5-гетерил-1,2,4,-триазол-3-тіоли, що проявляють протигрибкову активність

Реферат: Об'єктом винаходу є 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіоли, що проявляють протигрибкову активність. Галузь застосування винаходу - фармацевтична хімія і медицина. 3. Суть винаходу: 5-(тіофен2-ілметил)-4-((тіофен-2-ілметилен)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол містить тіофен-2-ілметильний замісник за С5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, тіофен-2-ілметиленовий радикал сполучений з аміногрупою; 5-(((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-амін, що містить адамантан за С3-положенням ядра 1,2,4-триазолу, двовалентний атом сірки, ядро 1,3,4-тіодіазолу з вільною аміногрупою за С2-положенням; 5-(((3-(адамантан-1-іл)-4-етил-4Н1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-амін, що містить адамантан за С3-положенням та етильний радикал за N4-положенням ядра 1,2,4-триазолу, двовалентний атом сірки, ядро 1,3,4-тіодіазолу з вільною аміногрупою за С2-положенням; 2-(3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)ацетогідразид, що містить тіофен за С 3-положенням ядра 1,2,4-триазолу, двовалентний атом сірки, а також залишок 3-(5-нітрофуран-2іл)акрилальдегіду сполучений з ацетогідразидом. Технічний результат: забезпечується доступність реактивів для синтезу, нескладна методика отримання, низька гостра токсичність, а також здатність проявляти більш високу протигрибкову активність. UA 112615 C2 5 10 Винахід стосується фармацевтичної хімії і медицини та може бути використаним у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4триазолу і застосованим для фармакокорекції захворювань, спричинених грибковими інфекціями. Наряду зі збільшенням інфекцій, спричинених грибками, виникає питання в створенні нових ефективних, малотоксичних вітчизняних протигрибкових лікарських засобів. Існуючі препарати потребують удосконалення, пов'язане зі збільшенням активності та зменшенням токсичності. Вирішення цієї проблеми полягає в синтезі нових субстанцій, на основі систем, які вже зарекомендували себе як протигрибкові засоби. Однією з таких систем є 1,2,4-триазолове ядро. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Флуконазол", формули N N N OH F N N N F 15 20 25 виробництва ТОВ "Фармацевтична компанія "Дарниця", що використовується як протигрибковий засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. 608 с. (с. 361)). Суттєві ознаки прототипу і винаходу моделі, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і винаходу присутні групи C-N, C=N; наявність в структурі 1,2,4-триазолу. Винахід у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє протигрибкову активність відносно Candida albicans ATCC 885-653. В основу винаходу поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись при створенні оригінальних, малотоксичних, вітчизняних лікарських засобів у ряду 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіолів і проявляти значно вищу протигрибкову активність у порівнянні з відомими препаратами. Поставлена задача вирішується тим, що створено 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіоли, які проявляють протигрибкову дію: 5-(тіофен-2-ілметил)-4-((тіофен-2-ілметилен)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол містить тіофен-2ілметильний замісник за C5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, тіофен-2-ілметиленовий радикал, сполучений з аміногрупою і має формулу: N N SH S 30 N C H2 N S , сполука 1 5-(((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-амін, що містить адамантан за С3-положенням ядра 1,2,4-триазолу, двовалентний атом сірки, ядро 1,3,4тіодіазолу з вільною аміногрупою за С 2-положенням і має формулу: N N 35 C H NH S H2 C N S N NH2 , сполука 2 5-(((3-(адамантан-1-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-амін, що містить адамантан за С3-положенням та етильний радикал за N4-положенням ядра 1,2,4триазолу, двовалентний атом сірки, ядро 1,3,4-тіодіазолу з вільною аміногрупою за С2положенням і має формулу: 1 UA 112615 C2 N N S N H2 C N H2 C N S NH2 CH3 , сполука 3 2-(3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліл-іден)ацетогідразид, що містить тіофен за С3-положенням ядра 1,2,4-триазолу, двовалентний атом сірки, а також залишок 3-(5-нітрофуран-2-іл)акрилальдегіду сполучений з ацетогідразидом і має формулу: N S 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N NH S H2 C O C HN N C H C H C H O NO2 . сполука 4 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з тіофен-2-карбальдегідом в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 1 0,01 Моль (2,12 г) 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу у 20 мл ацетатної кислоти нагрівають до кипіння, додають 0,01 моль (1,12 г) тіофен-2-карбальдегіду. Поступово нагрівають до розчинення осаду. Через 24 години утворюється осад світло-жовтого кольору. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з н-бутанолом. Кристалічна речовина світло-жовтого кольору з Тпл. 201-203 °С, розчинна у воді, ізопропанолі, н-бутанолі та малорозчинна в неполярних розчинниках. Вихід 5-(тіофен-2-ілметил)-4-((тіофен-2-ілметилен)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол складає 68,45 %. Вираховано: С - 47,03 %, Н - 3,29 %, N-18,28 %, S-31,39 %. C12H10N4S3. Знайдено: С - 47,16 %, Н - 3,29 %, N-18,32 %, S-31,32 %. На мас-спектрі сполуки 5-(тіофен-2-ілметил)-4-((тіофен-2-ілметилен)аміно)-4Н-1,2,4+ триазол-3-тіолу спостерігається пік псевдомолекулярного йону [МН] з m/z 306, що підтверджує наявність синтезованої структури. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(2-((3-(адамантан-1-іл)-4Н-1,2,4триазол-5-іл)тіо)ацетил)гідразинокарботіоаміду з сульфатної кислотою (50 %) при 6 год. нагріванні. Приклад 2 В круглодонну колбу, обладнану зворотним холодильником, завантажують 3,67 г (0,01 моль) 2-(2-((3-(адамантан-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетил)гідразинокарботіоаміду та 10 мл сульфатної кислоти (50 %). Суміш кип'ятять протягом 6 год., охолоджують, нейтралізовують натрій гідроген карбонатом до рН=7. Випадає осад, який відфільтровують та промивають дистильованою водою. Отриману речовину перекристалізовують із суміші ацетатна кислота: вода (2:1) і висушують на повітрі. Вихід складає 2,65 г (76 %). Біла кристалічна речовина з Тпл. 153-155 °C розчинна у диметилформаміді, практично не розчинна в воді. Знайдено, %: С - 51,94; Н - 5,79; N-24,14; S-18,36, C15H20N6S2. Вирахувано, %: С - 51,70; Н - 5,78; N-24,12; S-18,40. При проведенні хромато-мас-спектрометричних досліджень встановлений індивідуальний пік синтезованої речовин, а теоретичний розрахунок атомної маси відповідає отриманим даним. Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(2-((3-(адамантан-1-іл)-4-етил4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетил)гідразинокарботіоаміду з сульфатної кислотою (50 %) при 6 год. нагріванні. Приклад 3 В круглодонну колбу, обладнану зворотним холодильником, завантажують 3,94 г (0,01 моль) 2-(2-((3-(адамантан-1-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетил)гідразинокарботіоаміду та 10 мл сульфатної кислоти (50 %). Суміш кип'ятять протягом 6 год., охолоджують, нейтралізовують натрію гідроген карбонатом до рН=7. Випадає осад, який відфільтровують та промивають дистильованою водою. Отриману речовину перекристалізовують із суміші ацетатна кислота:вода (3:1) і висушують на повітрі. Вихід складає 1,17 г (31 %). Біла кристалічна речовина з Тпл. 134-136 °C розчинна у диметилформаміді, практично не розчинна в воді. Знайдено, %: С - 54,67; Н - 6,44; N-22,29; S-17,09, C17H24N6S2 Вирахувано, %: С - 54,23; Н - 6,42; N-22,32; S-17,03. 2 UA 112615 C2 5 10 15 20 25 При проведенні хромато-мас-спектрометричних досліджень встановлений індивідуальний пік синтезованої речовин, а теоретичний розрахунок атомної маси відповідає отриманим даним. Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)тіо)ацетогідразиду з 3-(5-нітрофуран-2-іл)акрилальдегідом в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 4 В круглодонну колбу, обладнану зворотним холодильником, завантажують 0,01 моль (2,55 г) 2-((3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетогідразиду у 20 мл ацетатної кислоти нагрівають до кипіння, додають 0,01 моль (1,67 г) 3-(5-нітрофуран-2-іл)акрилальдегіду та продовжують нагрівати до розчинення осаду. Через 12 години утворюється осад темнокоричневого кольору. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з оцтовою кислотою. Кристалічна речовина темно-коричневого кольору з Тпл. 161-163 °С, розчинна у ДМФА та не розчинна у воді та більшості спиртів. Вихід 2-(3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2іл)аліліден)ацетогідразиду складає 73,2 %. Вираховано: С - 44,55 %, Н - 2,99 %, N-20,78 %, S-15,86 %. C15H12N6O4S2. Знайдено: С - 44,68 %, Н - 2,98 %, N-20,75 %, S-15,88 %. На мас-спектрі сполуки 2-(3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2+ іл)аліліден)ацетогідразиду спостерігається пік псевдомолекулярного іона [МН] з m/z 405, що підтверджує наявність синтезованої структури. Під час досліджень, з вихідної концентрації препарату 1 мг/мл, готували ряд двократних серійних розведень у бульйоні Мюлер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого додавали у кожну 6 пробірку по 0,1 мл мікробної завісі (10 м.к./мл). МІК визначали за відсутності видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБЦК, МФцК) - за відсутності росту на агарі після висіву з прозорих пробірок. Як розчинник сполук в дослідженнях використовували диметилсульфоксид. Як набір стандартних тест-штамів Candida albicans ATCC 885-653. Додатково проведено контроль поживних середовищ і розчинника з використанням загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці. 30 Таблиця Протимікробна та протигрибкова активність Сполука Флуконазол 5-(тіофен-2-ілметил)-4-((тіофен-2-ілметилен)аміно)-4Н1,2,4-триазол-3-тіол 5-(((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-амін 5 -(((3-(адамантан-1-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-5іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-амін 2-(3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-N'-(3-(5нітрофуран-2-іл)аліліден)ацетогідразид Candida albicans МІК, мкг/мл МФцК, мкг/мл 16 32 15,6 15,6 7,8 15,6 15,6 15,6 15,6 15,6 Таким чином 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіоли у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляють протигрибкову активність відносно Candida albicans, а також забезпечується доступність реактивів для синтезу, нескладна методика отримання, низька гостра токсичність. 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: 5-(тіофен-2-ілметил)-4-((тіофен-2-ілметилен)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу формули: 40 3 UA 112615 C2 N N SH S N C H2 N C H S , 5-(((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-аміну формули: N NH S N 5 N S NH2 , 5-(((3-(адамантан-1-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метилен)-1,3,4-тіодіазол-2-аміну формули: N N S N H2 C 10 N H2 C N H2 C N S NH2 CH3 , 2-(3-(тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)ацетогідразиду формули: N S N NH S H2 C O C HN N C H C H C H O NO2 , яка проявляє протигрибкову активність. 15 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4