Похідні бензазепінон-n-оцтової кислоти, заміщені фосфоновою кислотою, спосіб їх одержання та лікарський засіб

1 ПОХІДНІ бензазепінон-ІЧ-оцтової заміщені фосфоновою формули І кислотою кислоти, загальної COORJ R означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, 2 R означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, і R3 означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір карбонової кислоти, і фізіологічно прийнятні солі кислот формули І 2 Сполуки згідно з п 1, у яких R3 означає водень або нижчий алкіл 3 Лікарський засіб, що містить фармакологічно ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1, а також звичайні фармакологічні ДОПОМІЖНІ речовини і/або наповнювачі 4 Спосіб одержання похідних бензазепшон-Nоцтової кислоти, заміщених фосфоновою кислотою загальної формули COO FT ДЄ R означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, R2 означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, і R3 означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір карбонової кислоти, і фізіологічно прийнятних солей кислот формули І, який відрізняється тим, що а) для одержання сполук загальної формули IV п О н>і0 о со о IV (О Де 101 ?П1 R і R , незалежно один від одного, означають водень або захисну групу фосфонової кислоти, R3 означає захисну групу карбонової кислоти, сполуки загальної формули II он о Де 1П1 ?П1 R і R мають наведені вище значення, вводять у взаємодію із сполуками загальної формули III 60304 Де 302 R має зазначене вище значення, і у випадку, якщо R і/або R означають водень, вільну функцію (ВІЛЬНІ функції") фосфонової кислоти, при необхідності, шляхом етерифікації зі сполукою загальної формули Va та/або Vb, 110 R -Y Va 210 R -Y Vb Де R і R означають ВІДПОВІДНО групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, Y означає гідроксильний радикал або відхідну групу, що відщеплюється, переводять у бюлабільні ефірні групи фосфонової кислоти, 101 б) якщо у сполуках формули IV захисні групи R , 201 32 R і/або R не є бажаними групами, що утворюють біолабільнии складний ефір, то їх відщеплюють одночасно або окремо одна за одною у будь-якій ПОСЛІДОВНОСТІ і, при бажанні, переводять ВІДПОВІДНІ кислотні функції, що вивільнилися, у бюлабільні ефірні групи, етерифікуючи, при цьому ВІЛЬНІ функції фосфонової кислоти сполукою формули Va або Vb і/або ВІЛЬНІ функції карбонової кислоти сполукою загальної формули Vc 310 R -Y, Vc Де 310 R означає групу, що утворює біолабільнии складний ефір карбонової кислоти, Y має зазначене вище значення, і, при необхідності, кислоти формули І переводять у їхні фізіологічно прийнятні солі або солі кислот формули І - у ВІЛЬНІ сполуки Цей винахід стосується нових похідних бензазепінон-І\І-оцтовоі кислоти, що заміщені у положенні-3 циколопентилкарбоніламінним залишком, який несе в лоложенні-1 залишок метилфосфонової кислоти, їхніх солей і бюлабільних складних ефірів, а також фармацевтичних препаратів, що містять зазначені сполуки і способів одержання цих сполук З європейської патентної заявки, номер COOR* публікації 0 733 642, ВІДОМІ ПОХІДНІ бензазепін-, бензоксазепін- і бензодіазепін-ІЧ-оцтової кислоти, що діють гальмувально на нейтральну ендопептидазу (=NEP) Задачею винаходу є створення нових фармацевтичних активних речовин NEP-шпбуючоі дії із сприятливим профілем дії для лікування серцевої недостатності високого кров'яного тиску Було встановлено, що нові ПОХІДНІ бензазепінон-ІМ-оцтової кислоти, заміщені в положенні-3 каркасу бензазепінону циклопентилкарбоніламінним залишком, що несе у положенні-1 залишок метилфосфонової кислоти, згідно з винаходом, мають ЦІННІ, ефективні для серця фармакологічні властивості і відрізняються сприятливим профілем дії для лікування серцевосудинних захворювань, зокрема серцевої недостатності, яка відрізняється комбінацією ясно вираженої, гальмуючої дії на нейтральну ендопептидазу з гальмуючою дією на фермент перетворення ендотеліну (=ЕСЕ) і гарною сумісністю Предметом винаходу є нові сполуки загальної формули І Де 1 R означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, R2 означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір фосфонової кислоти, R3 означає водень або групу, що утворює біолабільнии складний ефір карбонової кислоти, а також фізіологічне прийнятні солі кислот формули І, способи одержання цих сполук і лікарські засоби, що містять зазначені сполуки Сполуки формули І являють собою, у разі потреби, кислотні ПОХІДНІ, що містять групи карбонової і фосфонової кислот, етерифіковані утворюючими бюлабільні складні ефіри групами Бюлабільні складні ефіри формули І є проліками з вільними кислотами У залежності від форми застосування, кращими є бюлабільні складні ефіри або кислоти, причому останні придатні, зокрема, для внутрішньовенного введення У якості груп R1 і R2, що утворюють бюлабільні складні ефіри фосфонової кислоти, придатні групи, здатні відщеплюватись у фізіологічних умовах in vivo із виділенням ВІДПОВІДНИХ функцій фосфонової кислоти Так, наприклад, для цього придатні нижчі алкільні групи, у разі потреби, C-zСє-алканоілоксиметильні групи або фенільні або феніл-нижчий алкіл-групи, фенільне кільце яких, при необхідності, заміщене одно або багаторазово нижчим алкілом, нижчим алкоксильним радикалом 60304 або зв'язаним через два сусідніх атоми вуглецю Де нижчим алкіленовим ланцюжком Якщо утворююча R і R , незалежно друг від друга, 2 бюлабільний складний ефір група R і/або R означають водень або захисну групу фосфонової 302 означає, або містить, нижчий алкіл, то останній кислоти R означає захисну групу карбонової може бути розгалуженим або нерозгалуженим і кислоти, сполуки загальної формули и містити від 1 до 4 атомів вуглецю Утому випадку, 1 2 коли R і/або R являє собою, у разі потреби, заміщену алканоілоксиметилову групу, то остання може містити в собі переважно розгалужену ОН алканоілоксигрупу з 2-6, переважно 3-5, атомами П вуглецю і може означати, наприклад, півалоілоксиметиловий залишок (трет, 1 бутилкарбонілоксиметиловий залишок) Якщо R 2 Де і/або R являють собою, при необхідності, R і R мають приведені вище значення, заміщену феніл-нижчий алкіл-групу, то ця група вводять у взаємодію зі сполуками загальної може містити алкіленовий ланцюг із 1 -З, формули III переважно 1, атомами вуглецю Якщо фенільне кільце заміщене ланцюгом нижчих алкілів, то останній може містити 3-4, переважно 3, атоми вуглецю, заміщене фенільне кільце є, зокрема, інданілом У якості груп R3, що утворюють бюлабільні складні ефіри карбонової кислоти, придатні групи, здатні відщеплюватись у фізіологічних умовах m vivo із виділенням карбонової кислоти Так, наприклад, для цього придатні нижчі алкільні групи, при необхідності, фенільні або фенілнижчий алкіл-групи, у разі потреби, заміщені у фенільному КІЛЬЦІ одно або багаторазово нижчим алкілом, або нижчим алкоксильним радикалом, або зв'язаним через два сусідні вуглецевих атоми ланцюгом нижчих алкіленів, заміщені феніл- або феніл-нижчий алкіл-групи, заміщені в дюксолановому КІЛЬЦІ НИЖЧИМ алкілом дюксоланілметилові групи, або, при необхідності, заміщені в оксиметиловій групі нижчим алкілом СгСє-алканоілоксиметилові групи Якщо утворююча бюлабільний складний ефір група R означає або містить нижчий алкіл, то останній може бути розгалуженим або нерозгалуженим і містити від 1 до 4 атомів вуглецю Якщо утворююча бюлабільний складний ефір група являє собою, при необхідності, заміщену феніл-нижчий алкілгрупу, то ця група може містити алкіленовий ланцюг із 1-3, переважно 1, атомами вуглецю й означає переважно бензил Якщо фенільне кільце заміщене ланцюгом нижчих алкіленів, то останній може містити 3-4, переважно 3, атоми вуглецю Якщо R3 являє собою заміщену, при необхідності, алканоілоксиметильну групу, то остання може містити переважно розгалужену алканоілоксигрупу з 2-6, переважно 3-5, атомами вуглецю і може бути, наприклад, півалоілоксиметиловим залишком Згідно З винаходом нові сполуки формули І і їхні солі одержують відомим способом, при якому а) для одержання сполук загальної формули IV IV 3 CO* OR ш 0 V. 0 8 C O3 OR Де302 R302 має зазначене вище значення, 10і 9ҐІІ і у випадку, якщо R і/або R означають водень, переводять вільну функцію (ВІЛЬНІ функції") фосфонової кислоти, при необхідності, шляхом етерифікації з сполукою загальної формули Va і/або Vb, R110-Y(Va), R210-Y(Vb), Де 110 91П R і R позначають ВІДПОВІДНО групу, що утворює бюлабільний складний ефір фосфонової кислоти, Y означає гідроксильний радикал або відщеплюючу летючу групу, у бюлабільні ефірні групи фосфонової кислоти, б) якщо у сполуках формули IV захисні групи 101 201 302 R , R і/або R не є бажаними групами, що утворюють бюлабільний складний ефір, то їх відщеплюють одночасно або окремо друг за другом у будь-якій ПОСЛІДОВНОСТІ і, при бажанні, переводять ВІДПОВІДНІ кислотні функції, що визволилися, у бюлабільні ефірні групи, етерифікуючи при цьому ВІЛЬНІ функції фосфонової кислоти сполукою формули Va або Vb і/або ВІЛЬНІ функції карбонової кислоти зі сполукою загальної формули Vc R310 - Y (Vc), Де R310 означає групу, що утворює бюлабільний складний ефір карбонової кислоти, Y має зазначене вище значення, і, при необхідності, кислоти формули І переводять у їхні фізіологічне прийнятні солі або солі кислот формули І - у ВІЛЬНІ сполуки У якості фізіологічне прийнятних солей кислот формули І можуть застосовуватися ВІДПОВІДНО ЇХНІ СОЛІ лужних металів, лужноземельних металів і амонію, наприклад, солі натрію, калію або кальцію або солі з фізіологічно сумісними фармакологічно нейтральними органічними амінами такими, як, наприклад, діетиламін, трет, -бутиламш або 60304 феніл-нижчий алкіламіни, такі, як аметилбензиламш У якості захисних груп R і R фосфонової кислоти можна вибирати для захисту функцій фосфонової кислоти, звичайні захисні групи, що потім знову відщеплюються відомими способами У якості захисних груп карбонової кислоти R302 можуть вибиратися для захисту функцій карбонової кислоти звичайні захисні групи, що потім можуть відщеплюються відомими способами Прийнятні захисні групи для карбонових кислот ВІДОМІ, наприклад, із McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Захисні групи в органічній хімії), Plenum Press und Green, Wuts, "Protective Groups in Organic Syntesis" (Захисні групи в органічному синтезі), Wiley Interscience Publication Прийнятні захисні групи для фосфонових кислот ВІДОМІ, наприклад, із Houben, Weyl "Methoden der Orgamschen Chemie" (Методи органічної хімії), вид-во G Thieme Verlag, M Штуттгарт, Нью-Йорк, 1982р, crop 313-341, a також із М Kluba, A Zwierak "Synthesis", 1978p, crop 134-137 і з McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press У якості кислотних захисних груп можуть також застосовуватися групи, що утворюють бюлабільний складний ефір Сполуки формули IV, отримані в результаті взаємодії між сполуками формул II і III, являють собою вже складні ефіри формули І згідно з винаходом Згідно З винаходом у якості захисних груп R101 і R201 фосфонової кислоти придатними є такі групи, які ВІДПОВІДНИМИ методами, незалежно одна від одної і незалежно від імовірної присутності захисної групи R302 карбонової кислоти в молекулі, можуть бути відщиплені або селективно введені Захисні групи фосфонової кислоти можуть легко відщеплюватися за допомогою триметилсилілброміду селективно у присутності захисних груп карбонової кислоти У якості прикладів захисних груп фосфонової кислоти, що відщеплюються у різних умовах, які можуть виступати й у якості груп, що утворюють бюлабільні складні ефіри фосфонової кислоти, варто назвати наступні нерозгалужені нижчі алкіл групи, такі, як етил, що можуть легко відщеплюватися, наприклад, кислотами, такими, як трифтороцтова кислота, причому у випадку, якщо обидві функції фосфонової кислоти етерифіковані групами нижчих нерозгалужених алкілів, то в умовах застосування основи може відщеплюватися тільки одна з цих алкільних груп, розгалужені нижчі алкіли, такі як трет, -бутил, що можуть бути легко відщеплені в умовах застосування кислоти, наприклад, трифтороцтової кислоти, заміщені, при необхідності, у фенільному КІЛЬЦІ фенілметильні групи, такі, як бензил, здатні легко відщеплюватися при деструктивній гідрогенізації, алканоілоксиметилові групи, такі, як півалоілоксиметил, що легко можуть відщеплюватися, наприклад, кислотами, такими, як трифтороцтова кислота, фенілметилові групи, такі, як р-метоксибензил, що заміщені у фенільному КІЛЬЦІ одно або багаторазово нижчим алкоксильним радикалом, і які в умовах окиснення, наприклад, під дією 2,3-дихлор-5,б-диціан-1,4 8 бензохінону (DDQ) або нітриту амонію церію (CAN) можуть відщеплюватися відносно легко У якості захисних груп R302 карбонової кислоти придатними є такі групи, що, незалежно від імовірної присутності захисних груп фосфонової кислоти в молекулі, можуть бути відщеплені або селективно введені У якості прикладів захисних груп карбонової кислоти, що відщеплюються у різних умовах, які можуть виступати й у якості груп, що утворюють бюлабільні складні ефіри карбонової кислоти, варто назвати наступні нерозгалужені нижчі алкіли, такі, як етил, що можуть відносно легко відщеплюватися в умовах застосування основи, розгалужені нижчі алкіли, такі, як трет -бутил, що можуть бути легко відщеплені кислотами, такими, як трифтороцтова кислота, заміщені, при необхідності, у фенільному КІЛЬЦІ фенілметильні групи, такі, як бензил, здатні легко відщеплюватися при деструктивній гідрогенізації або в умовах застосування основи, фенілметильні групи, такі, як р-метоксибензил, що заміщені у фенільному КІЛЬЦІ ОДНО або багаторазово нижчим алкоксильним радикалом і які в умовах окиснення, наприклад, під впливом DDQ або CAN можуть відщеплюватися відносно легко Сполуки формули І містять хіральний атом вуглецю, а саме, вуглецевий атом у положенні-3 структури бензазепіну, що несе амід ний бічний ланцюг Отже, сполуки можуть бути присутніми у двох оптично активних стереоізомерних формах або у виді рацемічної суміші Цей винахід містить у собі як рацемічні суміші, так і чистоізомерні сполуки формули І Якщо в сполуках формули І R1 і R2 не означають водень і ВІДПОВІДНО мають різні значення, то й атом фосфору в групі фосфонової кислоти може бути хіральним Утворені хіральними атомами фосфору ізомерні суміші і чистоізомерні сполуки формули І також є предметом даного винаходу Взаємодія кислот формули II з амінами формули III з утворенням амідів формули IV може проводитися методами, звичайними при утворенні амідних угруповань шляхом аміноацилювання У якості засобів ацилювання можуть застосовуватися карбонові кислоти формули II або їхні реакційноздатні ПОХІДНІ Реакційноздатними похідними можуть служити, зокрема, змішані ангідриди кислоти і галогеніди кислоти Так, наприклад, можуть застосовуватися хлорангідриди або броманпдриди кислот формули II або змішані складні ефіри кислот формули II разом з органічними сульфокислотами, наприклад, низькоалкановими сульфокислотами, заміщеними, при необхідності, галогенами, такими, як метансульфокислота або трифторметансульфокислота, або разом з ароматними сульфокислотами, як, наприклад, бензол сульфокислотам и або разом заміщеними нижчим алкілом, або галогенами бензолсульфокислотами, наприклад, толуолсульфокислотами, або бромбензолсульфокислотами Ацилювання може протікати в інертному в реакційних умовах органічному розчиннику при температурі від -20°С до кімнатної У якості розчинників придатні 60304 галогенізовані вуглеводні, такі, як дихлорметан, або ароматні вуглеводні, такі, як бензол або толуол, або ЦИКЛІЧНІ ефіри, такі, як тетрапдрофуран (THF) або діоксан, або суміші цих розчинників Доцільно проводити ацилювання, зокрема, якщо в якості засобу, що ацилює, застосовується змішаний ангідрид кислот формули II разом з однією із сульфокислот, у присутності реактиву, здатного зв'язувати кислоту У якості речовин, що зв'язують кислоту, придатні, наприклад, розчинні в реакційній суміші, органічні основи, такі, як третинні азотні основи, наприклад, трет низькоалкільні аміни і піридини, такі, як, наприклад, триетиламш, трипропіламш, Nметилморфолін, піридин, 4-диметиламшопіридин, 4-діетил-амшопіридин або 4-піролідинопіридин Застосовувані в надлишку органічні основи одночасно можуть служити і розчинниками У випадку, коли у якості засобу ацилювання використовуються самі кислоти формули II, взаємодію амінових сполук формули III із карбоновими кислотами формули II доцільно проводити в присутності реагенту, що зв'язує, відомого з хімії пептидів у якості придатного для утворення амідів засобу Як приклад сполучних реагентів, що сприяють утворенню амідів з вільними кислотами в результаті того, що вони реагують із кислотою в природних умовах з утворенням реакційноздатного похідного кислоти можна, зокрема, назвати алкілкарбодиіміди, наприклад, циклоалкілкарбодиіміди, такі, як дициклогексилкарбодиіміди або N-(3диметиламінопропіл)-І\Г-етилкарбодиімід, карбонілдммідазол і солі І\І-низькоалкільного-2галогенпіридинію, зокрема, галогеніди або толуолсульфонати Взаємодію у присутності сполучного реагенту доцільно проводити при температурі від -30°С до +50°С у розчинниках, таких, як галогеновані вуглеводні і/або ароматні розчинники і, при необхідності, у присутності описаного вище, який зв'язує кислоту аміну Із сполук формули IV, отриманих взаємодією між сполуками формули II і сполуками формули III, можна відщепити відомим способом захисні групи R101, R20 і R302 за умови, що вони не є бажаними групами, які утворюють бюлабільний складний ефір У тому випадку, коли потрібно одержати сполуки формули І, у яких R1, R і R3 означають ідентичні групи, що утворюють бюлабільний складний ефір, доцільно вибирати ідентичні захисні групи у вихідних сполуках формули II і у вихідних сполуках формули III При цьому, доцільно вибирати захисні групи, які одночасно є групами, що утворюють бюлабільний складний ефір Якщо потрібно одержати ВІЛЬНІ КИСЛОТИ формули І, у яких R1, R2 і R означають ВІДПОВІДНО водень, то в якості захисних груп R101, R201 і R302 можуть вибиратися, за інших рівних умов, переважно в умовах деструктивної гідрогенізації групи, що відщеплюють Наприклад, для R101, R ° і R302 можуть вибиратися бензилові групи, які в умовах каталітичної гідрогенізації можуть одночасно розщеплюватися з утворенням вільних кислотних груп У якості каталізаторів при 10 каталітичному гідруванні можуть використовуватися, наприклад, дорогоцінні метали, такі, як паладій на носи з активованого вугілля Реакція може проводитися в середовищі інертного в умовах реакції розчинника, наприклад, нижчого спирту, такого, як етанол, або нижчого алкільного складного ефіру, такого, як складний етиловий ефір оцтової кислоти, або в сумішах цих розчинників Доцільно проводити каталітичне гідрування при тиску водню від 2 до ббар і при кімнатній температурі У випадку, коли потрібна етерифікація вільних груп фосфонової кислоти і/або вільних груп карбонової кислоти у сполуках формули І, то для цього ВІЛЬНІ групи фосфонової кислоти сполук формули І вводять у взаємодію зі сполуками формули Va або Vb відомим способом ВІЛЬНІ групи карбонової кислоти у сполуках формули І можуть відомим способом вводитися у взаємодію зі сполуками формули Vc У якості летючих груп Y у сполуках формул Va, Vb і Vc придатні, наприклад, галогени, зокрема хлор або бром, або залишки нижчих алканових сульфокислот, як, наприклад, трифторметансульфонілоксильний залишок, або ароматних сульфокислот, таких, як бензолсульфокислоти, або бензолсульфокислот, заміщених нижчим алкілом або галогеном, таких, яктолуолсульфокислоти У тому випадку, коли потрібно одержати сполуки формули І, у яких R1 і R2 мають однакове значення, але відрізняються від R3, доцільно використовувати ВИХІДНІ сполуки формули II, у яких R і R мають ідентичні значення, а також ВИХІДНІ сполуки формули III, у яких R302 має 101 201 значення, яке відрізняється від R і R Так, наприклад, при пдрогенолітичних умовах можуть 1П1 9П1 вибиратися СТІЙКІ захисні групи R і R фосфонсвої кислоти, такі, як нижчий алкіл, переважно етил Одночасно в якості захисної групи карбонової кислоти R302 може застосовуватися група, що відщеплюється при пдрогенолітичних умовах, така, як бензилова група У цьому випадку в умовах каталітичного гідрування буде відщеплюватися від отриманих сполук формули IV з одержанням вільної карбонової кислоти тільки бензилова група R302, 1П1 ?П1 тоді, як етилові групи R і R залишаться збереженими При бажанні на закінчення можна етерифікувати вільну карбонову кислоту зі сполукою формули Vc Точно також у сполуках формули І, де захисні групи R101 і R201 фосфонової кислоти при пдрогенолітичних умовах означають стабільні групи, такі, як групи нижчих алкілів, переважно етил, і R302 означає групу, що відщеплюється пдрогенолітично, таку, як бензилова група, можуть відщеплюються в кислих умовах спочатку етилові групи R101 і R201, при цьому зберігається бензилова група R302 При бажанні на закінчення можна етерифікувати ВІЛЬНІ групи фосфонової кислоти сполуками формули Va і Vb, наприклад, півалоілоксиметилхлоридом Після ЦЬОГО бензилову групу R302, що відщеплюється при пдрогенолітичних умовах, можна відщепити каталітичним відновленням за допомогою водню у відомих умовах із метою одержання сполук формули І, у якій R3 означає 11 60304 водень Якщо потрібно одержати сполуки формули І, 1 2 де R і R ' мають різні значення, доцільно використовувати ВИХІДНІ сполуки формули II, де R101 і R20 мають різні значення Наприклад, вихідними сполуками можуть бути обрані сполуки формули II, де R101 означає водень, R20 стабільну захисну групу фосфонової кислоти у пдрогенолітичних умовах Наприклад, R201 може означати нижчий алкіл, переважно етил При бажанні отримані сполуки формули І, у якій R101 означає водень, можуть бути потім введені у взаємодію з ВІДПОВІДНИМИ сполуками формули Va з метою одержання сполук формули І, де R1 і R2 означають різні групи, що утворюють бюлабільний складний ефір ВИХІДНІ сполуки формули II, у якій R101 означає водень, можуть бути отримані наприклад, із сполук формули II, у якій R10 означає групу, що відщеплюється у пдрогенолітичних умовах, таку, як бензил, шляхом каталітичного гідрування у відомих умовах При описаних вище реакціях взаємодії хіральні вуглецеві атоми не перетерплюють змін у вихідних сполуках формули III, так що, в залежності від виду вихідних сполук, можливо одержувати чистоізомерні сполуки формули І або ізомерні суміші Для одержання стереохімічне єдиних сполук формули І доцільно вводити у взаємодію стереохімічне єдині сполуки формули II із стереохімічне єдиними сполуками формули III У випадку, якщо сполуки формули II, які не містять хірального атому фосфору, вступають у взаємодію з рацемічною сполукою формули III, одержують суміш, що складається з двох енантюмерів сполуки формули І При бажанні суміш енатюмерів можна розділити відомим способом, наприклад, хроматографією на хіральних розділ ювальних матеріалах або взаємодією вільної карбонової кислоти формули І із ВІДПОВІДНИМИ оптично активними основами, наприклад, (-)-аметилбензиламіном і, при наступному розділі оптичних антиподів, фракціонованою кристалізацією отриманих солей ВИХІДНІ сполуки формули II можна одержувати відомими способами У такий спосіб можна одержувати, наприклад, сполуки формули II, для чого сполуки загальної формули VI VI Де R і R означають ВІДПОВІДНО захисні групи фосфонової кислоти, Y має зазначене вище значення, вводять у взаємодію з циклопентанкарбоновою кислотою формули VII vn 12 після чого, при бажанні, знову відщеплюють 102 202 захисні групи R і/або R , користуючись відомим способом Наприклад, можуть бути використані сполуки формули VI, у якій Y означає залишок нижчої алкансульфокислоти, переважно трифторметансульфонілоксильний залишок Реакція може проводитися відомим способом в умовах нуклеофільного заміщення у середовищі інертного в умовах реакції, органічного розчинника в результаті взаємодії циклопентанкарбонової кислоти із сильною основою, здатною утворити діанюн циклопентанкарбонової кислоти, із наступною взаємодією з похідним ефіру фосфонової кислоти формули VI У якості розчинників придатні, наприклад, діалкілові ефіри з відкритим ланцюгом, такі, як діетиловий ефір або ЦИКЛІЧНІ ефіри, такі, як тетрапдрофуран (THF) У якості сильних основ придатні, наприклад, ненуклеофільні органічні аміди лужних металів, такі, як літій-дизопропіламід (LDA) Доцільно піддавати взаємодії циклопентанкарбонову кислоту в THF із двома еквівалентними кількостями LDA, потім реакційну суміш додатково вводити у взаємодію зі сполукою формули VI Температура реакції може становити від -70 до 0°С Сполуки формули VI можна одержувати відомим способом, наприклад, взаємодією діефірів фосфонової кислоти загальної формули О Еі Де R і R мають зазначені вище значення, із джерелом формальдегіду, наприклад, із параформальдегідом Доцільно проводити реакцію без розчинника, але при участі розчинних у реакційній суміші основ У якості основ можуть застосовуватися ненуклеофільні основи, що були описані вище і призначені для взаємодії сполук формули II зі сполуками формули III Доцільно, щоб реакція проводилася при температурі від 50 до 130°С, переважно від 80 до 120°С Одержані сполуки формули VI, у якій Y означає гідроксильний радикал, при бажанні можна перевести відомим способом у сполуки формули VI, у якій Y буде означати летючу групу, що відщеплюється Сполуки формули VIII ВІДОМІ або можуть бути отримані відомими способами Так, наприклад, можна одержати ПОХІДНІ фосфонової кислоти формули VIII, етерифіковані двома різними бюлабільними групами, для чого від діефірів фосфонової кислоти загальної формули III, у якій 101 201 R і R означають однакову групу, наприклад, нижчий алкіл, відщеплюють під дією основи, такої, як гідроокис лужного металу, наприклад, гідроокис натрію, спочатку одну з двох груп складного ефіру, і отриманий складний моноефір, або його сіль, вводять потім у взаємодію із ВІДПОВІДНОЮ сполукою формули Va або Vb Для прискорення ходу реакції можна вводити ВІДПОВІДНІ 14 13 60304 каталізатори, такі, як солі тетранижчого алкілу спосіб, збільшенню опору периферійних судин, що амонію, наприклад, гідроокис тетрабутиламонію має своїм наслідком розвантаження серцевого Доцільно добавляти в реакційну суміш ВІДПОВІДНІ м'яза Речовини згідно з винаходом викликають, галогеніди лужних металів, такі, як йодиди лужних крім того, у результаті уповільнення активності металів, наприклад, йодид натрію, для МЕР підвищення рівня ANP і збільшують прискорення процесу реакції Реакція може тривалість його дії Це приводить до посилення дії проводитися у диполярноапротичному розчиннику, ендогенного кардюзахисного механізму, що такому, як нижчий алкільний ціанід, наприклад, забезпечує ANP Зокрема, речовини мають високу ацетонітрил, у нижчому аліфатичному ефірі, ефективність щодо посилення такому, як діетилеф/р, THF або діоксан, у діуретично/натрійуретичної активності, що індукує диметилформаміді (DMF), у диметилсульфоокису ANP (DMSO) або у сумішах цих розчинників Необхідні Нейтральна ендопептидаза (NEP) бере участь для цього температури лежать у діапазоні від 0 до не тільки в розкладанні атріального пептиду 80°С, переважно від 5 до 40°С натрійурезу (ANP), але також і в руйнуванні ендотеліну Звідси випливає, що одне тільки Сполуки формули III ВІДОМІ з європейської придушення нейтральної ендопептидази (МЕР) патентної заявки, номер публікації 0 733 642, і привело б поряд із необхідним підвищенням рівня можуть бути отримані розкритими в ній методами атріального пептиду натрійурезу (ANP), до Сполуки формули І і їх фармакологічно небажаного підвищення рівня ендотеліну 3 цієї прийнятні солі характеризуються цікавими причини варто вважати особливо оптимальним фармакологічними властивостями Зокрема, змішаний профіль, що полягає в придушенні речовини сповільнюють дію ферменту ферменту перетворення ендотеліну (ЕСЕ) і перетворення ендотеліну (ЕСЕ) і нейтральної нейтральної ендопептидази тому, що ендопептидази (NEP) і мають, отже, особо запобігаеться руйнуванню атріального пептиду сприятливий профіль дії для лікування серцевої натрійурезу/діурезу (блокада нейтральної недостатності пептидази), а також одночасно сповільнюється При серцевій недостатності викликане утворення ендотеліну (придушення ферменту хворобою зниження виштовхувальної перетворення ендотеліну) Тим самим більш уже спроможності приводить до рефлекторного не виявляється негативний супутній ефект чистих збільшення опору периферійних судин У NEP-шпбіторів нейтральної ендопептидази результаті міокарду доводиться переборювати (підвищення рівня ендотеліну) додаткове підвищене навантаження Це створює замкнуте коло, приводить до підвищеного навантаження на серце і додатково погіршує стан Збільшення опору периферійних судин викликається, поряд з іншим, вазоактивним пептидом ендотеліном Ендотелій є найсильнішою аутогенною відомою у даний час речовиною, що звужує судини і утворюється з передстадм бігендотеліну під дією ферменту перетворення ендотеліну (ЕСЕ) При захворюваннях, зв'язаних із серцевою недостатністю, унаслідок зниженої виштовхувальної здатності серця і підвищення опору периферійних судин відбуваються явища ретроградного застою крові у малому колі кровообігу й у самому серці У результаті відбувається збільшення напруги стінки міокарда в зоні передсердя і камер При такій ситуації серце функціонує як ендокринний орган і виділяє, серед іншого, також пептид ANP (атріальний пептид натрійурезу) у кровоносне русло Завдяки його вираженій активності у відношенні розширення судин, натрійурезу і діурезу ANP викликає зменшення як опору периферійних судин, так і циркулюючого об'єму крові У результаті відбувається яскраво виражене зниження початкового і додаткового навантажень Це являє собою ендогенний механізм захисту серця Такий позитивний ендогенний механізм обмежений тим, що ANP має лише дуже короткий період піврозпаду усередині плазми Причиною цього є дуже швидке розкладання гормону нейтральною ендопептилазою (NEP) Сполуки згідно з винаходом перешкоджають, завдяки уповільненню активності ЕСЕ, виникненню ендотеліну і протидіють, у такий 1 Визначення мінімальної токсичної дози Групам, кожна з 10 пацюків, із вагою тіла 250г (у ВІЦІ від 5 до 6 тижнів) внутрішньовенно вводили речовини, що тестуються, у максимальній дозі 250мг/кг (розчинені в 0,1 н водяного розчину NaOH, рН = 7,1) За тваринами уважно спостерігали з моменту введення речовин протягом 5 годин на прояв КЛІНІЧНИХ ознак токсичності Крім того, протягом одного тижня за ними спостерігали ДВІЧІ на день Після закінчення тижню робили повне розкриття кожної тварини окремо і макроскопічно досліджували всі органи Якщо відзначалися загибель або сильні токсичні симптоми, то наступним пацюкам вводили істотно менші дози, поки не зникали симптоми токсичності Найменша доза, при якій відбувалася загибель або ВИЯВЛЯЛИСЯ СИЛЬНІ СИМПТОМИ ТОКСИЧНОСТІ, визначали як мінімальну токсичну дозу Випробувана речовина, отримана у прикладі 2 і введена внутрішньовенне у КІЛЬКОСТІ 215МГ/КГ, не виявила значних ознак токсичності 2 Дослідження речовин in vitro на гальмуючу дію NEP - нейтральної ендопептидази Для підтвердження гальмуючої дії речовин згідно з винаходом на нейтральну ендопептидазу (=NEP) досліджували шляхом стандартного тесту in vitro гальмуючу дію речовин на гідролітичне розкладання метюнін-енкефаліну (метенкефалін) шляхом впливу ферментативної активності нейтральної ендопептидази У якості одиниці гальмуючої ефективності речовин при цьому був визначений їхній розмір ICso Величиною ICso речовини, що тестується, з ефектом гальмування ферменту - є концентрація речовини, що тестується, при якій блокуються 50% 16 15 60304 ферментативної активності нейтральної об'ємним навантаженням При цьому експерименті ендопептидази (NEP) застосуванням ІЗОТОНІЧНОГО розчину хлориду натрію викликали високий тиск наповнення серця, Проведення тесту у результаті чого виділявся атріальний пептид Для проведення тесту були приготовлені натрій-урезу і відбувався діурез/нарійурезу проби по ЮОмкл різних інкубаційних розчинів кожна із вмістом 10 нанограм очищеної Проведення тесту нейтральної ендопептидази (EG 3 4 24 11) і Досвіди проводилися на пацкжах-самцях ВІДПОВІДНО різні КІЛЬКОСТІ речовини, що тестується, Wistar вагою від 200 до 400г При неврологічній а також 20мкМ субстрату (мет-енкефаліну) і 50мМ анальгезії (Fentanyl, Hypnorm®, виготовлювач тріс-буферу (тріс(пдроксиметил)амшометан/НСІ, фірма Janssen) катетер вводили в праву стегнову рН 7,4) вену для фонового уливання й об'ємного навантаження ІЗОТОНІЧНИМ розчином хлориду З кожною речовиною, що тестується, було натрію Після розкриття черевної порожнини приготовлено б різних інкубаційних розчинів із З вводили другий катетер у міхур і перев'язували різними концентраціями цієї речовини для уретру, що дозволяло замірити об'єм сечі, дворазового визначення натрійурез і калійурез При кожному тестуванні ВІДПОВІДНО обробляли дворазове і контрольні інкубаційні розчини, поЧеревну порожнину знову закривали і перше, проводився контроль за ферментом без тваринам вводили розчин хлориду натрію вмісту речовини, що тестується, і, по-друге, (0,5мл/100г ваги тіла) протягом всього контроль за субстратом, у якому не містилися ні експерименту, що тривав 2 години Після фермент, ні речовина, що тестується закінчення ЗО хвилин, необхідних для приведення в рівноважний стан, на стадії, яка передує Інкубаційні розчини шкубували протягом ЗО введенню речовини, що тестується, проводили хвилин при 37°С на водяній лазні, що струшується триразовий збір сечі через кожні 10 хвилин Ці Ферментну реакцію запускали через 15 хвилин попередні дані (дані про "передліки") визначали з добавкою субстрату (метенкефаліну) і припиняли метою перевірки того, що у ПІДДОСЛІДНИХ тварин наприкінці інкубаційного періоду нагріванням відбувається безперервний ВІДТІК сечі протягом 5 хвилин при 95°С Потім інкубаційний розчин центрифугували протягом 3 хвилин при Потім розчини із вмістом речовин, що 12000 х g і у надосадовій рідині визначали тестуються, внутрішньовенне (ІН'ЄКЦІЯ В стегнову концентрацію субстрату, що не прореагував, і вену) або орально (за допомогою шлункового гідролізних продуктів, що утворилися в результаті зонду) уводили групам із 10 пацюків кожна При ферментної реакції Для цього робили розділ проб обох видах застосування одна контрольна група надосадової рідини за допомогою рідинної тварин одержувала тільки несправжні розчини, що хроматографії високого тиску (HPLC) на не містили в собі активного початку Через 5 гідрофобному силікагелі і продукти хвилин після внутрішньовенного застосування або ферментативної реакції і субстрат, що не через 120 хвилин після орального введення прореагував, визначали фотометричне при речовин, пацюків навантажували підвищеним довжині хвилі 205нм При розділі рідинною об'ємом розчину хлориду натрію шляхом хроматографією високого тиску застосовувався внутрішньовенного введення (2мл/100г ваги тіла розділювальнии стовпчик (4,6 х 125мм), що містив через 2хв) і збирали сечу через 60 хвилин у собі розділювальнии матеріал із зверненою Визначали КІЛЬКІСТЬ сечі, що утворилася за цей фазою Nucleosm® С 18,5мкм Потік розчинника період, і заміряли вміст в ній натрію і калію склав 1,0мл/хв, колонку нагрівали до 40°С КІЛЬКІСТЬ сечі, що утворилася, при об'ємному Текучим засобом А служили 5мМ НзРСч) рН 2,5, навантаженні свідчила про збільшення виділення текучим засобом В - ацетонітрил + 1% 5мМ Н3РО4 проти попередніх даних рН2,5 У наведеній нижче таблиці 1 зазначені значення, на які зросло виділення сечі при Виходячи з заміреної концентрації гідролізних об'ємному навантаженні, а також після введення продуктів і субстрату, який не прореагував, у речовини, що тестується, в % від КІЛЬКОСТІ сечі, яка різних пробах, визначали відомим способом виділилася, при об'ємному навантаженні і після показник ІС50 для речовин, що тестуються введення плацебо Наводяться також КІЛЬКОСТІ Речовина, що тестується, отримана в прикладі 2, натрію і калію, що виділилися, при об'ємному при даному тесті мала показник ІС50 придушення навантаженні і після введення речовини, яка нейтральної ендопептидази 1,7нМ і, отже, тестується, у % від КІЛЬКОСТІ натрію і калію, що зарекомендувала себе як високоефективний виділилися при об'ємному навантаженні після інгібітор нейтральної ендопептидази давання плацебо Номера прикладів у таблицях 1 і З Визначення in vivo впливу речовин на 2 відповідають наведеним нижче прикладам на діурез/натрійурез у пацюків з об'ємним одержання навантаженням Активність in VIVO досліджували на пацюку з 17 60304 18 Таблиця 1 Форма Речовина, що застосування тестується Доза у Номер прикладу мкмолях/кг 6,0 внутрішньо венно 20,0 внутрішньо венно 30,0 орально 30,0 орально 2 13 22 Збільшення виділення сечі при об'ємному навантаженні після введення речовини, що тестується, у % від КІЛЬКОСТІ сечі, яка виділилася, при об'ємному навантаженні після введення плацебо Виділення натрію і калію при об'ємному навантаженні КІЛЬКІСТЬ, яка виділилася після введення речовини, що тестується, у% від КІЛЬКОСТІ, яка виділилася після давання плацебо Na К 117 147 116 149 246 182 168 127 128 161 87 106 4 Дослідження in vivo речовинами Есегальмуючої дм на пацюках Для підтвердження гальмуючої дії речовин згідно з винаходом на фермент перетворення ендотеліну (ЕСЕ), досліджували у виді стандартного тесту in vivo сповільнюючий вплив речовин на гідролітичне розкладання біг-ендотеліну (BIG-ET), що відбувається в результаті ферментативної активності ЕСЕ, з утворенням ендотеліну (ЕТ) Ендотелій являє собою сильнодіючу аутогенну речовину, що звужує судини Збільшення рівня ендотеліну приводить до підвищення тиску крові При введенні BIG-ET тиск крові підвищується в міру утворення ендотеліну в результаті каталітичного розщеплення ЕСЕ Як ступень придушення ЕСЕ речовинами, визначали ефект уповільнення збільшення тиску крові, що викликається введенням біг-ендотеліну Проведення тесту Досвіди проводили на пацюках-самцях CD® фірми Charles River Wiga із вагою тіла від 220 до 280г Під наркозом, викликаним кетамшом/ксилацином, тваринам -вводили один катетер у ліву яремну вену для введення речовини й інший - у ліву шийну артерію для виміру кров'яного тиску Через ЗО хвилин відпочинку тваринам вводили випробувану речовину у виді розчину внутрішньовенно або штрадуоденально Після введення випробуваних речовин тварини одержували внутрішньовенно ВІДПОВІДНО бігендотелін у КІЛЬКОСТІ 0,5 нмоля/кг Період між застосуванням випробуваної речовини і введенням біг-ендотеліну становив при внутрішньовенному введенні - 5 хвилин, при штрадуоденальному введенні випробуваних речовин, отриманих у прикладах 18 і 22 -15 хвилин, випробуваних речовин, отриманих у прикладах 8 і 20 - ЗО хвилин Протягом наступних ЗО хвилин вимірювали кожні 5 хвилин систолічний і діастолічний тиск крові У тварин, які не пройшли лікування, введення 0,5нмоля/кг біг-ендотеліну приводило до різкого підвищення кров'яного тиску, яке відтворювалося, і продовжувалося біля ЗО хвилин Максимальне підвищення кров'яного тиску відбувалося через біля 5 хвилин У наступній таблиці 2 наводиться максимальне підвищення кров'яного тиску після введення біг-ендотеліну у контрольних тварин, оброблених несправжнім розчином, і у тварин, яких попередньо обробили розчинами речовин, що тестуються, із застосуванням різного дозування Таблиця 2 Досліджувана речовина Номер прикладу Контроль 2 2 2 8 18 20 22 Форма застосування Доза Внутрішньовенно 1мг/кг, Внутрішньовенно Змг/кг, Внутрішньовенно 10мг/кг, Внутрішньовенне 30мкмолей/кг, Інтрадуоденально 30мкмолей/кг, Інтрадуоденально 30мкмолей/кг, Інтрадуоденально 30мкмолей/кг, Інтрадуоденально Приведені вище результати тестування показують, що сполуки формули І мають велику спорідненість до ферменту перетворення ендотеліну і до нейтральної ендопептидази і що, в залежності від дози, шляхом уповільнення активності ферменту перетворення ендотеліну ЕСЕ, протидіють утворенню ендотеліну і Підвищення тиску в мм рт ст введення бігендотеліну Систолічний ТИСК Діастолічний тиск 65 38 27 -1 25 19 50 36 32 23 14 0,4 26 17 37 21 підвищенню опору периферійних судин і кров'яного тиску, які викликаються ним Результати тестування говорять і про те, що речовини сприяють, також завдяки придушенню ферменту (NEP), що руйнує атріальний пептид натрійурези, підвищенню рівня останнього в крові і, тим самим, підвищують ефекти 20 19 60304 діурезу/натрійурезу, що викликаються атріальним суміш перемішували протягом однієї години пептидом натрійурезу, без істотної втрати калію спочатку при -50°С, потім протягом ще однієї Завдяки описаному вище впливу сполук години при 0°С Для розділу суміші її виливали в формули І останні придатні, у якості лікарських крижану воду, органічну фазу промивали спочатку засобів, і для більш великих ссавців, зокрема для розведеною крижаною соляною кислотою, потім людей, при терапії серцевої недостатності і для крижаною водою Після висушування органічної підвищення діурезу/натрійурезу, особливо у фази за допомогою сульфату натрію і фільтрації пацієнтів, що страждають серцевою робили випарювання у вакуумі Отриманий сирий недостатністю У цьому випадку сполуки формули продукт хроматографували на200г силікагелю І і їхні солі, а також бюлабільні складні ефіри, (розріджувач п-гексан/складний етиловий ефір доцільно застосовувати в лікарських формах, оцтової кислоти 3 2) Після згущення і призначених для орального введення висушування фракцій продукту одержували 17,0г Застосовувані дози можуть призначатися маслянистого індивідуально і природно варіюватися в дибензилфосфонометилтрифторметилсульфонат залежності від стану хворого, застосовуваної У речовини і лікарської форми Однак у цілому, при В) В атмосфері азоту розчиняли без доступу призначенні для великих ссавців, зокрема людей, вологи 16,5мл дмзопропіламіну у ЮОмл сухого придатні лікарські форми із вмістом активної тетрапдрофурану (THF) і прохолоджували до речовини від 1 до 200 мг в одній дозі 70°С У цю суміш добавляли краплями 65,5мл 1,6У якості лікувального засобу сполуки формули молярного розчину п-бутилітію у n-гексані Потім І можуть міститися разом із допоміжними перемішували протягом ЗО хвилин при 0°С, речовинами у галенових препаратах, таких, прохолоджували до -20°С і при цій температурі наприклад, як таблетки, капсули, СВІЧІ або краплями добавляли 5,3мл розчину розчини Такі галенові препарати можна циклопентанкарбонової кислоти в 20мл одержувати відомими методами з використанням тетрапдрофурану Цю реакційну суміш звичайних твердих або рідких наповнювачів, як, перемішували протягом ЗО хвилин спочатку при наприклад, лактоза,' крохмаль або тальк, або рідкі 20°С, потім протягом 2 годин при 0°С, після чого парафіни, і/або з використанням традиційних прохолоджували до -60°С У суміш краплями фармацевтичних допоміжних речовин, таких як повільно добавляли 20,0г розчину продукту, речовини для руйнування таблетки, агенти отриманого, як описано у п Б), у 20мл розчинення або консерванти тетрапдрофурану Після цієї добавки протягом 1 години перемішували при -30°С, потім протягом 1 Наведені нижче приклади пояснюють більш години при -20°С Потім реакційну суміш виливали докладно винахід, і ні в якому разі не обмежують, в крижаний водяний розчин гідросульфату калію і при цьому, його обсяг екстрагували метил-трет -бутиловим ефіром Структури нових сполук були підтверджені (МТБЕ) Відокремлювали органічну фазу, спектроскопічними дослідженнями, зокрема промивали її насиченим розчином повареної солі, аналізом інфрачервоних спектрів і, при висушували сульфатом натрію і після фільтрації у необхідності, визначенням оптичних значень вакуумі згущали Отриманий сирий продукт обертання очищали хроматографією на 300г силікагелю за ПРИКЛАД 1 допомогою чистого МТБЕ, у який домішувався Складний бензиловий ефір (3S)-3-(1 метанол, вміст якого постійно підвищували з 5 до дибензилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніл10% Отриманий у такий спосіб продукт знову аміно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1-бензазепш-1хроматографували на 200г силікагелю з метою оцтової кислоти додаткового обчищення, у результаті одержали А) При перемішуванні об'єднували 10Омл 6,7г чистої 1 -дибензилфосфонометил-1 дибензилфосфіту, 12,5г параформальдегіду і циклопентакарбонової кислоти з точкою 6,2мл триетиламшу При повільному нагріванні до плавлення 89-92°С 55°С температуру підвищували до 120°С Прозорий розчин прохолоджували до 90°С і Г) У 24,5г нагрітого до 65°С розчину перемішували при цій температурі протягом ЗО рацемічного складного третинного бутилового хвилин Після охолодження до кімнатної ефіру 3-амшо-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1температури проводили хроматографію на 1кг бензазепш-1-оцтової кислоти у 54мл етанолу силікагелю при підвищеному тиску (розчинник пдобавляли 12,65г І_-(+)-винноі кислоти у 54мл гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти нагрітого до 65°С етанолу Реакційну суміш 1 4) Після концентрування фракцій і 12-годинного перемішували протягом години при кімнатній сушіння залишку у вакуумі при 60°С одержували температурі Потім краплями вводили 1,72мл 96,1г чистого, маслянистого розчину бензальдегіду у 1,3мл етанолу Отриману суспензію кип'ятили протягом 14 годин при 80°С зі дибензилпдроксиметилфосфонату, що зворотним холодильником і прохолоджували до використовували у реакції без додаткового кімнатної температури Кристалічний осад, що обчищення утворився, видаляли, поміщали в 80мл етанолу і Б) 17,8г дибензилпдроксиметилфосфонату знову кип'ятили протягом 8 годин зі зворотним розчиняли в 120мл сухого дихлорметану Після холодильником Потім прохолоджували до охолодження до -50°С уводили без доступу вологи кімнатної температури, видаляли кристали і краплями і послідовно друг за другом спочатку 7,3г сушили при зниженому тиску і 50°С Було 2,6-лутидину, потім 10,6мл ангідриду отримане 23,6г солі винної кислоти з точкою трифторметанфосфонової кислоти Реакційну 22 21 60304 плавлення 195-196°С, [a] D = -152,0° (с = 0,5 у А) 1,9г складного бензилового ефіру (3S)-3-(1метанолі) дибензилфосфонометил-циклопентан-1карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1 Н-1Д) Для виділення основи 23,6г солі винної бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див кислоти у суміші з 250мл води і 108мл приклад 1 Ж) розчиняли у ЮОмл етанолу дихлорметану і при розмішуванні прохолоджували Добавляли 1,2г 5%-го паладіевого каталізатора на до 0°С, добавкою водяного аміачного розчину активованому вугіллі і гідрували протягом 3 годин доводили до рН 9,6 Відокремлювали органічну при тиску водню 5,5 бара Для розділу каталізатор фазу, повторно екстрагували водяну фазу з відфільтровували й випарювали у вакуумі і використанням ЗОмл дихлорметану і згущали сушили Одержували 0,9 г зазначеної в назві органічну фазу, сушили сульфатом натрію і прикладу сполуки у виді пінистого продукту, згущали при зниженому тиску Осад, що залишився, виділили кристалізацією з МТБЕ і інфрачервоний спектр 1 20 сушили при зниженому тиску Було отримане 12,2г 3400,1720,1630см (KBr), [a] D = -140,8° (с = складного трет -бутилового ефіру (3S)-3-aMmo-2,3, 0,5 у метанолі) 4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-бензазепш-1 -оцтової Б) 701 мг отриманої вище вільної кислоти і 2 кислоти, точка плавлення 113-115°С, [а] °о = 238мг карбонату натрію розчиняли в 60мл води, 276,2° (с = 0,5 у метанолі) розчин випарювали у вакуумі Осад, що утворився, змішували з невеликою КІЛЬКІСТЮ МТБЕ і знову Е) Змішували 3,6г отриманого вище, чистого випарювали у вакуумі Отриману тверду піну енатюмерного складного трет-бутилового ефіру з виділяли з ізопропанолу кристалізацією, кристали 2,8г р-толуолсульфонової кислоти і 6,9мл відокремлювали від розчинника і висушували бензилового спирту у 60мл толуолу Потім протягом двох діб при 60°С у високому вакуумі кип'ятили цю суміш протягом 3 годин на Одержували 700мг натрієвої солі зазначеної в водовідокремлювачі, відокремлювали толуол у назві прикладу сполуки, точка плавлення -> 270°С, вакуумі і перемішували осад, що утворився, зі [a] 2 0 D = -159,7° (с = 0,149 у метанолі) складним метил-трет-бутиловим ефіром (МТБЕ) Після декантування розчинника осад поміщали в ПРИКЛАД З дихлорметан і, при струшуванні, змішували з Складний бензиловий ефір (3S)-3-(1 крижаним, розведеним водяним розчином бензилетилфосфонометил-циклопентан-1карбонату натрію Водяну фазу екстрагували карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1дихлорметаном, об'єднані органічні фази бензазепш-1-оцтової кислоти промивали водою Потім сушили органічну фазу А) При крижаному охолодженні 8,0г розчину сульфатом натрію і випарювали у вакуумі NaOH у ЗОмл води і ЗОмл етанолу краплями Залишок виділяли кристалізацією з МТБЕ і добавляли у 27,6г діетилфосфіту і перемішували висушували Одержували 3,2г складного протягом 2 годин при кімнатній температурі Потім бензилового ефіру (38)-3-амшо-2,3,4,5-тетрапдровипарювали у вакуумі і екстрагували водяний 2-оксо-1Н-1-бензазепш-1-оцтової кислоти, точка залишок чотири рази за допомогою МТБЕ Після плавлення - 113-115°С, [a] D = -236,8° (с = 0,5 у розпарювання водяної фази у вакуумі одержували метанолі) 25,0г метилового пдрофосфіту натрію у виді порошку білого кольору, що використовували в Ж) 5,8г кислоти, отриманої вище у п В), реакції без додаткового обчищення поміщали у 148мл сухого дихлорметану В отриманий розчин послідовно добавляли при Б) У 33,9г розчину гідросульфату охолодженні до температури льоду 4,8 г тетрабутиламонію у 20мл води краплями отриманого вище продукту, 3,7мл Nдобавляли при крижаному охолодженні 4,0г метилморфоліну, 1,84г 1-пдроксибензатріазолу і розчину NaOH у 22мл води, причому температуру 5,8г г\І-(3-диметиламінопропіл)-г\І-етилкарбодиімідпідтримували нижче 25°С Потім добавляли пдрохлориду Потім реакційну суміш краплями при кімнатній температурі 12,5г перемішували без доступу вологи протягом години отриманого вище продукту, розчиненого в 15мл при кімнатній температурі Для розділу реакційної води Після 15-ХВИЛИННОГО перемішування суміші її розбавляли дихлорметаном і послідовно відсмоктували сульфат натрію, що випав в осад, і промивали водою, водяним розчином екстрагували фільтрат 4 рази за допомогою 50мл гідросульфату калію, водою, водяним розчином дихлорметану Об'єднані органічні фази сушили карбонату натрію і знову водою Висушуванням сульфатом натрію й випарювали у вакуумі органічної фази сульфатом натрію і Залишок сушили протягом години при 40°С у розпарюванням у вакуумі одержували 10,5г сирого вакуумі, розчиняли у 120мл безводного продукту, що хроматографічне очищали на 200г ацетонітрилу і домішували 7,07мл бензилброміду і силікагелю (розчинник п-гексан/складний 0,4г йодиду натрію Перемішували протягом 12 етиловий ефір оцтової кислоти 3 7) Після годин при 50°С, відокремлювали розчинник у випарювання фракцій продукту і сушіння у вакуумі вакуумі і поміщали залишок у п-гексан виділяли 6,5г чистої сполуки, зазначеної в назві Відсмоктували твердий залишок, додатково прикладу, у виді твердої піни, інфрачервоний промивали сумішшю з n-гексану і МТБЕ і актували спектр 3400, 3310, 2940, 1740, 1650 см и (плівка), Отриманий розчин випарювали у вакуумі, залишок [а] о = -104,6° (с = 0,754 у метанолі) хроматографували на 200г силікагелю (розчинник п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти ПРИКЛАД 2 2 3) Одержували 6,7 г бензил етил фосфіту у виді (3S)-3-(1 -фосфонометил-циклопентан-1 масла, інфрачервоний спектр 2420, 1255, 970см 1 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1(плівка) бензазепш-1 -оцтова кислота 24 23 60304 В) 18,0г зазначеного вище продукту уводили у водою Органічну фазу висушували сульфатом взаємодію із 2,5г параформальдегіду і 1,2мл натрію, випарювали у вакуумі й осад, що триетиламшу способом, описаним у прикладі 1А) утворився, висушували Одержували 3,6г При хроматографії на 200г силікагелю (розчинник складного етилового ефіру (3S)-3-aMmo-2,3,4,5складний етиловий ефір оцтової кислоти) було тетрапдро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепш-1 -оцтової отримано 16,5г кислоти, точка плавлення 106,5-108°С, інфрачервоний спектр 3350, 3300, 2930, 1735, бензилетилпдроксиметилфосфонату у виді масла т 1660см (плівка), [a] D = -288,4° (с = 0,5 у інфрачервоний спектр 3300,1230,1030см метанолі) (плівка) Г) 12,0г отриманого вище продукту приводили Б) 3,1г 1 -(бензилетилфосфонометил)-і у взаємодію із 6,2г 2,6-лутидину і 9,0мл ангідриду циклопентанкарбонової кислоти (одержання див трифторметансульфокислоти способом, описаним приклад ЗД)) вводили у взаємодію з 2,6г у прикладі 1 В) Хроматографією на 200г отриманого вище продукту, 3,3мл Nсилікагелю (розчинник п-гексан/складний метилморфоліну, 1,35г пдроксибензотріазолу і 3,8г етиловий ефір оцтової кислоти 2 3) одержували г\І-(3-диметил-амінопропіл)-г\Г-етилкарбодиімід16,3г маслянистого пдрохлориду способом, описаним у п 1Ж) Хроматографією на 200г силікагелю (розчинник бензилетилфосфонометилтрифторметилсульфон спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової ату, інфрачервоний спектр 1410, 1245, кислоти 1 1, що потім безперервно змінювали до 1210,1010см1 (плівка) одержання складу 3 7) одержували 3,7 г Д) Із 16,08мл дмзопропіламіну, 63,8мл 1,6зазначеної у назві прикладу сполуки у виді масла молярного розчину п-бутилітію у n-гексані і 5,3мл інфрачервоний спектр 3410, 2950, 1735, 1660см циклопентанкарбоновсі кислоти одержували (плівка), [a] 2 0 D = -113,6° (с = 0,639 у метанолі) способом, описаним у прикладі 1 В), діанюн циклопентанкарбонової кислоти і приводили у ПРИКЛАД 5 взаємодію описаним способом із 16,0г продукту, Складний етиловий ефір (3S)-3-(1одержуваного, як описано у п Г) Хроматографією етилфосфонометил-циклопентан-1 сирого продукту на 300г силікагелю (розчинник карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової бензазепш-1-оцтової кислоти кислоти 1 1, що потім поступово заміняли чистим У 3,2г складного етилового ефіру (3S)-3-(1складним етиловим ефіром оцтової кислоти) бензил-етилфосфонометил-циклопентан-1одержували 7,1г чистої, маслянистої 1карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1(бензилетилфосфонометил)-і бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див циклопентанкарбонової кислоти, інфрачервоний приклад 4) вводили 1,0г 5%-го паладієвого спектр 2950,1720,1210,1175,1010см 1 (плівка) каталізатора на активованому вугіллі і гідрували при тиску водню 2,2 бару способом, описаним у Е) 3,1г отриманої вище кислоти вводили у прикладі 2 Після розділу одержували 2,4г взаємодію із 3,2г складним бензиловим ефіром зазначеної в назві прикладу сполуки у виді (33)-3-аміно-2,Зі4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1спіненої смоли, інфрачервоний спектр 3400, 2950, бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див 1740, 1650 CM 1 (KBr), [a] 2 0 D = -162,0° (с = 0,324 у приклад 1Е)), 3,3мл N-метилморфолшу, 1,35г метанолі) пдроксибензотріазолу і 3,8г N-(3диметиламшопропіл)-г\Г-етил-карбодиімідПРИКЛАД 6 пдрохлориду способом, описаним у прикладі 1Ж) Складний етиловий ефір (3S)-3-[1Хроматографією на 200 г силікагелю (розчинник (півалоілоксиметил-етилфосфонометил)складний етиловий ефір оцтової кислоти) циклопентан-1-карбоніламшо]-2,3,4,5-тетрапдро-2одержували 2,3г заголовної сполуки у виді в'язкого оксо-1Н-бензазепш-1-оцтової кислоти масла, інфрачервоний спектр 3410,2940, 1735, 0,6г складного етилового ефіру (3S)-3-(11 20 1660, 1230/ 1020см (КВг), [a] D = -121,6° (с = етилфосфонометил-циклопентан-1 0,495 у метанолі) карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див ПРИКЛАД 4 приклад 5) розчиняли без доступу вологи у 20мл Складний етиловий ефір (3S)-3-(1диметилформаміду (DMF), потім добавляли бензилетилфосфонометил-цикло-пентан-11,86мл триетиламшу, 0,88 півалоілокси метилкарбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1хлориду і 0,1г диметиламшопіридину Реакційну бензазепш-1-оцтової кислоти суміш перемішували протягом ночі, випарювали А) 5,0г складного трет -бутилового ефіру (3S)розчинник при зниженому тиску і поміщали 3-амшо-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1 Н-бензазепш-1 залишок у дихлорметан Органічну фазу оцтової кислоти (одержання див приклад 1Д)) і відмивали водою і потім сушили сульфатом 3,75г р-толуолсульфокислоти кип'ятили в 80мл натрію Після згущення у вакуумі одержували толуолу протягом 2,5 годин на сирий продукт, що хроматографували для його водовідокремлювачі Потім добавляли окремими обчищення на 50г силікагелю (розчинник спочатку порціями етанол у сумарній КІЛЬКОСТІ 200МЛ, п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти реакційну суміш, що утворюється, кип'ятили З 7, потім вміст ефіру поступово доводили до протягом 3,5 годин зі зворотним холодильником 100%) Одержували 188мг зазначеної у назві Після ЦЬОГО згущали суміш у вакуумі, залишок прикладу сполуки у виді масла, інфрачервоний поміщали в дихлорметан Перемішували при спектр 1740, 1650см 1 (СН2СІ2), [a] 2 0 D = -124,1° (с = струшуванні з крижаним розчином карбонату 0,228 у метанолі) натрію і нейтрально промивали органічну фазу 26 25 60304 ПРИКЛАД 7 Складний етиловий ефір (3S)-3-[1Б) 2,6г отриманого вище продукту розчиняли (5-шданілетилфосфонометил)-циклопентан-1без доступу вологи у ЮОмл сухого дихлорметану, карбоніламіно]-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Ндомішували 3,5г карбонілдммідазолу і 3,56г бензазепш-1-оцтової кислоти складного бензилового ефіру (3S)-3-aMmo-2,3,4,5тетрапдро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепш-1 -оцтової 480мг складного етилового ефіру (3S)-3-(1 кислоти (одержання див у прикладі 1Е)) і етилфосфонометил-циклопентан-1 перемішували протягом ночі Потім зливали у карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1насичений водяний розчин гідросульфату калію, бензазелш-1-оцтової кислоти (одержання див нейтрально промивали водою органічну фазу і приклад 5) розчиняли у Юмл сухого дихлорметану сушили сульфатом натрію Отриманий сирий і домішували 0,28 мл триетиламшу Отриманий продукт хроматографували на 150г силікагелю розчин прохолоджували до -50°С, після чого (розчинник спочатку складний етиловий ефір добавляли в нього 0,09мл оксалілхлориду Після оцтової кислоти, до якого потім поступово цього до реакційної суміші домішували при -50°С домішували дихлорметан, поки співвідношення 200мг 5-шданолу, нагрівали до 0°С і перемішували розчинників не досягло 1 1) при кімнатній температурі протягом 5 годин Органічну фазу відмивали водою, Після висушування фракцій продукту у вакуумі відокремлювали, сушили сульфатом натрію й одержували 1,4г зазначеної у назві прикладу випарювали при зниженому тиску Після сполуки у виді піни, інфрачервоний спектр 3410, хроматографії на 80г силікагелю (розчинник п1740, 1645см 1 (КВг), [a]20D = -130,7° (с = 0,339 у гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти метанолі) 1 1, причому співвідношення розчинників ПРИКЛАД 10 безперервно змінювали до співвідношення 1 4) Складний бензиловий ефір (38)-3-(1 після висушування у високому вакуумі одержували діетилфосфонометил-1-циклопентан-1220мг зазначеної в назві прикладу сполуки у виді карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Нв'язкої смоли, інфрачервоний спектр 1740, бензазепш-1-оцтової кислоти 1 1655см (СН2СІ), [a] D = -135,1° (с = 0,205 у A) 69,05г діетилфосфіту вводили у взаємодію метанолі) з 14,5г параформальдегіду і з 6,69мл триетиламшу способом, аналогічним описаному в прикладі 1А) ПРИКЛАД 8 Одержували 66,02г Складний трет, -бутиловий зфір (3S)-3-(1діетилпдроксиметилфосфонату, що після сушіння бензилетилфосфонометил-циклопентан-1у високому вакуумі без додаткового обчищення карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1застосовували при наступній реакції бензазепш-1-оцтової кислоти 5,0г 1 -(бензил ети л фосфонометил)-1 Б) 21,02г отриманого вище фосфонату, 15,0г циклопентан карбонової кислоти (одержання див 2,6-лутидину і 21,8мл ангідриду приклад ЗД) вводять у взаємодію із 5,15г трифторметансульфокислоти вводили у складного трет -бутилового ефіру (3S)-3-aMmoвзаємодію способом, описаним у прикладі 1Б) 2,3,4, 5-тетрапдро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепш-1 Одержували 32,5г маслянистого оцтової кислоти (одержання див приклад 1Д), діетилфосфонометилтрифторметилсульфонату 4,1мл N-метилморфолшу, 2,0г пдроксиB) 30,0г отриманого вище бензотріазолу і 6,3г г\І-(3-диметиламінопропіл)-г\Гтрифторметилсульфонату вводили у взаємодію зі етил-карбодиімід-пдрохлориду способом, 13Змл 1,6-молярного розчину п-бутилітію у пгексані і з 10,8мл циклопентанкарбонової кислоти описаним у прикладі 1Ж) Отриманий сирий способом, описаним у прикладі 1В) Одержували продукт хроматографували на 200г силікагелю 11,1г діетил-фосфонометил-1 (розчинник спочатку п-гексан/складний етиловий циклопентанкарбонової кислоти, Інфрачервоний ефір оцтової кислоти 1 1, потім чистий складний 1 спектр 2970, 1730, 1240, 1030см (плівка) ефір) Одержували 2,6г зазначеної в назві прикладу сполуки у виді спіненої смоли, Г) 5,74г отриманого вище похідного карбонової інфрачервоний спектр 3410, 3350, 1735, 1655см 1 , кислоти вводили у взаємодію із 7,05г складного [а] о = -118,1° (с = 0,609 у метанолі) бензилового ефіру (33)-3-аміно-2,3,4,5-тетрапдро2-оксо-1 Н-1 -бензазепш-1 -оцтової кислоти ПРИКЛАД 9 Складний бензиловий ефір (3S)-3-(1 (одержання см приклад 1Е) ) способом, описаним етилфосфонометилциклопентан-1-карбоніламшо)у прикладі 1Ж) Отриманий сирий продукт 2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-бензазепш-1 -оцтової очищали хроматографією на силікагелі кислоти (розчинник складний етиловий ефір оцтової кислоти) Одержували 7,95г зазначеної в назві А) 3,5г 1 -(бензилетилфосфонометил)-і прикладу сполуки, інфрачервоний спектр 3400, циклопентанкарбонової кислоти (одержання див 1745, 1650см 1 (плівка), [a] 2 0 D = -130,3° (с = 0,538 у приклад ЗД) розчиняли у 150мл етанолу і метанолі) домішували 1,0г 5%-го паладієвого каталізатора на активованому вугіллі Потім гідрували протягом ПРИКЛАДИ 4 годин при тиску водню 2,1 бара ДВІЧІ (3S)-3-(1 -діетилфосфонометил-циклопентан-1 відфільтровували каталізатор, випарювали у карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1вакуумі і сушили у високому вакуумі Одержували бензазепш-1 -оцтова кислота 2,60г маслянистої 1-етилфосфонометил-15,3г складного бензилового ефіру (3S)-3-(1циклопентан-карбонової кислоти, що діетил-фосфонометил-1 -циклопентан-1 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Нвикористовували в реакції без додаткового бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див обчищення 28 27 60304 приклад 10) розчиняли у 250 г етанолу, змішували 3,8г складного бензилового ефіру (3S)-3-(1з 1,5г 5%-го паладієвого каталізатора на діетилфосфонометил-1-циклопентан-1активованому вугіллі і гідрували способом, карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Нописаним у прикладі 2 Одержували 4,3г бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див зазначеної в назві прикладу сполуки, приклад 10) розчиняли у Юмл дихлорметану, при 1й сн11 інфрачервоний спектр 3390,1730, ° (КВг), [а] охолодженні льодом змішували з 10,3мл 20 о = -156,6° (с = 0,514 у метанолі) трифтороцтової кислоти і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі Розчинник ПРИКЛАД 12 відокремлювали у вакуумі, осад, що залишився, Складний етиловий ефір (3S)-3-(1декілька разів обробляли толуолом і знову діетилфосфонометил-циклопентан-1випарювали Отриманий сирий продукт розчиняли карбоніламіно)-2, 3, 4, 5-тетрапдро-2-оксо-1 Н-1 в дихлорметані, тричі промивали водою, потім бензазепш-1-оцтової кислоти відокремлювали органічну фазу, сушили 2,34г (ЗЗ)-З-(і-діетилфосфонометилсульфатом натрію і випарювали розчинник у циклопентан-1-карбоніламшо)-2,3,4,5-тетрапдро-2вакуумі Після сушіння у високому вакуумі оксо-1 Н-1-бензазепш-1-оцтової кислоти одержували 3,0 г зазначеної в назві прикладу (одержання див приклад 11) розчиняли без сполуки у виді масла, інфрачервоний спектр 3400, доступу вологи в дихлорметані, змішували з 1,6мл 2950,1745,1640см 1 (КВг), [a] 2 0 D = -146,5° (с = 0,2 у N-метилморфолшу, 0,63г 1-пдроксибензотріазолу, метанолі) 2,0г г\І-(3-диметиламінопропіл)-г\Г-етилкарбодиімідпдрохлориду і 0,6мл етанолу і перемішували ПРИКЛАД 15 протягом 4 годин при кімнатній температурі Потім Складний бензиловий ефір (3S)-3-(1 реакційну суміш послідовно промивали водою, дмзопропілфосфонометил-циклопентан-1розчином гідросульфату калію, водою, розчином карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1 Н-1гідрокарбонату натрію і знову водою Після цього бензазепш-1-оцтової кислоти відокремлювали органічну фазу, сушили A) 50,0г дизопропілфосфату, 8,5г сульфатом натрію і випарювали у вакуумі параформальдегіду і 4,0мл триетиламшу вводили Отриманий продукт хроматографували на 200г у взаємодію методом, описаним у прикладі 1А) силікагелю (розчинник спочатку етиловий Після хроматографії сирого продукту на силікагелі складний ефір оцтової кислоти, пізніше в нього (розчинник п-гексан/складний етиловий ефір добавляли 5%-ний метанол), фракції продукту оцтової кислоти 1 4) одержували 37,5г збагачували і сушили у вакуумі Одержували 1,6г дмзопропілметилфосфонату у виді масла, що зазначеної в назві прикладу сполуки, надалі використовували без обчищення інфрачервоний спектр 3410, 1740, 1650, 1200, Б) 19,6г отриманої вище сполуки вводили у і 1030см (плівка), [a] D = -126,1° (с = 0,584 у взаємодію з 17,4мл ангідриду метанолі) трифторметансульфокислоти і 11,96г 2,6-лутидину ПРИКЛАД 13 способом, описаним у прикладі 1 Б) Після хроматографії сирого продукту на силікагелі Складний етиловий ефір (3S)-3-(1(розчинник п-гексан/складний етиловий ефір фосфонометил-циклопентан-1-карбоніламшо)оцтової кислоти 3 7) одержували 27,4г 2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1 Н-1-бензазепш-1дмзопропілфосфонометилтрифторметилсульфона оцтової кислоти ту у виді масла, інфрачервоний спектр 2980, 1410, 1,3г складного етилового ефіру (3S)-3-(1 1205, 1000см 1 (плівка) діетилфосфоно-метил-циклопентан-1карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1B) 27,4г отриманої вище сполуки, 10,05мл бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див циклопентанкарбонової кислоти і 120мл 1,6приклад 12) розчиняли в атмосфері азоту в 13мл молярного розчину п-бутилітію у n-гексані вводили дихлорметану При охолодженні льодом у взаємодію способом, описаним у прикладі 1 В) домішували 0,5мл бромтриметилсилану і 0,4мл Після хроматографії сирого продукту на силікагелі триетиламшу і перемішували протягом ночі (розчинник спочатку п-гексан/складний етиловий Надлишки розчинника видаляли у вакуумі, ефір оцтової кислоти 3 7, у який поступово залишок розмішували протягом 15 хвилин у домішували в зростаючій КІЛЬКОСТІ складний ефір водяному ацетоні Осад, що залишився після до 100%) одержували 10,6г випарювання розчинника, був поміщений у МТБЕ, дмзопропілфосфонометил-1 куди додали невелику КІЛЬКІСТЬ дихлорметану, і циклопентанкарбонозої кислоти з точкою змішували з 0,53г (3)-(-)-(а)-метил-бензиламшу плавлення 53-57°С Тверду речовину, що випала в осад, відокремили Г) 2,05г отриманої вище сполуки вводили у від етанолу перекристалізацією, причому взаємодію із 2,24г складного бензилового ефіру зазначену у назві прикладу сполуку одержували у (33)-3-амшо-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1виді солі а-метилбензиламонію з точкою бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див плавлення 210-213°С Інфракрасний спектр 2940, приклад 1Е)) способом, описаним у прикладі 1Ж) 1650,1200, 1045, 1045см 1 (Квг), [a] 2 0 D = -141,0 (с = Одержували 3,5г зазначеної в назві прикладу 0,2 у метанолі) сполуки у виді масла, інфрачервоний спектр 3410, 1735, 1650,1240,1180см1 (плівка), [a] 2 0 D = -127,5е ПРИКЛАД 14 (с = 0,287 у метанолі) Складний бензиловий ефір (3S)-3-(1 фосфонометил-циклопентан-1-карбоніл аміно)ПРИКЛАД 16 2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1-бензазепш-1Складний етиловий ефір (3S)-3-(1оцтової кислоти бензилізопропілфосфонометил-циклопентан-1 29 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1бензазепш-1 -оцтової кислоти A) 92,0мл дмзопропілфосфіту і 22,2г NaOH вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі ЗА) Одержували 88,0г ізопропілпдрофосфіту натрію, що використовували в реакції без додаткового обчищення Б) 88,0г отриманої вище сполуки і 34мл бензилброміду вводили у взаємодію способом, аналогічним описаному у прикладі ЗБ) Одержували 46,3г бензилізопропілфосфіту у виді масла, що використовували в реакції без додаткового обчищення B) 46,3г отриманої вище сполуки вводили у взаємодію з 6,1г параформальдегіду і 2,87мл триетиламшу способом, описаним у прикладі 1А) Одержували 24,0г бензил ізопропілпдроксиметилфосфонату у виді масла інфрачервоний спектр 3300, 1230, 995см (плівка) Г) 24,0г отриманої вище сполуки вводили у взаємодію з 18,01мл ангідриду трифторметансульфокислоти і 13,57мл 2,6лутидину способом, описаним у прикладі 1 Б) Одержували 32,5г бензил ізопропілфосфонометилтрифторметилсуль фонату у виді масла, інфрачервоний спектр 2980, 1410, 1245,1000см1 (плівка) Д) 32,5г отриманої вище сполуки, 9,65мл циклопентанкарбонової кислоти і 13,4мл 1,6молярного розчину п-бутилітію у n-гексані вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі 1В) Після хроматографії сирого продукту на силікагелі (розчинник спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 1 1, потім чистий складний ефір, потім складний етиловий ефір оцтової кислоти із вмістом 5об % ізопропанолу) одержували 7,0г 1-бензилізопропілфосфонометил1-циклопентанкарбонової кислоти, що використовували в реакції без додаткового обчищення Е) 1,25г отриманої вище сполуки і 1,06г складного етилового ефіру (3S)-3-aMmo-2,3,4,5тетрапдро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепш-1 -оцтової кислоти (одержання див приклад 4А) вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі 1Ж) Одержували 0,68 г зазначеної в назві прикладу сполуки, інфрачервоний спектр 2400, 1735 1655,1200, 985см 1 (плівка), [a] 2 0 D = -123,0° (с = 0,1 у ізопропанолі) ПРИКЛАД 17 Складний трет -бутиловий ефір (3S)-3-(1етилфосфонометил-циклопентан-1 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1 бензазепш-1-оцтової кислоти 2,2г складного трет-бутилового ефіру (3S)-3 60304 ЗО (1 -бензил-етилфосфонометил-циклопентан-1 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див приклад 8) гідрували з застосуванням 1,0г 5%-го паладієвого каталізатора на активованому вугіллі способом, описаним у прикладі 2, при тиску водню 2,5 бара Одержували 1,7г зазначеної в назві прикладу сполуки, інфрачервоний спектр 1 20 3470,1735, 1650см (плівка), [a] D = -158,2° (с = 0,515 у метанолі) Приклад 18 Складний трет-бутиловий ефір (33)-3-[1-(півалоілоксиметилетилфосфонометил)циклопентан-1-карбоніламшо]-2,3,4,5-тетрапдро-2оксо-1Н-бензазепш-1-оцтової кислоти 0,6г складного трет-бутилового ефіру (3S)-3(1 -етилфосфонометил-циклопентан-1 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1бензазепш-1-оцтової кислоти (одержання див приклад 17) вводили у взаємодію з 1,73мл триетиламшу, 0,86мл півалоілоксиметилхлориду і 0,1г диметиламшопіридину способом, описаним у прикладі 6 Після хроматографії на силікагелі (розчинник складний етиловий ефір оцтової кислоти) одержували 392мг зазначеної в назві прикладу сполуки у виді в'язкої смоли, інфрачервоний спектр 1740, 1650см 1 (СН2СІ2), [а] о~-122,9° (с = 0,257 у метанолі) До Прикладу 20 Форма солі складний трет, -бутиловий ефір (3S)-3-(1 -фосфонометил-циклопентан-1 карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-1бензазепш-1-оцтової кислоти А) 961 мг приведеної вище, вільної фосфонової кислоти змішували з 212мг карбонату натрію і 20мл води Суміш, що утворилася, фільтрували, отриманий фільтрат випарювали у вакуумі Залишок, що утворився, відокремлювали від етанолу кристалізацією, кристали сушили протягом доби у вакуумі при 60°С Одержували 750мг натрієвої солі заголовної сполуки, точка плавлення > 270°С, [a] 2 C D =141,5° (с = 0,25 у метанолі) Б) 961 мг зазначеної вище, вільної фосфонової кислоти розчиняли у 20мл МТБЕ і змішували з 0,42мл трет -бутиламшу Отриманий розчин випарювали у вакуумі, залишок, що утворився, поміщали у суміш МТБ Е/n-гексан у Кристали, що утворилися у цій суміші розчинників, відокремлювали і висушували у вакуумі при 60° С Одержували 950мг солі амонію зазначеної в назві прикладу сполуки, з точкою плавлення 215-220°С, [a] 2 0 D = -149,8° (с = 0,26 у метанолі) Способами, описаними в приведених вище прикладах, також можуть бути отримані сполуки формули І, зазначені в нижченаведеній таблиці З 31 32 60304 Таблиця З № прикладу 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 34 1 R Бн Н ПОМ Ет Інд Інд ПОМ ПОМ Інд Інд •Пр •Пр •Пр •Пр •Пр et z R Бн Н ПОМ Н Ет Ет ПОМ ПОМ Інд Інд •Пр Н Н Інд Бн Ет R^ 'Б У 'Бу 'Б У Н Бн Н Бн Н Бн Н Н Ет Н Бн Бн 'Бу Інфрачервоний спектр (см ') 3420, 2954, 1742, 1668, 991 (КВг) 3400,2970,1740, 1660, 990 (СН2СІ2) 3360, 2970, 1750, 1660, 1155, 1095 (плівка) 3380, 1730, 1640, 1040, 980 (КВг) 3400,1740, 1660 (плівка) 3400, 1735, 1650 (КВг) 3400, 1745, 1655(СН2СІ2) 3400,1745, 1650 (КВг) 3400, 1735, 1650 (КВг) 3400, 1730, 1650, 1180 (КВг) 3380, 1740, 1650, 1200, 995 (КВг) 3400,2955, 1740, 1650 (плівка) 3410,2945,1745, 1655 (СН2СІ2) 3410,2950,1740, 1655 (плівка) 3322,2974,1715,1661, 1159 (плівка) Скорочення Ет - етил, тБу - трет, -бутил, ПОМ - півалоілоксиметил, Інд - 5-шданіл, Бн - бензил, 'Пр - ізопропіл Приклад 1 Лікарський засіб Капсули, що містять складний трет -бутиловий ефір (33)-3-[1-(півалоілоксиметил -121,3° -166,5° -156,6° -117,5° -139,4° -92,2° -122,6° -92,8° -104,2° -150,6° -147,0° -152,8° -122,0° -119,3° -135° етилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніламіно]-2,3,4,5-тетрапдро-2-оксо-1Н-бензазепш-1оцтової кислоти Готують капсули, кожна з який має наступний склад складний трет -бутиловий ефір (3S)-3-[1 -(півалоілоксиметилетилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніламшо]-2,3,4,5тетрапдро-2-оксо-1Н-бензазепш-1-оцтової кислоти 20мг Кукурудзяний крохмаль 60мг Лактоза 301 мг Складний етиловий ефір оцтової кислоти достатня КІЛЬКІСТЬ гранулят дробили у машині й у міксері змішували з наступними допоміжними речовинами З активної речовини, кукурудзяного крохмалю і лактози за допомогою складного етилового ефіру тальк 5м г оцтової кислоти була виготовлена однорідна стеарат магнію 5мг пастоподібна суміш Пасту дробили, отриманий кукурудзяний крохмаль 9мг гранулят поміщали на ВІДПОВІДНИЙ ЛИСТ І сушили при 45°С для видалення розчинника Висушений Комп'ютерна верстка О В Кураєв Потім заповнювали капсули МІСТКІСТЮ ПО 400МГ (розмір капсули = 0) Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119