який потім обробляють галогенідом міді (II) в суміші метанол- вода за методикою, описаною Nesmejanow та ін. (Chem Ber. 1960, 2729). Вищезгаданий пінаколборонатний естер можна також піддавати взаємодії з Nal у водному ТГФ в присутності хлорамінів-Т з одержанням 95952 58 арилйодиду за методикою, описаною Huffman та ін. ( Synthesis, 2005, 547). J. W. Сполука ІІІс може бути отримана дебензилюванням сполуки IV шляхом гідрування в спирті, наприклад, МеОН або EtOH, в присутності Pd-C. Дебензилювання також може бути здійснене з іншими реагентами, такими як ВBr3 в ДХМ, NaCN в ДМСО/120-200°С або LiCN в ДМФ/120-200°С. Сполука IV може бути отримана алкілюванням сполуки V або алкіл- або алкенілгалогенідом. Обробка сполуки V в ТГФ або іншому апротонному розчиннику основою, наприклад, літій біс(трисметилсиліл)амідом, натрій біс(трисметилсиліл)амідом або літій діізопропіламідом при -78°C з наступним додаванням електрофілу, наприклад, алкіл- або алкенілгалогеніду, приводить до одержання алкільованої сполуки IV. Сполука V може бути отримана із сполуки VI реакцією сполучення з арилбороновою кислотою в 59 95952 60 умовах Сузукі водного карбонату натрію в ДМЕ в присутності Pd(PPh3)4. Аналогічним чином, трифлати можуть бути перетворені на боронатні естери в умовах, описаних вище, і потім можуть піддаватися сполученню з арилбромідами або арилхлоридами з одержанням сполуки V. Проміжна сполука VI може бути отримана із сполуки VII реакцією з трифторметансульфоновим ангідридом в ДХМ в присутності одного еквіваленту піридину при 0°С. Проміжна сполука VII може бути отримана шляхом моно-дебензилювання сполуки VIII. Селективне моно-дебензилювання сполуки VIII може бути здійснене обробкою 1,1 еквівалента основи, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду калію, в етанольному або метанольному розчині в присутності Pd-C каталізатора в атмосфері водню в шейкері Парра. Сполуки ІХа і ІХb, в яких А означає NH, можуть бути отримані сполученням сполуки Ха та Хb, відповідно, з ариламінами в типових умовах Буквальда (Buckwald) абоХартвіга (Hartwig), наприклад, в толуолі, діоксані або ТГФ в присутності трет-бутоксиду калію та каталізаторів Pd(OAc)2 або Pd (dba)2. Сполуки ІХа та ІХb, в яких А означає О, можуть бути отримані взаємодією сполуки ХІа та ХІb, відповідно, з арилбороновими кислотами у ДХМ та ДМАП в присутності Pd(OAc)2 і Проміжна сполука VIII може бути легко отримана взаємодією метилового естеру 3,5дигідроксифенілоцтової кислоти (серійного випуску) з бензилбромідом та карбонатом калію в ДМФ при кімнатній температурі. Сполука І має хіральний центр в -положенні до карбоксильної групи і може існувати у вигляді одного з двох енантіомерів (або їх суміші, причому енантіомерний надлишок може бути або може не бути). Енантіомери la (R енантіомер) та Ib (S енантіомер) показані. Чисті енантіомери Іа' та Іb' можуть бути отримані хіральним розділенням з використанням хіральної колонки. Енантіомери Іа та Іb також можуть бути розділені через утворення хіральних амінових солей фракційної перекристалізацією. Енантіомери Іа' та Іb' також можуть бути отримані з кінетичного розділення рацемату відповідних естерів з використанням ліпазних ферментів, наприклад, AmanoAk, Amano lipase PS, Amano lipase A, Amano lipase M, Amano lipase F-15 Amano lipase G (від Biocatalytics Inc.) у водних органічних розчинниках, наприклад водному ДМФ, водних розчинах ДМСО, трет-бутилетилового етеру або тритону X-100. Обидва енантіомери сполуки І можуть бути отримані хіральним синтезом. Сполуки Іа та Іb можуть бути отримані шляхом видалення хіральних допоміжних груп із сполук ІХа та ІХb, відповідно, за допомогою гідроксиду літію у водному ТГФ в присутності пероксиду водню. молекулярних сит. Сполуки ІХа та ІХb, в яких А означає О або S, також можуть бути отримані з Ха та Хb, відповідно, взаємодією з фенолами або тіофенолами в ДХМ та ДМАП в присутності Pd(OAc)2 і молекулярних сит. Сполуки Ха та Хb можуть бути отримані шляхом взаємодії фенолів ХІа і ХІb з трифторметансульфоновим ангідридом в ДХМ в присутності амінів, таких як піридин або триетиламін при 0°C.