Похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, що проявляють аналгетичну активність

Реферат: Похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, вибрані з групи, яка складається з: 4-((3-нітробензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 4-((4-фторбензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 4-((3,5-диметоксибензиліден)аміно)-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіолу, 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-N'-(4(диметиламіно)бензиліден)ацетогідразиду, піперидинію 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату, які проявляють аналгетичну активність. UA 105273 U (12) UA 105273 U UA 105273 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосована для фармакокорекції захворювань, що обумовлені больовим синдромом. Сучасні аналгетичні засоби поділяють на такі групи: опіоїдні (наркотичні) аналгетики, які мають найбільш сильний ефект; ненаркотичні аналгетики і нестероїдні протизапальні засоби; речовини змішаного механізму дії. Одним із основних завдань сучасних хіміків-фармакологів є створення такого препарату, який за аналгетичною дією перевищував би активність наркотиків, не визивав звикання та був нетоксичним. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Анальгін", формули: H3C CH3 N O N 15 20 25 O N CH3 O Na+ O , що використовується як аналгетичний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. -X.: Торсинг, 2002. - Т. 1.-540 с. (с. 159-160)). Суттєві ознаки найближчого аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляє аналгетичну активність. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють аналгетичну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 1,2,4-триазол-3-тіолу, що проявляють аналгетичну дію: 4-((3-нітробензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол містить в п'ятому положенні тіофен-2-ілметильний замісник, 3-нітробензиліденовий радикал сполучений з аміногрупою, SH-групу і має формулу: N S C H2 N SH N N C H NO2 30 сполука 1, 4-((4-фторбензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол містить в п'ятому положенні тіофен-2-ілметильний замісник, 4-фторбензиліденовий радикал сполучений з аміногрупою, SH-групу і має формулу: 35 N S C H2 N SH N N C H F сполука 2, 4-((3,5-диметоксибензил іден)аміно)-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіол, містить ядро 1,2,4-триазолу, фрагмент морфоліну за С3 положенням, залишок 1 що 3,5 UA 105273 U диметоксибензальдегіду, який з'єднаний з аміногрупою за N4 положенням 1,2,4 - триазолового циклу і має формулу: N N N O CH2 CH3 O O CH3 SH N N C H сполука 3, 5 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(4(диметиламіно)бензиліден)ацетогідразид містить в п'ятому положенні бромфуран-2-ільний замісник, етильний радикал за 4 положенням 1,2,4-триазолового циклу, 4диметиламінобензиліденовий замісник сполучений з ацетогідразидною групою і має формулу 10 Br O S 30 35 N N сполука 4, N N CH 3 25 N H піперидиній 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить тіофеновий замісник в 5 положенні, в положенні 4 ядра 1,2,4-триазолу метильний радикал, в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з піперидинієм, і має формулу: N 20 S N N 15 N O S CH2 O C O H + N H сполука 5. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з 3-нітробензальдегідом в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 1 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль (2,12 г) 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу у 20 мл ацетатної кислоти нагрівають до кипіння, додають 0,01 моль (1,51 г) 3-нітробензальдегіду. Поступово нагрівають до розчинення осаду. Через 24 години утворюється осад жовтого кольору. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з н-бутанолу. Кристалічна речовина жовтого кольору з Тпл. 194-196 °С. Вихід 4-((3-нітробензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу складає 86,42 %. Вираховано: С 48,68 %, Н 3,21 %, N 20,28 %, S 18,57 %. С14Н11N5O2S2. Знайдено: С 48,48 %, Н 3,22 %, N 20,22 %, S 18,54 %. На мас-спектрі 4-((3-нітробензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу + спостерігається пік псевдомолекулярного іону [МН] з m/z 345, що підтверджує наявність синтезованої структури. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з 4-фторбензальдегідом в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 2 2 UA 105273 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль (2,12 г) 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу у 20 мл ацетатної кислоти нагрівають до кипіння, додають 0,01 моль (1,24 г) 4-фторбензальдегідом. Поступово нагрівають до розчинення осаду, Через 24 години утворюється осад св.-жовтого кольору. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з н-бутанолу. Кристалічна речовина св.-жовтого кольору з Тпл. 196-198 °С. Вихід 4-((-фторбензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу складає 80,35 %. Вираховано: С 52,81 %, Н 3,48 %, N 17,60 %, S 20,14 %. С14Н11FN4S2. Знайдено: С 52,86 %, Н 3,48 %, N 17,59 %, S 20,11 %. На мас-спектрі 4-((-фторбензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу + спостерігається пік псевдомолекулярного іону [МН] з m/z 318, що підтверджує наявність синтезованої структури. Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н1,2,4-триазол-5-тіолу з 3,5-диметоксибензальдегідом в середовищі етилового спирту та присутності каталітичної кількості хлористоводневої кислоти. Приклад 3. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль 4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіолу в 20 мл етанолі. Додають 2 краплі хлоридної кислоти (38 %), 0,01 моль 3,5-диметоксибензальдегіду. Нагрівають до повного розчинення речовини та залишали при кімнатній температурі на 24 год. Після охолодження розчину випадає осад, який відфільтровують. Для аналізу речовину перекристалізовують із нбутанолу. Вихід складає 2,87 г (79 %). Жовта, кристалічна речовина з Тпл. 163-165 °C, розчинна у оцтовій кислоті, диметилформамід та нерозчинна у воді. Знайдено, % С, 52.96; Н, 5.81; N, 19.31; S, 8.79 Вирахувано, % С, 52.88; Н, 5.82; N, 19.27; S, 8.82 На мас-спектрі 4-((3,5-диметоксибензиліден)аміно)-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол+ 5-тіолу спостерігається пік псевдомолекулярного іону [МН] з m/z 364, що підтверджує наявність синтезованої структури. Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетогідразид з 4-диметиламінобензальдегідом в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 4 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетогідразиду у 20 мл ацетатної кислоти нагрівають до кипіння, додають 0,01 моль 4-диметиламінобензальдегіду. Поступово нагрівають до розчинення осаду, Через 24 години утворюється осад червоного кольору. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з н-бутанолу. Кристалічна речовина червоного кольору з Тпл. 190-192 °С. Вихід 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N’-(4(диметиламіно)бензиліден)ацетогідразиду складає 92,8 %. Вираховано: С 47,80 %, Н 4,43 %, N 17,60 %, S 6,72 %. C19H21BrN6O2S. Знайдено: С 47,92 %, Н 4,41 %, N 17,65 %, S 6,70 %. На мас-спектрі 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(4+ (диметиламіно)бензиліден)ацетогідразиду спостерігається пік псевдомолекулярного іону [МН] з m/z 477, що підтверджує наявність синтезованої структури. Сполуку 5, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з піперидинієм у середовищі ізопропілового спирту та розчинення осаду на водяному огрівнику. Приклад 5. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 2,55 г (0,01 моль) 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 40 мл ізопропанолу та 0,85 г піперидинію. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на водяному огрівнику до розчинення осаду, охолоджують, випаровують до сухого залишку. Осад перекристалізовують із суміші етанол:ацетон (1:1) і висушують на повітрі. Вихід складає 2,65,3 г (78 %). Світло-жовта кристалічна речовина з Тпл. 121-124 °C розчинна у воді та спиртах. Вирахувано, % С 49,39, Н 5,92, N 16,46, О 9,40, S 18,84. C14H20N4O2S2 Знайдено, % С 49,54, H 5,94, N 16,44, О 9,40, S 18,86 3 UA 105273 U 5 10 15 На мас-спектрі піперидиній 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату + спостерігається пік псевдомолекулярного іону [МН] з m/z 341, що підтверджує наявність синтезованої структури. Вплив нових похідних 1,2,4-триазолу на центральний компонент ноцицептивної системи вивчалась на моделі термічного подразнення кінцівок - "гаряча пластина". Дослідження проведене на групі білих нелінійних щурів обох статей вагою 160-230 г. При визначенні початкового порогу больової чутливості досліджуваних речовин на моделі "гаряча пластина" як подразник використовувалась закріплена металева пластина з температурою 55 °C (дана температура підтримується за допомогою термостата). Обчислюється час відповідної реакції в секундах (облизування лапок, виплигування, писк). Потім швидкість цієї ж реакції враховується після введення тваринам досліджуваної речовини, і її зміни виражаються у відсотках від вихідної. Аналгетична активність визначається за здатністю досліджуваних речовин змінювати поріг больової чутливості дослідних тварин порівняно з контрольними і виражається у відсотках. На моделі "гаряча пластина" аналгетичну активність розраховували за формулою AA  Tд  Тк Тк  100% , де АА - аналгетична активність у %; Т д - різниця у латентному періоді відповідної реакції у групі дослідних тварин до та після 20 введення потенційного анальгетика; Тк - різниця у латентному періоді відповідної реакції у групі контрольних тварин до та після введення розчинника. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою методів параметричної статистики (t-критерію Стьюдента). Результати наведені в таблиці. 25 Таблиця Аналгетична активність № з/п Сполука 1 2 Контроль Анальгін 4-((3-нітробензиліден)аміно)-5-(тіофен2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол 4-((4-фторбензиліден)аміно)-5-(тіофен2-ілметил1)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол Піперидиній 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат Контроль Анальгін 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(4(диметиламіно)бензиліден)ацетогідрази д Контроль Анальгін Піперидиній 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Середня різниця у латентному періоді Аналгетична активність, до відповідної реакції, А% М±m 1,87±0,24 0 4,30±0,162 129,34 5,95±0,28 217,53 4,32±0,45 130,64 6,59±0,66 205,29 2,45±0,17 5,54±0,37 0 126,20 9,33±0,46 281,16 1,29±0,44 2,91±0,65 0 126,67 3,00±0,59 133,33 Таким чином, похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів дещо активніше проявляють аналгетичну активність, ніж препарат порівняння анальгін. 30 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, вибрані з групи, яка складається з: 4 UA 105273 U 4-((3-нітробензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу формули: N S C H2 N SH N N C H NO2 5 , 4-((4-фторбензиліден)аміно)-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу формули: N S C H2 N SH N N C H F , 4-((3,5-диметоксибензиліден)аміно)-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіолу формули: 10 N N N O CH2 CH3 O O CH3 SH N N C H , 2-((5-(5-бромфуран-2-іл)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-N'-(4(диметиламіно)бензиліден)ацетогідразиду формули: 15 N O Br O S N N H N N N , піперидинію 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату формули: N S 20 N N S CH2 O C O CH 3 H + N H , які проявляють аналгетичну активність. 5 UA 105273 U Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6