Спосіб одержання заміщених bеtа-дікетонів

1. Способ получения замещенных /J-дикетонов общей формулы 1 Z-CHO- или - СНг-О-группы, где Q - галоген, в присутствии основного или кислотного катализатора и с получением соединения общих формул 1 или 1а иди R2 =•0 где Ri, R2 и Кз имеют указанные значения, с последующим галоидированием соединения формулы 1а действием галоидирующего средства в соединение общей формулы 4 R о где Ri и R2 - независимо Сі-Сб-алкил или Сі-Сб-алкоксмгруппа; Из-Сі-Сб-алкил, фенил, незамещенный или замещенный трифторметилом, цианогруппой, карбоксилгрулпой, или 2-ацетил-Зоксо-1-бутєнил, тиенил или фурил, при условии, что если Из - фенил, замещенинй циаиогруппой, то она не ПОУОДИТОЯ о параположении, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют озаимодействие соединения общей формулы 2 Ri-CO-CH2-COR2, где Ri и R2 имеют указанные эмаченип, с соединением общей формулы 3 R3-Z. где Ra имеет указанные значения; где Ri, R2 и R3 имеют указанные значения, X - галоген, и дегидрогалоидированием соединения формулы 4. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве основного катализатора используют неорганическое основание или органический амин. 3. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве кислотного катализатора используют минеральную кислоту или сульфокислоту. 4 Способ по п 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве галоидирующего средства используют хлор, бром или хлористый сульфурил. ел ю К) о 15922 Изобретение относится к/?-дикетонам и их физиологически приемлемым солям, сложным и простым эфирам, о качестве цитозащищениих средств, D частности в качестве противоязвенных и гастрозэщитных средств. В заяпке из патент Финляндии iSb 864875 описана группа соединений, в том числе /?-дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5-трифторметплибензилиден)-2,4-пентандион, где 10 показана их эффективность в качестве пека рств при лечении, например, болезни Паркинсома. В заявке на патент Великобритании № В730190 описана группа соединений, в том 15 числе /ї-дикєтон-3-(3,4-дигидрокси-5-нитробензплидсн)-2,4-пентандион, и D заявке на Европейский патент № 88312228.5 описана группа соединений, в том чи -t е Д-дикетоны 4- 3-(3-гпдрокси-4-метокси-5-нитроБензили- 20 ден)-2,4-пептадиоп, 3-(3-хлор-!5-этокси-4гидрокси0ензилндои)-2,4'пентадион и З (3-хлор-4.Б-дигидроксибспзилиден)-3,4пентадион. Перечисленный соединения применимы в качестве средств для лечения 25 или профилактики изъязвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта. І Іайдеио, чго и другие Д-дикето мы эффективны в качестве цитозащитмых средств, в частности, приме- 30 нимы для лечения или профилактики изъявлений, п о р а ж е н и й или а н а л о г и ч н о г о состояния желудочно-кишечного тракта. Предлагаются соединения общей фор35 мулы 1и R 40 где Ri и Пг каждый независимо представляет водород, Сі-Сб-алкил, Сі-Се-алкоксигруппу; ГЪ-СгСб-алкил или фенил, незамещен- 45 ный или замещенный CF3-, СМ- или СООНгруппои, или 2-ацетил-3-оксо-1-бутенил, тиенил или фурил, при условии, что если Из фенил, замещенный CN-группой, то она не 50 находится п пара-положении. Предлагаемое соединение формулы 1 пригодно для изготовления лекарств для лечения или профилактики изъявлений, пораж е н и й или аналогичных с о с т о я н и й 55 желудочно-кишечного тракта. Соединения формулы 1 могут быть получены реакцией соединения формулы 2 •Rt-COCH2-CO-R2> где Ri и R2 принимает указанные значения, с соединением формулы 3 R3-Z. где Из принимает указанное значения; Z-CHO или СНг-Q, где Q - атом галогена, в присутствии кислотного или основного катализатора с получением соединения формул 1 и 1а о R. =•0 (М (f) где Ri, R2 и Нз имеют указанные значения, с последующим если необходимо, галоидированием галоидирующим агентом соединения формулы 1а и получением соединения формулы 4 где Ri, R2 и R3 принимают указанные значения. X - атом галогена, и дегидрогалоидированием соединения формулы 4. Основной катализатор может Сыть неорганическим основанием или амином, кислотный катализатор - м и н е р а л ь н о й кислотой или сульфокислотою. Для галоидирования соединения формулы 1а можно использовать элементарный галоген, предпочтительно хлор или бром, или другое известное галоидирующее средство, такое как хлористый сульфурил. Соединения формулы 1 обладают цитопротекторным действием. Эффективная доза меняется в зависимости от того, применяются ли соединения для профилактики или для лечения уже проявившихся симптомов Ежедневная доза и число доз зависят от тяжести состояния больного. Эффективная доза обычно составляет 1-1000 мг соединения в день, предпочтительно 100-600 мг в день. П р и м е р 1. 3-(4-Карбоксииензилиден)2,4-пентадион. К суспензии 3 г (0,02 мол.%)4-карбоксибензальдегид и 3 г (0,03 моль) 2,4-пентадиона в 10 мл 2-пропанола при охлаждении (ниже 20°С) и перемешивании постепенно прибавляют 3 г (0,025 моль) хлористого тионііла. Смесь перемешивают около суток при 15922 20°С. После фильтрования продукт промывают 2-пропанолом, выход 1,8 г, т.пл. 195199°С. П р и м е р 2. 3-(4Тидроксмбензилиден) 2,4-пентандиои. Воспроизводят методику примера 1, но с использованием 4-гидроксибензальлегидл вместо 4~карбоксибензальдегида, т,пл, 123127°С. П р и м е р З . 3-{4-Метоксибензилиден)2,4-пентандион. Воспроизводят методику примера 1, но с использованием 4-метоксибензальдегида вместо 4-карбоксибепзальдегида, т.пл. 7072°С. П р и м с р 4. 3-(Бензилиден)-2,4-пентандион. Воспроизводят методику примера 1, но с применением бензальдегида вместо 4-карбоксибензальдегида. Бесцветное масло, т.кип. 186-188°С/16 мм рт.ст. П р и м е р 5. 3-Этилидеи-2,4-пентадион. Воспроизводят методику примера 1, но с применением ацетальдегида вместо 4-карбоксибензальдегида. Бесцветное масло, т.кип. 97°С/1Э мм рт.ст. П р и м е р 6. З-бензил-4-пентандион. К раствору 5,5 г трет-бутоксида калия в 50 мл ДМСО прибавляют 6 г 2,4-пентондиона с последующим прибавлением 5 г бензилхлорида. Полученный раствор перемешивают около суток при комнатной температуре. Добавляют 200 мл 1 М соляной кислоты и раствор экстрагируют дихлорметаном. Экстракт трижды промывают водой и растворитель испаряют в вакууме. Ост а т о к р а з г о н я ю т . Выход 2,9 г т . к и п . 150-154°С/15 мм рт.ст. П р и м е р 7. 1,4-Бис(2-ацетил-3-оксо-1бутенил)бензол. К смеси 1,34 г 1,4-бензолдикарбоксальдегида и 2,1 г 2,4-пентэндиона в 220 мл 2пропанола при п е р е м е ш и в а н и и и охлаждении ниже 20°С постепенно прибавляют 3 г хлористого тионила. Смесь перемеш и в а ю т около суток при к о м н а т н о й температуре, фильтруют и промывают 2пропанолом. Выход 1,1 г (55%). П р и м е р б . 3-Ацепіл-4-(2-тиенил)-3-6утен-2-он. Воспроизводи методику примера 1, но с применением тиофен-2-карбоксалі.дегида вместо 4-карбоксибензальдегидэ. Желтоватое масло, выход 70%. . П р и м е р О , 3-Ацетил-4-{2-фурил)-3-бутен-2-он. Раствор 2,9 г фурфурола, 5 г 2,4-пептандиоиа и 1 г ацетата аммония в 24 мл 2-пропапола кипятят 3 ч. Растворитель испаряют о вакууме и остаток очищают колоночной 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6 хроматографией. Желтоватое масло, выход 61%. П р и м е р 10. Диметиловый эфир бензилиденмалоновой кислоты. Смесь 10,6 г Оензальдегида, 13,2 гдиметиламмоната и 1 мл этилди-2-пропиламина нагревают примерно сутки при 120°С. Смесь перегоняют в вакууме с отбором фракции, выкипающей при 170-100°С/18 мм рт.ст. Бесцветное масло, выход 1,9 г. П р и м е р П . 3-(3,4-Дигидроксобензилиден)-2,4-пентандион. Воспроизводят методику примера 1, но с применением 3,4-дигидроксибензальдегида вместо 4 - к а р б о к с и б е н з а л ь д е г и д а , тпл.134-137 п С. П р и м е р 12. 3-Бепзилидсн-2,4-пентандион. К раствору 6,3 г 3-бензил-2,4-пентаидиоиа в 50 мл дихлорметана при охлаждении (0-5°С) постепенно прибавляют 5,3 г брома в 20 мл дихлорметанз. Раствор перемешивают 10 мин при 0°С и затем растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл пиридина и кипятят 30 мин. Пиридин испаряют в вакууме, остаток растворяют в дихлормстане и промывают сначала 6 М соляной кислотой и затем, 2,6 М NaOH. Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме, т.кип. 186-188°С. выход 1,2 г. П р и м е р 13. 3-(2-1рифторметилбензилиден)-2,4-пенгандион. К пэствору 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида и 5,01 г 2,4-пентандиона в 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре прибавляют 4 мл тионилхлорида и каталитическое количество воды {0,05 мл). Раствор перемешивают около суток при 20°С. Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме, т.кип. 110°С/1,5 мбар, выход Б,3 г (41%). П р и м е р 14, 3-(Ч-Трифторметилбензилиден)-2,4-пентандион. По приведенной методике конденсируют 8,7 г 4-трифторметилбензальдегида и 5,01 г 2,4-пентандион. Сырой продукт кристаллизуют из смеси эфир/петролейныи эфир (1:1), т.пл. 46-48°С, выход 3,8 г (30%). П р и м е р 15. З-(З-Цианобензилиден)2,4-пентандиоп. Конденсируют 2,62 г 3-цыанобензальдегида с 3 г 2,4-пентандиона в 10 мл 2-пропанола и в присутствии ацетата аммония, т.пл. 63-6^1ОС, выход 1,27 г (30%). Л р и м е р 16. 3-(4-Циано0ензилиден)~ 2,4-пентаидион. В присутствии ацетата аммония конденсируют 2,62 г 4-цианобензальдегида с 3 г 2,4-пеитандиеиа в 10 мл 2-пропанола,т.пл. 86-88°С, выход 0,55 г(13%). 8 15922 П р и м є р 17. 2-(4-Метоксибепэилиден)2,4-пеитандион. Конденсацией по методике примера 6 4-метоксибензилхлоридз с 2,4-пентандионом получают о оиде желтого масла 3-(4-ме- 5 токсибензил)-2,4-пентандион. Обработкой сырого продукта по методике примера 12 сначала бромом и затем пиридином получают указанное соединение, т.пл.71-72°С. П р и м е р 18. 344-Трифтормети.лбензи- 10 лиден}-2,4-пентандион. Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-трифторметилбензилхлорида. т.пл.46-47°С, П р и м е р 19. 3-(4-Цианобензилиден)- 15 2,4-пентаидион. Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-цианобензилхлорида, т.пл. 86-88°С. П ример20.3-ацетмл-4-(2-тиенил)-3-6у- 20 тен-2-он. Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилтиофена. Желтое масло. П р и м е р 2 1 . 3-Ацетил-4-{2-фурил)-3-бу- в 25 тен-2-он. Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилфураиа. Желтое масло. П р и м е р 22.3-(4-Кар6оксибеизилидеи}2,4-пеніандион. ЗО Воспроизводят методику примера 17 с применением метилового эфира 4-хлормегилбеизойной кислоты и получением а виде желто го масла 3-(4-г-іетоксикарбонип6ензилиден)-2,4-пентандиона. Сырой 35 продукт гидролиэуют разбавленным раствором гидроокиси натрия и после подкисления соляной кислотой получают указанное соединение, т.пл. 196-199°С. Действие замещенных/7-дикетонов. Пероральное введение абсолютного этанола крысам приводит к тлжким желудочным нарушениям, заключающимся, в первую очередь, в большом кровотечении и некротических поражениях. Соединения, способные предотвращать вызванные этанолом поражения, называют цитозащитны-* ми или гастрозащитными средствами. Самцы крыс линии Вистар получают перорально дозу (5 мл/кг) испытуемого соединения, с у с п е н д и р о в а н н о г о п 5 % - и о м гумиарэбике. Спустя полчаса крысам сводят перорально 2 мл абсолютного этанола. Через час после введения этанола крыс умерщвляют и подсчитывают (в мм ) общую площадь макроскопических поражений в каждом желудке. Степень дуоденального поражения измеряют длиной (в см) от привратника. Полученные результаты суммированы в таблице. Все замещенные/?-дикетоны значительно уменьшают вызванное этанолом поражение слизистой желудка, это снижение зависит от вводимой дозы. Кроме того, площадь поражения двенадцатиперстной кишки была меньше и менее т я ж к и м поражением у животных, получавших настоящие соединения, по сравнению с контрольными зверьками. Таким образом, предлагаемые соединения обладают гастрозащитной активностью как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Влияние некоторых замещенных Д-дикетонов на площадь вызванного этанолом поражения желудкоа крыс. Средняя площадь поражения у контрольных крыс составляет 79,8±8 мм 2 и степень поражения в двенадцатиперстной кишке 4±1 см (п - 39) Пример Соединение* 2 1 3 2 Доза (перораль- Уменьшение пло- Уменьшение длино), мг/кг щади поражения ны поражения 12 перепой кишжелудка, % ки, % 3 10 30 100 3 10 100 г 72 55 96 98 66 86 100 63 99 97 64 10 15922 Продолжение таблицы Пример Соединение* 4 3 4 5 6 5 10 и 8 6 7 8 9 9 1 7 Соединение, описанное D патенте № 8730190 13 14 10 11 15 15 16 16 • 12 13 14 Доза (перораль- Уменьшение пло- Уменьшение длино), мг/кг щади поражения ны поражения желудка, % 12 персной кишки, % 50 50 50 100 100 75 75 100 100 3 30 100 10 3 10 3 10 30 3 10 30 96 92 79 72 67 99 95 96 67 42 67 96 79 69 79 76 88 100 55 95 97 86 86 66 78 89 97 97 81 61 5 79 70 7 45 37 25 96 81 99 * Химические названия соединений, приведенных в таблице: 1 - 3-(4-гидроксибензилиден)-2,4-пенгандион, 2 = З-^-мстоксибензилиден^^-пентандион, * 3 - 3-бенэилиден-2,4-пентандион, 4 ~ 3-этилиден-2,4-пентандион, 5 я 3-бензил-2,4-пентандион, 6 = диметилооый эфир бензилиденмалоновой кислоты, • 7 = 3-(3,4~дигидроксибензилиден)-2,4-пентандион, 8 - 3-ацетил-4-(2-тиеиил)-3-бутен-2-оп, ' 9 - 3-ацетил-4-(2-фенил)-3-бутен-2-он, 10 = 3-(4-карбоксибензилидеп)-2,4-пентандион, в 11 1,4-бис(2-ацетил-3-оксо-1-бутенил)бензол, 12 = 3-(3,4-дигидрокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион (известное соединение), в 13 3-(2-трифторметилбеизилиден)-2,4-пентандион, 14 = 3-(4-трифторметипбснзилиден)'2,4-пеитандион, 15 = З^З-цианобензилидені-З.'і-пентандион, » 16 ' 3-(4-цианобепзилиден)~2,4-пентандион. 15922 Упорядник Замовлемня 4207 Техред М.Моргентал Коректор Л.Лукач Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, КиТо-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.ГагарІна, 101